CN108743534B - 一种雷公藤红素或雷公藤红素衍生物囊泡及其制备方法 - Google Patents
一种雷公藤红素或雷公藤红素衍生物囊泡及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种含有雷公藤红素或雷公藤红素衍生物的囊泡。本发明所述的囊泡由雷公藤红素或雷公藤红素衍生物,非离子表面活性剂,稳定剂,超纯水组成。本发明所述的囊泡在治疗银屑病方面具有良好的效果。
Description
技术领域:
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种含有雷公藤红素或雷公藤红素衍生 物的囊泡、囊泡的制备方法、囊泡制剂及囊泡制剂的制备方法。
背景技术:
银屑病是一种免疫介导的慢性皮肤炎症,发病率占世界人口的1%~3%。其 病程长、反复发作,给患者带来严重的生理和心理伤害。在六种银屑病类型中, 以寻常型银屑病最为常见,约占所有银屑病病例的90%左右。寻常型银屑病以表 皮角质细胞的过度增殖分化和真皮层的炎症细胞浸润为病理特征,主要临床表现 为瘙痒、红斑、脱屑和表皮增厚。目前,银屑病的发病机理尚未能完全阐述清楚。 研究表明,皮肤中树突状细胞的激发在该病发病过程中起着重要的作用,而由此 引发的免疫系统和皮肤角质细胞的相互作用则导致了银屑病的发生和发展。[1, 2]
目前,银屑病的治疗主要可分为三种方式,分别是经皮治疗、全身系统性治 疗和光疗法。后两种治疗方法适合于重度银屑病的强效治疗,但常伴随有严重的 毒副作用。90%的银屑病患者属于轻中度病症,在此种情况下,针对皮肤病灶部 位所进行的经皮治疗就是一种首选的治疗方式。[3]
雷公藤红素(Celastrol)是一个具有多种生物活性的天然产物,来源于中药 雷公藤的根皮,它是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的有效成分之 一。现代研究表明,它有很强的抗氧化作用,有抗癌症新生血管生成作用,有抗 类风湿作用。[4,5]
雷公藤红素分子量为450.61,其单体呈红色结晶,熔点为188℃,最大紫外- 可见光吸收波长为430nm。雷公藤红素难溶于水,LogP为7.08,较差的溶解性能 导致其在应用时呈现了较低的生物利用度,限制了雷公藤红素的临床应用。
囊泡是一种常见的亲脂性给药系统,最常见的脂质体已广泛用于化妆品,由 胆固醇和两亲性磷脂构成了类似于细胞膜的双层膜结构。由于囊泡拥有亲水内核, 亲脂膜,故可同时作为亲水药物和亲脂药物的载体。
现阶段雷公藤红素由于水溶性的问题仍旧没有上市制剂,现有雷公藤红素相关的纳米脂质注射液、柔性脂质体、纳米混悬剂专利,相比于雷公藤红素纳米脂质注射液,本发明用途不同,用于治疗银屑病,同时,本发明拥有更小的制剂微粒粒径;相比于雷公藤红素柔型脂质体[6],本发病为由非离子表面活性剂构成膜主要成分的类脂囊泡,不含热稳定性较差的磷脂,稳定性更好,且透皮能力更强;相比于纳米混悬剂,本发明给药途径不同,为透皮给药,且用途不同,用于治疗银屑病,同时处方不同,且药物包封率更高。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种含有雷公藤红素或雷公藤红素衍生物的囊泡。
本发明所述的囊泡,由以下重量份的原料制备而成:
雷公藤红素或雷公藤红素衍生物:2~6份
非离子表面活性剂:15~80份,
稳定剂:5~30份
超纯水:2000~8000份。
其中,雷公藤红素衍生物包括在雷公藤植物中天然存在的和红素化学结构接近的天然活性化合物,还包括以雷公藤红素为基本结构进行了结构修饰,如羧基氢被卤素、烷基等功能集团取代的新化合物。这些化合物具备治疗银屑病效果,但溶解度差,不能直接进行经皮给药。
