CN108283620A - 一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种磷酸二酯酶‑4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成，以上百分比为各成分在局部药物组合物中的质量百分比。其剂型为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂、洗剂、酊剂、散剂、搽剂。本发明还公开了上述局部药物组合物的制备方法及该局部药物组合物的用途。本发明药物组合物不像激素类药物长期使用可能会引起皮肤萎缩的副作用，也没有愈后易复发等缺点，具有期望的药理学活性和较少的副作用，并且质量稳定、使用方便，对于湿疹的治疗安全有效，具有较强的实际应用价值。

Description

一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物及其制备方法。

背景技术

特异性皮炎是一种最常见的、慢性、非传染性皮肤疾病，通常称为“湿疹”，在所有皮肤病里发病率是最高的，是皮肤科第一大病。从发病来说，湿疹是是由多种内外因素引起的瘙痒剧烈的一种皮肤炎症反应，属于Ⅳ型变态反应，主要是T细胞介导的免疫损伤。

近年来，湿疹的发病呈上升趋势，这可能与气候环境变化，大量化学制品在生活中的应用，精神紧张，生活节奏加快，饮食结构改变均有关系。湿疹病因复杂，常为内外因相互作用结果。内因如慢性消化系统疾病、精神紧张、失眠、过度疲劳、情绪变化、内分泌失调、感染、新陈代谢障碍等，外因如生活环境、气候变化、食物等均可影响湿疹的发生。外界刺激如日光、寒冷、干燥、炎热、热水烫洗以及各种动物皮毛、植物、化妆品、肥皂、人造纤维等均可诱发。

湿疹按病程分为急性、亚急性、慢性三期。急性期具渗出倾向，慢性期则浸润、肥厚。有些病人直接表现为慢性湿疹。其特点为自觉、剧烈瘙痒，皮损多形性，对称分布，有渗出倾向，易成慢性，易反复发作；可发于任何部位，甚至累积全身；可发于任何季节，但常在冬季以后复发或加剧；可发生于任何年龄，但以儿童、老人多发。儿童湿疹是发病率很高的，一般在发达国家12岁以下儿童的发病率约12％-15％。成年人发病率比儿童发病率低，大约达到3％，按照3％的发病率计算中国大约有4000万的病人，是非常庞大的数字。

目前对湿疹的治疗药物主要以激素类乳膏为主，抗组胺药配合使用止痒，泛发性湿疹可口服或注射糖皮质激素，亚急性、慢性湿疹应用合适的糖皮质激素霜剂、焦油类制剂或免疫调节剂，如他克莫司软膏、匹美莫司软膏，激素治疗的疗效较高，但激素类乳膏药物长期使用有可能引起皮肤萎缩的副作用，且愈后易复发等缺点；继发感染者加抗生素制剂，多采用一些含有抗生素、生物制剂等刺激性较大的药物，对人体危害较大。除此之外，目前国内有研究治疗湿疹疾病的中药配方，常规外用药为青黛散植物调敷，色黑油腻不卫生；中药煎水薰洗湿敷，有时因条件所限，也不受患者欢迎，导致治疗效果不显著，治愈率较低。因此，现有技术治疗湿疹具有副作用较大、刺激性大、疗效不明显、且愈后易复发等缺点，研制一种疗效能替代现有治疗药物且副作用小或无副作用的药物用于治疗湿疹具有极大的现实意义。

局部治疗是湿疹治疗的主要手段，局部给药方便，最安全，风险最小。只需直接将药物涂抹或喷雾在患者受影响的病变皮肤上即可。由于局部给药不经人体内脏器官吸收、不接触血液，只要将药物涂于或喷于患处就可以达到直接治疗作用；此外，即使用量超过规定量也不会有很严重的后果，患者耐受性好。

阿普斯特(Apremilast，Otezla)，化学名为S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。化学结构式为：

