CN108324739B - 一种药物组合物及其应用、以及口腔清洁护理产品、口腔用保健品及药品 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物及其应用、以及口腔清洁护理产品、口腔用保健品及药品，涉及日化产品、保健品、药品领域。该药物组合物包括云南白药活性成分和美洲大蠊提取物。该药物组合物对口腔相关疾病，诸如牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎和口腔溃疡，具有预防和改善的作用，在牙龈炎的初期阶段对病情的发生和发展可以有效进行预防和修复，从而减少和降低牙周病的发病率；同时在抑制口腔溃疡的发生，并促进口腔溃疡的愈合方面具有良好的效果，可制备用于治疗或预防牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的药物、保健品或口腔清洁护理产品。

Description

一种药物组合物及其应用、以及口腔清洁护理产品、口腔用保 健品及药品

技术领域

本发明涉及日化产品、保健品、药品领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其应用、以及口腔清洁护理产品、口腔用保健品及药品。

背景技术

据资料统计，我国成年人牙周病的发病率约为龋齿发病率的2倍，牙周不健康者高达85％以上。引起牙周病的原因首先是牙龈炎，而牙龈出血是牙周病早期最显著的症状之一。但牙周病除出血以外，由于开始没有其他明显自觉症状，不易引起人们的重视。因此，牙周病的症状会在不经意间逐渐加重，如果不及时采取措施，任其继续发展，严重者可引起支撑牙齿的牙槽骨逐渐萎缩，最后导致牙齿脱落。

口腔溃疡、牙周病是一种常见病、多发病、慢性病，它的存在不仅会给患者带来巨大的痛苦和生活的不便，同时还会由于过多牙细菌的存在，而引发各种全身性的疾病，对人们健康造成危害，而目前尚无更好的可长期使用，并安全效果良好的口腔清洁护理产品或口腔用保健品，其药品也主要以抗生素或激素类制品为主，不宜长期反复使用。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物组合物及其应用、以及口腔清洁护理产品、口腔用保健品及药品，以预防、改善和治疗口腔相关疾病，诸如牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎和口腔溃疡。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括0.03～1重量份的云南白药活性成分和0.05～0.5重量份的美洲大蠊提取物。

进一步地，上述药物组合物的活性成分由0.05～0.8重量份的云南白药活性成分和0.08～0.4重量份的美洲大蠊提取物组成。

进一步地，云南白药活性成分的重量份数为0.1～0.7份，或者为0.2～0.6份，或者为0.3～0.5份；美洲大蠊提取物的重量份数为0.1～0.35份，或者0.2～0.3份，或者0.24～0.26份。

进一步地，上述云南白药活性成分是通过将合格品云南白药粉采用溶剂提取法提取、并采用柱层析法分离后得到的产物。

进一步地，上述云南白药活性成分的制备工艺包括：

将所述云南白药粉与50～95％的乙醇溶液混合加热回流提取，将所得提取液浓缩至相对密度为1.0-1.3，再采用大孔树脂柱进行柱层析，依次用水和50-90％的乙醇溶液进行洗脱，收集50～90％的乙醇溶液的洗脱液，浓缩干燥。

进一步地，上述美洲大蠊提取物是通过将美洲大蠊干燥虫体粉末采用溶剂提取法提取后，并分离出的水溶性成分。

进一步地，上述美洲大蠊提取物的制备工艺包括：

将美洲大蠊干燥虫体粉末与65～75％的乙醇溶液混合浸泡8～12h，将浸泡液浓缩得到的粗浸膏均匀分散于水中，静置后分离出水相，浓缩至浓浸膏相对密度为1.1-1.3。

第二方面，本发明提供一种口腔清洁护理产品，其包括上述药物组合物，以及辅料。

进一步地，辅料或载体包括：甘油、山梨醇、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶、聚乙二醇、焦磷酸钠、月桂醇硫酸酯钠、尿囊素、糖精钠、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、碳酸钙、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、二氧化硅、羟基磷灰石、甘草酸二钾盐、香精。

进一步地，口腔清洁护理产品包括牙膏、漱口剂(水)、口腔喷雾剂或牙粉。

进一步地，牙膏包括碳酸钙型牙膏、磷酸氢钙型牙膏、碳酸钙与二氧化硅复配型牙膏、磷酸氢钙和二氧化硅复配型牙膏、二氧化硅型牙膏、透明牙膏、羟基磷灰石为磨料的牙膏、以及液体牙膏。

第三方面，本发明提供一种口腔用保健品或口腔用药品，其包括上述药物组合物，以及药学上可接受的载体或辅料。

进一步地，口腔用保健品、口腔用药品包括口腔喷雾剂、口腔贴膜剂、口腔糊剂、口腔软膏剂或口腔凝胶剂。

第四方面，本发明提供一种上述药物组合物的新用途，即：

一种上述药物组合物在制备用于治疗或预防牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的药物或保健品中的应用。

一种上述药物组合物在制备用于改善或预防牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的口腔清洁护理产品中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：

本发明提供的这种药物组合物，包括云南白药活性成分和美洲大蠊提取物，该药物组合物以云南白药活性成分为基础，在发挥抗炎止血、去腐生肌功能的前提下，配合美洲大蠊提取物，通过美洲大蠊提取物中的活性多肽、多种氨基酸提供的组织修复因子，在组织炎症及溃疡预防和修复方面发挥了更好的效果，可进一步制成包括牙膏、漱口剂(水)、口腔喷雾剂及牙粉口腔清洁护理产品，或制成包括口腔喷雾剂、口腔贴膜剂、口腔糊剂、口腔软膏剂及口腔凝胶剂的口腔用保健品或口腔用药品，用于预防、改善或治疗口腔相关疾病，诸如牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎和口腔溃疡等。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：

实施例1

本实施例提供一种药物组合物，其包括：

0.2重量份的云南白药活性成分；

0.09重量份的美洲大蠊提取物。

其中，云南白药活性成分的制备方法包括：

将符合药典标准的云南白药粉与7倍量60％乙醇混合，于温度70℃下加热回流提取1.5小时，同上条件再重复提取2次，合并提取液，用三效减压浓缩器在70℃条件下减压浓缩，至浓缩液相对密度达1.2，以大孔吸附树脂为吸附剂，进行柱层析，先用水洗脱，去掉水溶性杂质，用60％乙醇洗脱有效成分，以脱色大孔吸附树脂，进行脱色，脱色后有效成分溶液，用三效减压浓缩器在上述相同条件下进行浓缩，至浓缩液相对密度达1.2，在一定的温度和压力下喷雾干燥，即得干燥粉末。

美洲大蠊提取物的制备方法包括：

将美洲大蠊干燥虫体粉碎成粉末，用虫体重量5倍量的70％乙醇浸泡10小时进行提取，提取液过滤，同样步骤再提取2次，合并滤液，回收乙醇后得粗浸膏；在粗浸膏中加入6倍量的水，加热搅拌使之充分混合均匀后，冷却至室温，静置8小时，用油水分离器进行离心分离，分离出的水相，经1000目过滤器过滤，过滤液减压浓缩得到相对密度为1.2的浸膏备用。

实施例2

本实施例提供一种药物组合物，其包括：

0.4重量份的云南白药活性成分；

0.48重量份的美洲大蠊提取物。

其中，云南白药活性成分和美洲大蠊提取物的制备方法与实施例1一致。

实施例3

本实施例提供一种药物组合物，其包括：

1重量份的云南白药活性成分；

0.5重量份的美洲大蠊提取物。

其中，云南白药活性成分的制备方法包括：

将符合药典标准的云南白药粉与5倍量95％乙醇混合，于温度50℃下加热回流提取2小时，同上条件再重复提取2次，合并提取液，用三效减压浓缩器在60℃条件下减压浓缩，至浓缩液相对密度达1.0，以大孔吸附树脂为吸附剂，进行柱层析，先用水洗脱，去掉水溶性杂质，用90％乙醇洗脱有效成分，以脱色大孔吸附树脂，进行脱色，脱色后有效成分溶液，用三效减压浓缩器在上述相同条件下进行浓缩，至浓缩液相对密度达1.0，在一定的温度和压力下喷雾干燥，即得干燥粉末。

美洲大蠊提取物的制备方法包括：

将美洲大蠊干燥虫体粉碎成粉末，用虫体重量7倍量的65％乙醇浸泡7小时进行提取，提取液过滤，同样步骤再提取2次，合并滤液，回收乙醇后得粗浸膏；在粗浸膏中加入4倍量的水，加热搅拌使之充分混合均匀后，冷却至室温，静置8小时，用油水分离器进行离心分离，分离出的水相，经1000目过滤器过滤，过滤液减压浓缩得到相对密度为1.1的浸膏备用。

实施例4

本实施例提供一种药物组合物，其包括：

0.03重量份的云南白药活性成分；

0.05重量份的美洲大蠊提取物。

其中，云南白药活性成分的制备方法包括：

将符合药典标准的云南白药粉与10倍量50％乙醇混合，于温度80℃下加热回流提取1小时，同上条件再重复提取2次，合并提取液，用三效减压浓缩器在80℃条件下减压浓缩，至浓缩液相对密度达1.3，以大孔吸附树脂为吸附剂，进行柱层析，先用水洗脱，去掉水溶性杂质，用50％乙醇洗脱有效成分，以脱色大孔吸附树脂，进行脱色，脱色后有效成分溶液，用三效减压浓缩器在上述相同条件下进行浓缩，至浓缩液相对密度达1.3，在一定的温度和压力下喷雾干燥，即得干燥粉末。

美洲大蠊提取物的制备方法包括：

将美洲大蠊干燥虫体粉碎成粉末，用虫体重量3倍量的75％乙醇浸泡15小时进行提取，提取液过滤，同样步骤再提取2次，合并滤液，回收乙醇后得粗浸膏；在粗浸膏中加入10倍量的水，加热搅拌使之充分混合均匀后，冷却至室温，静置15小时，用油水分离器进行离心分离，分离出的水相，经1000目过滤器过滤，过滤液减压浓缩得到相对密度为1.3的浸膏备用。

实施例5

碳酸钙型牙膏

配方：实施例4提供的药物组合物0.08、碳酸钙47.0、山梨醇22.0、羧甲基纤维素钠1.1、月桂醇硫酸酯钠1.3、糖精钠0.2、尼泊金乙酯0.02、薄荷香精1.0、去离子水余量，以上均为重量百分比。

制作方法：先将山梨醇加入到真空制膏机中，再加入羧甲基纤维素钠充分混匀，然后加入大部分去离子水，再次混匀，在真空搅拌状态下，依次加入用少部分去离子水进行分散溶解的药物组合物、糖精钠、尼泊金乙酯溶液，依次将碳酸钙、月桂醇硫酸酯钠，在真空状态下，吸入制膏机高速搅拌充分混匀，最后加入香精，再次在真空状态下，进行高速搅拌充分乳化混匀，即得碳酸钙型牙膏。

实施例6

磷酸氢钙型牙膏

配方：实施例2提供的药物组合物0.88、磷酸氢钙40.0、甘油10.0、山梨醇18.0、羧甲基纤维素钠0.8、二氧化硅0.8、焦磷酸钠0.5、月桂醇硫酸酯钠2.0、糖精钠0.2、苯甲酸钠0.15、尿囊素0.3、留兰香精1.2、去离子水余量，以上均为重量百分比。

制作方法:用甘油将羧甲基纤维素钠均匀分散后，吸入到真空制膏机中，再加山梨醇和部分去离子水使粘合剂膨胀胶溶，另取部分去离子水将焦磷酸钠、药物组合物、糖精钠、苯甲酸钠、尿囊素溶解后，也吸入到真空制膏锅中，混匀，再分别加入二氧化硅、磷酸氢钙、月桂醇硫酸酯钠,在真空状态下，充分脱气混匀，最后加入香精，再次在真空状态下，进行高速搅拌充分乳化混匀，即得磷酸氢钙型牙膏。

实施例7

原液型漱口剂

配方：实施例1提供的药物组合物0.29、乙醇5.0、甘油10.0、聚氧乙烯氢化蓖麻油2.0、糖精钠0.15、苯甲酸钠0.05、磷酸二氢钠0.1、香精0.8、去离子水余量，以上均为重量百分比。

制作方法：将香精溶解于聚氧乙烯氢化蓖麻油中，再分别加入甘油、乙醇搅拌使溶解，再加入实施例1提供的组合物、糖精钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠，及余量的去离子水溶解后过滤即可。

实施例8

口腔贴膜剂

配方：壳聚糖1.0、乳酸1.0、实施例2提供的药物组合物0.88、甘油10.0、三聚磷酸钠0.1、去离子水余量，以上均为重量百分比。

制作方法：先将乳酸溶于水，制成乳酸溶液，再将壳聚糖溶于乳酸溶液中，制成壳聚糖凝胶，再分别将药物组合物、甘油、三聚磷酸钠加入到壳聚糖凝胶液中，混匀并在真空状态下进行脱气，然后将此溶液以0.5g/cm²的量铺在玻璃板上，干燥后，切制成一定的规格即可。

实施例9

软膏剂

配方：白凡士林15.0、液状石蜡6.0、十六醇8.1、单硬脂酸甘油脂1.5、实施例3提供的药物组合物1.5、月桂醇硫酸酯钠0.9、甘油5.0、尼泊金乙酯0.1、去离子水余量，以上均为重量百分比。

制作方法：首先将油相各成分(白凡士林、液状石蜡、十六醇、单硬脂酸甘油脂)混合，再将水相各成分(月桂醇硫酸酯钠、药物组合物、甘油、尼泊金乙酯、水)混合，混合好的油相和水相分别加热到75～80℃，再将油相快速加到水相中，不断搅拌使之乳化，至冷凝即得乳膏型软膏。

实施例10

凝胶剂

配方：丙二醇5.0、甘油3.0、己二醇1.5、实施例3提供的药物组合物1.5、卡波姆0.5、黄原胶0.3、透明质酸钠0.1、精氨酸0.4、去离子水余量，以上均为重量百分比。

制作方法：将丙二醇、甘油、己二醇混合均匀，将卡波姆、黄原胶、透明质酸粉末、药物组合物分别均匀分散于多元醇的混合液中，在1000转/分的搅拌速度下，缓慢加入1/2去离子水,加水完成后，真空脱气，同时降低搅拌速度约为300转/分，加入事先溶解成溶液的精氨酸进行中和，再加入余量的去离子水，搅拌均匀即得凝胶剂。

下面结合动物试验对本发明提供的药物组合物的药用效果进行评价。

在下述实验例中，受试药物为本发明实施例1和实施例2提供的药物组合物，临用前用生理盐水配制成一定浓度的溶液备用。其中，实施例1提供的药物组合物为1号样品，即低浓度药物组(云南白药活性成分0.2％+美洲大蠊提取物0.09％)；实施例2提供的药物组合物为2号样品，即高浓度药物组(云南白药活性成分0.4％+美洲大蠊提取物0.48％)。

第一实验例

药物组合物对二甲苯所致ICR小鼠耳壳急性炎症反应的影响

雄性SPF级ICR小鼠，禁食12小时后称重，挑选体重26～30g合格动物，按体重随机分组，随机均分为4组：空白正常组、模型组、受试品1号给药组(低浓度给药组)，2号给药组(高浓度给药组)，每组10只。除正常组小鼠右耳给予50μl/只生理盐水外，其余各组小鼠右耳在给予50μl/只二甲苯刺激后，分别于15分钟、30分钟、45分钟耳廓局部给予不同受试品溶液70μl/只，溶媒对照组给予等体积生理盐水，60分钟时颈椎脱臼处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，盲法用打孔器(直径7mm)分别在相同部位打下圆耳片、1/万电子天秤称重。以左右两耳片重量之差作为耳肿胀度。

肿胀抑制率＝(模型组肿胀度－给药组肿胀度)/模型组肿胀度×100％

实验结果用均数±标准差表示，采用SPSS19.0软件One-Way ANOVA分析进行组间差异的显著性检验。结果见表1。

表1.样品对二甲苯所致ICR小鼠耳壳急性炎症的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与模型对照组比较

由表1可见，在本实验条件下，二甲苯作用1小时后，肉眼可见模型组小鼠左耳红肿、增厚明显；在二甲苯作用1小时期间，间隔三次给药后，与模型组(给予生理盐水)比较，1～2号样品对二甲苯所致小鼠耳壳炎性肿胀均有大于30％的抑制作用，其中2号样品的耳壳皮肤急性炎症反应减轻明显、与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.01)。

第二实验例

药物组合物对小鼠断尾出血的止血作用比较研究

取SPF级雄性ICR种小鼠，挑选体重22～25g合格动物，按体重随机分组，随机均分为3组：空白对照组、受试品1号给药组(低浓度给药组)，2号给药组(高浓度给药组)，每组11～12只。以尾部浸泡接触法给药，将小鼠固定于小鼠筒中，尾尖部2cm浸泡于400μl的受试品溶液或生理盐水中，给药时间30分钟，间隔4小时后，重复给药1次。末次给药30分钟后，以利剪在小鼠距尾尖1.5cm处剪断，待血液自然流出时开始计录出血时间，每隔10s用事先已称重的棉球吸取血滴，直至出血自然停止(棉球吸时无血)，1/万天平上称量带血棉球重量。按下式计算各组动物出血量：

出血量＝带血棉球重量-初始棉球重量(毫克)

实验结果用均数±标准差表示，采用SPSS19软件One-Way ANOVA分析进行组间差异的显著性检验。结果见表2。

表2.样品对清醒小鼠断尾出血的影响

^*p＜0.05，^**P＜0.01，与溶媒对照组比较

由表2可见，与空白溶媒对照组比较，受试品1、2号样品的清醒小鼠断尾出血时间均明显缩短(P<0.01)，受试品1、2号样品的清醒小鼠断尾出血量均值明显减少(P<0.05)。

第三实验例

药物组合物对豚鼠口腔溃疡的治疗作用比较研究

取健康雄性豚鼠，适应性喂养5天后挑选体重200～300g合格动物，用乙醚将豚鼠麻醉后，用内径0.6cm、长3cm的塑料管垂直固定于豚鼠口腔粘膜表面，在管内放入充分浸润了40％冰醋酸的棉签，60秒后将棉签和塑料管取出，并迅速用水冲洗创面1分钟。于造模24小时后，测量动物口腔溃疡面积，并按随机分为空白溶媒组、1号样品组、2号样品组。用医用棉签分别浸润受试样品后、充分涂抹每只动物口腔溃疡局部、并保持药棉与溃疡面接触60秒，每天上下午各给药1次，连续给药直至每只动物口腔溃疡完全愈合。空白溶媒组同法给予生理盐水。实验中前5天期间，每天盲法测量动物口腔溃疡面积，按下式计算给药后溃疡面积变化百分率：

溃疡面积变化百分率＝Sx/S₀×100％

其中，S₀为给药前溃疡面积(mm²)，Sx为给药后各天溃疡的面积(mm²)。

实验结果用均数±标准差表示，采用SPSS19.0软件One-Way ANOVA分析进行组间差异的显著性检验。

本实验观察发现：40％冰醋酸可致豚鼠口腔面颊侧粘膜急性炎症反应，在粘膜局部可见明显的红肿、黄白色假膜、继而粘膜坏死、脱落，形成溃疡面。口腔溃疡造模后，每日2次局部给予不同受试品，每日观察动物口腔溃疡面积的变化情况，并记录每只豚鼠口腔溃疡的愈合时间。结果见表3。

表3.样品对豚鼠实验性口腔溃疡的治疗作用

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与溶媒对照组比较

由表3可见，药后1～4天期间，各受试样品组口腔溃疡面积与同期溶媒对照组比较均有明显减小(P<0.05或P<0.01)；同时各受试样品组口腔溃疡完全愈合时间也明显小于溶媒对照组(P<0.05或P<0.01)。结果表明受试品对豚鼠口腔腔溃疡具有明显的治疗作用。

第四实验例

药物组合物对家兔口腔溃疡的治疗作用比较研究

取健康雄性家兔，适应性喂养5天后挑选体重2～3kg合格动物，用乙醚将其麻醉后，用内径为0.7cm，长为3cm的塑料管垂直固定于家兔口腔粘膜表面，在管内放入充分浸润了90％苯酚溶液的棉签，于造模后24小时，测量动物口腔溃疡面积并随机分为空白溶媒组、1号样品组、2号样品组。用医用棉签分别浸润受试样品后、充分涂抹每只动物口腔溃疡局部、并保持药棉与溃疡面接触60秒，每天上下午各给药1次，连续给药直至每只动物口腔溃疡完全愈合。空白溶媒组同法给予生理盐水。实验中前5天期间，每天盲法测量动物口腔溃疡面积、观察溃疡感染程度并参照表4标准评分。

表4.口腔溃疡表面感染情况评分标准

按下式计算给药后溃疡面积变化百分率：

溃疡面积变化百分率＝Sx/S₀×100％

其中，S₀为给药前溃疡面积(mm²)，Sx为给药后各天溃疡的面积(mm²)。

实验结果用均数±标准差表示，采用SPSS19软件One-Way ANOVA分析进行组间差异的显著性检验。

在本实验中，苯酚所致家兔口腔溃疡模型中，溃疡周围充血严重、溃疡表面可见明显感染情况。口腔溃疡造模后，每日2次局部给予不同受试品，每日观察动物口腔溃疡面积及感染程度的变化情况，并记录每只家兔口腔溃疡的愈合时间。结果见表5。

表5样品对日本大耳白兔口腔溃疡的治疗作用

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与溶媒对照组比较

由表5可见，药后1～4天期间，各受试样品组口腔溃疡面积与同期溶媒对照组比较均有明显的减小(P<0.05或P<0.01)。给药前，溶媒对照组与给药组的口腔溃疡感染程度评分均为最高值4.0，组间没有差异(P>0.05)；局部给药治疗4天后，各给药组的口腔溃疡感染程度均有非常显著改善(P<0.05或P<0.01)。此外，由表5可见，与溶媒对照组比较，各受试品的口腔溃疡愈合时间均有明显缩短(P<0.01)，样品组与溶媒对照组比较有显著差异。本结果表明受试品对家兔口腔溃疡具有明显的治疗作用。

第五实验例

药物组合物对大鼠牙周炎治疗效果的研究

1、大鼠牙周炎模型制作

22只大鼠，腹腔注射10％水合氯醛麻醉、固定于鼠板上，用正畸钢丝缠绕在M2磨牙颈部并尽量使其陷入牙周袋，术后饲养，造模动物自由饮用10％高糖水(称取白砂糖若干，按计量用超纯水溶解即得)，使其形成牙周炎。空白对照组，不造模自由饮用纯水。造模组在确认大鼠已形成牙周炎后，按规定进行给药。

2、模型确认及给药方法

造模4周后，经牙周炎临床指标检测，确认牙周的探诊深度大于1mm的动物为模型建立成功动物，挑选18只模型动物，麻醉后取出钢丝、SD雄性大鼠SPF级，8周龄，体重210±10g，随机分2组，加上最初选入的空白对照组，共计3组：给药组每日上、下午牙龈局部涂抹给药(给药剂量同上述实验中2号样品)，空白对照与模型对照组动物同法给予纯水。连续给药5周。给药前、给药2周和5周时，水合氯醛麻醉大鼠后，由牙医检测大鼠牙周临床指标，包括动物牙周的探诊深度(probing depth，PD)、龈沟出血指数(sulcus bleeding index，SBI)、牙龈指数(gingival index，GI)、菌斑指数(plaqueindex,PLI)。

3、探诊深度(probing depth，PD)：

探诊深度是重要的牙周临床指标，使用牙周探针测定牙周袋的深度，龈缘至龈沟底的距离即探诊深度。

检查方法：用牙周探针与牙长轴平行检查大鼠牙周袋深度，探察麻醉大鼠的左上颌M2磨牙近中、腭、远中三个位点的深度，取其平均数。结果见表6：

表6对大鼠牙周探诊深度的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与模型对照组比较

5.4龈沟出血指数(sulcus bleeding index，SBI)：

在患有牙龈炎时牙龈一般有红肿、出血现象发生，龈沟出血是牙龈炎活动期的表现，根据龈沟出血情况对牙龈进行评价，能反应牙龈炎的活动状况，龈沟出血情况用龈沟出血指数表示。

检查方法：用牙周探针轻轻探至龈缘下方并滑动，观察牙龈出血程度，按下述评分标准计分。检查时探察大鼠的左上M2近中、腭、远中3个位点，取均数。评分标准：0＝用牙周探针轻探不出血，牙龈外观健康无红肿；1＝用牙周探针轻探不出血，牙龈略红肿，有轻度炎症；2＝用牙周探针轻探牙龈呈点状出血，牙龈外观有颜色改变和水肿；3＝用牙周探针轻探牙龈出血沿龈缘扩展，牙龈有明显肿胀；4＝用牙周探针轻探牙龈出血溢出龈缘，呈重度炎症，牙龈有明显肿胀；5＝自动出血，牙龈有颜色改变和明显肿胀，有时有溃疡。结果见表7

表7对大鼠龈沟出血指数的影响

^**P＜0.01，与模型对照组比较

5.5牙龈指数(gingival index，GI)：

牙龈指数是观察牙龈状况，检查牙龈颜色和质的改变以及出血倾向的评定指数。

检查方法：使用钝头牙周探针，检查左上颌M2磨牙周围牙龈的近中唇(颊)乳头、正中唇(颊)缘、远中唇(颊)乳头和舌侧龈缘，分别按下述评分标准评分并取其平均数。评分标准：0＝牙龈健康，无红肿、出血；1＝有轻度炎症，探针轻探不出血。牙龈有颜色改变和轻度水肿；2＝有中度炎症，探针轻探出血，牙龈红肿；3＝有重度炎症，有自动出血倾向，牙龈明显红肿或有溃疡。结果见表8。

表8对大鼠牙龈指数的影响

^*P＜0.05，与模型对照组比较

5.6菌斑指数(plaqueindex，PLI)：

根据牙菌斑的情况衡量牙周病的治疗和预防效果，根据菌斑的厚度作为记分依据。操作方法：先用棉球蘸纯水轻擦拭大鼠牙齿以清洁口腔，再用棉球蘸取碱性品红染色剂擦拭左上颌M2磨牙，染色后再用干燥棉球吸干牙面多余染液。染色完成后使用牙科探针在大鼠的左上颌M2磨牙龈沟内、龈缘及邻近牙面轻轻划过检查是否能刮出菌斑。依照此法对左上颌M2磨牙，做近中、远中、颊和舌四个面的检查并按照下述评分标准计分，取其平均值。评分标准：0＝龈缘及邻近牙面无菌斑；1＝肉眼视诊龈缘及邻近牙面无菌斑，探针尖划过时可刮出菌斑；2＝龈缘及邻近牙面有中等量的菌斑；3＝龈沟内和龈缘及邻近牙面有大量菌斑。结果见表9。

表9对大鼠菌斑指数的影响

^**P＜0.01，与模型对照组比较

上述实验结果表明，受试品对牙周炎大鼠，牙周探诊深度、牙龈出血指数、牙龈指数、牙菌斑指数均有良好的改善效果，说明该药物组合物对牙周炎的缓解和治疗是有效的。

第六实验例

6.1小鼠急性毒性试验

以人用最大给药剂量试验来评价云南白药美洲大蠊组合物急性毒性情况，组合物人用最大剂量为1.5％，每日3次，每次1g。按最大人用剂量的100倍折算(人体重量以60kg为标准)，以10％药物滞留在体内为假设，得到0.0075g/dkgbw,小鼠灌胃体积0.2ml/10gbw，一次性给药后连续观察14天，小鼠毒性反应主要表现为给药后静卧卷缩，活动少，粪便呈黄色糊状。这些症状均在给药4小时后逐步减轻并恢复。小鼠未见死亡。

6.2家兔长期毒性试验

连续给与家兔不同剂量云南白药美洲大蠊组合物3个月，用药剂量分别为

1、低剂量组：为2号样品剂量(即，云南白药活性成分0.4％+美洲大蠊提取物0.48％)，每日3次，每次1g，人体重量以60kg为标准，以10％药物滞留在体内为假设，得到0.044mg/dkgbw。

2、中剂量组：为1号样品剂量的100倍，即为(云南白药活性成分0.2％+美洲大蠊提取物0.09％)x100，每日3次，每次1g，人体重量以60kg为标准，以10％药物滞留在体内为假设，得到1.45mg/dkgbw。

3、高剂量组：为2号样品剂量的100倍，即为(云南白药活性成分0.4％+美洲大蠊提取物0.48％)x100，每日3次，每次1g，人体重量以60kg为标准，以10％药物滞留在体内为假设，得到4.4mg/dkgbw。

空白对照组给予等体积的蒸馏水。每组8只(雌雄各半)家兔，灌胃给药，6ml/kg,每天一次/只，连续给药三个月。在给药前、给药后和恢复期，每天进行笼旁观察，每周称体重，摄食量一次，给药前2周、给药前一周、给药后1.5月、给药后3个月及恢复期(2周)进行心电图分析，尿液分析、血液生化指标分析，给药3个月各组分别处死部分家兔(每组雄2雌2)，进行解剖检查和组织病理学检查，各组剩余家兔停药2周，常规喂养，进行可逆性和延迟毒性观察。结果在给药中期、末期和恢复期家兔体重、摄食量、心电图、尿液、血液生化学指标，均未见明显异常。给药3个月及停药2周后，进行解剖检查和组织病理学检查，均未见明显异常。

由此说明该药物组合物未引起剂量相关的动物整体健康状况、生理生化功能和器官组织形态学等各项重要指标的异常变化，表明该药物组合物对小鼠、家兔是安全的。

综上所述，本发明提供的这种药物组合物，具有预防和改善牙龈炎症、牙周炎症、口腔溃疡的作用，而且是安全有效的。在牙龈炎的初期阶段对病情的发生和发展可以有效进行预防和修复，从而减少和降低牙周病的发病率；同时在抑制口腔溃疡的发生，和促进口腔溃疡的愈合方面具有良好的效果，可制备用于治疗或预防牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的药物、保健品或口腔清洁护理产品。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (6)

1.一种用于治疗牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的药物组合物，其特征在于，其由0.03~1重量份的云南白药活性成分和0.05~0.5重量份的美洲大蠊提取物组成；

所述美洲大蠊提取物的制备工艺包括：

将美洲大蠊干燥虫体粉末与65~75%的乙醇溶液混合浸泡8~12h，将浸泡液浓缩得到的粗浸膏均匀分散于水中，静置后分离出水相，浓缩至浓浸膏的相对密度为1.1-1.3；

所述云南白药活性成分的制备工艺包括：

将合格品云南白药粉与50~95%的乙醇溶液混合加热回流提取，将所得提取液浓缩至相对密度为1.0-1.3，再采用大孔树脂柱进行柱层析，依次用水和50-90%的乙醇溶液进行洗脱，收集50~90%的乙醇溶液的洗脱液，浓缩干燥。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其活性成分由0.05~0.8重量份的云南白药活性成分和0.1~0.4重量份的美洲大蠊提取物组成。

3.一种口腔清洁护理产品，其特征在于，其包括权利要求1或2所述药物组合物，以及辅料。

4.一种口腔用药品，其特征在于，其包括权利要求1或2所述药物组合物，以及药学上可接受的载体或辅料。

5.一种如权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于治疗或预防牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的药物中的应用。

6.一种如权利要求1或2所述的药物组合物在制备用于改善或预防牙龈炎症、牙龈出血、牙周炎或口腔溃疡的口腔清洁护理产品中的应用。