CN1813678A - 乙肝疫苗脂质体及其透皮制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,是乙肝疫苗(hepatitisB virus vaccine)脂质体及其经皮给药制剂。乙肝疫苗为乙型肝炎预防和治疗用药物,现有的剂型为注射剂,因其需要多次、且间隔较长时间进行免疫,以致存在免疫不完全、病人顺应性差等问题。本发明以乙型肝炎疫苗为主药,加不同的辅料制成普通脂质体、阳离子脂质体、类脂质体或柔性脂质体,并将其进一步制成溶液、乳膏剂、凝胶剂等透皮制剂,通过动物实验证明透皮效果好。本发明制剂使用方便,免疫效果好,且可提高病人防治使用率。本发明为乙型肝炎的预防和治疗提供了一种新的给药途径。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是乙肝疫苗(hepatitis B virus vaccine)脂质体及其经皮给药脂质体制剂。
背景技术
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)是一种世界性的传染性疾病,每年由乙肝病毒引起的肝硬化及原发性肝癌而死亡的人数高达100万例以上。迄今为止,尚无有效的治疗药物,所以预防接种显得尤为重要。乙肝疫苗已由传统的血源性疫苗发展到基因工程疫苗,安全性和特异性均得到显著增高,但仍需间隔一定时间连续三次注射方能达到预期的免疫效果,这就给具体实施带来了一定困难。据统计,在第三世界国家中没有达到连续三次接种的比例高达70%,造成免疫覆盖率大为减少,使得整体免疫水平差,因此研制乙肝疫苗新制剂成为能否有效控制乙肝病毒传播的关键。
目前对于乙肝疫苗的研究主要集中在高效低毒的新型疫苗开发和新型给药途径两方面,前者表现在第三代乙肝DNA疫苗的开发,后者体现在采用适宜的给药途径刺激免疫系统产生抗体和细胞应答,早期多集中于注射和以生物降解微球为主的控释技术方面,而经皮给药通过皮肤或粘膜给药能够提高皮肤、鼻粘膜等局部的药物浓度,减少注射给药的不便与痛苦,使用方便,改善病人用药的顺应性和安全性,特别是对用药方案不熟悉或记不准的老年病人和儿童,减少注射器使用造成的污染和危害。但目前的乙肝疫苗无论是蛋白或DNA组成的都存在稳定性差的缺点,而脂质体可以将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间,具有增加蛋白、肽类药物稳定性、增强靶向性、缓释性和降低药物毒性、刺激性的特点。然而至今未见将乙肝疫苗制成脂质体后经皮给药的报道。
发明内容
本发明提供一种乙肝疫苗的外用给药制剂——经皮给药脂质体制剂,脂质体类型包括普通脂质体、阳离子脂质体、柔性脂质体(传递体)和类脂质体4种。
乙肝疫苗脂质体主要由蛋白疫苗或DNA疫苗与脂质体膜材制成,可加入或者不加佐剂。
本发明脂质体透皮制剂制备方法如下:
一、制备乙肝疫苗脂质体
(一)组分及配比(按制备的类脂溶液为1g/ml计算)
磷脂 1~80%
胆固醇 1~50%
表面活性剂 0~50%
抗氧化剂 0~20%
防腐剂 0~5%
乙肝疫苗 0.1ng/ml~1g/ml
其中磷脂选自卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂以及其他合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等;表面活性剂选自阳离子表面活性剂N-[1-(2,3-二油基氧)丙基]-N,N,N,-氯化三甲铵(DOTMA)、1,2-二油酰-3-三甲铵基丙烷(DOTAP)、3β[N-(N’,N’-二甲氨基乙基)氨甲酰基-胆固醇(DC-Chol)、硬脂酰胺、双十八烷基酰胺甘氨酰精胺,或离子型表面活性剂为胆酸钠或去氧胆酸钠,或非离子型表面活性剂为司盘类、吐温类、泊洛沙姆;抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠;防腐剂选自硫柳汞、苯甲醇、羟丙甲酯、羟丙丁酯、三氯叔丁醇;乙肝疫苗为蛋白疫苗或DNA疫苗。
(二)操作步骤
1.类脂溶液的制备
按配比将磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,使脂类的浓度在1~50g/ml之间。有机溶剂选自乙醇、三氯甲烷、乙醚;
2.制备乙肝疫苗溶液
按配比将乙肝疫苗溶于缓冲液或生理盐水中制成乙肝疫苗溶液,缓冲液选自醋酸钠缓冲液、枸橼酸钠缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液。
3.制备乙肝疫苗脂质体
按常规,将类脂溶液和乙肝疫苗溶液混合制成脂质体溶液,并可进一步制成干粉制剂。脂质体常用的制备方法包括薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法和超声波分散法。以薄膜分散—超声法为例说明该脂质体的制备步骤:
将类脂溶液减压旋转蒸发除去有机溶剂,再加入乙肝疫苗,一定温度下用旋转蒸发仪转动洗膜,制成乙肝疫苗脂质体混悬液。将脂质体混悬液冰浴超声至溶液由乳白色转为半透明,用孔径为0.1~20μm的过滤器滤过即得乙肝疫苗脂质体溶液,再按常规制备成乙肝疫苗脂质体干粉制剂(具体方法参考崔福德主编的《药剂学》第5版,人民卫生出版社,2004,第389-390页)。
二、制备乙肝疫苗脂质体透皮制剂
乙肝疫苗脂质体可以制成溶液剂、乳膏剂或凝胶剂。
(一)制备乙肝疫苗脂质体溶液剂
将乙肝疫苗脂质体干粉直接溶于缓冲液或生理盐水即成,其中乙肝疫苗脂质体浓度为1mg~10g/ml。缓冲液选自醋酸钠缓冲液、枸橼酸钠缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液。
(二)制备乙肝疫苗脂质体乳膏剂
乳膏剂基质由油相、水相、乳化剂及促透剂组成,其中油相材料选自凡士林、石蜡或液状石蜡、羊毛脂、硅酮、蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸甘油脂、高级脂肪醇等,占基质20%~70%;水相成分选自聚乙二醇、甘油、丙二醇,占基质20%~70%;乳化剂选自新生皂类、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠,占基质0.1%~5%;促透剂选自薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯、氮酮、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮,占基质0~9%。
乙肝疫苗脂质体乳膏剂由乙肝疫苗脂质体和基质组成,其中乙肝疫苗脂质体占5%~25%。基质可以是水包油型或油包水型。其制备方法是将油相、水相分别加热至70℃左右,再混合搅匀乳化,冷却后加入乙肝疫苗脂质体,搅匀即可。
(三)制备乙肝疫苗脂质体凝胶剂
乙肝疫苗脂质体凝胶剂由乙肝疫苗脂质体、高分子基质材料、防腐剂、保湿剂和溶剂组成,亦可含有中和剂和促透剂。高分子基质材料选自卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮;保湿剂为甘油;防腐剂为羟苯乙酯或硫柳汞;溶剂为水;中和剂为氢氧化钠或三乙醇胺;促透剂选自薄荷脑、樟脑、氮酮、柠檬烯、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮。各组分的重量百分比为:乙型肝炎疫苗脂质体1~20%,高分子基质材料0.1~5%,保湿剂4~15%,防腐剂0.01~0.5%,中和剂0~6%,促透剂0~20%,溶剂35~70%。
制备方法为:将高分子基质材料加水溶胀,按上述配比分别加入保湿剂、防腐剂、中和剂和促透剂,加水至规定量,调整pH值在5.5~7.2之间,加入乙肝疫苗脂质体,搅匀即可。
具体实施方式
现结合实施例对本发明做详细描述。
实施例1 旋转薄膜超声法制备乙型肝炎疫苗普通脂质体
将卵磷脂0.5g和胆固醇0.05g溶于30ml乙醚中,待完全溶解后,加入维生素E0.1g得类脂溶液。将类脂溶液置于磨口梨形烧瓶中,将梨形瓶置于旋转蒸发仪减压条件下去除有机溶剂(可在梨形烧瓶加入适量小玻璃珠)。然后向烧瓶中充氮气,完全除去有机溶剂,再向烧瓶中加入10μg/ml乙肝疫苗磷酸盐缓冲液5ml,35℃下用旋转蒸发仪转动洗膜,待形成的类脂薄膜水合形成牛奶状脂质体混悬液。将脂质体混悬液冰浴超声至溶液由乳白色转为半透明,再加入硫柳汞0.05g,以三乙醇胺调节pH值在7.0左右。以孔径为0.22μm的过滤器滤过得乙肝疫苗普通脂质体溶液,冷冻干燥得粉剂。
实施例2 旋转薄膜超声法制备乙型肝炎DNA疫苗阳离子脂质体
分别称取大豆磷脂30mg、胆固醇15mg和十八胺2mg,溶解于10ml乙醚中,待完全溶解后,加入抗氧剂亚硫酸氢钠5mg得到类脂溶液。将类脂溶液置于磨口梨形烧瓶中,将梨形瓶置于旋转蒸发仪减压的条件下去除有机溶剂(可在梨形烧瓶加入适量小玻璃珠)。然后向烧瓶中充氮气,完全除去有机溶剂,再向烧瓶中加入50μg/ml乙肝DNA疫苗磷酸盐缓冲液10ml,37℃用旋转蒸发仪转动洗膜形成牛奶状脂质体混悬液。将脂质体混悬液冰浴超声至溶液由乳白色转为半透明,再加入硫柳汞0.1g,以三乙醇胺调节pH值在7.0左右。再以孔径为0.8μm的过滤器滤过即得乙肝DNA疫苗阳离子脂质体,冷冻干燥得干粉。
实施例3 制备乙型肝炎疫苗柔性脂质体
分别称取氢化磷脂1g、胆固醇100mg、胆酸钠100mg溶于50ml氯仿中,用超声波仪超声2min成乳,水浴减压旋转蒸发,除去有机溶媒,得白色蜂窝状胶状物。再将10μg/ml乙肝疫苗溶液10ml加入上述胶状物,旋转振荡,冰水浴超声20min,得白色而有蓝色乳光的柔性脂质体悬液,最后加入硫柳汞0.1g,以三乙醇胺调节pH值在7.0左右,再以孔径为5μm的过滤器滤过,采用冷冻干燥法制成干粉。
实施例4 制备乙型肝炎疫苗类脂质体
精密称取胆固醇10g、吐温-802g溶解于20ml乙醚中,50℃减压下旋转蒸发至形成薄膜,充氮气赶净瓶中有机溶剂,加入10μg/ml乙肝疫苗溶液20ml,室温下继续旋转至形成白色混悬液,加入硫柳汞0.5g,以三乙醇胺调节pH值在7.0左右,最后用10μm的微孔滤膜过滤,采用冷冻干燥法制成干粉。
实施例5 制备乙型肝炎疫苗脂质体乳膏剂
组分及配比:
乙型肝炎疫苗脂质体 10g 亚硫酸钠 3g
甘油 50g 液体石蜡 60ml
十二烷基硫酸钠 9g 硫柳汞 1g
十八醇 81g 白凡士林 150g
薄荷脑 1g
加蒸馏水至 1000g
制备过程:
将白凡士林、十八醇、液状石蜡放入不锈钢桶中加热至70℃,加入硫柳汞、薄荷脑溶解;另取甘油及水加热至75℃,加入亚硫酸钠、十二烷基硫酸钠溶解;两相混合至乳化完全,加入乙肝疫苗脂质体,搅匀即可。
实施例6 制备乙型肝炎疫苗脂质体乳膏剂
组分及配比:
乙肝疫苗脂质体 10g 硬脂酸 167g
单硬脂酸甘油酯 20g 三乙醇胺 10g
甘油 50g 羟苯乙酯 1g
加蒸馏水至 1000g
制备过程:
取甘油溶于水中,加热保持温度约70℃;另取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯加热熔化,加入羟苯乙酯溶解,待温度约70℃,加入水相中,并不断搅拌至乳化完全,以三乙醇胺调pH值在5.5~7.2之间,加入乙肝疫苗脂质体,搅匀即可。
实施例7 制备乙型肝炎疫苗脂质体凝胶剂
组分及配比:
聚乙烯吡咯烷酮 2g 羟苯乙酯 0.1g
乙肝疫苗脂质体 10g 三乙醇胺 10g
甘油 8ml 蒸馏水 加至100g
制备过程:
将聚乙烯吡咯烷酮加30倍重量的蒸馏水充分溶胀,按上述配比分别加入甘油、羟苯乙酯,以三乙醇胺调pH值在5.5~7.2之间,搅拌均匀,然后加入乙肝疫苗脂质体,补加蒸馏水至100g,搅匀即可。
实施例8 制备乙型肝炎疫苗脂质体凝胶剂
组分及配比:
羟丙甲纤维素 1.5g 氮酮 5ml
乙肝疫苗脂质体 10g 丙二醇 15ml
甘油 10ml 氢氧化钠 1g
羟苯乙酯 0.1g 蒸馏水 加至100g
制备过程:
将羟丙甲纤维素加30倍重量的蒸馏水充分溶胀,按上述配比分别加入甘油、氮酮、丙二醇、羟苯乙酯,以氢氧化钠调pH值在5.5~7.2之间,搅拌均匀,然后加入乙肝疫苗脂质体,加蒸馏水至100g,搅匀即可。
实施例9 制备乙型肝炎疫苗凝胶剂
组分及配比:
卡波普970 3g 乙肝DNA疫苗脂质体 10g
丙二醇 10ml 甘油 5ml
三乙醇胺 1.5g 羟苯乙酯 0.1g
蒸馏水 加至100g
制备过程:
将卡波普970加25倍重量的蒸馏水充分溶胀,按上述配比分别加入甘油、丙二醇、羟苯乙酯及三乙醇胺,调整pH值在5.5-7.2之间,加入乙肝疫苗脂质体搅拌均匀,加蒸馏水至100g,搅匀即可。
对本发明的凝胶剂进行了毒理、药效实验。
通过刺激试验(兔子)、皮肤过敏试验(豚鼠)、皮肤急性毒性试验(兔子),均未见刺激、过敏、毒性反应。
通过昆明种小鼠离体透皮实验证明,该脂质体凝胶可以较快地透过角质层释放。
通过BALB/c小鼠在体实验,说明本发明透皮制剂可以成功免疫小鼠。实验方法如下:
乙肝疫苗(购自深圳康泰公司),浓度为10ng/ml;乙肝DNA疫苗(自制),浓度为1mg/ml。BALB/c小鼠,雌性,6-8周龄,按体重随机分组,对照组(5只)、乙肝疫苗疫苗皮下注射组(8只)、实施例9制备得乙肝疫苗脂质体凝胶剂组(8只)、乙肝DNA疫苗皮下注射组(8只)、实施例9制备乙肝DNA疫苗脂质体凝胶剂组(8只)。小鼠腹部脱毛24h后,按照分组进行实验,于腹部皮肤约1cm2大小范围内涂布凝胶0.1g,其余各组皮下注射等剂量乙肝疫苗,对照组注射等剂量注射用水。2周后眼眶静脉丛取血。采用ELISA法检测血清中乙肝表面抗体浓度,参照试剂盒说明书判定阳性结果。
实验结果见下表:
分组 | 编号 | OD值 | 判定结果 |
空白组乙肝疫苗皮下注射组 | 1234512345678 | 0.0810.0730.0850.0720.0680.0980.0650.0890.1050.1160.0950.0970.099 | (-)(-)(-)(-)(-)(+)(-)(+)(+)(+)(+)(+)(+) |
乙肝疫苗脂质体凝胶剂组乙肝DNA疫苗皮下注射组乙肝DNA疫苗脂质体凝胶剂组 | 123456781234567812345678 | 0.1110.0680.1030.0890.0980.0960.0690.0560.0980.0610.0990.1070.0730.0960.0890.0860.1250.0560.1100.1070.0980.0850.1120.099 | (+)(-)(+)(+)(+)(+)(-)(-)(+)(-)(+)(+)(-)(+)(+)(+)(+)(-)(+)(+)(+)(+)(+)(+) |
由表可见,空白对照组抗体为全阴性,乙肝疫苗皮下注射组为7/8阳性,乙肝疫苗脂质体凝胶组为5/8阳性,乙肝DNA疫苗皮下注射组为6/8阳性,乙肝DNA疫苗脂质体凝胶组为7/8阳性。实验结果采用t检验,表明乙肝疫苗脂质体经皮给药可以获得与皮下注射相近的阳性率。
Claims (2)
1.乙肝疫苗脂质体,包括普通脂质体、阳离子脂质体、柔性脂质体和类脂质体,制备方法如下:
组分及配比
磷脂 1~80%
胆固醇 1~50%
表面活性剂 0~50%
抗氧化剂 0~20%
防腐剂 0~5%
乙肝疫苗 0.1ng/ml~1g/ml
