CN111671718B - 一种氟比洛芬酯注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射液及其制备方法。本发明的氟比洛芬酯注射剂中包括：氟比洛芬酯10g、卵磷脂80～160g、聚乙二醇400 5～10g、胆酸盐2～8g、葡萄糖5～20g、注射用水加至1000ml。本发明的注射液优选了包封率范围，既能够保留原有的氟比洛芬酯注射液起效迅速的特点，又通过脂质体技术使药物在人体内的作用时间延长，使得有效成分能够富集在炎症区域，增强注射液的疗效。

Description

一种氟比洛芬酯注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射液及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯注射液，其主要成分为氟比洛芬酯，氟比洛芬酯的化学名称为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯.氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，其在临床上应用十分广泛。其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。
目前上市的氟比洛芬酯注射液是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体。但脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象，不易储存。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。除此之外，在药物的运输过程中容易遇到温度的急剧变化，脂肪乳剂的稳定性和安全性会受到影响。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明首要目的在于提供一种氟比洛芬酯注射液.
本发明的第二发明目的在于提供该注射液的制备方法。
本发明采用的技术方案为：
本发明提出一种氟比洛芬酯注射剂，所述氟比洛芬酯注射剂中包括如下组分：
Figure BDA0002524190880000021
可选的，所述氟比洛芬酯注射剂中包括如下组分：
Figure BDA0002524190880000022
可选的，所述氟比洛芬酯注射剂中包括如下组分：
Figure BDA0002524190880000023
本发明还涉及该氟比洛芬酯注射剂的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；
(2)将处方量的葡萄糖用50～150ml的注射用水溶解，加入到所述混合溶液中进行乳化；
(3)减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；
(4)将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入所述脂质体混悬液中；
(5)高压均质，过滤，灭菌分装得到所述氟比洛芬酯注射剂。
可选的，在步骤(1)中，乙醇的用量为100～250ml。
可选的，在步骤(2)中，所述乳化的方法包括搅拌乳化、超声乳化；所述搅拌乳化的条件为8000～10000转/分钟搅拌3～5分钟；所述超声乳化的时间为20～30分钟。
可选的，乙醇的用量与步骤(2)中溶解葡萄糖的注射用水用量的体积比为1～2：1。
可选的，在步骤(3)中，所述减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为20～25℃。
可选的，在步骤(5)中，高压均质为在30～120MPa下均质3次。
本发明至少具有以下有益的效果：
本发明的注射液辅料的品种少，制剂的安全性高。
本发明的注射液，由于优选了包封率范围，既能够保留原有的氟比洛芬酯注射液起效迅速的特点，又通过脂质体技术使药物在人体内的作用时间延长，并且脂质体技术的利用还使得有效成分能够富集在炎症区域，增强注射液的疗效。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本发明的范围。
具体实施方式
本发明实施例提出一种氟比洛芬酯注射剂，包括如下组分：氟比洛芬酯10g、卵磷脂80～160g、聚乙二醇400 5～10g、胆酸盐2～8g、葡萄糖5～20g；注射用水加至1000ml。本发明实施例注射液辅料的品种少，制剂的安全性高。
进一步优选的，氟比洛芬酯注射剂中包括如下组分：氟比洛芬酯10g、卵磷脂100～160g、聚乙二醇400 6～9g、胆酸盐3～7g、葡萄糖7～15g；注射用水加至1000ml。
进一步优选的，氟比洛芬酯注射剂中包括如下组分：氟比洛芬酯10g、卵磷脂120～150g、聚乙二醇400 7～8g、胆酸盐4～6g、葡萄糖9～12g、注射用水加至1000ml。本发明实施例的制剂中不仅辅料品种少，并且用量也低。
本发明还涉及该氟比洛芬酯注射剂的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；
(2)将处方量的葡萄糖用50～150ml的注射用水溶解，加入到所述混合溶液中进行乳化；
(3)减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；
(4)将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入所述脂质体混悬液中；
(5)高压均质，过滤，灭菌分装得到氟比洛芬酯注射剂。
可选的，在步骤(1)中，乙醇的用量为100～250ml，优选为150～200ml。
进一步可选的，乙醇的用量与步骤(2)中溶解葡萄糖的注射用水用量的体积比为1～2：1。
可选的，在步骤(2)中，葡萄糖用80～150ml的注射用水溶解。
可选的，在步骤(2)中，乳化的方法包括搅拌乳化、超声乳化；搅拌乳化的条件为8000～10000转/分钟搅拌3～5分钟；超声乳化的时间为20～30分钟。
可选的，在步骤(3)中，减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为20～25℃。
可选的，在步骤(4)中，将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，得到胆酸盐溶液，并调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5。具体采用磷酸二氢钠、枸橼酸等调节pH值。
可选的，在步骤(5)中，高压均质为在30～120MPa下均质3次。
本发明实施例成功制备得到了氟比洛芬酯的脂质体注射剂，脂质体是将药物包封于类脂双分子层所形成的超微球装载体制剂，具有亲水性和疏水性双重特性，可以包裹亲脂性、两性、水溶性及大分子药物。脂质体类似细胞结构，兼有生物相容性和生物降解性。脂质体注射液可以延长有效成分在体内的循环时间，也有利于有效成分在炎症区域的富集。本发明实施例的脂质体注射剂，用的通过药理实施例表明，与现有的注射剂相比，本发明提供的氟比洛芬酯脂质体注射液，由于优选了包封率范围，既能够保留原有的氟比洛芬酯注射液起效迅速的特点，又通过脂质体技术使药物在人体内的作用时间延长，并且脂质体技术的利用还使得有效成分能够富集在炎症区域，增强注射液的疗效。
实施例1
本实施例提出一种氟比洛芬酯注射剂，处方具体为：
Figure BDA0002524190880000051
制备方法：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为150ml；
2、将处方量的葡萄糖用120ml的注射用水溶解，加入到混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为9000转/分钟搅拌3分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为22℃；
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入脂质体混悬液中，调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在90MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
实施例2
本实施例提出一种氟比洛芬酯注射剂，处方具体为：
Figure BDA0002524190880000061
制备方法：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为160ml；
2、将处方量的葡萄糖用80ml的注射用水溶解，加入到混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为10000转/分钟搅拌3分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为23℃；
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入脂质体混悬液中，调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在90MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
实施例3
本实施例提出一种氟比洛芬酯注射剂，处方具体为：
Figure BDA0002524190880000062
Figure BDA0002524190880000071
制备方法：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为150ml；
2、将处方量的葡萄糖用150ml的注射用水溶解，加入到混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为8000转/分钟搅拌5分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为21℃；
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入脂质体混悬液中；调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在60MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
实施例4
本实施例提出一种氟比洛芬酯注射剂，处方具体为：
Figure BDA0002524190880000072
制备方法：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为200ml；
2、将处方量的葡萄糖用130ml的注射用水溶解，加入到混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为9000转/分钟搅拌4分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为22℃；
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入脂质体混悬液中；调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在30～120MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
实施例5
本实施例提出一种氟比洛芬酯注射剂，处方具体为：
Figure BDA0002524190880000081
制备方法：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为250ml；
2、将处方量的葡萄糖用150ml的注射用水溶解，加入到混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为10000转/分钟搅拌3分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为24℃；
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入脂质体混悬液中；调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在30～120MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
实验例1包封率的测定
将实施例1～5的制剂在温度4℃、湿度75％RH±5％、避光条件下保存30天，分别在0天、30天进行包封率、粒径的测定。
采用董迪等(反相高效液相色谱法测定伊曲康唑脂质体药物含量及包封率，药物分析杂志，1453～1455)公开的方法测定实施例1-5中制得脂质体的包封率。
测定条件：设备：HP 1084B液相色谱仪，HP 79850BLC终端和UV检测器；
柱材料：Supelcosil Lc-18，5μm，150×4.6mm；
检测波长：245nm；
流动相：乙腈：水：四氢呋喃＝36：64：3；
柱温：25℃；
流速：约0.8ml/分。
G-50葡聚糖凝胶颗粒，瑞士Pharmacia公司生产；葡聚糖凝胶柱(Sephadex G-50柱)：称取葡聚糖凝胶颗粒10g，注射用水浸泡24h，超声除气，采用湿法填柱法填充人自制玻璃管(20mm×250mm)中，待用。
测定结果如表1所示：
表1
实施例编号 1 2 3 4 5
0天包封率 70.3％ 68.2％ 73.5％ 63.7％ 76.5％
30天包封率 66.3％ 63.2％ 64.5％ 60.7％ 67.5％
采用美国PSS粒度仪公司的Nicomp 380对平均粒径进行测定，实验数据如表2所示：
表2
实施例编号 1 2 3 4 5
0天平均粒径 114nm 116nm 125nm 108nm 114nm
30天平均粒径 112nm 108nm 114nm 106nm 107nm
经上述实验可知，本发明实施例的制剂具有特定的包封率，因此可以兼顾起效迅速和在人体内的作用时间延长的优势。
通过粒径和包封率的稳定性实验可知，本发明的注射剂的稳定性能良好。
对比例1～6
采用实施例1的处方和方法制备注射剂，区别在于对比例1～6的处方如表3所示：
表3
实施例编号 卵磷脂 聚乙二醇400 胆酸盐 葡萄糖
对比例1 200g 8g 6g 10g
对比例2 50g 8g 6g 10g
对比例3 150g 8g — 10g
对比例4 150g 8g 12g 10g
对比例5 150g — 6g 10g
对比例6 150g 8g 6g —
对比例7～8
采用实施例1的处方和方法制备注射剂，区别在于对比例7～9的制备方法为：
对比例7：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为50ml；
2、将处方量的葡萄糖用150ml的注射用水溶解，加入到所述混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为9000转/分钟搅拌3分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为22℃。
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入所述脂质体混悬液中；调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在90MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
对比例8：
1、将处方量的得氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；乙醇的用量为300ml；
2、将处方量的葡萄糖用100ml的注射用水溶解，加入到所述混合溶液中进行乳化；搅拌乳化的条件为9000转/分钟搅拌3分钟；
3、减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为22℃。
4、将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入所述脂质体混悬液中；调节胆酸盐溶液的pH为7.2～7.5；
5、高压均质，高压均质为在90MPa下均质3次，0.22μm滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟、分装得到氟比洛芬酯注射剂。
采用实施例1的方法测定包封率，测定结果如表4所示：
表4
Figure BDA0002524190880000111
实验例2
1、实验动物清洁级SD大鼠，20只，雌雄各半，体质量200～290g。
2、手术方法：
取SD大鼠20只，给药前建立手术切口创伤模型：乙醚吸入麻醉大鼠，大鼠右后腿近臀部位酒精消毒后，从近足跟端1cm处向背部作一长约1cm的切口，皮肤切开后，用眼科镊挑起腿部肌肉并纵向切割，保持肌肉的起止附着完好，止血后，缝合皮肤共2针，手术持续5min左右。手术第2天将模型大鼠随机分配到实验制和对比组，每组动物雌雄各半，分别尾静脉注射自制实施例1的注射液和相同剂量氟比洛芬微乳注射液，分别于给药后15、30、60、120、240min，每个时间点10只动物，从股静脉采集血样(最大限度采集大鼠血液)，然后脱臼处死动物，全血离心，取血清。动物处死后立刻采集心、肝、脾、肺、肾、创伤肌肉(右侧)、正常肌肉组织(为左侧大腿后臀处，肌肉部位同右侧创伤肌肉)置于冰上，各脏器组织用生理盐水冲洗，用滤纸吸干水分后称质量。
氟比洛芬微乳注射液的制备方法为：
处方：
Figure BDA0002524190880000121
制备方法：以氟比洛芬酯为原料药，加精制大豆油和油酸进行溶解，再加精制蛋黄卵磷脂在60℃保温混合溶解30分钟，然后加入注射用水和浓甘油，继续保温在60℃，搅拌15分钟，制成粗乳液；再将粗乳液倒入均质机，高压均质，最后加入磷酸二氢钠缓冲液和pH调节剂，微孔滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟，得到氟比洛芬酯微乳注射液。
2、色谱条件
色谱柱：Welchrom C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：甲醇：磷酸水溶液(pH2.2)＝78：22；
流速:1ml/min；
柱温：35℃；
紫外检测波长：247nm；
进样量：20μl。
3、样品处理
血清样品处理：血清250μl，加入内标布洛芬赖氨酸盐(6.25mg/ml)50μl，HCL(1mol/L)100μl，涡旋1min，再加入乙醚3mL，涡旋2min，4000r/min离心10min后，取上清有机层，于50℃水浴锅中挥干有机溶剂后用流动相复溶，复溶体积为250μl，涡旋1min，4000r/min离心10min，取上清液备测。
组织脏器样品处理：分别称取组织0.5g(尽量取组织的同一部位)，加入1.5ml生理盐水匀浆，取组织匀浆500μl，加入内标布洛芬赖氨酸盐(6.25mg/ml)20μl，HCL(1mol/L)200μl，涡旋1min，再加入乙醚3ml，涡旋2min，4000r/min离心10min后，取上清有机层，于50℃水浴锅中挥干有机溶剂后用流动相复溶，复溶体积为500μl，涡旋1min，4000r/min离心10min，取上清液备测。
4、数据处理
采用SPSS16.0软件经t检验对实验组和对比组生物样本药物浓度进行统计比较。
为定量评价载药微乳的体内靶向性，引入以下参数：靶向效率(Te)和相对摄取率(Re)为考察指标，进行靶向性评价。
其计算公式分别为：
Figure BDA0002524190880000131
其中，AUCi为第i个组织或器官的药物浓度时间曲线下面积，
Figure BDA0002524190880000132
为包括靶器官在内血清和其他组织脏器的药物浓度时间曲线下面积之和。
Figure BDA0002524190880000133
其中，下标m、s分别表示微乳注射液和溶液注射液。
Te表示药物在组织中分布百分率，而Re则反映微乳注射液相对溶液注射液两种制剂对同一组织或器官的选择性，AUC用梯形法计算。
得到实验数据如表5和表6所示：
表5
Figure BDA0002524190880000134
Figure BDA0002524190880000141
表6
Figure BDA0002524190880000142
实施例1组在除肾外的各组织脏器药物浓度和AUC均高于微乳组，说明本发明实施例的药物静注后,在血液及组织脏器中消除的速度较慢。
对AUC显著提高的创伤肌肉的Te进行分析得知，本发明实施例的药物创的靶向效果显著提高。
本申请虽然以较佳实施例公开如上，但并不是用来限定权利要求，任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下，都可以做出若干可能的变动和修改，因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。

Claims (6)

1.一种氟比洛芬酯注射剂的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
(1)将处方量的氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇400溶于乙醇中，得到混合溶液；
(2)将处方量的葡萄糖用50～150ml的注射用水溶解，加入到所述混合溶液中进行乳化；
(3)减压蒸发除去乙醇，形成脂质体混悬液；
(4)将处方量的胆酸盐溶解于剩余注射用水，倒入所述脂质体混悬液中；
(5)高压均质，过滤，灭菌分装得到所述氟比洛芬酯注射剂；
其中，乙醇的用量为100～250ml；乙醇的用量与步骤(2)中溶解葡萄糖的注射用水用量的体积比为1～2：1；
所述处方量的氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇和葡萄糖为：氟比洛芬酯10g、卵磷脂80-160g、聚乙二醇5-10g、胆酸盐2-8g和葡萄糖5-20g注射用水加至1000ml。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述乳化的方法包括搅拌乳化、超声乳化；所述搅拌乳化的条件为8000～10000转/分钟搅拌3～5分钟；所述超声乳化的时间为20～30分钟。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述减压蒸发的真空度为-0.04～-0.05MPa，温度为20～25℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，高压均质为在30～120MPa下均质3次。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述处方量的氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇和葡萄糖为：氟比洛芬酯10g、卵磷脂100-160g、聚乙二醇6-9g、胆酸盐3-7g和葡萄糖7-15g注射用水加至1000ml。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述处方量的氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇和葡萄糖为：氟比洛芬酯10g、卵磷脂120-150g、聚乙二醇7-8g、胆酸盐4-6g和葡萄糖9-12g注射用水加至1000ml。
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