CN110403935B - 一种治疗口腔溃疡的磷酸二酯酶-4抑制剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以磷酸二酯酶‑4(PDE‑4)抑制剂为活性成分的局部给药的新型药物组合物。本发明的口腔凝胶组合物包含常用的添加剂：凝胶基质、表面活性剂、增溶剂、pH调节剂、矫味剂、防腐剂、含水或乙醇的溶剂和其他成分。该组合物直接作用于口腔病变部位，其有效避免其引起的胃肠道不良反应。该局部药物组合物在商业化生产上可行的制备方法，所制备的局部药物组合物的质量稳定可靠、安全有效且使用方便。

Description

一种治疗口腔溃疡的磷酸二酯酶-4抑制剂药物组合物及其制 备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，属于西药制剂技术领域。

背景技术

白塞病(Behcet’s disease，BD)，又称贝赫切特综合征(Behcet’s syndrome)，于1937年由土耳其医生Behcet首次报告，是一种原因不明的以小血管炎为病理基础的多系统受累的全身性疾病，可侵犯皮肤、黏膜、关节、胃肠、心血管、泌尿、生殖、神经等，其中以口腔、生殖器、皮肤及眼部受累最为常见。白塞病是一种反复发作的慢性进行性炎症疾病，以反复口腔溃疡为特点，同时可伴有其他多系统受累，如生殖器溃疡、眼部疾病、皮肤损害、神经系统病变、血管炎及关节炎等。目前治疗药物包括传统药物及生物制剂，传统药物如：糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等，生物制剂如：TNF-α抑制剂、干扰素-α等。但这些药物存在不良反应大，使用糖皮质激素时，应定期监测血糖、血压、预防感染及骨质疏松、控制体重；长期应用生物制剂可导致继发感染或肿瘤。

口腔溃疡为白塞病最常见的早期临床表现，其呈复发性，即每年发作3次以上，但在临床实践过程中，患者往往表现为每月频发，甚至常年不愈。1-2周后可自行好转，但重症者溃疡深大愈合慢，可遗有瘢痕。98％以上的白塞病患者存在口腔溃疡，且口腔溃疡常伴剧烈疼痛，严重影响患者的日常生活。

FDA于2019年7月19日批准新基公司(Celgene)的阿普斯特(Otezla，apremilast)30mg用于治疗白塞病导致的口腔溃疡，每天两次。Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，是第一个也是唯一被FDA批准治疗该疾病症状的小分子药物，它可参与几种炎症通路的调节。该PDE-4抑制剂在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络，可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。该药物具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。

新基(Celegne)公司的阿普斯特(Otelza,apremilast)目前在美国已被批准用于3个适应症，包括中重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎及白塞病相关的口腔溃疡。但是阿普斯特在水中几乎不溶，因此极大地阻碍了其有效药物组合物的发展。目前上市的阿普斯特为片剂，虽然服用剂量从10mg、20mg，逐步上升至30mg，但由于水溶性差，口服后溶出缓慢，药物吸收依然不理想。另外，口服阿普斯特片存在生物利用度低，且易引起胃肠道的不良反应，如腹泻，恶心和头痛。目前用于口腔溃疡的常见剂型主要有：液体制剂(漱口液)、半固体制剂(软膏、糊剂类)和固体制剂(散剂、膜剂)，以上剂型其突出缺点是药物容易被唾液稀释、作用于病变部位的时间短、局部有效药物浓度低，因而疗效欠佳。

局部治疗是口腔溃疡治疗的主要手段，局部给药方便，最安全，风险最小。只需直接将药物涂抹患者口腔病变处即可。由于局部给药不经人体内脏器官吸收、不接触血液，只要将药物涂于患处就可以达到直接治疗作用；此外，即使用量超过规定量也不会有很严重的后果，患者耐受性好。

本发明旨在针对FDA批准阿普斯特的新适应症(白塞病引起的口腔溃疡)，设计开发了一种以磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂为活性成分的局部给药的新型药物组合物。

发明内容

本发明设计开发了一种以PDE-4抑制剂阿普斯特为活性成分的局部给药的新型药物组合物，具体而言，其直接作用于口腔病变部位，短时间内形成一层脂质膜，防止唾液对药效的影响，及缓慢释放药物可以延长其作用时间，避免多次给药。所述的局部药物组合物在商业化生产上可行的制备方法，所制备的局部药物组合物的质量稳定可靠、安全有效且使用方便。

本发明所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。

一种治疗白塞病口腔溃疡的磷酸二酯酶-4抑制剂药物组合物，其包括：

磷酸二酯酶-4抑制剂药物、凝胶基质、表面活性剂、增溶剂、pH调节剂、矫味剂、防腐剂、含水或乙醇的溶剂和其他成分。

本领域技术人员可容易地理解制剂中所添加的实际添加剂及其目的。还应理解，某些化合物可发挥两种或更多种特性。

实例所述凝胶基质或表面活性剂包括但不限于卡波姆、泊洛沙姆、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯、油酸乙酯、两亲性的长链醇植烷三醇、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。其中凝胶基质优选卡波姆、泊洛沙姆等水性凝胶剂基质。

实例所述增溶剂或助溶剂包括但不限于如聚氧乙烯醚、聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚山二酸酯80(吐温80)、DMSO、甘油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇等。其中优选吐温80、甘油、乙醇、丙二醇等，不仅有增溶效果，还具有保湿作用。

实例所述矫味剂或防腐剂包括但不限于如柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、对羟基苯甲酸酯、偏亚硫酸氢钠、氯甲酚、山梨酸、鞣酸、柠檬酸钠、苯扎氯铵、茴香、薄荷油等。其中优选柠檬酸、薄荷油、茴香等，具有芳香味，还具有抑菌作用。

本发明用于治疗白塞病的口腔溃疡的局部组合物包括但不限于如口腔凝胶剂、口腔溶致液晶载药体与口腔粘附片等。

在本发明的一个实施方案中，实例所述的口腔溶致液晶载药体，是指两亲性分子在水或其他极性溶剂中形成液晶，然后将其作为亲水性药物或亲脂性药物的载体。溶致液晶可以为亲水性、亲脂性和两亲性药物提供一个多功能的传递平台，同时能够提高药物的稳定性，并实现药物的持续释放。

实例所述形成溶致液晶的材料有脂质表面活性剂单油酸二甘油酯、二油酸甘油酯、油酸乙酯、两亲性的长链醇植烷三醇，同时磷脂(如大豆卵磷脂)为辅助成分，可用于构成液晶结构，并能使液晶的中间相稳定。其中优选单油酸二甘油酯和二油酸甘油酯，无毒且可生物降解。

本发明的优点：

1、本发明提供的药物组合物的活性成分阿普斯特为磷酸二酯酶-4抑制剂，是首个经FDA批准的用于白塞病口腔溃疡治疗的小分子化合物，相对大分子类药物，具有生产工艺简单、稳定性好等优势。针对阿普斯特难容等特点，本发明设计开发了一种以PDE-4抑制剂阿普斯特为活性成分的局部给药的新型药物组合物，可用于治疗白塞病口腔溃疡的，能够在达到有效治疗口腔溃疡的同时，避免了激素类或生物制剂类药物给患者带来的副作用，减小了患者因口腔溃疡给生活带来的不便。

2、本发明提供的治疗白塞病口腔溃疡的给药方式是局部给药，具有不受胃肠道影响，且起效快等优点。由于局部给药不经人体内脏器官吸收、不接触血液，只要将药物涂于或喷于患处就可以达到直接治疗作用；此外，即使用量超过规定量也不会有很严重的后果，患者耐受性好。

3、本发明提供的治疗白塞病口腔溃疡的局部用药物组合物制剂剂型可以为口腔凝胶、口腔溶致液晶载药体、口腔粘附片等剂型。其中采用溶致液晶剂作为药物载体时，其可以为亲水性、亲脂性或两亲性药物提供一个多功能的传递平台，同时能够提高药物的稳定性，并实现药物的持续释放。

附图说明

图1为阿普斯特溶致液晶载药体在pH6.8介质中的累计释放曲线图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

本发明的具体实施例如以下说明。

实施例1

表1溶致液晶载药体组成1

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	0.5
二油酸甘油酯	15
		卵磷脂	30
乙醇	15
		丙二醇	15
吐温80	20
		薄荷酸	4.5

制备工艺：

a)将二油酸甘油酯加入至不锈钢容器中，加入丙二醇并用螺旋搅拌器不断搅拌，混合均匀，备用；

b)将阿普斯特原料药缓慢加入乙醇中，并加入吐温80，以使原料药充分溶解，然后一边搅拌一边加入柠檬酸，混合均匀，备用；

c)将溶解的原料药加入卵磷脂中，搅拌均匀后，缓慢加入二油酸甘油酯与丙二醇的混合物，搅拌均匀；

d)将上述混合物置于水浴中，水浴温度40-60℃，水浴时间0.5-1h；

e)上述水浴后的混合物离心后在室温下平衡5-7天，以获得稳定的溶致液晶载药结构。

实施例2

表2溶致液晶载药体组成2

处方组成	％(w/w)
		阿普斯特	3
油酸乙酯	20
		卵磷脂	40
DMSO	6
		甘油	20
蒸馏水	5
		柠檬酸	6

制备工艺：

a)将油酸乙酯加入至不锈钢容器中，加入甘油并用螺旋搅拌器不断搅拌，混合均匀，备用；

b)将阿普斯特原料药溶解于DMSO中，充分溶解；

c)将溶解的原料药加入卵磷脂中，搅拌均匀后，缓慢加入油酸乙酯与甘油的混合物，置于50-70℃水浴锅中，然后向上述混合物中加入蒸馏水，充分搅拌混合均匀；

d)上述混匀的混合物离心10-20min，以除去气泡，然后将其放置在25-37℃中平衡一周，即可获得稳定的溶致液晶载药体。

实施例3

表3口腔凝胶剂组成1

处方组成	处方中比例(％)
		阿普斯特	0.5
DMSO	2
		泊洛沙姆	70
三乙醇胺	3
		甘油	20
薄荷油	4.5

制备工艺：

a)将泊洛沙姆溶于水中使其充分溶胀，然后pH调节剂调pH至中性，加入甘油研磨充分，使润湿；

b)将阿普斯特溶于DMSO中后，缓慢加入a)中，一边加入一边研磨，并添加适量蒸馏水，使其呈粘度合适的凝胶剂；

c)向b)中加入薄荷油，及三乙醇胺，研磨，使其外观成透明凝胶，且气味芳香。

实施例4

表4口腔凝胶剂组成2

制备工艺：

a)将卡波姆分次撒入适量蒸馏于水中使其充分溶胀，加入甘油研磨充分，然后加入三乙醇胺，采用滴加的方式，研磨使成透明基质，且调节pH至6.0-8.0；

b)将阿普斯特溶于DMSO中后，缓慢加入a)中，一边加入一边研磨，然后加入薄荷油，并添加适量蒸馏水，使其呈粘度合适的凝胶剂，且气味芳香。

实施例5

表5口腔粘附片组成1

处方组成	处方中比例(％)
		阿普斯特	9.5
乳糖	40
		卡波姆	30
乙基纤维素	10
		聚乙二醇4000	10
硬脂酸镁	0.5

制备工艺：

b)阿普斯特原料药粉末与乳糖、卡波姆于总混机中混合均匀，并过80目筛网，然后加入硬脂酸镁，混合均匀；

b)将a)中混合物用压片机的平冲直接压片；

c)将乙基纤维素、聚乙二醇4000溶于适量的水中，形成均匀溶液；

d)将c)中均匀溶液用喷膜机均匀喷涂于含药粘附部分，经25-45℃干燥后，形成防水保护层。

实施例6

表6口腔粘附片组成2

处方组成	处方中比例(％)
		阿普斯特	3
乳糖	30
		卡波姆	30
羟丙基纤维素	20
		十二烷基硫酸钠	6
聚乙二醇4000	10.5
		硬脂酸镁	0.5

制备工艺：

a)将阿普斯特原料药溶于十二烷基硫酸钠中，加入乳糖中，湿法制粒，40-60℃干燥后，40目筛网整粒；

b)将a)中颗粒与经80目筛网的卡波姆于总混机中混合均匀，然后加入硬脂酸镁，混合均匀；

c)将b)中混合物用压片机的平冲直接压片；

d)将羟丙基纤维素、聚乙二醇4000溶于适量的水中，形成均匀溶液；

e)将d)中均匀溶液用喷膜机均匀喷涂于含药粘附部分，经25-45℃干燥后，形成防水保护层，即得含水保护层粘附片。

实施例7

溶致液晶的特性研究

(1)成胶能力的考察：

取不同比例的卵磷脂与液晶材料表面活性剂(如二油酸甘油酯)，两者质量比在4:1-1:4范围内，加入10-20％比例的无水乙醇，使其成流动性良好且稳定均一的溶液。对上述不同比例的混合样品，分别取等量置于EP管中，并沿管壁缓慢加入稍过量水，观察其能否形成凝胶态，充分溶胀后按压，比较凝胶的强度。

结果表明卵磷脂与二油酸甘油酯比例在3:1-1:3范围内，加入过量水后形成半固体状凝胶，将EP管倒置，肉眼可见其不流动。通过手指按压比较凝胶发生形变的能力，发现两者比例在2:1-1:1时，凝胶强度适中，两者比例在1:2时，凝胶强度稍低。

(2)体外释药性能的研究：

取溶致液晶载药体1.8g，均分装于3个10mLEP管中，每个装约0.6g，向每个EP中沿管壁缓慢加入3mL pH6.8磷酸盐缓冲液，置于37±0.5℃恒温震荡仪中(100r/min)，于0.5h，2h，4h，6h，8h时取出全部释放介质，并补充同样体积的新鲜介质。将取出的介质经0.45m滤膜过滤后进行含量测定，绘制释药浓度-时间曲线。结果图1所示。

可见，本发明在pH6.8介质中能够逐步释放阿普斯特溶致液晶载药有效成分，达到相应的治疗浓度，并且持续时间达到6小时。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.一种治疗白塞病口腔溃疡的磷酸二酯酶-4抑制剂药物组合物，其是一种口腔溶致液晶载药体，其包括如下组分：

阿普斯特 0.5%(w/w)

二油酸甘油酯 15%(w/w)

卵磷脂 30%(w/w)

乙醇 15%(w/w)

丙二醇 15%(w/w)

吐温80 20%(w/w)

柠檬酸 4.5%(w/w)。

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