其中,非离子表面活性剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘 80、司盘85中的一种或一种以上。优选的,非离子表面活性剂选自司盘20和/ 或司盘60,其中,司盘20为10~50份,司盘60为5~30份。
其中,稳定剂为胆固醇或胆固醇的衍生物。
其中,雷公藤红素或雷公藤红素衍生物进一步可选为2份、3份、4份、5 份、6份。
其中,非离子表面活性剂进一步可选为15份、20份、25份、30份、35份、 40份、45份、50份、55份、60份、65份、70份、75份、80份。
其中,稳定剂进一步可选为5份、10份、15份、20份、25份、30份。
其中,超纯水进一步可选为2000份、3000份、4000份、5000份、6000份、 7000份、8000份。
优选的,本发明所述的囊泡,由以下重量份的原料制备而成:
雷公藤红素或雷公藤红素衍生物:3~5份,
非离子表面活性剂:30~50份,
稳定剂:5~15份,
超纯水:4000~6000份。
最优选的,本发明所述的囊泡,由以下重量份的原料制备而成:
雷公藤红素:4份
非离子表面活性剂:40份
稳定剂:10份
超纯水:5000份。
其中,非离子表面活性剂为30份司盘20,10份司盘60。
其中,稳定剂为胆固醇。
本发明所述的囊泡的粒径范围为100nm~500nm,优选的粒径范围100~ 150nm。本发明所述囊泡的Zeta电位为-30~-70mV。
本发明的另一个目的在于提供雷公藤红素或雷公藤红素衍生物囊泡的制备方法。
本发明所述的制备方法,包括以下步骤:
将非离子表面活性剂、稳定剂、雷公藤红素或雷公藤红素衍生物溶于有机溶剂,在旋转蒸发装置上除去所有有机溶剂后,加入超纯水加热水化,最后使用探头超声缩小粒径,即得到雷公藤红素或雷公藤红素衍生物囊泡的溶液。
其中,有机溶剂选自:甲醇、氯仿、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种组成。优选为氯仿。
其中,使用旋转蒸发装置除去有机溶剂使用的水浴加热温度为50~70℃,优选为60℃。
其中,水化的温度为50~70℃。优选为60℃。
其中,探头超声的时间为2~6分钟。优选为2分钟。
本发明的另一个目的在于提供一种凝胶制剂。
一种凝胶制剂,含有本发明所述的囊泡。
本发明所述的凝胶制剂为外用制剂,优选为凝胶制剂。
本发明所述的凝胶制剂的制备,包括以下步骤:
混合一定量的卡波姆粉末与水,搅拌至全部溶胀,加入雷公藤红素或雷公藤红素衍生物囊泡的溶液后使用pH调节剂调节pH至7。
其中,卡波姆选自:卡波姆934、卡波姆971、卡波姆974、卡波姆980中的一种或多种。优选为卡波姆974。
卡波姆的用量为总凝胶质量的0.2~2%。优选为0.8%。
其中,pH调节剂为二乙醇胺水溶液。
其中,雷公藤红素囊泡粒径均一,低于150nm,在6个月具有良好的稳定性。
优选的,本发明所述制剂的制备方法,包括以下步骤:
将雷公藤红素4mg、司盘20 30mg、司盘60 10mg、胆固醇10mg溶于4ml 氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5ml超纯水,于60℃旋转水化30 min,探头超声2min后得到雷公红素囊泡的溶液,称取160mg卡波姆974于 15ml超纯水中,搅拌水化2小时使全部水化,加入5ml雷公藤红素囊泡的溶液并搅拌均匀,再加入少许二乙醇胺水溶液调节pH至中性,即得到雷公藤红素囊泡制剂。
本发明的另一个目的在于提供雷公藤红素或雷公藤红素衍生物的囊泡在制备治疗银屑病的药物中的应用。
其中,所述银屑病包括:寻常性银屑病、擦烂性银屑病、滴状银屑病、脓包型银屑病、红皮病型银屑病。
本发明所述雷公藤红素或雷公藤红素衍生物的囊泡为经皮给药的纳米制剂。
本发明增加目标药物的稳定性,溶解度和皮肤渗透。通过药物的经皮路径和方式,促使雷公藤红素或其衍生物分散于凝胶方便给药,并直接作用于皮肤病灶部位,提升药物疗效。本发明的药物可有效提高对寻常型银屑病的治疗效果,对于抑制寻常型银屑病的脱屑、红斑及表皮增厚等现象有显著疗效。
本发明所述的雷公藤红素囊泡相对于现有治疗银屑病的类皮质激素、维生素 D衍生物等外用药物而言,药理作用机制不同,有着更强的渗透能力;相对于口服小分子化药而言,通过增加局部药物浓度起效,减少进入血液循环和其他组织可能产生的毒性和不良反应;相对于注射用的单抗制剂而言,有着更低的成本和简单的使用方法,剂量可根据病人方便调整,增强病人用药依从性。
附图说明
图1为雷公藤红素囊泡凝胶制剂抗小鼠银屑病试验PASI评价结果。
图1A为小鼠红斑PASI评价。
图1B为小鼠脱屑PASI评价。
图1C为小鼠总体PASI评价。
图2为雷公藤红素囊泡的粒径分布图和电镜照片。
图2A为雷公藤红素囊泡粒径分布图。
图2B为雷公藤红素囊泡TEM放大8000倍图像。
图2C为雷公藤红素囊泡TEM放大30000倍图像。
图3为雷公藤红素囊泡的凝胶制剂对银屑病小鼠背部皮肤的治疗对比图。
图3A为治疗后;图3B为治疗前。
图4为不同超声时间与不同胆固醇用量的囊泡平均粒径
图5为不同超声时间与不同胆固醇用量的囊泡PDI
图6为不同超声时间与不同胆固醇用量的囊泡载药量
图7为不同司盘20、司盘60质量比的囊泡平均粒径
图8为不同司盘20、司盘60质量比的囊泡PDI
图9为不同司盘20、司盘60质量比的囊泡载药量
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为限制使用。
试验例1、雷公藤红素囊泡凝胶制剂抗小鼠银屑病试验
实验材料:C57BL6小鼠(雌性,7-9周)、咪喹莫特乳膏、他克莫司软膏,空白囊泡凝胶、雷公藤红素囊泡凝胶(实施例4)。
实验小鼠随机平均分为:造模组,空白对照组,实验组,阳性对照组,正常组。
实验前3日,使用剃须刀和脱毛膏为小鼠背部备皮脱毛,脱毛面积须大于6cm2,于实验第一天为除正常组所有小鼠背部涂抹咪喹莫特乳膏,4小时后为空白对照组、实验组、阳性对照组分别涂抹空白囊泡凝胶、雷公藤红素囊泡凝胶、他克莫司软膏,连续造模并给药6天,并记录皮肤PASI状况,于第7天处死,并进行相关组织取样。
统计方法:GraphPad Prism 7统计软件进行绘图统计。
试验结果图图1所示。
结论:雷公藤红素囊泡制剂外用有明显的抗银屑病作用。
试验例2、雷公藤红素囊泡的6个月粒径/PDI稳定性评估
选择实施例4作为测试用药
试验例3、雷公藤红素囊泡的配方筛选实验
将雷公藤红素4mg、一定质量的非离子表面活性剂、一定质量的胆固醇溶于5ml氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5ml超纯水,于60℃旋转水化30min,使用3号探头进行探头超声一定时间后得到5ml雷公红素囊泡的溶液。比较不同处方雷公藤红素囊泡的指标差异,选取最优处方。
单因素筛选项目如下:
单因素筛选结果:如图4-9所示。
经过筛选,胆固醇与非离子表面活性剂的用量比约为1:4时囊泡有着较小的粒径、PDI和较大的载药量。超声时间为2分钟时仍能保证较大的载药量(图4-6)。当同时使用司盘20和司盘60时,其质量比在3:1时有着较小的粒径和较大的载药量(图7-9)。当制备量为5ml时,本发明最优选的配方为实施例4的配方,即雷公藤红素4mg、司盘20 30mg、司盘60 10mg、胆固醇10mg,探头超声时间为2min。
实施例1
将雷公藤红素4mg、司盘20 40mg、司盘60 20mg、胆固醇20mg溶于5ml 氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5ml超纯水,于60℃旋转水化30 min,使用3号探头进行探头超声4min后得到5ml雷公红素囊泡的溶液。称取 160mg卡波姆974于15ml超纯水中,搅拌水化2小时使全部水化,加入5ml 雷公藤红素囊泡的溶液并搅拌均匀,再加入少许二乙醇胺水溶液调节pH至7,即得雷公藤红素囊泡制剂。
实施例2
将雷公藤红素4mg、司盘40 40mg、司盘80 20mg、胆固醇20mg溶于5ml 氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5ml超纯水,于60℃旋转水化30 min,使用3号探头进行探头超声2min后得到5ml雷公红素囊泡的溶液。称取 160mg卡波姆934于15ml超纯水中,搅拌水化2小时使全部水化,加入5ml 雷公藤红素囊泡的溶液并搅拌均匀,再加入少许二乙醇胺水溶液调节pH至中性即得到雷公藤红素囊泡制剂。
实施例3
将雷公藤红素4mg、司盘20 50mg、司盘60 20mg、胆固醇20mg溶于4ml 氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5ml超纯水,于60℃旋转水化30 min,使用3号探头进行探头超声4min后得到5ml雷公红素囊泡的溶液。称取 160mg卡波姆974于15ml超纯水中,搅拌水化2小时使全部水化,加入5ml 雷公藤红素囊泡的溶液并搅拌均匀,再加入少许二乙醇胺水溶液调节pH至中性即得到雷公藤红素囊泡制剂。
实施例4
将雷公藤红素4mg、司盘20 30mg、司盘60 10mg、胆固醇10mg溶于4ml 氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5ml超纯水,于60℃旋转水化30 min,使用3号探头进行探头超声2min后得到5ml雷公红素囊泡的溶液。称取 160mg卡波姆974于15ml超纯水中,搅拌水化2小时使全部水化,加入5ml 雷公藤红素囊泡的溶液并搅拌均匀,再加入少许二乙醇胺水溶液调节pH至中性即得到雷公藤红素囊泡制剂。
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Claims (6)
1.一种用于治疗银屑病的囊泡,其特征在于,由以下重量份的原料制备而成:
雷公藤红素: 3~5份,
非离子表面活性剂: 30~50份,
稳定剂: 5~15份,
超纯水: 4000~6000份,
其中,非离子表面活性剂为司盘20和司盘60,
其中,稳定剂为胆固醇,
其中,非离子表面活性剂为质量比3:1的司盘20和司盘60。
2.根据权利要求1所述的囊泡,其特征在于,由以下重量份的原料制备而成:
雷公藤红素:4份
非离子表面活性剂:40份
稳定剂:10份
超纯水:5000份
其中,非离子表面活性剂为30份司盘20,10份司盘60,
其中,稳定剂为胆固醇。
3.根据权利要求1所述的囊泡,其特征在于,囊泡的粒径范围为100~150 nm,囊泡的Zeta电位为-30~-70 mV。
4.一种含有权利要求1所述囊泡的制剂,为凝胶制剂。
5.权利要求4所述制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将雷公藤红素4 mg、司盘20 30 mg、司盘60 10 mg、胆固醇10 mg溶于4 ml氯仿中,于60℃旋转蒸发除去有机溶剂,加入5 ml超纯水,于60℃旋转水化30 min,探头超声2 min后得到雷公红素囊泡的溶液,称取160 mg卡波姆974于15 ml超纯水中,搅拌水化2小时使全部水化,加入5ml雷公藤红素囊泡的溶液并搅拌均匀,再加入少许二乙醇胺水溶液调节pH至中性,即得到雷公藤红素囊泡制剂。
6.权利要求1所述的囊泡在制备治疗银屑病的药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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