RU2403012C2 - Мукоадгезивные ксилоглюкансодержащие препараты, полезные в медицинских устройствах и в фармацевтических препаратах - Google Patents
Мукоадгезивные ксилоглюкансодержащие препараты, полезные в медицинских устройствах и в фармацевтических препаратах Download PDFInfo
- Publication number
- RU2403012C2 RU2403012C2 RU2007143998/15A RU2007143998A RU2403012C2 RU 2403012 C2 RU2403012 C2 RU 2403012C2 RU 2007143998/15 A RU2007143998/15 A RU 2007143998/15A RU 2007143998 A RU2007143998 A RU 2007143998A RU 2403012 C2 RU2403012 C2 RU 2403012C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- xyloglucan
- agents
- preparations
- mucous membranes
- natural polymer
- Prior art date
Links
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229920002000 Xyloglucan Polymers 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 8
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 8
- -1 ovule Substances 0.000 claims description 8
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 6
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 4
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 241000349737 Afzelia africana Species 0.000 claims description 2
- 241000350077 Detarium senegalense Species 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 3
- 241000596504 Tamarindus Species 0.000 claims 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000027720 dry mucous membrane Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 abstract 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 13
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 7
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 7
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 6
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 6
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 5
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 5
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 2
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000004402 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010226 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004404 sodium propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010230 sodium propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 QYNMSPKSYXPZHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 244000208874 Althaea officinalis Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010013789 Dry throat Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002947 bartholin's gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009243 chronic laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940062179 gelatin 600 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 1
- 238000010077 mastication Methods 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описаны мукоадгезивные препараты и препараты с регулируемым высвобождением, состоящие из водных растворов, содержащих от 0,05% до 5% по массе природного очищенного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, и от 10% до 70% по массе глицерина. Препараты подходят для нанесения на слизистые оболочки человека, такие как слизистые оболочки носовой полости, ротовой полости и влагалища, в качестве увлажняющих и смягчающих агентов либо в качестве системы высвобождения фармацевтического средства. Описаны фармацевтические препараты и медицинские устройства, подходящие для нанесения на слизистые оболочки человека, содержащие мукоадгезивные препараты и препараты с регулируемым высвобождением вместе с активными ингредиентами и эксципиентами. Препараты способны снизить или устранить негативные эффекты, прямо и/или опосредованно связанные с сухостью слизистых оболочек. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к мукоадгезивным композициям, подходящим для нанесения на слизистые оболочки человека, для применения в качестве увлажняющих и смягчающих агентов или в качестве систем высвобождения фармацевтических средств для местного и/или системного применения.
Слизистая оболочка представляет собой покрывающую мембрану внутренней поверхности полостей тела и каналов органов, прямо или опосредованно связанных с наружной поверхностью, например ротовой полостью, желудочно-кишечным трактом, дыхательными путями и полостью влагалища. Несмотря на некоторые различия, типичные для каждого конкретного аппарата, слизистые оболочки по существу состоят из эпителия, покрывающего полость органа или просвет канала и, более глубоко, соединительной ткани (tunica propria или дерма слизистой) с поддерживающей функцией; причем эта ткань может быть богатой эластичным волокном и лимфоцитами. Слизистые оболочки увлажнены секретом желез, содержащихся в их толще, или непосредственно продуцируемым железистым эпителием, из которого они состоят. Такие жидкости главным образом состоят из воды, гликопротеинов (муцин), липидов, минеральных солей и ферментов. Основные функции всех секретируемых жидкостей заключаются в модуляции взаимодействий между эпителиальными клетками и их окружением посредством процесса смазывания/гидратации, регулирующего процесса на химико-физическом и микробиологическом уровне «экоситемы» полостей, действуя также как защитный барьер против патогенов.
Пониженная секреция жидкостей вызывает неизбежное возникновение «сухости», симптома, связанного с большим количеством патологических состояний. Действительно, сухость слизистой оболочки является в большинстве случаев первым клиническим симптомом синдрома Шегрена, системного аутоиммунного заболевания, поражающего экзокринные железы, вызывая прогрессивную потерю их активности. Клиническая картина характеризуется уменьшением слезной и слюнной секреций (сухость глаз с кератоконъюнктивитом, ксеростомия, дисфагия) и уменьшением секреции слизистой оболочки влагалища и бронхиального дерева.
Слизистая оболочка влагалища состоит из некератинизированного многослойного плоского эпителия. Промежуточные слои этого эпителия имеют клетки, богатые гликогеном. Эпителий расположен на lamina propria без желез и богатой сосудами, в основном венами. Слизистая оболочка в физиологических условиях покрыта смазывающей жидкостью, главным образом продуцируемой эндометрием матки, эндоцервикальными железами (слизь, выделяемая шейкой матки) и основными преддверными железами (бартолиновы железы) (J.R.Berman et al., Eur. Urol., 38, 20-29, 2000).
Влагалищное отделяемое у женщины детородного возраста в норме является кислым (рН 3,5-4,5), в то время как до полового созревания, а также после менопаузы секреты имеют тенденцию быть щелочными. Влагалищное отделяемое является вязким, причем вода является основным компонентом (90-99%), в то время как количества муцина (гликопротеина) составляют до 0,5-5% по массе. Муцин отвечает за химико-физические характеристики влагалищного отделяемого, в частности вязкость и мукоадгезивные свойства. Влагалищное отделяемое также содержит плазматические белки, ферменты (протеазу, бетаглюкоронидазу, кислую и щелочную фосфатазу и эстеразу), аминокислоты, холестерин, липиды, неорганические ионы, молочную кислоту, уксусную кислоту и слущенные эпителиальные клетки. Кроме влагалищной слизи во влагалище также присутствует сывороточный транссудат.
Продукция слизи и концентрации различных компонентов варьируют в течение менструального периода (М.М.Grrey, "Ginecologia Illustrata", Ed. II Pensiero Scientifico, 1974).
Продукция влагалищной слизи регулируется главным образом половыми стероидами, которые влияют на биофизические свойства секреции. Гормональные изменения могут быть причиной снижения продукции слизи с последующим уменьшением смазки слизистой оболочки влагалища (сухость влагалища). Это состояние может часто возникать во время менопаузы, когда, как следствие снижения уровней циркулирующих эстрогенов, гениталии претерпевают анатомические изменения с последующим изменением морфологических и функциональных характеристик. Яичники склеротизируются, эндометрий атрофируется, железистый компонент имеет тенденцию исчезать, цервикальный канал сужается и шеечная слизь исчезает, влагалище сужается и теряет свою эластичность, стенки влагалища становятся более тонкими, атрофированными и сухими. Регрессия очевидна как во влагалище, так и в шейке, и плазматическая транссудация исчезает.
Сниженная продукция слизи подвергает слизистую оболочку большей уязвимости против инфекций, как следствие механических повреждений поверхности вследствие трения, которые могут иметь место во время полового акта. Такая чувствительность может дополнительно повыситься из-за влагалищных изменений (уменьшение внутриклеточного гликогена, изменения рН и микрофлоры), типичных для менопаузы (G.B.Candiani, V.Danesino, A.Gastaldi, La Clinica Ostetrica e Ginecologica, Ed. Masson, 1992). Это состояние вызывает совокупность симптомов, характеризующуюся диспареунией, жжением и зудом с весьма значительными физиологическими и сексуальными расстройствами.
Временная, периодическая или дефинитивная сухость влагалища является распространенной проблемой, которая может возникнуть в любое время жизни женщины, от полового созревания до менопаузы, и часто может делать половой акт болезненным или даже невозможным.
Помимо менопаузы, которая очевидно представляет собой наиболее распространенное состояние, вызывающее сухость влагалища, существует много других причин либо эндокринной природы (пониженные уровни циркулирующих эстрогенов), либо неэндокринной природы, такие как гистерэктомия/овариоэктомия, использование пероральных контрацептивов, аменорея, раздражение слизистой оболочки влагалища, вызванное микробными или химическими агентами, лечение некоторыми лекарствами, синдром Шегрена, сахарный диабет и психические изменения.
Что касается слизистой оболочки ротовой полости, сухость зева может быть симптомом нескольких клинических картин, связанных с эндокринными патологиями, психическими изменениями типа тревоги и депрессии, недостаточностью питательных веществ, поражениями черепно-мозговых нервов; либо также вредного побочного эффекта некоторых лекарств, таких как антидепрессанты, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), химиотерапевтические средства/радиотерапевтические средства, симпатомиметики, антиретровирусные средства, анксиолитики и седативные средства, противоаритмические средства, противовоспалительные, антигипертензивные, антигистаминные, противоязвенные и нейролептические агенты.
Снижение секреции также вызывает проявления, связанные с изменением защитной и регулятивной системы физиологического равновесия. Например, пониженное продуцирование слюны может быть ответственно за сухость полости рта (ксеростомия), изменение вкуса, увеличение случаев возникновения кариеса и воспаления десен, стоматита и проблем с разжевыванием.
Сухость зева также может быть симптомом, связанным с клиническими состояниями, такими как подострый или хронический фарингит и хронический ларингит; этиологическими агентами этих заболеваний являются патогенные микробные агенты, а также раздражающие агенты типа атмосферных загрязнений, табачного дыма, холодного и сухого воздуха, хроническое раздражение, вызываемое желудочной кислотой (гастроэзофагеальный рефлюкс) (J.Woodley, Bioadhesion, New possibilities for Drug Administrations, Clin. Pharmacokinetic, 40, 77-84, 2001).
В свете вышеуказанных рассуждений полезно предложить медицинские устройства и фармацевтические препараты, способные снизить или устранить негативные эффекты, прямо и/или опосредованно связанные с сухостью слизистых оболочек.
Более того, поскольку органы, в которых присутствуют слизистые оболочки, также подвержены конкретным патологиям и, кроме того, они способны к всасыванию лекарств, полезным является изготовление доступных лекарственных средств, высвобождающих лекарства в таких местах.
Для таких целей могут быть использованы биоадгезивные полимеры либо вещества, способные тесно прилипать к биологическим мембранам, например, как описано в ЕР 0770384 В1 для препаратов для вагинального применения.
Ксилоглюканы представляют собой класс полисахаридов, структурно подобных целлюлозе и тесно ассоциированных с ней в клеточной стенке высших растений. Более того, ксилоглюканы представляют собой один из основных компонентов, наиболее вероятно действующих как энергетический запас, семян растений, таких как Tamarindus Indica, происходящий из Индии или Юго-Восточной Азии, Detarium senegalense Gmelin, распространенный в Африке (в частности в Нигерии), Afzelia africana, распространенный в Центральной и Восточной Африке, а также в саваннах и лесах вблизи побережья Восточной Африки, и Ятоба.
Ксилоглюканы характеризуются основной цепью (1,4)-β-D-глюкана, замещенного боковыми цепями α-D-ксилопиранозы и β-D-галактопиранозил-(1,2)-α-D-ксилопиранозы, связанными с остатками гликана через α(1,6)-связь. Распределение остатков в боковых цепях различается у ксилоглюканов разных типов. Три олигомерные единицы были идентифицированы в структуре ксилоглюканов, а именно моносахариды, октасахариды и гептасахариды, которые отличаются друг от друга количеством галактозных боковых цепей (U.Hiroshi, Trends in Glycoscience and Glycotechnology, 14, 355-376, 2002).
Основное применение ксилоглюканы находят в питании человека и животных. Более того, мука, полученная с помощью семян вышеуказанных растений, содержащих ксилоглюканы, часто используется в пищевой промышленности в качестве стабилизирующего, желирующего и загущающего агента.
Сообщается также о применении ксилоглюканов в медицинских устройствах или в качестве компонента в фармацевтических препаратах, хотя менее часто. Например, ксилоглюканы используют в качестве вяжущих агентов в продуктах, используемых в качестве заменителей слезы, демонстрирующих безопасный токсикологический профиль, даже при введении в слизистую оболочку глаза, которая является особо чувствительной к повреждениям и раздражениям (М.F.Saettone et al. в US 6056950). В WO 9729777 (М.Shozo et al.) описан препарат ксилоглюкана, частично расщепленный ферментом, таким как галактозидаза, для применения в качестве ингредиента в получении композиций с регулируемым высвобождением. В соответствии с этим документом частичное удаление галактозных остатков из ксилоглюкана обеспечивает сильные желирующие свойства, так что активное вещество, включенное в такой гель, может высвобождаться постепенно в месте применения.
В настоящий момент обнаружено, и это является задачей настоящего изобретения, что препараты по существу очищенных ксилоглюканов, объединенные с соответствующими количествами глицерина, демонстрируют неожиданные мукоадгезивные свойства. Присутствие глицерина неожиданно увеличивает мукоадгезивность ксилоглюкана.
Более того, содержание глицерина прямо связано с характеристиками регулируемого высвобождения данного препарата ксилоглюкана, и мукоадгезивность сохраняется даже при снижении вязкости раствора.
