CN109223712B - 氟比洛芬酯注射用乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：在氮气保护下，将油相分步多次加入水相中剪切混合，得初乳；分步多次具体为：向水相中加入40％～60wt％油相总量的油相，剪切混合10～30min，得粗乳A；向粗乳A中加入20％～30wt％油相总量的油相，剪切混合10～30min，得粗乳B；将粗乳B与剩余的油相剪切混合10～30min；油相包括氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂和稳定剂，水相包括注射用水和/或渗透压调节剂。本发明在油相中稳定剂存在的前提下，采用油相分步多次乳化技术，可以有效改善乳化效果，使得到的乳剂的粒径更均一，药物的包封率更高，药物对创伤组织的靶向性更好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地，涉及一种氟比洛芬酯注射用乳剂及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，用于术后及癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射用乳剂是一种以脂肪乳(或称脂微球)为载体的新型靶向镇痛药，乳粒进入体内靶向分布到创伤及肿瘤部位后，氟比洛芬酯从乳粒中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧合酶，抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用。这种载药乳剂药效更强，起效更迅速，持续时间更长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应，目前已广泛应用于临床。
氟比洛芬酯注射用乳剂的制备工艺复杂、生产重现性差，在商业化生产、储存过程中存在稳定性等问题。氟比洛芬酯注射用乳剂在高温灭菌或者放置过程中可能会出现乳粒不稳定甚至破乳现象，从而影响其稳定性和安全性；同时，其主药氟比洛芬酯易降解生成杂质氟比洛芬等杂质，具有血管刺激性；此外，脂质物质易氧化产生醛酮类物质，影响临床使用安全性。为了提高乳剂的稳定性，专利CN102988291B通过将原辅料混合过程均在常温下进行，专利CN 104434901 B通过加入维生素E，专利CN 104922065 B通过加入含有少量磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油的乳化剂，专利CN104188905B通过加入聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺和维生素E来提高氟比洛芬酯注射用乳剂的稳定性。上述技术一定程度上改善了氟比洛芬酯注射用乳剂的稳定性，提高了临床使用安全性。但忽略了影响氟比洛芬酯注射用乳剂体内外相关性的关键指标—药物包封率，会影响药物进入体内的靶向作用，不利于药效的发挥。
为了满足广大普通患者的医疗需求，需要一种更先进的技术，可实现质量更稳定的氟比洛芬酯注射用乳剂产业化，以弥补现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好体内外相关性的氟比洛芬酯注射用乳剂及其制备方法。
本发明第一目的提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
在氮气保护下，将油相分步多次加入水相中剪切混合，得初乳；
所述分步多次具体为：
向水相中加入40wt％～60wt％所述油相总量的油相，剪切混合10min～30min，得粗乳A；
再向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，剪切混合10min～30min，得粗乳B；
再将所述粗乳B与剩余的油相剪切混合10min～30min；
所述油相包括氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂和稳定剂，所述水相包括注射用水和/或渗透压调节剂。
本发明在油相中稳定剂存在的前提下，采用上述油相分步多次乳化技术，可以改善乳化效果，提高初乳稳定性，使得得到的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径更均一，药物的包封率更高，药物对创伤组织的靶向性更好。
在本发明一个优选实施方式中，所述分步多次具体为：
向水相中加入45wt％～55wt％所述油相总量的油相，剪切混合10min～20min，得粗乳A；
再向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，剪切混合10min～20min，得粗乳B；
再将所述粗乳B与剩余的油相剪切混合20min～30min。
在本发明一个优选实施方式中，所述分步多次中剪切混合的速度为4000rpm～10000rpm。
在本发明一个优选实施方式中，为了提高乳粒均一性，改善粗乳的乳化效果，所述分步多次具体可以为：
向水相中加入45wt％～55wt％所述油相总量的油相，4000rpm～6000rpm下剪切混合10min～20min，得粗乳A；
再向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，6000rpm～8000rpm下剪切混合10min～20min，得粗乳B；
再将所述粗乳B与剩余的油相在8000rpm～10000rpm剪切混合20min～30min。
在本发明一个优选实施方式中，分步多次具体可以为：
向水相中加入45wt％～55wt％所述油相总量的油相，5000rpm～6000rpm下剪切混合10min～20min，得粗乳A；
再向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，7000rpm～8000rpm下剪切混合10min～20min，得粗乳B；
再将所述粗乳B与剩余的油相在9000rpm～10000rpm剪切混合20min～30min。
在本发明一个优选实施方式中，分步多次具体可以为：
向水相中加入45wt％～55wt％所述油相总量的油相，5000rpm～6000rpm下剪切混合10min～13min，得粗乳A；
再向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，7000rpm～8000rpm下剪切混合15min～20min，得粗乳B；
再将所述粗乳B与剩余的油相在9000rpm～10000rpm剪切混合25min～30min。
其中，在本发明实施方式中，可以在充氮条件下将氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、稳定剂于60℃～75℃条件下搅拌混合10min～30min，得均一油相。
在本发明一个优选实施方式中，所述稳定剂选自二油酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酸、鞘磷脂的一种或两种，优选为二油酰基磷脂酰丝氨酸。
其中，稳定剂的加入量优选以使所述氟比洛芬酯注射用乳剂中含有0.01％～0.1％稳定剂为准。其中，“％”为w/v。
在本发明一个优选实施方式中，所述油相溶剂选自精制大豆油、橄榄油、中链甘油三酯的一种或多种，在具体实施方式中可以为精制大豆油。
在本发明一个优选实施方式中，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、硬脂酸聚乙二醇甘油酯的一种或两种，优选为蛋黄卵磷脂。
在本发明一个优选实施方式中，上述氟比洛芬酯注射用乳剂包括如下成分：1％～2％氟比洛芬酯、8％～12％油相溶剂、1.0％～1.5％的乳化剂和0.01％～0.1％的稳定剂，其余为注射用水。其中，“％”为w/v。
在本发明一个优选实施方式中，在水相中还可以包括渗透压调节剂，加入的量以使所述氟比洛芬酯注射用乳剂中含有2.0％～3.0％渗透压调节剂为准。其中，“％”为w/v。
其中，渗透压调节剂优选选自甘油、蔗糖、甘露醇的一种或两种。
当水相中含有渗透压调节剂时，可以将渗透压调节剂和注射用水搅拌混合均匀，得水相，加热至60～75℃，备用。
在本发明一个优选实施方式中，上述氟比洛芬酯注射用乳剂包括如下成分：1％～2％氟比洛芬酯、8％～12％油相溶剂、1.0％～1.5％的乳化剂、0.01％～0.1％的稳定剂和2.0％～3.0％渗透压调节剂，其余为注射用水。其中，“％”为w/v。
在本发明一个优选实施方式中，氟比洛芬酯注射用乳剂的制备方法可以包括如下步骤：
在氮气保护下，将油相分步多次加入水相中剪切混合，得初乳；
所述分步多次具体为：
向水相中加入40wt％～60wt％所述油相总量的油相，剪切混合10min～30min，得粗乳A；
向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，剪切混合10min～30min，得粗乳B；
将所述粗乳B与剩余的油相剪切混合10min～30min；
所述油相包括氟比洛芬酯、精制大豆油、蛋黄卵磷脂和二油酰基磷脂酰丝氨酸，所述水相包括注射用水和甘油。
在本发明中具体实施方式中，可以将得到的初乳通过常规方法得到氟比洛芬酯注射用乳剂。优选可以包括将上述初乳pH调至6.0～7.0，均质3～5次后得半成品；将所得半成品过滤、灌装、封口和灭菌，即得所述氟比洛芬酯注射用乳剂。其中，均质压力优选为60Mpa～100Mpa，均质温度优选为10℃～40℃。其中，灭菌工艺可以采用旋转水浴灭菌，保证F0值大于12。可以使用pH调节剂将初乳pH调至6.0～7.0。pH调节剂可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、盐酸、枸橼酸的一种或两种。
本发明的另一目的在于提供由上述制备方法得到的氟比洛芬酯注射用乳剂。
将本发明得到的氟比洛芬酯注射用乳剂注入大鼠体内时，在大鼠体内的主要器官如心、肝、脾、肺、肾、肌肉处并没有蓄积，而在创伤肌肉处在给药后的不同时间点与正常肌肉处相比，均有较高的药物浓度。本发明得到的氟比洛芬酯注射用乳剂针对创伤组织有更强的靶向性，有助于提高药物疗效。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明在油相加入稳定剂(优选为二油酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酸或鞘磷脂)，并采用油相分步多次乳化技术，可以改善乳化效果，提高初乳稳定性。
(2)使用本发明的制备方法使得初乳乳化效能提高，减少高压均质的阻力，更易成乳，减少设备能耗，有利于商业化生产。
(3)使用本发明的制备方法得到的氟比洛芬酯注射用乳剂的乳粒更均一，提高了药物包封率，进一步降低了灭菌和存储过程中游离药物降解及油脂类辅料的氧化，提高了药物作用靶向性，保障临床使用的有效性和安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图2为本发明实施例2提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图3为本发明实施例3提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图4为本发明实施例4提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图5为本发明实施例5提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图6为本发明对比例1提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图7为本发明对比例2提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图；
图8为本发明对比例3提供的氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例，用于说明本发明，但不止用来限制本发明的范围。
本发明中使用的原料组分均可市购获得，本发明实施例所用试剂均为化学纯。
实施例1
本实施例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
(1)充氮条件下将处方量的氟比洛芬酯、精制大豆油、蛋黄卵磷脂、二油酰基磷脂酰丝氨酸于60℃条件下搅拌混合30min，得到均一油相(122.1g)备用；
(2)将处方量的甘油、注射用水搅拌混合均匀，加热至60℃备用；
(3)氮气保护下将48.8g的步骤(1)油相与步骤(2)水相4000rpm剪切混合10min，得粗乳A；粗乳A再次与36.6g步骤(1)的油相6000rpm剪切混合10min，得粗乳B；粗乳B再次与36.6g步骤(1)的油相8000rpm剪切混合20min，得初乳；
(4)调节步骤(3)所得初乳pH值至6.0～7.0，60Mpa高压均质3～5次后得到半成品，均质温度为10～40℃；
(5)将步骤(4)所得半成品过滤、灌装、封口，121℃旋转水浴灭菌12min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
实施例2
本实施例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
(1)充氮条件下将处方量的氟比洛芬酯、橄榄油、大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酸于65℃条件下搅拌混合20min，得到均一油相(156g)备用；
(2)将处方量的蔗糖、注射用水搅拌混合均匀，加热至65℃备用；
(3)氮气保护下将78g的步骤(1)油相与步骤(2)水相5000rpm剪切混合15min，得粗乳A；粗乳A再次与39g步骤(1)的油相7000rpm剪切混合15min，得粗乳B；粗乳B再次与39g步骤(1)的油相9000rpm剪切混合30min，得初乳；
(4)调节步骤(3)所得初乳pH值至6.0～7.0，70Mpa高压均质3～5次后得到半成品，均质温度为10～40℃；
(5)将步骤(4)所得半成品过滤、灌装、封口，124℃旋转水浴灭菌8min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
实施例3
本实施例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
(1)充氮条件下将处方量的氟比洛芬酯、中链甘油三酯、精制大豆油、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、鞘磷脂于70℃条件下搅拌混合15min，得到均一油相(125.8g)备用；
(2)将处方量的甘露醇、注射用水搅拌混合均匀，加热至70℃备用；
(3)氮气保护下将75.5g的步骤(1)油相与步骤(2)水相6000rpm剪切混合20min，得粗乳A；粗乳A再次与25g步骤(1)的油相8000rpm剪切混合20min，得粗乳B；粗乳B再次与25g步骤(1)的油相10000rpm剪切混合30min，得初乳；
(4)调节步骤(3)所得初乳pH值至6.0～7.0，80Mpa高压均质3～5次后得到半成品，均质温度为10～40℃；
(5)将步骤(4)所得半成品过滤、灌装、封口，127℃旋转水浴灭菌5min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
实施例4
本实施例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
(1)充氮条件下将处方量的氟比洛芬酯、中链甘油三酯、橄榄油、大豆卵磷脂、二棕榈酰基磷脂酸于75℃条件下搅拌混合10min，得到均一油相(122.5g)备用；
(2)将处方量的甘油、注射用水搅拌混合均匀，加热至75℃备用；
(3)氮气保护下将61.2g的步骤(1)油相与步骤(2)水相5000rpm剪切混合20min，得粗乳A；粗乳A再次与30.6g步骤(1)的油相6000rpm剪切混合20min，得粗乳B；粗乳B再次与30.6g步骤(1)的油相8000rpm剪切混合30min，得初乳；
(4)调节步骤(3)所得初乳pH值至6.0～7.0，100Mpa高压均质3～5次后得到半成品，均质温度为10～40℃；
(5)将步骤(4)所得半成品过滤、灌装、封口，127℃旋转水浴灭菌5min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
实施例5
本实施例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
(1)充氮条件下将处方量的氟比洛芬酯、精制大豆油、蛋黄卵磷脂、二油酰基磷脂酰丝氨酸于75℃条件下搅拌混合15min，得到均一油相(100.2g)备用；
(2)将处方量的蔗糖、注射用水搅拌混合均匀，加热至75℃备用；
(3)氮气保护下将60.1g的步骤(1)油相与步骤(2)水相6000rpm剪切混合10min，得粗乳A；粗乳A再次与20g步骤(1)的油相8000rpm剪切混合15min，得粗乳B；粗乳B再次与20g步骤(1)的油相10000rpm剪切混合30min，得初乳；
(4)调节步骤(3)所得初乳pH值至6.0～7.0，90Mpa高压均质3～5次后得到半成品，均质温度为10～40℃；
(5)将步骤(4)所得半成品过滤、灌装、封口，124℃旋转水浴灭菌8min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
对比例1
本对比例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
将处方量的氟比洛芬酯、精制大豆油、大豆卵磷脂和油酸在65℃搅拌混合30min形成澄清油溶液，将处方量的甘油、注射用水溶液在65℃搅拌均匀得水相，将油、水相8000rpm剪切混合30min得初乳，并用枸橼酸、氢氧化钠调节pH至6.0～7.0，然后经80Mpa高压均质5次，过滤、灌装、封口，121℃旋转水浴灭菌12min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
对比例2
本对比例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
将处方量的氟比洛芬酯、精制大豆油、蛋黄卵磷脂、二油酰基磷脂酰丝氨酸混合在70℃高速搅拌下形成溶液，将处方量的甘油、注射用水溶液在70℃搅拌均匀得水相，将油、水相6000rpm搅拌混合20min得初乳，并用枸橼酸和磷酸氢二钠调节pH至6.0～7.0，然后经80Mpa高压均质5次，过滤、灌装、封口，121℃旋转水浴灭菌12min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
对比例3
本对比例提供了一种氟比洛芬酯注射用乳剂，其处方如下：
制备方法如下：
(1)充氮条件下将处方量的氟比洛芬酯、精制大豆油、硬脂酸聚乙二醇甘油酯于75℃条件下搅拌混合，得均一油相(122g)备用；
(2)将处方量的甘油、适量的注射用水搅拌混合均匀，加热至75℃备用；
(3)氮气保护下将61g的步骤(1)油相与步骤(2)水相6000rpm剪切混合15min，得粗乳A；粗乳A再次与30g步骤(1)的油相8000rpm剪切混合20min，得粗乳B；粗乳B再次与30g步骤(1)的油相10000rpm剪切混合30min，得初乳；
(4)调节步骤(3)的初乳pH值至6.0～7.0，100Mpa高压均质3～5次后得到半成品，均质温度控制10～40℃；
(5)将步骤(4)所得的半成品过滤、灌装、封口，124℃旋转水浴灭菌8min，即得氟比洛芬酯注射用乳剂。
以下试验例为对以上制备的氟比洛芬酯注射用乳剂进行的初乳稳定性、成品理化性质及包封率的测定，并通过动物模型测定药物体内组织分布特点。
试验例1：初乳稳定性测试
取实施例1～5步骤(3)制备所得初乳和对比例1～3制备所得初乳，测定初乳稳定性：以稳定常数(Ke)为评价指标，测定初乳稳定性常数，Ke值越大，稳定性越差。并分别在室温下放置20min，30min，40min，60min，观察初乳是否出现漂油、破乳、油水相分层等现象。初乳稳定性结果见表1。
稳定常数(Ke)评价法：Ke＝(A0-A)/A×100％
A0—未离心乳剂稀释液的吸光度；A—离心后乳剂稀释液的吸光度。
测定方法：取初乳8mL置于10ml尖底离心管中，以1000r·min-1离心5min，用1ml带刻度的移液管精密量取试管底部样品0.5ml至100ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，以蒸馏水为空白，在可见区波长500nm处测定吸收度A。同法测定未离心的初乳的吸收度A0，计算Ke，结果如表1所示。
表1初乳稳定性对比
| Ke | 20min | 30min | 40min | 60min | |
| 实施例1 | 0.27 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 轻微漂油 |
| 实施例2 | 0.28 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 轻微漂油 |
| 实施例3 | 0.37 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 轻微漂油 |
| 实施例4 | 0.18 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 轻微漂油 |
| 实施例5 | 0.15 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 无明显漂油 | 轻微漂油 |
| 对比例1 | 0.63 | 无明显漂油 | 轻微漂油 | 轻微分层 | 明显分层、破乳 |
| 对比例2 | 0.72 | 无明显漂油 | 轻微漂油 | 轻微分层 | 明显分层、破乳 |
| 对比例3 | 0.65 | 无明显漂油 | 轻微漂油 | 轻微分层 | 明显分层、破乳 |
从表1中的稳定性常数结果可以看出，实施例1～5的稳定性常数均明显小于对比例，且能够保持40min稳定，60min后略出现轻微漂油，对比例1～3在放置30min后即开始出现轻微漂油，40min后出现轻微分层，60min出现明显分层、破乳。表明，采用本发明改进的处方和乳化方法，能够显著提高初乳的乳化效果和稳定性。
试验例2：成品关键质量指标及包封率测定
本品主要理化指标的限度要求参见氟比洛芬酯注射液国家药品标准(YBH15412004-2014Z)，甲氧基苯胺值、过氧化值是油脂类物质(大豆油、蛋黄卵磷脂)氧化产生的醛酮类物质，对人体肝脏有危害，故参照丙泊酚脂肪乳注射液进口标准进行控制。药物乳粒分布和药物包封率是载药脂质体和载药乳剂的关键指标，是影响载药乳剂靶向分布和疗效的重要因素。中国药典2015版四部通则9014规定载药微粒制剂的包封率一般不得低于80％。
对本发明的氟比洛芬酯注射用乳剂(实施例1～5和对比例1～3)的性状、pH值、过氧化值、甲氧基苯胺值、氟比洛芬、含量、包封率进行测定。测定结果见表2。乳粒分布图见附图1～8。
乳粒测定方法：取本发明制备的氟比洛芬酯注射剂(实施例1-5和对比例1～3)采用动态光散射粒度仪(ZS90，Malvern，英国)，测得氟比洛芬酯注射用乳剂的粒径分布。
甲氧基苯胺值测定方法：精密量取本品10ml，置250ml圆底烧瓶中，加入无水乙醇20ml，于60℃水浴真空旋转蒸发除去水分。残渣加异丙醇-异辛烷(20:80)溶液溶解并转移至25ml量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，测定供试品溶液的吸光度(A1)。精密量取供试品溶液与异丙醇-异辛烷(20:80)溶液各5ml，各精密加入0.25％4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液(临用新制)1ml，在350nm的波长处测定供试品溶液管的吸光度(A2)。按下式计算，本品的甲氧基苯胺值不得过10.0。
式中：V为样品的取样量，ml；
B为样品中大豆油的标示量，g/ml；
1.2为加入0.25％4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。
过氧化值测定方法：精密量取本品5ml，置250ml碘瓶中，加三氯甲烷-冰醋酸(2:3)混合液40ml，轻轻振摇，精密加饱和碘化钾溶液0.5ml，密塞，然后加水30ml，用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定，充分振摇直至黄色几乎消失，加淀粉指示液4ml，继续滴定并充分振摇至蓝色消失。供试品消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数不得过1.0ml。
包封率测定方法：取包封药物供试品溶液与药物总量供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，于254nm波长处测量各溶液的吸光度值，按公式计算包封率。
计算公式：
包封药物供试品溶液：精密量取本品0.2ml，加入Sephadex G-50凝胶柱顶部，以注射用水为洗脱液，流速为0.5ml/min，流出的洗脱液用自动收集器收集，每管1ml,取第10-20管中的洗脱液，置100ml量瓶中，用无水乙醇洗涤试管数次，洗液并入量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。
药物总量供试品溶液：精密量取本品0.2ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。
表2实施例和比较例的关键质量指标对比结果
如表2的结果显示：实施例1～5制备的氟比洛芬酯注射用乳剂性状优于比较例1～3，成品包封率明显提高，有关物质(氟比洛芬)、辅料氧化产物(甲氧基苯胺值、过氧化值)的含量明显降低，成品乳粒分布更均一，进入体内更易靶向聚集在创伤组织。表明采用本发明连续乳化方法与添加稳定剂相结合的方式，显著改善了本品的乳化效果，提高了药物包封率，降低了主药和辅料的降解，产品质量明显提高。
试验例3：组织分布试验
选择实施例1和对比例1所做的氟比洛芬酯注射用乳剂，以手术创伤大鼠为模型，考察体内组织分布特点。
试验方法：选择手术创伤SD大鼠30支，雌雄各半，随机分配至实施例组和对比例组各15只。选择实施例1和对比例1所做的氟比洛芬酯注射用乳剂，实施例组和对比例组分别按人临床用药剂量换算大鼠剂量为5mg.kg-1，尾静脉注射。实施例组和对比例组分别在给药后30min、2h、4h各取5只大鼠，从股静脉采集血样，离心处理后取血清。脱臼处死动物，然后采集心、肝、脾、肺、肾、创伤肌肉。各脏器组织用生理盐水冲洗吸干水分后，各取0.5g，加1.5ml生理盐水匀浆。经前处理后采用HPLC法测定各脏器组织和血清中活性代谢产物氟比洛芬的浓度。
表3实施例和比较例的组织分布对比结果
如表3结果显示：实施例组在心、肝、脾、肺、肾、肌肉0.5h分布浓度均高于对比例组，在2h、4h均迅速下降，在4h时浓度均不高于对比例组，其中实施例组在脾脏浓度分布显著性低于对比例组(P＜0.05)，表明受试制剂在主要脏器器官没有蓄积。给药后不同时间点，实施例组创伤肌肉的药物浓度是正常肌肉的3～5倍，对比例组创伤肌肉的药物浓度是正常肌肉的2～3倍。表明本发明制备的氟比洛芬酯注射用乳剂因提高了药物包封率，乳粒分布更均一，药物分布于创伤组织的靶向性更高，有助于提高药物疗效。实施例2～5得到的氟比洛芬酯注射用乳剂与实施例1得到的氟比洛芬酯注射用乳剂的结果类似，甚至更好。
最后，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种氟比洛芬酯注射用乳剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在充氮条件下将氟比洛芬酯、油相溶剂、乳化剂、稳定剂于60℃～75℃条件下搅拌混合10min～30min，得均一油相；
在氮气保护下，将所述油相分步多次加入水相中剪切混合，得初乳；
所述分步多次具体为：
向水相中加入40wt％～60wt％所述油相总量的油相，4000rpm～6000rpm下剪切混合10min～20min，得粗乳A；
向所述粗乳A中加入20wt％～30wt％所述油相总量的油相，6000rpm～8000rpm下剪切混合10min～20min，得粗乳B；
将所述粗乳B与剩余的油相在8000rpm～10000rpm剪切混合20min～30min；
所述水相包括注射用水和/或渗透压调节剂；所述稳定剂选自二油酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酸、鞘磷脂的一种或两种；
所述氟比洛芬酯注射用乳剂包括如下成分：1％～2％氟比洛芬酯、8％～12％油相溶剂、1.0％～1.5％的乳化剂、0.01％～0.1％的稳定剂和2.0％～3.0％渗透压调节剂，其余为注射用水；
还包括将所述初乳pH调至6.0～7.0，在60Mpa～100Mpa、10℃～40℃下均质3～5次后得半成品；将所得半成品过滤、灌装、封口和灭菌，即得所述氟比洛芬酯注射用乳剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为二油酰基磷脂酰丝氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
所述油相溶剂选自精制大豆油、橄榄油、中链甘油三酯的一种或多种；
和/或，所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、硬脂酸聚乙二醇甘油酯的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂。
5.根据权利要求1或2或4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油、蔗糖、甘露醇的一种或两种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油、蔗糖、甘露醇的一种或两种。
7.权利要求1-6中任一项所述的制备方法得到的氟比洛芬酯注射用乳剂。
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