2014年底和2015年初，作为首个获批上市的选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药阿普斯特(Apremilast，Otezla)分别获美国FDA和欧洲监管机构批准用于活动性银屑病关节炎(PSA)和能用光学或系统疗法治疗的中度至重度斑块型银屑病(Plaque psoriasis)的治疗。该PDE-4抑制剂在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络，可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。临床试验显示，阿普斯特可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑。该药物具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。

因此，将磷酸二酯酶-4抑制剂阿普斯特开发成一种既提供所需药理作用但能够避免或减少常规治疗的毒副作用的局部制剂具有很大临床和市场价值。本发明设计开发了一种以磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂为活性成分的局部给药的新型药物组合物，该组合物能够有效的治疗湿疹而不产生现有技术所述的缺点。本发明提供一种治疗湿疹的局部药物组合物，其包含治疗有效量的磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂阿普斯特，具有期望的药理学活性和较少的副作用。本发明提供了商业化生产上可行的制备局部药物组合物的方法，所制备的局部药物组合物的质量稳定可靠。

另一方面，本发明提供一种安全有效、使用方便，且美容学上可以接受的治疗湿疹的局部给药方法，涉及将含有PDE-4抑制剂阿普斯特的药物组合物涂抹于或喷雾于受影响的皮肤患处，直至湿疹症状减轻。

发明内容

本发明设计开发了一种以PDE-4抑制剂阿普斯特为活性成分的局部给药的新型药物组合物，该组合物能够有效的治疗湿疹而不产生现有技术所述的缺点。

本发明的目的是提供一种治疗湿疹的局部药物组合物，其包含治疗有效量的PDE-4抑制剂阿普斯特，具有期望的药理学活性和较少的副作用。

本发明的另一个目的是提供所述的局部药物组合物在商业化生产上可行的制备方法，所制备的局部药物组合物的质量稳定可靠。本发明用二甲基亚砜溶解阿普斯特即避免了口服固体制剂中药物的溶出与吸收受到不溶性活性成分阿普斯特的粒径的影响，又解决了阿普斯特在局部外用药的吸收问题，使得阿普斯特在制备工艺上减少了其他辅料的投入，降低了成本，提高了疗效，易于工业化生产。

本发明的另一个目的是提供一种安全有效、使用方便，且美容学上可以接受的治疗湿疹的局部给药方法，涉及将含有PDE-4抑制剂阿普斯特的药物组合物涂抹于或喷雾于受影响的皮肤患处，直至湿疹症状减轻。

一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成。

进一步说明，所述阿普斯特活性成分为阿普斯特或阿普斯特盐中的一种。

进一步说明，所述局部药物可接受的载体为外用药剂可接受的载体。

进一步说明，所述局部药物可接受的载体为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂或搽剂中的一种。

进一步说明，所述局部药物可接受的载体包括基质、乳化剂、皮肤渗透促进剂、增溶剂、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂、着色剂、芳香剂、润滑剂或矫味剂中的几种或多种。

进一步说明，PH调节剂为药学上可接受的酸、碱或缓冲液中的一种。

进一步说明，PH调节剂中酸包括盐酸、磷酸或乳酸中的一种或多种；碱包括二乙醇胺、三乙醇胺或氢氧化钠一种或多种；缓冲液包括磷酸盐、一元磷酸盐、二元钠磷酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐中的一种或多种。

进一步说明，PH调节剂调节pH值范围为4～8。

一种制备磷酸二酯酶-4抑制剂局部药物组合物的方法，包括以下步骤：

(1)将阿普斯特0.5～10份加入二甲基亚砜0.2～25份中，混合至完全溶解，得到混合液；

(2)将混合液与可接受的载体65～99.3份混合，搅拌均匀，得到局部药物组合物，以上质量份按局部药物组合物为100份计算。

一种磷酸二酯酶-4抑制剂制成局部药物组合物的用途，其特征在于，该局部药物组合物在治疗湿疹中的应用。

有益效果：

(1)本发明提供的一种阿普斯特局部药物组合物，能够在达到有效治疗湿疹的同时，避免或降低了现有治疗湿疹的最好制剂给患者带来的副作用，减少患者因治疗带来的额外的不适与困扰。

(2)本发明提供的药物组合物的活性成分阿普斯特为磷酸二酯酶-4抑制剂，相对于现有最好的治疗湿疹的激素药物，其作用机理明确，且通过合理的给药剂型，具有较好的治疗效果且副作用较小，即没有长期使用有可能引起皮肤萎缩的副作用，且愈后易复发等缺点。

(3)本发明提供的治疗湿疹的给药方式是局部给药，相对于现有最好技术口服给药，具有给药方便，最安全，风险最小以及患者耐受性好的优点。具体解释为：局部给药只需直接将药物涂抹或喷雾在患者受影响的病变皮肤上即可。由于局部给药不经人体内脏器官吸收、不接触血液，只要将药物涂于或喷于患处就可以达到直接治疗作用；此外，即使用量超过规定量也不会有很严重的后果，患者耐受性好。

(4)本发明提供的治疗湿疹的局部用药物组合物制剂剂型可以为液体或半固体制剂，相对于固体制剂，其附加剂可以加入阿普斯特的良溶剂二甲基亚砜(DMSO)，避免口服固体制剂中药物的溶出与吸收受到不溶性活性成分阿普斯特的粒径的影响。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

进一步技术方案：

本发明的局部用组合物包含局部制剂常用的添加剂：皮肤渗透促进剂，药物表面活性剂和增溶剂，油相组分，水相组分，乳化剂，保湿剂，抗氧化剂，润滑剂，防腐剂，pH调节剂、防腐剂、色素、清新剂、增稠剂、稳定剂和其他成分。本领域技术人员可容易地理解制剂中所添加的实际添加剂及其目的。还应理解，某些化合物可发挥两种或更多种特性。例如本发明中溶剂即是增溶剂也是皮肤促渗剂。

实例所述基质的包括油性基质或疏水性基质、乳液基质、亲水性基质或水溶性基质、凝胶基质以及常规组分；在具体的实施方案中，所述基质包括但不限于例如水、动物和植物油(如橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低级醇(如乙醇、丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、酚等)、高级脂肪酸及其酯、蜡、高级醇、多元醇、亲水性凡士林、纯化的羊毛脂、含水羊毛脂、淀粉、支链淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、合成聚合物(例如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇200至600等)以及以上的组合。具体而言，软膏的基质包括高级脂肪酸及其酯(如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物)、蜡(如鲸蜡、蜂蜡、地蜡)、高级醇(如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇)、烃类(亲水性凡士林、白凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡)、动物和植物油及其组合。

皮肤渗透促进剂可逆地降低皮肤的屏障阻力，从而增加皮肤渗透性吸收的阿普斯特量。优选地，皮肤渗透促进剂包括但不限于二甲基亚砜(DMSO)，氮酮，吡咯烷酮，醇和链烷醇(乙醇，癸醇等)，油酸及其衍生物，丙二醇，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，脂肪醇(月桂醇)，脂肪酸酯，脂肪酸，脂肪醇醚(EO-2-油基醚)，萜烯和生物制品(卵磷脂)。

药物表面活性剂或溶解促进剂包括但不限于月桂醇，聚氧乙烯醚，聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯，硬脂酸酯氧聚碳氢化合物，维生素E琥珀酸酯聚乙二醇酯，脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，泊洛沙姆，有机酯(乙酸乙烯酯)和聚山二酸酯80(吐温80)。在一个优选的实施方案中，药物表面活性剂或增溶剂包括DMSO，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸烃氧聚(40)酯，月桂醇聚氧乙烯(23)醚，维生素E琥珀酸酯聚乙烯乙二醇酯，乙酸乙烯酯和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。而且，在更优选的实施方案中，药物表面活性剂或溶解度增强剂包括月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇酯。

合适的油相可以包括但不限于甘油单乙酸酯，甘油二乙酸酯，三乙酸甘油酯，硬脂酸，豆油，玉米油，花生油，棕榈酸，棕榈油，向日葵油，橄榄油，椰子油，芝麻油，棉籽油，菜籽油，油酸，中链甘油三酯，单癸烷甘油三酯，动物脂肪(羊毛脂)，矿物油，石蜡，蜂蜡，凡士林，碳氢化合物中的一种或多种。

水相组分包括但不限于去离子水，甘油明胶，纤维素衍生物(微晶纤维素PH 101等)和聚乙二醇(PEG 300至PEG 6000)中的一种或多种。

乳化剂包括但不限于油醇，聚氧乙烯油基醚，PEG-40，硬脂酸酯，鲸蜡硬脂醇聚醚-12，鲸蜡硬脂醇聚醚-20，鲸蜡硬脂醇聚醚-30，硬脂酸甘油酯，PEG-100硬脂酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，肉豆蔻酸异丙酯，Arlacel 165，硬脂酸甘油酯，硬脂酸PEG-100，硬脂醇聚醚-2和steareth-20，聚二甲基硅氧烷共聚醇，聚山梨酯20(吐温20)，十六烷基酯蜡，聚山梨醇酯40(吐温40)，聚山梨醇酯60(吐温60)，聚山梨酯80(吐温80)，月桂酰胺DEA，椰油酰胺DEA和椰油酰胺MEA，磷脂PTC，藻酸盐，角叉菜胶，Glucate DO，甲基纤维素，聚乙烯醇，卡波姆。优选地，乳化剂选自组由鲸蜡硬脂醇，硬脂酸，硬脂酸镁，月桂基硫酸钠，三乙醇胺和硅酸镁铝。

保湿剂包括但不限于甘油，丙二醇和山梨糖醇。

抗氧化剂包括但不限于水溶性抗氧化剂：维生素C，棕榈酸维生素C，脂溶性抗氧化剂：没食子酸丙酯，维生素E(生育酚)，叔丁基对羟基苯甲酸茴香酯，2,6-二叔丁基对甲酚，BHA，BHT中的一种或多种。

润滑剂包括但不限于尿素，硬脂酸镁，月桂基硫酸钠，聚乙二醇和硅胶粉末。

防腐剂包括但不限于氯代间甲酚，柠檬酸，乙二胺四乙酸二钠，乙氧基化醇，甘油，1,2,6-己三醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸酯，钾，山梨酸酯，没食子酸丙酯，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，硫酸氢钠，柠檬酸钠，对羟基苯甲酸丁酯，偏亚硫酸氢钠，氯甲酚，山梨酸，鞣酸，硬脂酸锌，丁基化羟基甲苯，丁基化羟基茴香醚，苯甲酸，水杨酸，对羟基苯甲酸丙酯，二氯苯甲醇，甲醛，α-生育酚，抗坏血酸钠，抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯酚，甲酚，双酚，溴棕三甲铵，苯扎氯铵，山梨酸，苯氧乙醇和苯甲酰过氧化物。优选地，防腐剂选自羟苯甲酯，羟苯乙酯，苯氧乙醇，氯甲酚，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。

在本发明的一个实施方案中，本发明的局部用组合物含有调节组合物pH的调节剂。本发明的局部药物组合物pH4～8，优选pH4～7，更优选生理范围内的pH5～6。

合适的pH调节剂包括许多药学上可接受的酸、碱和缓冲液。酸包括盐酸，磷酸和乳酸中的一种或多种。碱包括二乙醇胺，三乙醇胺和氢氧化钠一种或多种。缓冲液包括磷酸盐，例如一元磷酸钠，二元钠磷酸盐，乳酸盐和柠檬酸盐。

合适的稳定剂包括但不限于螯合剂，硬脂醇。

本发明的组合物可以进一步包含使皮肤更有质感并且降低皮肤的刺激性的赋形剂。该组合物可以进一步含有增强组合物的美学特性的其他赋形剂，如着色剂和调味剂。

实施例1

表1水性基质软膏剂

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	0.5
维生素C	0.05
		PEG4000	30
PEG400	60
		丙二醇	6.2
蒸馏水	2
		二甲基亚砜(DMSO)	1
无水亚硫酸钠	0.05
		盐酸/氢氧化钠	调pH至5.0～6.0

制备工艺：

a)将DMSO加入至不锈钢容器中，并逐渐加入阿普斯特混合至完全溶解，再加入丙二醇并用螺旋搅拌器不断搅拌，备用；

b)另将无水亚硫酸钠溶于蒸馏水中，备用；

c)将PEG4000与PEG400在水浴上加热至85℃熔化，待冷至40℃以下时，加入a)与b)溶液，搅匀。

d)用盐酸/氢氧化钠调节pH至5.0～6.0，即得水性基质阿普斯特软膏剂。

实施例2

表2油性基质软膏剂

处方组成	处方中比例(％)
		阿普斯特	0.5
DMSO	1.5
		植物油	25
液体石蜡	30
		白凡士林	30
羊毛脂	3
		丙二醇	10

制备工艺：

a)将液体石蜡、白凡士林与羊毛脂在水浴上加热至85℃使熔化，以除去水分，过滤，放冷至70℃。

b)将阿普斯特溶于DMSO中，加入植物油以及丙二醇搅拌均匀。

c)将b)加至a)中搅拌，混合均匀，即得油性基质阿普斯特软膏剂。

实施例3

表3乳膏剂(O/W型)

处方组成	处方中比例(％)
		阿普斯特	0.5
DMSO	25
		硬脂醇	24
白凡士林	24
		十二烷基硫酸钠	0.1
丙二醇	10.39
		羟苯甲酯	0.01
蒸馏水	15.16

制备工艺：

a)将硬脂醇与白凡士林称入不锈钢容器中，在水浴上加热至75℃使熔化，用螺旋搅拌桨搅拌，逐渐加入DMSO与阿普斯特混合液，混合均匀(油相)；

b)另将羟苯甲酯、十二烷基硫酸钠称入不锈钢容器中，加蒸馏水使溶解，并在水浴上加热至75℃(水相)；

c)将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌，使均匀分散直至冷凝，即得O/W型阿普斯特乳膏剂。

实施例4

表4乳膏剂(W/O型)

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	4
DMSO	2
		单硬脂酸甘油酯	12
蜂蜡	5
		石蜡	5
白凡士林	5
		液体石蜡	25
油酸山梨坦	2
		聚山梨酯	1
蒸馏水	39

制备工艺：

a)将单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白凡士林、液体石蜡、油酸山梨坦称入不锈钢容器中，在水浴上加热至80℃使熔化，用螺旋搅拌桨搅拌，逐渐加入DMSO与阿普斯特盐混合液，边加边搅拌使分散均匀(油相)。

b)另将聚山梨酯80称入不锈钢容器中，加蒸馏水使溶解，在水浴上加热至80℃(水相)；

c)将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌，使分散均匀直至冷凝，即得W/O型阿普斯特乳膏剂。

实施例5

表5水凝胶

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	0.5
DMSO	1
		卡波姆941	1.5
甘油	12.55
		聚山梨酯80	0.2
氢氧化钠	0.2
		羟苯乙酯	0.05
蒸馏水	84

制备工艺：

a)将卡波姆941、甘油、聚山梨酯80称入不锈钢容器中，加30％蒸馏水中并用螺旋搅拌桨不断搅拌；

b)将氢氧化钠溶于10％的蒸馏水中，加入上述液体中，边加边搅拌，使充分溶解；

c)将阿普斯特溶于DMSO中，然后逐渐加入羟苯乙酯搅拌均匀；

d)将c)逐渐加入b)中搅拌均匀，即得到透明的阿普斯特凝胶。

实施例6

表6涂膜剂

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	0.5
聚乙烯醇124	1
		氮酮	1.5
丙二醇	1
		DMSO	1
无水乙醇	55
		蒸馏水	40

制备工艺：

a)将聚乙烯醇124、丙二醇称入不锈钢容器中，加入30％蒸馏水，在水浴上加热至75℃，并用螺旋搅拌桨搅拌使溶解，得到水溶液。

b)将阿普斯特加入DMSO中溶解，再加入无水乙醇、氮酮混合均匀，得到乙醇混合液；

c)在搅拌下，将乙醇混合液加入水溶液中，最后加水至全量，搅拌均匀，即得阿普斯特涂膜剂。

实施例7

表7搽剂

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	2
DMSO	5
		氮酮	1
丙二醇	30
		75％乙醇	50
盐酸/氢氧化钠	调pH至5.0～6.0
		蒸馏水	加至全量

制备工艺：

a)将阿普斯特分称入不锈钢容器中，加DMSO溶解；

b)加入丙二醇搅拌均匀，再加入氮酮与75％乙醇，继续搅拌均匀；

c)用盐酸/氢氧化钠调pH至5.0～6.0；

d)加入蒸馏水至全量，即得阿普斯特搽剂。

效果实施例1

治疗有效量是减轻湿疹至少一种症状所需要的量。治疗有效量足以治疗或减轻瘙痒/刮擦，红斑，发炎，水肿/丘疹，剥脱/抓痕，渗出/结痂，苔藓化，出血等症状中的至少一种。

阿普斯特局部药物组合物与阳性药AN2728对照对大鼠湿疹模型的影响

A)湿疹模型造模与给药：42只SD大鼠，随机分为正常组、湿疹模型组、阿普斯特药物组合物组6组，AN2728阳性药物组6组每组3只。各组大鼠背部皮肤剃毛，面积为4×4cm²。正常组不致敏、不激发；其余大鼠均在剃毛处涂7％二硝基氯苯丙酮溶液致敏，1周后涂0.7％二硝基氯苯丙酮溶液激发。每5d激发1次，每次激发后记录皮损情况并评分。激发6次后，各组皮损情况一致时开始涂药，正常组和湿疹模型组涂生理盐水，阿普斯特药物组合物模型组各组将各种制备的制剂分别给予不同浓度的阿普斯特(5mg、50mg、100mg)，AN2728阳性药物模型组各组将各种制备的制剂分别给予不同浓度的AN2728(5mg、50mg、100mg)，连续给药5天。

B)皮损评分：涂药前、涂药后观察皮肤皮损情况，皮损表现分为5项，分为红斑，水肿/丘疹，剥脱/抓痕，渗出/结痂，苔藓化。每一皮损表现的严重度以0～3分计分，0分为无，1分为轻，2分为中，3分为重，各种症状分值之间可记0.5分。严重度评分中，按以下的界定方法：无为0分，此体征仔细观察后也不能确定；轻为1分，此体征确存在，但需仔细观察才能见到；中为2分，此体征可立即看到；重为3分，此体征非常明显。

C)结论：用药前后各组大鼠的皮损程度相同，表现出红斑、丘疹、抓痕/剥脱，皮损；与湿疹模型组比较，阿普斯特局部药物组合物各剂量组和AN2728阳性药(50mg、100mg)剂量组的皮损情况在第6天后均明显减少，但50mg与100mg的阿普斯特局部药物组合物以及阳性药AN2728的100mg都显示出更好的治疗效果，表现为红斑、丘疹、抓痕/剥脱均减轻。50mg的阿普斯特与100mg的阳性药治疗效果相近，说明比阳性药少一半剂量的阿普斯特可以达到与阳性药相同的效果，这是意想不到效果。

效果实施例2

关于阿普斯特溶解度的研究

表1阿普斯特的溶解性(20℃)

溶剂	溶解度(mg/ml)	溶解状况
			二甲基亚砜	100～1000	易溶
甲醇	5～9	微溶
			乙醇(99.5％)	<2	微溶
乙腈	100～1000	易溶
			丙酮	50～100	溶解
乙酸乙酯	32～36	溶解
			水	0.01512	几乎不溶

通过对阿普斯特溶解性的研究，发现阿普斯特不溶于水，微溶于乙醇等溶剂，非常不利于人体皮肤的吸收和代谢，为了增加有效成分的浓度，减少有效成分的在制备过程和透皮吸收中的损失，我们选择了有机溶剂作为阿普斯特的溶剂，将易溶和溶解的四种不同有机溶剂的阿普斯特局部药物组合物按相同剂量(50mg)也做效果实施例1中相同的实验：

A)湿疹模型造模与给药：30只SD大鼠，随机分为正常组、湿疹模型组、阿普斯特药物组合物组8组。其中4组用四种不同溶剂溶解阿普斯特后用实施例1的制备方法制成，剩余4组分别用不同溶剂(顺序为二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯)溶解阿普斯特后用实施例2、3、5、7的制备方法制成，其他步骤同效果实施例1。

B)皮损评分：其他步骤同效果实施例1

结论：用药前后各组大鼠的皮损程度相同，表现出红斑、丘疹、抓痕/剥脱，皮损；与湿疹模型组比较，溶剂为二甲基亚砜和乙腈阿普斯特局部药物组合物皮损情况在第6天后均明显减少，二甲基亚砜为溶剂实验组显示出更好的治疗效果，表现为红斑、丘疹、抓痕/剥脱均减轻，其余组无明显差别。分析原因，二甲基亚砜溶剂组治疗湿疹效果显著，是因为在制备中阿普斯特极易溶于二甲基亚砜增加了有效成分的浓度，二甲基亚砜又是皮肤促渗剂增加了阿普斯特的吸收，所以选用二甲基亚砜为溶剂。

Claims (10)

1.一种磷酸二酯酶-4抑制剂的局部药物组合物，其特征在于，该局部药物组合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亚砜和65～99.3％局部药物可接受的载体制备而成，以上百分比为各成分在局部药物组合物中的质量百分比。

2.根据权利要求1所述局部药物组合物，其特征在于，所述阿普斯特活性成分为阿普斯特或阿普斯特盐中的一种。

3.根据权利要求1所述局部药物组合物，其特征在于，所述局部药物可接受的载体为外用药剂可接受的载体。

4.根据权利要求3所述局部药物组合物，其特征在于，所述局部药物可接受的载体为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、涂膜剂或搽剂中的一种。

5.根据权利要求3所述局部药物组合物，其特征在于，所述局部药物可接受的载体包括基质、乳化剂、皮肤渗透促进剂、增溶剂、保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂、着色剂、芳香剂、润滑剂或矫味剂中的几种。

6.根据权利要求5所述局部药物组合物，其特征在于，PH调节剂为药学上可接受的酸、碱或缓冲液中的一种。

7.根据权利要求6所述局部药物组合物，其特征在于，PH调节剂中酸包括盐酸、磷酸或乳酸中的一种或多种；碱包括二乙醇胺、三乙醇胺或氢氧化钠一种或多种；缓冲液包括磷酸盐、一元磷酸盐、二元钠磷酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐中的一种或多种。

8.根据权利要求5～7所述局部药物组合物，其特征在于，PH调节剂调节pH值范围为4～8。

9.一种制备磷酸二酯酶-4抑制剂局部药物组合物的方法，包括以下步骤：

(1)将阿普斯特0.5～10份加入二甲基亚砜0.2～25份中，混合至完全溶解，得到混合液；

(2)将混合液与可接受的载体65～99.3份混合，搅拌均匀，得到局部药物组合物，以上质量份按局部药物组合物为100份计算。

10.一种磷酸二酯酶-4抑制剂制成局部药物组合物的用途，其特征在于，该局部药物组合物在治疗湿疹中的应用。