Описание изобретения
Объектами изобретения являются мукоадгезивные композиции и композиции с регулируемым высвобождением, состоящие из водных растворов, содержащих от 0,05% до 5% по массе природного очищенного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, и от 10% до 70% по массе глицерина. Эти композиции подходят для нанесения на слизистые оболочки человека, такие как слизистые оболочки носовой полости, ротовой полости и влагалища, в качестве увлажняющих и смягчающих агентов, либо в качестве системы высвобождения фармацевтического средства. Комбинации по изобретению могут быть добавлены к активным веществам и эксципиентам, известным специалистам в данной области техники, для получения фармацевтических препаратов или медицинских устройств для применения у человека, что является дополнительной задачей изобретения.
Эти фармацевтические препараты и медицинские устройства могут быть приготовлены в виде растворов, гелей, овулей, спреев, растворов для полоскания полости рта, кремов, мазей, вагинальных растворов и любых других подходящих систем введения.
Множество активных веществ может быть использовано в настоящем изобретении, предпочтительно антибиотики, противогрибковые средства, противопротозойные средства, противовирусные средства, противовоспалительные средства, дезинифицирующие средства, химиотерапевтические средства, анальгетики, муколитические средства, противокашлевые средства, противоотечные средства, регуляторы всасывания кальция, гормоны и вакцины.
Очищенный ксилоглюкан по настоящему изобретению получают путем очистки растительных экстрактов ксилоглюканов либо имеющихся в продаже необработанных продуктов с различной степенью чистоты для применения в пищевой промышленности.
Очистку осуществляют в соответствии со следующим способом. В холодной дистиллированной воде готовят 0,5-5% суспензию, предпочтительно 1-2%, неочищенного порошка экстракта ксилоглюкана. Суспензию затем вливают в четырехкратный объем кипящей дистиллированной воды и данный раствор кипятят в течение 15-30 минут при перемешивании. Полученный раствор оставляют стоять в течение 10-20 часов, до тех пор, пока примесные белки и волокна не осядут. Раствор затем центрифугируют при 4000-8000 об/мин в течение периода времени от 15 до 30 минут. Супернатант фильтруют через полипропиленовый фильтр 6 мкм, и фильтрат дополнительно центрифугируют при 12000-18000 об/мин в течение периода времени от 30 до 60 минут. Супернатант можно затем стерилизовать либо путем фильтрования через полипропиленовый фильтр 0,22 мкм либо в автоклаве при 121°С в течение периода времени от 20 до 40 минут. Полученный раствор может быть непосредственно использован как таковой либо лиофилизирован. Описанный способ дает очищенный ксилоглюкан с выходом от 30% до 80% по отношению к исходному продукту.
Такой способ очистки дает ксилоглюканы, подходящие для фармацевтического применения, в частности, обеспечивая безопасный профиль для применения у людей, более конкретно для нанесения на слизистые оболочки. Способ очистки по изобретению обеспечивает продукт с постоянными технологическими свойствами, что гарантирует воспроизводимость в отношении вязкости и мукоадгезивности. Вязкость является одним из наиболее важных параметров, которые характеризуют продукт, предназначенный для мукоадгезивных препаратов. Способ по изобретению обеспечивает получение очищенного ксилоглюкана с вязкостью, подходящей для объема изобретения, как определено на 2% по массе водном растворе с использованием ротационного вискозиметра при температуре 25°С при измерении со скоростью сдвига 200 с-1 и временем покоя 15 минут.
Полученные величины вязкости могут варьировать в зависимости от исходного неочищенного продукта. Величины вязкости, подходящие для применения в объеме настоящего изобретения, варьируют от 150 до 800 мПа·с.
Более того, способ очистки обеспечивает заметное снижение белковых примесей, присутствующих в исходном материале. Ксилоглюканы, свободные от белковых примесей, необходимы, поскольку участки слизистых оболочек особенно чувствительны к раздражениям. С другой стороны, введение в ротовую полость может запускать анафилактические реакции. По этой причине в соответствии с изобретением была введена верхняя граница УФ-поглощения при 280 нм, которая является косвенным показателем присутствия остаточных белков. Очищенные ксилоглюканы, подходящие для данного изобретения, должны иметь величину поглощения при 280 нм ниже чем 0,5 абсолютных (абс.) единиц при измерении в 2% по массе водном растворе при температуре 25°С.
На Фиг.1 показан профиль мукоадгезивности композиций, содержащих очищенный ксилоглюкан, при возрастающих концентрациях глицерина, в соответствии с данными из таблицы 2 примера 3. Такой профиль демонстрирует синергетический эффект глицерина и ксилоглюкана в повышении мукоадгезивности.
На Фиг.2 показано, что увеличение мукоадгезивности не связано с величинами вязкости соответствующих растворов, в соответствии с данными из таблицы 2 примера 3.
Наконец, таблица 2 примера 3 показывает, что значительные уровни мукоадгезивности обеспечиваются также при низких величинах вязкости, например при величинах ниже чем 30 мПа·с.
Последние заключения являются особенно важными с точки зрения применений, обсуждаемых в настоящем изобретении. В действительности, после введения в слизистую оболочку местные препараты могут подвергаться двум явлениям, причем оба обладают возможным негативным влиянием на мукоадгезивность: действительно, вблизи поверхности слизистой оболочки совместное воздействие температуры и физиологических жидкостей будет индуцировать снижение вязкости и эффект разбавления препарата. Напротив, ксилоглюкан-глицериновый препарат по настоящему изобретению поддерживает мукоадгезивность при низких концентрациях и на уровне, не связанном с вязкостью.
В соответствии с настоящим изобретением, добавление глицерина в концентрациях от 10% до 70% по массе к растворам очищенного ксилоглюкана в концентрации от 0,05% до 5% по массе обеспечивает регулируемое высвобождение лекарств некоторым образом, непосредственно связанным с содержанием глицерина и не связанным с вязкостью конечного раствора.
Регулируемое высвобождение лекарства из растворов, полученных как описано в Примере 2 и показано в Таблице 1, было продемонстрировано путем измерения высвобождения лекарства через ячейку Франца в течение времени.
Свойство регулируемого высвобождения, объединенное со свойством мукоадгезивности, обеспечивает постоянное пролонгированное высвобождение активного ингредиента в месте действия, как показано в Таблице 3 для диклофенака.
Композицию, содержащую ксилоглюкан и глицерин, по настоящему изобретению оценивали на безопасность: полученные результаты, приведенные в Примерах 11, 12 и 13, доказывают хорошую местную переносимость, отсутствие свойств сенсибилизации и цитотоксичности.
Эффективность и безопасность комбинации по настоящему изобретению также продемонстрирована клиническим исследованием, приведенным в Примере 10, где применение медицинского устройства в виде вагинальной овули дает очень хорошие результаты при лечении диспареунии, вызванной сухостью влагалища.
Конкретная мукоадгезивность вместе со свойствами регулируемого высвобождения продуктов по изобретению является определяющей характеристикой также для получения инновационных фармацевтических форм для высвобождения лекарств. Преимущества связаны с возможностью сохранения активности фармацевтического ингредиента в месте действия в течение более длительных периодов времени, увеличивая биодоступность лекарства. Более того, пролонгированное время устойчивости, объединенное с регулируемым высвобождением лекарства, дает возможность снижения частоты введения. Такие свойства могут быть полезны для введения лекарств в слизистые оболочки ротовой полости, носовой полости и влагалища.
Настоящее изобретение также относится к медицинским устройствам и фармацевтическим препаратам, содержащим, в дополнение к фармацевтически активным ингредиентам и эксципиентам, от 0,05% до 5% по массе очищенного природного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, и от 10% до 70% по массе глицерина.
В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительные активные вещества выбраны из противовоспалительных агентов, таких как диклофенак и бензидамин, гормонов, таких как прогестерон и кальцитонин. Предпочтительные формы композиций представляют собой овули, гели, средства для орошения полостей и спреи.
Примеры фармацевтических препаратов по настоящему изобретению представляют собой спрей для ротоглотки, содержащий диклофенак натрия, вагинальный гель, содержащий прогестерон, средство для орошения полости влагалища, содержащее бензидамина гидрохлорид, и назальный спрей, содержащий кальцитонин.
Примерами медицинских устройств по настоящему изобретению являются вагинальная овула, обладающая гидратирующими свойствами, и спрей для ротоглотки, обладающий смягчающими свойствами.
Указанные медицинские устройства и фармацевтические препараты описаны более подробно в следующих примерах.
Пример 1
Получение очищенного ксилоглюкана
Суспензию готовят путем добавления 200 мл холодной дистиллированной воды к 20 г Glyloid® 3S (Dainippon) в порошковой форме. Суспензию вливают в 800 мл кипящей дистиллированной воды и раствор поддерживают при кипячении в течение 20 минут при перемешивании на магнитной мешалке. Полученный раствор оставляют стоять в течение 12 часов, затем центрифугируют при 5000 об/мин в течение 20 минут. Супернатант фильтруют через полипропиленовый фильтр 6 мкм и полученный раствор дополнительно центрифугируют при 15000 об/мин в течение 30 минут. Затем раствор стерилизуют через полипропиленовый фильтр 0,22 мкм. Наконец, полученный раствор лиофилизируют с получением 14 г очищенного препарата ксилоглюкана.
Вязкость очищенного продукта, измеренная при температуре 25°С со «скоростью сдвига» 200 с-1 и временем покоя 15 минут, при концентрации 2% по массе в водном растворе составляет 229 мПа·с.
Поглощение 2% по массе водного раствора при температуре 25°С, измеренное при 280 нм, составляет 0,2 абс. единицы.
Пример 2
Приготовление растворов, содержащих диклофенак натрия
Метил-параоксибензоат натрия растворяют в воде при температуре 70°С, затем к охлажденному раствору добавляют двузамещенный фосфонат натрия, диклофенак натрия и глицерин. Раствор перемешивают до полного растворения.
Затем добавляют очищенный ксилоглюкан и раствор перемешивают в течение 8 часов до полного набухания, затем доводят объем до 100 мл водой.
Составы растворов диклофенака натрия представлены в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Компоненты | Раствор 1 | Раствор 2 | Раствор 3 | Раствор 4 |
| Диклофенак натрия (% масс./масс.) | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 |
| Очищенный ксилоглюкан (% масс./масс.) | 0 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Глицерин (% масс./масс.) | 30 | 0 | 10 | 30 |
| Метил-параоксибензоат натрия (% масс./масс.) | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| Двузамещенный фосфат натрия (% масс./масс.) | 0,22 | 0,22 | 0,22 | 0,22 |
| Деионизированная вода до 100 мл | ||||
Пример 3
Измерение вязкости и мукоадгезивности растворов диклофенака натрия
Вязкость растворов диклофенака натрия, полученных в соответствии с Примером 2, измеряли, используя реостат, имеющий геометрию измерения с конической пластиной С 60/1, «скоростью сдвига» 200 сек-1 и временем покоя 3 минуты.
Измерение in vitro мукоадгезивности растворов, полученных в соответствии с Примером 2, осуществляли методом наклонной поверхности, как описано Sandri G. et al. (J.Pharm. Pharmacol., 56, 1083-1090, 2004). Тест осуществляют путем скольжения образца по наклонной инертной подложке, покрытой слоем муцина свиного желудка. Абсорбцию на муциновом слое оценивают относительно абсорбции того же образца на непокрытой наклонной инертной подложке.
500 мг каждого образца растворов, представленных в таблице 1, содержащих очищенный ксилоглюкан, помещали на самую высокую точку подложки, наклоненной под углом 60°, и часть смеси, скользящую по подложке в течение 2 минут, собирали и измеряли путем взвешивания.
Величины вязкости и мукоадгезивности растворов диклофенака натрия, описанных в Примере 2, представлены в Таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Растворы | Вязкость (мПа·с) | % адгезивности к инертной подложке | % адгезивности к муцину |
| 1 | Не определяли | 4,3 | 18,0 |
| 2 | 7,86 | 14,0 | 28,0 |
| 3 | 11,32 | 17,8 | 60,0 |
| 4 | 28,83 | 18,8 | 58,2 |
Пример 4
Оценка свойств регулируемого высвобождения раствора диклофенака натрия
Свойства регулируемого высвобождения раствора, содержащего диклофенак натрия, полученного в соответствии с Примером 2, оценивали, измеряя обогащаемость вязких растворов на ячейке Франца.
Растворы в оборудовании, термостатируемом при 37°С, промывали фосфатным буфером при рН 7,4 и количество высвободившегося активного ингредиента измеряли через 1, 2, 3 и 4 часа. Процент от общего количества высвободившегося диклофенака натрия представлен в Таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Время (часы) | % диклофенака натрия Раствор 2 |
% диклофенака натрия Раствор 3 |
% диклофенака натрия Раствор 4 |
| 1 | 31,6 | 26,7 | 6,4 |
| 2 | 46,4 | 35,5 | 14,02 |
| 3 | 48,1 | 38,0 | 24,8 |
| 4 | 52,7 | 38,0 | 28,8 |
Пример 5
Изготовление овули, содержащей очищенный ксилоглюкан, обладающий гидратирующими свойствами
Криодегидратированный экстракт Aloe barbadensis, рыбный желатин, метил-парагидроксибензоат натрия, этил-парагидроксибензоат натрия и пропил-парагидроксибензоат натрия солюбилизировали при 70°С в 15 мл воды. После полной солюбилизации раствор охлаждали до 25°С и добавляли очищенный ксилоглюкан. Раствор перемешивали в течение примерно 8 часов и после полного набухания доводили до температуры 45°С и добавляли глицерин.
После гомогенизации путем перемешивания деионизированную воду добавляли до 30 грамм общего веса и продукт распределяли по 10 формам.
Количества каждого компонента для получения 10 овулей приведены в Таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Компонент | Масса |
| Ксилоглюкан | 300 мг |
| Aloe barbadensis | 300 мг |
| Рыбный желатин | 600 мг |
| Глицерин | 10,5 г |
| метил-парагидроксибензоат натрия | 9,43 мг |
| этил-парагидроксибензоат натрия | 4,2 мг |
| пропил-парагидроксибензоат натрия | 4,81 мг |
| Деионизированная вода до 30 грамм | |
Пример 6
Изготовление вагинального геля, содержащего прогестерон
В воду при 70°С добавляют метил-парагидроксибензоат. После полного растворения и охлаждения раствора добавляют глицериды гидрогенизированного пальмового масла и ранее солюбилизированного прогестерона. После полного перемешивания добавляют очищенный ксилоглюкан и смесь поддерживают при перемешивании в течение 8 часов до полного набухания полимера. Последним добавляют глицерин и конечный раствор перемешивают.
Количества различных компонентов для получения вагинального геля приведены в Таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Компонент | Масса |
| Ксилоглюкан | 1 г |
| Прогестерон | 8 г |
| Глицерин | 30 г |
| Глицериды гидрогенизированного пальмового масла | 5 г |
| Метил-парагидроксибензоат натрия | 0,15 г |
| Деионизированная вода до 56 грамм | |
Пример 7
Изготовление средства для орошения полости влагалища, содержащего бензидамина гидрохлорид
Триметилцетиламмония паратолуолсульфонат, ароматизатор «роза» и бензидамина гидрохлорид растворяют в воде. Очищенный ксилоглюкан добавляют после полного растворения и раствор поддерживают при перемешивании в течение 8 часов до полного набухания полимера. Добавляют глицерин и конечный раствор перемешивают до полной гомогенизации. Количества различных компонентов приведены в Таблице 6.
| Таблица 6 | |
| Компонент | Масса |
| Ксилоглюкан | 1 г |
| Бензидамина гидрохлорид | 100 мг |
| Глицерин | 30 г |
| Триметиламмония паратолуолсульфонат | 5 г |
| Ароматизатор «роза» | 100 мг |
| Деионизированная вода до 64 грамм | |
Пример 8
Изготовление назального спрея, содержащего кальцитонин
Хлорид натрия, моногидрат лимонной кислоты, дигидрат цитрата натрия и соляную кислоту добавляют к 65 мл воды. Смесь поддерживают при перемешивании до полного растворения, а затем добавляют 10 мл воды, содержащей ранее солюбилизированный кальцитонин. Добавляют очищенный ксилоглюкан, перемешивая в течение 8 часов до полного набухания полимера. Затем добавляют глицерин, раствор перемешивают и добавляют воду до необходимой массы.
Количества различных компонентов приведены в Таблице 7.
| Таблица 7 | |
| Компонент | Масса |
| Ксилоглюкан | 400 мг |
| Кальцитонин | 100000 ME |
| 0,1 н. соляная кислота | 0,15 мг |
| Хлорид натрия | 9 г |
| Дигидрат цитрата натрия | 58 мг |
| Моногидрат лимонной кислоты | 58 г |
| Глицерин | 15 г |
| Деионизированная вода до 100 грамм | |
Пример 9
Изготовление спрея для ротоглотки, содержащего натуральные экстракты
Натуральные экстракты, сорбат калия и моногидрат двузамещенного фосфата натрия добавляют к 65 мл воды. Добавляют очищенный ксилоглюкан, перемешивая в течение 8 часов до полного растворения. Затем добавляют воду до необходимого объема.
Количества различных компонентов приведены в Таблице 8.
| Таблица 8 | |
| Компонент | Масса |
| Ксилоглюкан | 400 мг |
| Сухой экстракт желтушника | 300 мг |
| Сухой экстракт алтея | 200 мг |
| Сухой экстракт нони | 300 мг |
| Моногидрат двузамещенного фосфата натрия | 220 мг |
| Сорбат калия | 100 мг |
| Глицерин | 30 г |
| Деионизированная вода до 100 грамм | |
Пример 10
Оценка эффективности и переносимости овулей, содержащих очищенный ксилоглюкан, на добровольцах
Эффективность и безопасность овулей, приготовленных в соответствии с примером 4, оценивали при лечении диспареунии, вызванной сухостью влагалища у женщины в период менопаузы, не получающей заместительной гормональной терапии.
Целью открытого исследования была оценка эффективности лечения овулями Примера 4 в уменьшении ряда симптомов, например диспареунии, зуда и жжения женских наружных половых органов, связанных с сухостью влагалища.
8 женщин в возрасте между 45 и 65 годами в состоянии менопаузы в течение почти 3 лет и без активных инфекций влагалища были зарегистрированы в исследовании. Схема лечения предполагала введение овули вагинальным путем дважды в сутки в течение периода 8 суток.
Конечную точку клинической картины оценивали путем использования шкалы оценок от 0 (отсутствие симптоматики) до 5 (очень интенсивная симптоматика).
Все пациентки завершили лечение. Лекарство оказалось хорошо переносимым и эффективным как на местном, так и на системном уровне, как показано в Таблице 9. Никаких побочных эффектов не наблюдалось.
| Таблица 9 | ||||||
| Пациент (№) | Диспареуния | Жжение вульвы | Зуд вульвы | |||
| Исходная | Конец лечения | Исходная | Конец лечения | Исходная | Конец лечения | |
| 1 | 4 | 1 | 5 | 3 | 3 | 1 |
| 2 | 4 | 2 | 4 | 2 | 2 | 0 |
| 3 | 5 | 2 | 4 | 1 | 2 | 0 |
| 4 | 3 | 0 | 4 | 0 | 2 | 0 |
| 5 | 4 | 1 | 4 | 1 | 1 | 1 |
| 6 | 2 | 0 | 3 | 0 | 2 | 0 |
| 7 | 3 | 0 | 2 | 0 | 3 | 1 |
| 8 | 3 | 1 | 3 | 0 | 3 | 0 |
| Среднее | 3,50 | 0,88 | 3,63 | 0,88 | 2,25 | 0,38 |
Пример 11
Исследование местной переносимости препарата, содержащего ксилоглюкан и глицерин
Местные эффекты спрея для ротоглотки из Примера 9 на слизистые оболочки ротовой полости определяли путем оценки местных изменений ткани после повторного помещения тестируемого продукта в защечный мешок сирийского хомячка, в течение периода 7 суток.
Одну группу, состоящую из 5 мужских и 5 женских особей, лечили ежедневно данным лекарственным препаратом в дозе 0,5 мл на каждое животное в течение суммарно 3 раз в одни и те же сутки с 2-часовым интервалом, для получения суммарной суточной дозировки 1,5 мл для каждого животного.
Контрольной группе животных вводили стерильную воду в течение того же периода времени. Никаких указаний на системный эффект тестируемого продукта не наблюдалось в течение периода лечения. Легкое раздражение слизистой наблюдалось у животных, которых лечили данным лекарственным препаратом, приблизительно через 1 час после последнего введения, и никаких реакций не наблюдалось спустя 24 часа, таким образом доказывая хорошую переносимость слизистыми оболочками ротовой полости хомячка.
Пример 12
Исследование препарата, содержащего ксилоглюкан и глицерин, на замедленную кожную чувствительность
Модель морской свинки использовали в тесте Магнуссона и Клингмана (J.Invest. Dermatol., 268-276, 1969) для индуцирования и выявления замедленной кожной чувствительности. Для индуцирования чувствительности тестируемой группе из 20 животных и контрольной группе из 10 животных подкожно инъецировали эмульсию полного адъюванта Фрейнда (передние участки), неразбавленный тестируемый продукт (срединные участки) и тестируемый продукт в концентрации 50% в эмульсии полного адъюванта Фрейнда (задние участки). Через одну неделю вводили повторно, путем местного применения, тестируемый продукт в 100% концентрации поверх участков инъекции. Контрольной группе животных вводили стерильную воду в течение того же периода времени. Через две недели после второй стадии индуцирования всем животным проводили провокационный тест путем местного применения обоим носителя.
В конце исследования отсутствие реакции было очевидно у любого животного из тестируемой или контрольной групп, и никакой реакции на носитель отдельно не наблюдалось ни у одного животного.
Пример 13
Анализ клеточной токсичности раствора, содержащего ксилоглюкан и глицерин
Цитотоксичность in vitro раствора, содержащего ксилоглюкан и глицерин, оценивали на BALB/C3T3 клетках и измерение поглощения нейтрального красного на клеточную токсичность осуществляли на культурах BALB/C3T3 клеток, обработанных различными концентрациями тестируемого продукта, и в конце обработки культуры исследовали для того, чтобы оценить изменения в морфологии клеток вследствие токсических эффектов тестируемого продукта. Отрицательный и положительный контроль были включены в данный эксперимент.
Тестируемый продукт растворяли в культуральной среде, и используемые концентрации представляли собой 39,1; 78,1; 156; 313; 625; 1250; 2500 и 5000 микрограмм/миллилитр. Цитотоксичность анализировали через 24 часа после момента обработки. Никаких изменений в морфологии клеток и никакого значимого уменьшения в поглощении нейтрального красного не наблюдалось после обработки тестируемым продуктом в любых экспериментах в любых тестируемых концентрациях.
Claims (14)
1. Мукоадгезивная композиция, подходящая для нанесения на слизистые оболочки человека, отличающаяся тем, что она содержит очищенный природный полимер, имеющий структуру ксилоглюкана, обладающий вязкостью от 150 до 800 мПа·с при температуре 25°С, при измерении со «скоростью сдвига» 200 с-1 и временем покоя 15 мин, и величиной поглощения при 280 нм ниже чем 0,5 абсолютных (абс.) единиц в 2%-ном по массе водном растворе, в концентрациях от 0,05 до 5 мас.% вместе с глицерином в концентрациях от 10 до 70 мас.%.
2. Мукоадгезивная композиция по п.1, отличающаяся тем, что очищенный природный полимер, имеющий структуру ксилоглюкана, может содержать активные фармацевтические ингредиенты и/или эксципиенты, подходящие для фармацевтических препаратов или медицинских устройств для слизистых оболочек.
3. Мукоадгезивная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она обеспечивает регулируемое высвобождение активных ингредиентов путем корректировки процента глицерина и ксилоглюкана.
4. Фармацевтическая композиция, подходящая для обработки слизистых оболочек человека, содержащая активные фармацевтические ингредиенты и эксципиенты вместе с 0,05-5 мас.% очищенного природного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, обладающего вязкостью от 150 до 800 мПа·с при температуре 25°С, при измерении со «скоростью сдвига» 200 с-1 и временем покоя 15 мин, и величиной поглощения при 280 нм ниже чем 0,5 абс. единиц в 2%-ном по массе водном растворе при температуре 25°С с 10-70 мас.% глицерина.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что активные ингредиенты выбраны из антибиотиков, противогрибковых средств, противопротозойных средств, противовирусных средств, противовоспалительных средств, дезинфицирующих средств, химиотерапевтических средств, анальгетиков, антисептических средств, муколитических средств, противокашлевых средств, противоотечных средств, регуляторов всасывания кальция, гормонов и вакцин.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она представлена в виде раствора, геля, овули, спрея, раствора для полоскания полости рта, крема, мази или средства для орошения полостей.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она представлена в виде спрея для ротоглотки, или вагинального геля, или средства для орошения полости влагалища, или назального спрея.
8. Медицинское устройство, подходящее для обработки слизистых оболочек человека, содержащее активные фармацевтические ингредиенты и эксципиенты вместе с 0,05-5 мас.% очищенного природного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана, обладающего вязкостью от 150 до 800 мПа·с при температуре 25°С, при измерении со «скоростью сдвига» 200 с-1 и временем покоя 15 мин, и величиной поглощения при 280 нм ниже чем 0,5 абс. единиц в 2%-ном по массе водном растворе при температуре 25°С с 10-70 мас.% глицерина.
9. Медицинское устройство по п.8, отличающееся тем, что активные ингредиенты выбраны из антибиотиков, противогрибковых средств, противопротозойных средств, противовирусных средств, противовоспалительных средств, дезинфицирующих средств, химиотерапевтических средств, анальгетиков, антисептических средств, муколитических средств, противокашлевых средств, противоотечных средств, регуляторов всасывания кальция, гормонов и вакцин.
10. Медицинское устройство, содержащее мукоадгезивную композицию по п.1, отличающееся тем, что оно представлено в виде вагинальной овули, обладающей увлажняющей активностью, или спрея для ротоглотки, обладающего смягчающим действием, вместе с приемлемыми эксципиентами.
11. Очищенный природный полимер, имеющий структуру ксилоглюкана, характеризующийся величинами вязкости от 150 до 800 мПа·с при температуре 25°С, при измерении со скоростью сдвига 200 с-1 и временем покоя 15 мин, и величиной поглощения при 280 нм ниже чем 0,5 абс. единиц в 2%-ном по массе водном растворе при температуре 25°С.
12. Очищенный природный полимер, имеющий структуру ксилоглюкана по п.11, отличающийся тем, что он получен из семян тамаринда.
13. Способ получения очищенного природного полимера, имеющего структуру ксилоглюкана по п.11, заключающийся в суспендировании 0,5-5 мас.% экстракта неочищенного ксилоглюкана в объеме холодной дистиллированной воды, вливании полученной суспензии в 4-кратный объем кипящей дистиллированной воды, выдерживании при кипячении и перемешивании в течение 15-30 мин, отстаивании в течение периода времени от 10 до 20 ч, центрифугировании при 4000-8000 об/мин в течение периода времени от 15 до 30 мин, фильтровании супернатанта через полипропиленовый фильтр 6 мкм, дополнительном центрифугировании фильтрата при 12000-18000 об/мин в течение периода времени от 30 до 60 мин и стерилизации фильтрата через полипропиленовый фильтр 0,22 мкм или в автоклаве при 121°С в течение периода времени от 20 до 40 мин.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что неочищенный экстракт ксилоглюкана представляет собой экстракт из семян тамаринда, Detarium senegalense J.Gmelin, Afzelia africana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000388A ITBO20050388A1 (it) | 2005-06-06 | 2005-06-06 | Formulazione mucoadesive utili in dispositivi medici in preparazioni farmaceutiche |
| ITBO2005A000388 | 2005-06-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007143998A RU2007143998A (ru) | 2009-07-20 |
| RU2403012C2 true RU2403012C2 (ru) | 2010-11-10 |
Family
ID=36954507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143998/15A RU2403012C2 (ru) | 2005-06-06 | 2006-06-01 | Мукоадгезивные ксилоглюкансодержащие препараты, полезные в медицинских устройствах и в фармацевтических препаратах |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090081133A1 (ru) |
| EP (1) | EP1898876B1 (ru) |
| JP (1) | JP5118633B2 (ru) |
| KR (1) | KR101337578B1 (ru) |
| CN (2) | CN102079794B (ru) |
| AT (1) | ATE418324T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0611400B8 (ru) |
| CA (1) | CA2604768C (ru) |
| CY (1) | CY1108875T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006004451D1 (ru) |
| DK (1) | DK1898876T3 (ru) |
| ES (1) | ES2318756T3 (ru) |
| IL (1) | IL186655A (ru) |
| IT (1) | ITBO20050388A1 (ru) |
| MX (1) | MX2007015074A (ru) |
| NO (1) | NO338991B1 (ru) |
| PL (1) | PL1898876T3 (ru) |
| PT (1) | PT1898876E (ru) |
| RU (1) | RU2403012C2 (ru) |
| SI (1) | SI1898876T1 (ru) |
| UA (1) | UA90507C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006131262A1 (ru) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1698630E (pt) | 2005-03-03 | 2014-09-15 | Alfa Wassermann Spa | Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais |
| US20090068122A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Shira Pilch | Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia |
| AU2009234384A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Sembiosys Genetics, Inc. | Controlled release of active agents from oleosomes |
| CA2749746C (en) * | 2009-01-27 | 2014-08-12 | Teleflex Medical Incorporated | Sputum dissolving suctioning solution for endotracheal and tracheostomy tubes |
| JP2011001317A (ja) * | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Fumakilla Ltd | 鼻用洗浄剤 |
| IT1397132B1 (it) * | 2009-12-01 | 2013-01-04 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti antiinfiammatori non steroidei. |
| KR101790618B1 (ko) | 2010-05-24 | 2017-10-26 | 인데나 에스.피.에이 | 염증 질환의 치료에서의 사용을 위한 타마린드 씨 다당류 |
| MX341220B (es) | 2010-05-24 | 2016-08-10 | Indena Spa | Polisacarido de semillas de tamarindo para usarse en el tratamiento de infecciones microbianas. |
| CN103189046B (zh) | 2010-09-09 | 2016-09-07 | 玫琳凯有限公司 | 包含植物提取物的局部护肤制剂 |
| JP6285866B2 (ja) | 2011-11-23 | 2018-02-28 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然複合ホルモン補充製剤および療法 |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9091622B2 (en) | 2011-12-20 | 2015-07-28 | Exxonmobil Upstream Research Company | Capillary-based calibration standards for measurement of permeability |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| WO2014042875A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Adhesive stent coating for anti-migration |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| ITMI20130960A1 (it) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Novintethical Pharma Sagl | Composizioni a base di xiloglucano per il trattamento di disturbi gastrointestinali |
| US20150094266A1 (en) * | 2013-06-11 | 2015-04-02 | Novintethical Pharma, SA | Xyloglucan and protein compositions for the treatment of intestinal disorders |
| ITMI20132103A1 (it) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | Novintethical Pharma Sagl | Composizioni topiche nasali contenenti xiloglucani per uso come decongestionanti |
| PL3348273T3 (pl) * | 2014-04-15 | 2020-03-31 | Devintec, Sagl | Kompozycje na bazie ksyloglukanu i białek do leczenia zaburzeń jelitowych |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| MX2016013693A (es) | 2014-07-29 | 2017-10-31 | Therapeuticsmd Inc | Crema transdermica. |
| US11623008B2 (en) * | 2014-08-20 | 2023-04-11 | Professional Compounding Centers Of America | Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan |
| EP3103438B1 (en) | 2015-06-11 | 2018-11-14 | Novintethical Pharma SA | Topical nasal compositions containing xyloglucans for use as decongestans |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
| EP3463418A1 (en) | 2016-05-31 | 2019-04-10 | Novintethical Pharma SA | Compositions for the treatment of intestinal disorders |
| ES2877133T3 (es) * | 2016-07-08 | 2021-11-16 | Acraf | Composición farmacéutica que comprende bencidamina |
| IT201700108526A1 (it) | 2017-09-28 | 2019-03-28 | Alfasigma Spa | Composizioni orali per il trattamento del refluso gastroesofageo. |
| CN114096237A (zh) * | 2019-06-21 | 2022-02-25 | 阿尔法西格玛有限公司 | 用于活性成分控释的包含木葡聚糖和醇的凝胶形式的药物组合物 |
| IT202100010802A1 (it) | 2021-05-03 | 2022-11-03 | Alfasigma Spa | Formulazione solida mucoadesiva comprendente probiotici per uso nella prevenzione e nel trattamento di disbiosi orale. |
| CN114306237A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-04-12 | 江苏爱朋医疗科技股份有限公司 | 一种鼻腔护理喷雾剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE112157T1 (de) * | 1989-10-31 | 1994-10-15 | Columbia Lab Inc | Verfahren zur feuchthaltung von gewebe und mittel dazu. |
| JPH07289179A (ja) * | 1994-04-28 | 1995-11-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 米飯用改質剤 |
| US6271001B1 (en) * | 1995-03-23 | 2001-08-07 | Bio Polymers Pty. Ltd. | Cultured plant cell gums for food, pharmaceutical, cosmetic and industrial applications |
| JP3909095B2 (ja) * | 1995-04-11 | 2007-04-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 可逆的熱ゲル化剤 |
| IT1283911B1 (it) * | 1996-02-05 | 1998-05-07 | Farmigea Spa | Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo |
| WO1997029777A1 (fr) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Systeme d'administration de medicament utilisant une galactoxyloglucane |
| JPH11152207A (ja) * | 1997-11-20 | 1999-06-08 | Shiseido Co Ltd | 化粧料 |
| JPH10259142A (ja) * | 1997-03-14 | 1998-09-29 | Shiseido Co Ltd | 化粧料 |
| CN1226037C (zh) * | 2001-05-03 | 2005-11-09 | 法米基股份公司 | 硫糖铝在制备治疗宫颈糜烂药物上的用途 |
| US20050214230A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Novel stomatological gel |
-
2005
- 2005-06-06 IT IT000388A patent/ITBO20050388A1/it unknown
-
2006
- 2006-01-06 UA UAA200711344A patent/UA90507C2/ru unknown
- 2006-06-01 CN CN2010105570198A patent/CN102079794B/zh active Active
- 2006-06-01 DK DK06754047T patent/DK1898876T3/da active
- 2006-06-01 JP JP2008514019A patent/JP5118633B2/ja active Active
- 2006-06-01 RU RU2007143998/15A patent/RU2403012C2/ru active
- 2006-06-01 WO PCT/EP2006/005240 patent/WO2006131262A1/en active Application Filing
- 2006-06-01 SI SI200630188T patent/SI1898876T1/sl unknown
- 2006-06-01 AT AT06754047T patent/ATE418324T1/de active
- 2006-06-01 CA CA2604768A patent/CA2604768C/en active Active
- 2006-06-01 ES ES06754047T patent/ES2318756T3/es active Active
- 2006-06-01 PL PL06754047T patent/PL1898876T3/pl unknown
- 2006-06-01 BR BRPI0611400A patent/BRPI0611400B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-01 PT PT06754047T patent/PT1898876E/pt unknown
- 2006-06-01 KR KR1020077028142A patent/KR101337578B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-01 US US11/921,286 patent/US20090081133A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-01 EP EP06754047A patent/EP1898876B1/en active Active
- 2006-06-01 CN CN2006800176445A patent/CN101180036B/zh active Active
- 2006-06-01 DE DE602006004451T patent/DE602006004451D1/de active Active
- 2006-06-01 MX MX2007015074A patent/MX2007015074A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-10-15 IL IL186655A patent/IL186655A/en active IP Right Grant
- 2007-11-26 NO NO20076083A patent/NO338991B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-12 CY CY20091100281T patent/CY1108875T1/el unknown
-
2011
- 2011-10-19 US US13/277,130 patent/US20120088726A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-23 US US13/747,889 patent/US20130183325A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MIYAZAKI S. et al. Thermally reversible xyloglucan gels as vehicles for rectal drug delivery. J. Control Release. 1998 Dec 4; 56(1-3):75-83. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2403012C2 (ru) | Мукоадгезивные ксилоглюкансодержащие препараты, полезные в медицинских устройствах и в фармацевтических препаратах | |
| JP4194653B2 (ja) | アフタ口内潰瘍に伴う痛みの即効的解放のための薬剤組成物 | |
| JP2001501917A (ja) | 医薬用組成物 | |
| CN112770765B (zh) | 用于预防和/或治疗泌尿生殖器粘膜的组合物 | |
| CN108366991B (zh) | 用于治疗和/或预防粘膜的干燥和刺激的吡咯烷酮羧酸和/或其盐与透明质酸和/或其盐的协同配混物、及相关的药物制剂 | |
| JP2005526841A (ja) | 治療用１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オン組成物及びそれを用いた方法 | |
| KR101433396B1 (ko) | 안구 적용용 아마인 추출물 약제 | |
| KR100963611B1 (ko) | 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물 및 그의제조방법 | |
| EP2978435B1 (en) | A use of the mixture of a salt and sugar in the manufacture of a medicament employed for treating lax vagina syndrome | |
| JP3552168B2 (ja) | 有効成分としてリン酸ヒスタミンを用いて損傷組織を局所的に治療するための方法および組成物 | |
| RU2742277C1 (ru) | КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНСТИЛЛЯЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С УВЕЛИЧЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ ПРИ ХРАНЕНИИ, СОДЕРЖАЩАЯ СУЛЬФАТ ХОНДРОИТИНА (4,5 мг/мл), ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ (16 мг/мл) И ФОСФАТНЫЙ БУФЕР (pH 6,1-7,9), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦИСТИТА | |
| Desai | Design of Mucoadhesive Gels for the Treatment of Oral Submucous Fibrosis | |
| IT202000012370A1 (it) | Composizione comprendente pepstatina e acido alginico o un suo sale e suo uso | |
| IT202000003221A1 (it) | Composizione per il trattamento di affezioni della cute e delle mucose | |
| EA002267B1 (ru) | Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат | |
| JPS6341425A (ja) | 老齢化による機能減退並びに精神不安症等に起因するバルトリン腺分泌不能，不足，遅延，等緩和のための潤滑作用並びに上記徴候群での性交等による機械的接触に起因する障害治療とを併有する，外用塗布潤滑剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 31-2010 FOR TAG: (54) |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20180323 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner |