MX2007015074A - Formulaciones que contienen xiloglucano mucoadhesivo util en dispositivos medicos y en formulaciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

El objetivo de la invencion son mucoadhesivos y formulaciones de liberacion controlada que consisten en soluciones acuosas que contienen 0.05% a 5% en peso de un polimero purificado natural que tiene una estructura de xiloglucano y 10% a 70% en peso de glicerol; estas formulaciones son adecuadas para la aplicacion en membranas de la mucosa de humano, tal como membranas nasales, orales y mucosas vaginales, como agentes humectantes y suavizantes o como sistemas de liberacion farmaceuticos; objetivos adicionales de la invencion son formulaciones farmaceuticas y dispositivos medicos adecuados para la aplicacion a membranas de la mucosa de humano, que contienen la formulacion de liberacion controlada y mucoadhesiva junto con ingredientes activos y excipientes.

Description

FORMULACIONES QUE CONTIENEN XILOGLUCANO MUCOADHE^ UTIL EN DISPOSITIVOS MÉDICOS Y EN FORMULACIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones mucoadhesivas adecuadas para la aplicación a membranas mucosas de humano, para uso como ageníes huméctenles y suavizantes o como sisíemas de liberación farmacéulicos para uso local y/o sislémico. La mucosa es una membrana de cubierta de la superficie interna de las cavidades corporales y canales orgánicos dírecía o ind ¡reciamente coneclada al exterior, es decir, cavidad oral, tubo gastrointestinal, tracto respiratorio y cavidad vaginal. A pesar de algunas diferencias típicas de cada aparaío individual, las membranas mucosas esíán esencialmente constituidas de un epitelio que cubre la cavidad del órgano o el lumen del canal y, más profundamenle, de un tejido conectivo (túnica propria o mucous derma) con la función de soporte; este tejido puede ser rico en fibra elástica y linfocitos. Las membranas mucosas se humectan mediante la secreción de glándulas contenidas en su espesor o directamente producidas por el epitelio glandular que las consíiíuye. Dichos fluidos consisten principalmente en agua, glicoproteínas (mucina), lípidos, sales minerales y enzimas. Las funciones básicas de todos los fluidos secretados son modular las interacciones entre las células epiteliales y su entorno por medio de un procedimiento de lubricación/hidralación, de un procedimiento de conirol en un nivel químico-físico y microbiológico de las cavidades del "ecosistema" que actúa lambién como una barrera de defensa conlra los patógenos. Una secreción reducida de fluidos provoca la aparición ineviíable de "resequedad", un síntoma coneclado con un gran número de condiciones patológicas. De hecho, la resequedad de la mucosa es en la mayoría de los casos el primer síntoma clínico del síndrome de Sjórgren, una enfermedad autoinmune sistémica que afecta las glándulas exocrinas que provocan la pérdida progresiva de su actividad. El cuadro clínico se caracteriza por la reducción de secreciones lagrimales y de saliva (resequedad ocular con queratoconjuntivitis, xerostomía, disfagia) y reducción de secreciones del árbol bronquial y mucosa vaginal. La membrana mucosa vaginal está constituida de un epitelio pavimento estatificado no queralinizado. Las capas intermedias de epitelio mueslran células ricas en glucógeno. El epitelio se encuentra en una lamina propria sin glándulas y rico en vasos, la mayoría de éstos son venas. La membrana mucosa bajo condiciones fisiológicas se cubre por un fluido lubricante principalmente producido por el endomeírío uterino, glándulas endocervicales (moco cervical) y glándulas principales veslibulares (Bartolíno glands) (J.R. Berman el al., Eur. Urol., 38, 20-29, 2000). El fluido vaginal en mujeres fértiles normalmente es ácido (pH 3.5-4.5), mientras que antes de la pubertad como íambién después de la menopausia las secreciones tienden a ser alcalinas. El fluido vaginal es viscoso, el agua representa el componeníe principal (90-99%), mienlras que la mucina (glicoproíeínas) suman 0.5-5% en peso. La mucina es responsable de las características químicas-físicas del fluido vaginal, particularmente viscosidad y propiedades mucoadhesivas. El fluido vaginal también contiene proteínas plasmáticas, enzimas (proteasa, betaglucoronidasa, ácido y fosfatasa y esterasa alcalina), aminoácidos, colesterol, lípidos, iones inorgánicos, ácido láctico, ácido acético y células epiteliales descamadas. Además de la mucosa vaginal, también eslá présenle en la vagina un trasudado de suero. La producción de moco y las concentraciones de diferentes componentes varía durante el periodo menstrual (M.M. Garrey, "Ginecología lllustrata", Ed. II Pensíero Scíentifico, 1974). La producción de moco vaginal principalmente se controla por esíeroides sexuales que afeclan las propiedades biofísicas de la secreción. Las alternaciones hormonales pueden ser la causa de una reducción en la producción de moco con una reducción consecuente de la lubricación de la mucosa vaginal (resequedad vaginal). Esta condición con frecuencia se activa durante la menopausia cuando, como consecuencia de la reducción de niveles estrogénicos circulantes, los genitales sufren modificaciones anatómicas con un cambio consecuente en características morfológicas y funcionales. Los ovarios se esclerotizan, se alrofia el endometrio, el componente glandular tiende a desaparecer, sufre estenosis el canal cervical y la mucosa cervical desaparece, la vagina se hace angosta y pierde su elasticidad, las paredes vaginales se vuelven más delgadas, aíróficas y resecas. La regresión es muy evidente tanto en los cortones vaginales como del cuello y la trasudación plasmática desaparece. La producción reducida de moco expone la membrana mucosa a una vulnerabilidad mayor contra infecciones como consecuencia de las abrasiones que pueden ocurrir durante la relación sexual. Dicha susceptibilidad puede además incrementarse por alíeraciones vaginales (reducción de glucógeno inlracelular, modificaciones de pH y microflora) típicas de la menopausia (G.B. Candianí, V. Danesíno, A. Gastaldi, La Clínica Ostetrica e Ginecológica, Ed. Masson, 1992). Esta condición provoca una sintomatología caracterizada por dispareunia, ardor y prurito sin reacciones fisiológicas y sexuales insignificantes. La resequedad vaginal transitoria, periódica o definitiva es un problema común que puede aparecer en cualquier momento en la vida de una mujer, desde la pubertad a la menopausia y con frecuencia pueda hacer dolorosas las relaciones sexuales o incluso imposibles. Además de la menopausia, que evidentemente representa la condición más común que provoca la resequedad vaginal, existen otras muchas causas de naluraleza endocrina (niveles reducidos de estrógenos circulantes) o no endocrina íal como hísíerecíomía/ovarieclomía, uso de aníiconceptivos orales, amenorrea, irrifación de la membrana de mucosa vaginal provocada por ageníes microbianos o químicos, íraíamienlos con fármacos particulares, síndrome de Sjorgren, diabetes mellítus y alteraciones psíquicas. En cuanto a la membrana mucosa de la cavidad oral, la resequedad de las fauces puede ser el síntoma de varios cuadros clínicos severos relacionados con patologías endocrinas, alteraciones psíquicas como la ansiedad y depresión, deficiencias nutricionales, lesiones del nervio craneal, o también efectos secundarios adversos de varios fármacos tal como antídepresivos, inhibidores de ACE, quimioterapéuticos/radíoterapéuticos, agentes simpatomiméticos, antírretrovirales, ansiolíticos y sedantes, antiarrílmicos, anliinflamaíorios, antihipertensivos, antihístamínicos, agentes aníiúlcera y neurolépticos. Una reducción de la secreción también implica las manifestaciones relacionadas con una alteración del sistema protector y regulador del equilibrio fisiológico. Por ejemplo, una producción salival reducida puede ser responsable de la resequedad oral (xerostomía), alteración del sabor, incremento de aparición de caries e inflamación gingival, estomatitis y problemas de masticación. La resequedad de las fauces también puede ser un síntoma relacionado con condiciones clínicas tal como faringitis subaguda o crónica y laringitis crónica; los agentes etiológicos de eslas enfermedades son agentes microbianos patogénicos y también agenles irriíantes como contaminantes atmosféricos, humo de cigarro, aire frío y seco, irritación crónica provocada por material de ácido gástrico (reflujo gastroesofágico), (J. Woodley, Bioadhesion, New possibililies for Drug Adminíslralions, Clin. Pharmacokinetic, 40, 77-84, 2001 ). En vista de las consideraciones anteriores, es útil proporcionar dispositivos médicos y preparaciones farmacéuticas capaces de reducir o remover los efectos negativos directo y/o indireclamente relacionados con la resequedad de la mucosa. Además, ya que los órganos, en donde las membranas mucosas están presentes, también se someten a patologías específicas y además son capaces de absorber fármacos, es útil elaborar medicamentos disponibles que liberen fármacos en dichos sitios. Para dichos propósitos, los polímeros bio-adhesivos, o sustancias capaces de adherirse íntimamente a las membranas biológicas, pueden utilizarse, por ejemplo como se describe en EP 0770384B1 para preparaciones para uso vaginal. Los xiloglucanos son una clase de polisacáridos estructuralmente similares a la celulosa e íntimamente relacionados con la misma en la pared celular en plantas superiores. Además los xiloglucanos son uno de los componenles principales, más probablemente actuando como reserva energética, de semillas de plañías tales como Tamarindus Indica original de la India y Sudeste Asiático, Detarium senegalense Gmelin difundido en África (en particular en Nigeria), Afzelia africana difundido en África Central y Oriental y también en savannas y bosques cerca de la costa de África Oriental y Jatoba.

Los xíloglucanos se caracterizan por una cadena principal de (1 ,4)-ß-D-Glucano sustituido con cadenas laterales de a-D-xilopiranosa y ß-D-galactopíranosil -(1 ,2)-a-D-x¡lopiranosa unidos a residuos de glícan a través de un enlace a(1 ,6). La distribución de residuos en las cadenas laterales es diferente en xiloglucanos de diferentes tipos. Tres unidades oligoméricas han sido identificadas en la estructura de xiloglucanos, principalmente monosacáridos, octasacáridos y heptasacáridos que difieren entre sí en el número de cadenas laterales de galactosa (U. Hiroschi, Trends in Glycoscience and Glycoíechnology, 14, 355-376, 2002). El uso principal de xiloglucanos es en nutrición humana y de animales. Además, la harina obtenida por las semillas de las plantas anleriormeníe mencionadas, que contienen xiloglucanos, se utiliza comúnmeníe en la indusíria nulricíonal como agente estabilizante, gelificante y espesante. El uso de xiloglucanos en disposiíivos médicos o como componeníe en preparaciones farmacéuíicas lambién se reporta, aunque menos frecuentemente. Por ejemplo, los xiloglucanos se utilizan como agentes de viscosidad en productos ulilizados como susliíulos lagrimales que muestran un perfil íoxicológico seguro incluso cuando se administran a una membrana mucosa oftálmica, que es particularmeníe sensible a lesiones e irriíaciones (M. F. Saetlone el al. en US 6,056,950). WO 9729777 (M. Shozo et al.,) describe una preparación de xiloglucano, parcialmente degradada con una enzima tal como galactosidasa, para su uso como un ingrediente en la preparación de formulaciones de liberación controlada. De acuerdo con esta pateníe, la remoción parcial de residuos de galactosa de xiloglucano proporciona altas propiedades gelificantes, de manera que un principio activo incorporado en dicho gel puede liberarse gradualmente en el sitio de aplicación. Ahora se ha encontrado, y este es el objetivo de la presente invención, que las preparaciones de xiloglucanos de manera adecuada purificados combinados con canlidades apropiadas de glicerol muesíran propiedades mucuoadhesivas no esperadas. La presencia de glicerol incremento de manera no esperada la mucoadhesívidad de xiloglucano. Además, el coníenido de glicerol se relaciona directamente con el comportamiento de liberación controlada de esta preparación de xiloglucano, y la mucoadhesividad persiste incluso reduciendo la viscosidad de la solución.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA SNVENCIÍ El objelivo de la invención son los mucoadhesivos y formulaciones de liberación conírolada que consisten en soluciones acuosas que contienen 0.05% a 5% en peso de un polímero purificado natura! que tiene una estructura de xiloglucano y 10% a 70% en peso de glicerol. Estas formulaciones son adecuadas para la aplicación en membranas mucosas de humano, tal como membranas nasales, orales y mucosas vaginales, como agentes humectantes y suavizantes o como un sistema de liberación farmacéutica. Las combinaciones de la invención pueden agregarse con principios activos y excipientes conocidos por los expertos en la técnica, para la preparación de preparaciones farmacéuticas o dispositivos médicos para uso humano que además son el objetivo de la invención. Estas preparaciones farmacéuticas y dispositivos médicos pueden formularse como soluciones, geles, óvulos, aspersiones, enjuagues bucales, cremas, ungüentos, lavados vaginales y cualquier otro sistema de administración adecuados. Un gran número de principios activos pueden ser utilizados en la presente invención, principalmente antibióticos, antimicólicos, antiprotozoarios, antivirales, antünflamaíorios, desinfectantes, quimioterapéuticos, analgésicos, mucolítícos, antitusivos, descongestionantes, reguladores de absorción de calcio, hormonas y vacunas. El xiloglucano purificado de la presente invención se obíiene mediante la purificación de extractos vegetales de xiloglucanos, o productos no acabados comercialmente disponibles con diferentes grados de pureza para el uso en Industria nutricional. La purificación se lleva a cabo de conformidad con el siguiente procedimiento. Una suspensión al 0.5% a 5%, preferiblemenle a 1 % a 2% de exlracto de xiloglucano en polvo puro se prepara en agua destilada fría. La suspensión entonces se vierte en cuatro veces el volumen de agua destilada en ebullición y la solución se mantiene bajo ebullición durante 15 a 30 minutos bajo agitación. La solución resultante se deja reposar duranle 10 a 20 horas hasla que las proteínas contaminantes y las fibras se precipitan. La solución se somete entonces a centrifugado a 4000 - 8000 fm durante un tiempo eníre 15 y 30 minutos. El sobrenadanle se filtra a través de un filtro de polipropileno de 6 µm y el filtrado además se somete a centrifugado a 1200 -18000 rpm durante un liempo entre 30 y 60 minutos. El sobrenadante puede entonces esterilizarse ya sea mediante filtración a través de un filtro de polipropileno de 0.22 µm o en autoclave a 121°C durante un tiempo entre 20 y 40 minutos. La solución resultante puede utilizarse directamente como tal o liofilizarse. El procedimiento descrito produce el xiloglucano purificado en un rendimiento entre 30% y 80% con respecto al producto de partida. Dicho procedimiento de purificación produce xiloglucanos adecuados para el uso farmacéutico, en particular la provisión de un perfil seguro para uso en humanos, más particularmeníe para la aplicación) a las membranas mucosas. El procedimiento de purificación de la invención proporciona un producto con propiedades tecnológicas constantes que garantizan la reproductividad en términos de viscosidad y mucoadhesión. La viscosidad es uno de los parámetros más importantes que caracterizan un producto destinado para preparaciones mucoadhesivas. El procedimiento de la invención proporciona un xiloglucano purificado con viscosidad adecuada para los alcances de la invención, como se determina en una solución acuosa al 2% en peso al utilizar un viscosímetro rotacional a la temperalura 25°C que opera a una velocidad de esfuerzo cortante de 200 seg1 y un tiempo de reposo de 15 minutos. Los valores de viscosidad resultante pueden cambiar dependiendo de la materia prima de partida. Los valores de viscosidad adecuados para el uso dentro de los alcances de la presente invención oscilan entre 150 y 800 mPa sec. Además, los procedimientos de purificación proporcionan una reducción importante de impurezas de proíeína preseníes en el malerial de partida. Los xiloglucanos libres de impurezas de proteína son necesarios ya que los sitios de la mucosa son particularmente sensibles a irritaciones. Por oíro lado, la adminisíración a la cavidad oral puede desencadenar reacciones anafiláclicas. Por esta razón, de acuerdo con la invención, un límite de absorbancia de UV a 280 nm, que es una medida indirecta de proteínas residuales, se ha introducido. Los xiloglucanos purificados adecuados para la invención deben tener un valor de absorción a 280 nm menor a 0.5 unidades abs cuando se mide en una solución acuosa al 2% en peso a una temperaíura de 25°C. La figura 1 reporta el perfil mucoadhesivo de formulaciones que contienen el xiloglucano purificado en concentraciones de glicerol incrementadas, de conformidad con los datos del cuadro 2 del ejemplo 3.

Dicho perfil muesíra el efecto sinergéíico de glicerol y xiloglucano en mucoadhesividad incrementada.

La figura 2 muestra que el incremento en mucoadhesividad no se relaciona con los valores de viscosidad de las soluciones respectivas, de acuerdo con los dalos del cuadro 2 del ejemplo 3. Finalmenle, el cuadro 2 del ejemplo 3 muestra que los niveles importantes de mucoadhesividad se aseguran también a bajos valores de viscosidad, por ejemplo en valores menores a 30 mPa- seg. Las últimas consideraciones son particularmente relevantes en vistas de las aplicaciones consideradas para la presente invención. Coomo un hecho, después de la administración en la mucosa, las preparaciones tópicas deben ser sometidas a dos fenómenos ambos teniendo un impacto potencialmente negativo en mucoadhesíón: de hecho cerca de la superficie mucosa, la acción combinada de temperatura y fluidos fisiológicos inducirán una reducción en la viscosidad y un efecto de dilución en la preparación. Por el contrario, la preparación de xiloglucano-glicerol de la invención, mantiene la mucoadhesión a bajas concentraciones y a un nivel no relacionado con la viscosidad. De acuerdo con la invención, la adición de glicerol en concentraciones entre 10% y 70% en peso a soluciones de xiloglucano purificadas a una concentración entre 0.05% y 5% en peso proporciona una liberación controlada de fármacos en una manera directamente relacionada con el coníenido de glicerol y no relacionada con la viscosidad de la solución final.

La liberación controlada de fármaco de soluciones, preparadas como se describe en el ejemplo 2 y reportada en el cuadro 1 , se ha demostrado al medir la liberación de fármaco a través de la celda Franz con el tiempo. La propiedad de liberación controlada combinada con la propiedad mucoadhesiva proporciona la liberación prolongada y constante del ingrediente activo en el sitio de acción, como se reporta en el cuadro 3 para diclofenaco. La formulación que contiene xiloglucano y glicerol de la invención se ha evaluado para seguridad: los resultados obtenidos, reportados en los ejemplos 11 , 12, 13, proporcionan tolerancia local buena, ausencia de sensibilización y propiedades de citotoxicidad. La eficacia y seguridad de la combinación de la presente invención también se muestra mediante el esludio clínico reportado en el ejemplo 10, en donde el uso de un dispositivo médico en forma de óvulo vaginal produce muy buenos resultados en el tralamienío de dispareunia a causa de resequedad vaginal. La mucoadhesión particular junto con las propiedades de liberación controlada de los productos de la invención es una caraterística determinante también para la preparación de formas farmacéuticas innovadoras para liberación de fármaco. Las ventajas se conectan con la posibilidad de mantener el aclivo del ingrediente farmacéutico en el sitio de acción durante tiempos prolongados, incrementando la biodisponibilidad del fármaco. Además, el tiempo prolongado de permanencia, combinado con la liberación controlada del fármaco, permite la disminución de la frecuencia de administración. Dichas propiedades pueden ser útiles para la administración de fármacos a membranas orales, nasales y mucosas vaginales. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos y preparaciones farmacéuticas que contienen, además de los ingredientes activos farmacéuticos y excipientes, 0.05% a 5% en peso de polímero natural purificado que liene una estructura de xiloglucano y 10% a 70% en peso de glicerol. De acuerdo con la presente invención, los principios activos preferidos se seleccionan de agentes antiinflamatorios, tal como diclofenaco y benzidamina, hormonas tales como progesterona y calcitonina. Las formas de formulación preferidas son óvulos, geles, lavados y aspersiones. Ejemplos de preparaciones farmacéulicas de conformidad con la invención son aspersiones orofaríngeas que coníienen diclofenaco de sodio, un gel vaginal que contiene progesterona, un lavado vaginal que contiene clorhidrato de benzidamina y una aspersión nasal que contiene calcitonina. Ejemplos de disposilivos médicos de conformidad con la invención son óvulos vaginales que tienen propiedades hidratantes y una aspersión orofaríngea que tiene propiedades suavizantes. Dichos dispositivos médicos y preparaciones farmacéuticas se describen con mayor detalle en los siguientes ejemplos.

EJEMPLO í Preparación de un xíloglucano purificado Se prepara una suspensión al agregar 200 ml de agua destilada fría a 20 g de Glyloid® 3S (Dainippon) bajo una forma en polvo. La suspensión se vierte en 800 ml de agua destilada en ebullición y la solución se mantiene bajo ebullición durante 20 minutos bajo agitación magnética. La solución resultante se deja reposar durante 12 horas, posteriormente se somete a centrifugado a 5000 rpm durante 20 minutos. El sobrenadante se filtra a través de un filtro de polipropileno de 6 µm y la solución resultante además se somete a centrifugado a 15000 rpm durante 30 minutos. Posteriormente, la solución se esteriliza a través de un filtro de polipropileno de 0.22 µm. Finalmente la solución resultanle se liofiliza obteniendo 14 g de preparación de xiloglucano purificado. La viscosidad del producto purificado a la concentración de 2% en peso en una solución acuosa es de 229 mPa - seg, medido a la temperatura de 25°C con una "velocidad de esfuerzo cortante" de 200 seg'1 y un tiempo de reposo de 15 minutos. La absorbancia de una solución acuosa al 2% en peso a la temperalura de 25°C, se mide a 280 nm, que es una unidad de 0.2 abs.

EJEMPLO 2 Preparación de soluciones que contienen iciofenac de sodo Metil-paraoxibenzoato de sodio se disuelve en agua a una lemperalura de 70°C, posteriormente fosfato monobásico de sodio, diclofenaco de sodio y glicerol se agregan a la solución enfriada. La solución se mantiene bajo agitación hasta completar la disolución. Xiloglucano purificado entonces se agrega y la solución se mantiene bajo agitación durante 8 horas hasta completar la dilatación, posteriormente se lleva a 100 ml con agua. Las composiciones de soluciones de diclofenaco de sodio se reportan en el cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLO 3 Medición de viscosidad y mucoadhesión de soluciones de dielofemaco de sodio La viscosidad de soluciones de diclofenaco de sodio preparadas de conformidad con el ejemplo 2 se miden utilizando un reostato que tiene una geomelría de medición con una placa de cono C60/1 , una "velocidad de esfuerzo cortante" de 200 seg"1 y un tiempo de reposo de 3 minutos. La medición in vitro de la mucoadhesión de las soluciones preparadas de conformidad con el ejemplo 2 se lleva a cabo con el método del plano inclinado como se describe por Sandri G. et al. (J. Pharm. Pharmacol., 56, 1083-1090, 2004). La prueba se lleva a cabo al deslizar la muestra en un soporte inerte inclinado cubierto con una capa de mucina de porcino gástrico. La absorción en la capa de mucina se evalúa con relación de la absorción de la misma muestra en el soporte inerte inclinado no cubierto. 500 mg de cada muestra de las soluciones reportadas en el cuadro 1 que contienen el xiloglucano purificado se colocan en el punto superior del plano inclinado a 60° y la porción de la mezcla que se desliza en el plano en un tiempo de 2 minutos se recolecta y mide al pesar. Los valores de viscosidad y mucoadhesión del diclofenaco de sodio que se describen en el ejemplo 2 se reportan en el cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLO 4 Evaluación de propiedades de liberación controlada de una solución de diclofenaco de sodio Las propiedades de liberación controlada de una solución que contiene diclofenaco de sodio preparado de conformidad con el ejemplo 2, se han evaluado midiendo la capacidad de lavado de las soluciones viscosas en una celda Franz. Las soluciones, en el equipo tratado con termostato a 37°C, se lavaron con regulador de pH de fosfato a un pH de 7.4, y la cantidad de ingrediente acíivo liberado se midió después de 1 , 2, 3 y 4 horas. El porcentaje en la cantidad total de diclofenaco de sodio liberado se reporta en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO 5 Preparación de un óvulo que contiene xilogiucano purificado comí propiedades hidratantes El extracío criodeshidraíado Aloe barbadensis, gelalina de pescado, metil p-hidroxibenzoato de sodio, etil p-hidroxibenzoato de sodio y propil p-hidroxíbenzoato de sodio se solubilizaron a 70°C en 15 ml de agua. Después de completar la solubilización, la solución se enfrió a 25°C y el xiloglucano purificado se agregó. La solución se mantuvo bajo agitación durante aproximadamente 8 horas y después de completar la dilatación se llevó a una temperatura de 45°C y se agregó glicerol. Después de la homogenización mediante mezclado, se agregó agua desionizada a 30 gramos del peso total y el producto se distribuyó en 10 moldes. Las cantidades de cada componeníe para la preparación de 10 óvulos se reporta en el cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO 8 Preparación de un cnel vaginal que contiene procsesterona Se agrega parahidroxibenzoato de metilo a 70°C en agua. Después de completar la solubilización y enfriar la solución, se agregan los glicéridos de aceite de palma hidrogenados que contienen la progesterona solubilizada previamente. Después de completar el mezclado, se agrega xiloglucano purificado y la mezcla se mantiene bajo agitación duranle 8 horas hasta completar la dilatación del polímero. Por último se agrega glicerol y la solución final se agita. Las cantidades de varios componentes para la preparación del gel vaginal se reportan en el cuadro 5.

CUADRO 5 EJEMPLO 7 Preparación de un lavado vaginal que contiene clorhidrato die benzidamina Se solubilizan en agua p-toluensulfonato de trimetilcetilamonio, fragancia de rosas y clorhidrato de benzidamina. El xiloglucano purificado se agrega después de completar la solubilizacíón y la solución se mantiene bajo agitación durante 8 horas hasta completar la dilatación del polímero. Se agrega glicerol y la solución final se mezcla hasta completar la homogenizacíón. Las cantidades de varios componentes se reportan en el cuadro 6.

CUADRO 6 EJEMPLO 8 Preparación de una aspersión nasal que contiene calcitoniína Cloruro de sodio, ácido cítrico monohidratado, citrato de sodio dihidratado y ácido clorhídrico se agregaron 65 ml de agua. La mezcla se mantiene bajo agitación hasta completar la disolución y posteriormente 10 ml de agua que contienen la calcitonína solubilízada previameníe se agrega. Se agrega xiloglucano purificado, manteniendo la agitación durante 8 horas hasta completar la dilatación del polímero. Después se agrega glicerol, la solución se mezcla y se agrega agua al peso necesario. Las cantidades de varios componentes se reportan en el cuadro 7. CUADRO 7 EJEMPLO 9 Preparación de una aspersión orofaríngea que contiene extractos naturales Los exlractos naturales, sorbato de potasio y fosfato de sodio monobásico monohidratado se agregaron a 65 ml de agua. Se agrega xiloglucano purificado, manteniendo la agitación durante 8 horas hasta completar la disolución. Se agrega agua al volumen necesario. Las cantidades de varios componentes se reportan en el cuadro 8.

CUADRO 8 EJEMPLO 10 Evaluación de la eficacia y tolerancia de óvulos que contienen) xiloglucano purificado en voluntarios La efectividad y seguridad de los óvulos preparados de conformidad con el ejemplo 4 han sido evaluados en el tratamiento de dispareunia provocada por resequedad vaginal en mujeres menopáusicas que no recibieron terapia hormonal sustituta. El objetivo del estudio abierto fue evaluar la eficacia del tratamiento con los óvulos del ejemplo 4 para reducir el grupo de síntomas, como dispareunia, ardor vulvar y prurito, relacionado con resequedad vaginal. 8 mujeres con edades entre los 45 y 65 años en menopausia durante a lo sumo 3 años y sin infecciones vaginales activas se inscribieron en el estudio. El esquema de tratamiento ha previsto la adminisíración del óvulo mediante la vía vaginal dos veces al día durante un periodo de 8 días. El punto final clínico ha sido evaluado al utilizar una escala de registro entre 0 (sintomalología ausente) y 5 (sintomatología muy intensa). Todos los pacientes completaron el tratamiento. El fármaco resultó bien tolerado y eficaz en el nivel local y sistémico, como se muestra en el cuadro 9. No se observaron reacciones secundarias.

CUADRO 9 EJEMPL0 11 Estudio de tolerancia locafl de una preparación que contiene xálocjil acano y glicerol Los efectos locales de la aspersión orofaríngea del ejemplo 9, en las membranas mucosas de la cavidad oral se determinaron el examinar los cambios de tejido locales después de colocación repetida del artículo de prueba en la bolsa del cachete del hámster Syrían, durante un periodo 7 días. Un grupo constituido de 5 animales macho y 5 animales hembra, se trató diariamente con la preparación medica en una dosis de 0.5 ml para cada animal para un tolal de 3 veces en el mismo día con 2 horas de iníervalo, para dar una dosis diaria lotal de 1.5 ml para cada animal. Los animales del grupo de control se trataron con agua estéril durante el mismo periodo. Ninguna indicación de un efecto sisíémico se observó durante el periodo de tratamiento. Se observó una irritación mucosa ligera en animales tratados con la preparación médica aproximadamente 1 hora después de la última aplicación y no se observaron reacciones 24 horas después, proporcionando así una buena tolerancia en las membranas mucosas de la cavidad oral del hámster.

EJEMPLO 12 Estudio de sensibilización dérmica retardada de una preparación] gime contiene xiloglucano y glicerol Un modelo de conejillo de indias, con la prueba de Magnusson y Kligman (J. Invest. Dermatol., 268-276, 1969) fue utilizado para inducir y provocar una sensibilización dérmica retardada. Para inducir sensibilización, un grupo de prueba de 20 animales y un grupo de control de 10 animales se inyectaron iníradérmicamente con una emulsión del adyuvante completo de Freund (sitios anteriores), el aríículo de prueba no diluido (silios medios) y el artículo de prueba a una concentración de 50% en una emulsión de adyuvante completo de Freund (sitios posteriores). Una semana después, se reforzó la aplicación mediante aplicación tópica del artículo de prueba a 100% sobre los siíios de inyección. Los animales del grupo de control fueron tratados con agua estéril duraníe el mismo periodo. Dos semanas después de la segunda etapa de inducción, todos los animales fueron desafiados para aplicación tópica del vehículo.

Al final del estudio ninguna respuesta fue evidente en el animal de prueba o grupos de control y ninguna reacción al vehículo sólo se observó un ninguno de los animales.

EJEMPL0 13 Prueba de toxicidad celular de una solución que contieime xiloglucaumo gliceroi La citotoxicidad In vitro de una solución que contiene xiloglucano y glicerol se evaluó en células BALB/C3T3 y se realizó la medición de la captación del rojo neutro para toxicidad celular en cultivos de células BALB/C3T3 tratadas con diferentes concentraciones del artículo de prueba y al final del tratamiento, los cultivos fueron examinados con el fin de evaluar cambios en la morfología de las células debido a los efectos de toxicidad del arlículo de prueba. El control negativo y positivo fue incluido en el experimento. El artículo de prueba se solubilizó en un medio de cultivo y las concentraciones ulilizadas fueron 39.1 ; 78.1 ; 156; 313; 625; 1250; 2500 y 5000 microgramos/mililitro. La citotoxicidad fue analizada después de24 horas de tratamiento. Ningún cambio en la morfología de las células y reducción no relevante en captación de rojo neutro se observó después del tratamiento con el artículo de prueba en los experimentos a cualquier concentración analizada.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Formulaciones mucoadhesivas adecuadas para la aplicación a membranas mucosas de humano, que comprenden combinaciones de un polímero natural purificado que tiene una estrucíura de xiloglucano en solución acuosa a concentraciones entre 0.05% y 5% en peso y glicerol a concentraciones entre 10% y 70% en peso.

2.- Las formulaciones mucoadhesivas de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizadas además porque el polímero natural purificado con una estructura de xíloglucano tiene una viscosidad eníre 150 mPa'seg y 800 mPa'seg a una temperatura de 25°C que opera con una velocidad de esfuerzo cortante de 200 seg"1 y un tiempo de reposo de 15 minutos y un valor de absorbancia a 280 nm menor a las unidad de 0.5 abs en una solución acuosa al 2% en peso a una temperaíura de 25°C.

3.- Las formulaciones mucoadhesivas de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas además porque las membranas mucosas de humano son membranas nasales, orofaríngeas y de mucosa vaginal.

4.- Las formulaciones mucoadhesivas de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas además porque pueden contener ingredientes farmacéuticos activos y excipientes adecuados para preparaciones farmacéuticas y dispositivos médicos.

5.- Las formulaciones mucoadhesívas de conformidad con la reivindicación 4, en forma de formulaciones de liberación controlada.

6.- Las formulaciones de liberación controlada mucoadhesivas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas además porque la liberación controlada se proporciona al ajustar el porcentaje de glicerol en la solución de xiloglucano.

7.- Preparaciones farmacéuticas y dispositivos médicos adecuados para el tratamiento de membranas mucosas de humano, que comprenden ingredientes farmacéuticos activos y excipientes junto con 0.05% a 5% en peso de un polímero nalural purificado con una estructura de xiloglucano y 10% a 70% en peso de glicerol.

8.- Las preparaciones farmacéuticas y dispositivos médicos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas además porque el polímero nalural purificado con una esíruclura de xiloglucano tiene una viscosidad entre 150 y 800 mPa seg a la temperatura de 25°C que opera con una "velocidad de esfuerzo cortante" de 200 seg"1 y un tiempo de reposo de 15 minutos y un valor de absorbancía a 280 nm menor a 0.5 abs en una solución acuosa al 2% en peso a una temperalura de 25°C.

9.- Las preparaciones farmacéuíicas y dispositivos médicos de conformidad con las reivindicaciones 5 y 6, caracterizadas además porque los principios activos se seleccionan de antibióticos, antimicólicos, antiprotozoarios, antivirales, antiinflamatorios, desinfectantes, quimioterapéuticos, analgésicos, antisépticos, mucolítícos, antitusivos, descongestionantes, agentes de absorción y reguladores de calcio, hormonas y vacunas.

10.- Las preparaciones farmacéuticas y dispositivos médicos de conformidad con las reivindicaciones 5 a 7, caracterizadas además porque están en forma de soluciones, geles, óvulos, aspersiones, enjuagues bucales, cremas, pomadas, ungüentos, y lavados.

11.- Las preparaciones farmacéuticas en forma de una aspersión orofaríngea que contiene una formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junio con diclofenaco ácido o sales de los mismos.

12.- Preparaciones farmacéuticas en forma de un gel vaginal que contiene una formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junto con progesterona.

13.- Preparaciones farmacéuticas en forma de un lavado vaginal que contiene una formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junio con clorhidrato de benzidamina.

14.- Preparaciones farmacéuticas en forma de una aspersión oral que contiene una formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junto con clorhidrato de benzídamina

15.- Preparaciones farmacéuticas en forma de una aspersión nasal que contiene formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junto con calcitonina.

16.- Dispositivos médicos en forma de un óvulo vagina! que tienen actividad humectante que contienen una formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junto con excipientes.

17.- Dispositivos médicos en forma de una aspersión orofaríngea que tiene actividad suavizante que coníiene una formulación mucoadhesiva de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 junto con excipientes.

18.- Un polímero natural purificado que tiene eslrucíura de xiloglucano caraclerizado por valores de viscosidad entre 150 y 80 mPa- seg a la temperatura de 25°C al operar con una velocidad de esfuerzo cortante de 200 seg"1 y un tiempo de reposo de 15 minutos y mediante un valor de absorbancia a 280 nm inferior a 0.5 abs en una solución acuosa al 2% en peso a una temperatura de 25°C.

19.- El polímero natural purificado que tiene una estructura de xiloglucano de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque se obtiene de semillas de tamarindo.

20.- Un procedimiento para la purificación de un polímero natural que tiene estructura de xiloglucano, que consiste en suspender 0.5% a 5% en peso en un exlracto de xiloglucano puro en un volumen de agua destilada fría, verter la suspensión obtenida en un volumen cuatro veces mayor del agua destilada en ebullición, mantener bajo ebullición y agitar durante 15 a 30 minutos, dejando reposar durante un tiempo de 10 y 20 horas, someter a centrifugado a 4000 - 8000 rpm duranle un liempo entre 15 y 30 minuíos, filtrar el sobrenadante a íravés de un filtro de polipropileno de 6 µm, someter a centrifugado adicional para filtrar 12000 - 18000 rpm durante un tiempo entre 30 y 60 minutos y esterilizar el filtrado a través de una película de polipropileno de 0.22 µm o en autoclave a 121 °C duraníe un íiempo eníre 20 y 40 minutos.

21.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el extracto de xiloglucano puro es un extracto de semillas de tamarindo.

22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el extracto de xiloglucano puro es un extracto de Detarium senegalense Gmelin.

23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el extracto de xiloglucano puro es un extracto de Afzelia africana.