其中磷脂选自卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂,或其他合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸;表面活性剂选自阳离子表面活性剂N-[1-(2,3-二油基氧)丙基]-N,N,N,-氯化三甲铵、1,2-二油酰-3-三甲铵基丙烷、3β[N-(N’,N’-二甲氨基乙基)氨甲酰基-胆固醇、硬脂酰胺、双十八烷基酰胺甘氨酰精胺,或离子型表面活性剂胆酸钠、去氧胆酸钠,或非离子型表面活性剂司盘类、吐温类、泊洛沙姆;抗氧化剂选自维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠;防腐剂选自硫柳汞、苯甲醇、羟丙甲酯、羟丙丁酯、三氯叔丁醇;乙肝疫苗为蛋白疫苗或DNA疫苗;
操作步骤:
(1)类脂溶液的制备
按配比将磷脂和胆固醇溶于有机溶剂中,使脂类的浓度在1~50g/ml之间;有机溶剂选自乙醇、氯仿、乙醚;
(2)制备乙肝疫苗溶液
按配比将乙肝疫苗溶于缓冲液或生理盐水制成乙肝疫苗溶液,缓冲液选自醋酸钠缓冲液、枸橼酸钠缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液;
(3)制备乙肝疫苗脂质体
按常规,将类脂溶液和乙肝疫苗溶液混合制成脂质体溶液,并可进一步制成干粉制剂。
2.权利要求1所述乙肝疫苗脂质体的透皮制剂,包括溶液剂、乳膏剂或凝胶剂,制备方法分别为:
(1)溶液剂
将乙肝疫苗脂质体干粉直接溶于缓冲液或生理盐水制成即可,缓冲液选自醋酸钠缓冲液、枸橼酸钠缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液,其中乙肝疫苗脂质体浓度为1mg~10g/ml;
(2)乳膏剂
乳膏剂基质由油相、水相、乳化剂及促透剂组成,其中油相材料选自凡士林、石蜡或液状石蜡、羊毛脂、硅酮、蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸甘油脂、高级脂肪醇,占基质20%~70%;水相成分选自聚乙二醇、甘油、丙二醇,占基质20%~70%;乳化剂选自新生皂类、吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠,占基质0.1%~5%;促透剂选自薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯、氮酮、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮,占基质0~9%;
乙肝疫苗脂质体乳膏剂由乙肝疫苗脂质体和基质组成,其中乙肝疫苗脂质体占5%~25%,基质可以是水包油型或油包水型;
其制备方法是将油相、水相分别加热至70℃左右,再混合搅匀乳化,冷却后加入乙肝疫苗脂质体,搅匀即可;
(3)凝胶剂
乙肝疫苗脂质体凝胶剂由乙肝疫苗脂质体、高分子基质材料、溶剂、保湿剂和防腐剂组成,亦可含有中和剂和促透剂;高分子基质材料选自卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮;溶剂为水;保湿剂为甘油;防腐剂为羟苯乙酯或硫柳汞;中和剂为氢氧化钠或三乙醇胺;促透剂选自薄荷脑、樟脑、氮酮、柠檬烯、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮;各组分的重量百分比为:乙型肝炎疫苗脂质体1~20%,高分子基质材料0.1~5%,保湿剂5~15%,防腐剂0.01~0.5%,中和剂0~6%,促透剂0~20%,溶剂35~70%;
制备方法为:将高分子基质材料加水溶胀,按上述配比分别加入保湿剂、防腐剂、中和剂和促透剂,加水至规定量,调整pH值在5.5~7.2之间,加入乙肝疫苗脂质体,搅匀即可。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |