JP4194653B2 - アフタ口内潰瘍に伴う痛みの即効的解放のための薬剤組成物 - Google Patents
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Description
本発明は口腔内の粘膜、細胞の治療、あるいは肺、膣腔の内表面の治療、つまり粘膜の損傷、病気、例えばウイルス性外傷性粘膜損傷およびそれに関連する苦痛の治療に関する。本発明は1つの態様として、アフタ、その他の口内潰瘍およびそれに関連する苦痛の治療に関する。本発明は他の態様として、粘膜の擦傷(例えば、自分の舌を噛んだり、頬の内側を噛んだり、唇を噛んだりすることによる)の治療に関する。本発明はさらに他の態様として、白斑病、その他の口の前癌状態、口内の痛み、例えばヒリヒリする痛みなどの治療に関する。本発明はさらに、このような治療に適した薬剤組成物およびその投与量に関する。
発明の背景
アフタおよび他の口内潰瘍の場合の抗炎症療法について、“アフタ潰瘍の再発:診断および治療”、「カナジアン・ジャーナル・オブ・ダーマトロジィー」、1994年3/4月、R.J.Conklinら、を挙げることができる。
公知のように、ベンジダミンは口内炎症の治療に既に使用されている。NSAID(非ステロイド系抗炎症剤)の1つとしてベンジダミンは鎮痛作用があると予想される。事実、ベンジダミンを含むTANTUM(商標)は口内、特に扁桃腺炎の鎮痛作用を有するものとして広く知られている。しかし、この薬剤の作用、養生法は十分に迅速でなく、他の点に関しても十分に満足なものでなかった。例えば、ベンジダミンは局所的痛みに対する治療に有効であるが不特定な天然のNSAIDの形式であるため、多くの欠点を有する。このような欠点にも拘らず、ベンジダミンは局所的鎮痛剤として世界中で使用されている。テトラシクリン口内用懸濁液も使用されているが、副作用があり、通常、効果的でない。
オラベースに混ぜたケナログ(Kenalog)も公知である。このケナログはステロイド・トリアインシノロン・アセトニドについてのE.R.Squibb社の商標である。トリアインシノロン・アセトニドはステロイド系の抗炎剤である。オラベース塩基はトリアインシノロン・アセトニドのためのベヒクル(賦形剤)として、更にシーラントとして作用する。この製品は口内の苦痛を伴う粘膜の病気の管理に使用されている。しかし、その製剤は迅速な鎮痛作用を奏しない。また、ステロイド剤の使用は好ましくない。特に、ステロイド剤の使用は感染に対する応答を減少させ、広く使用されているものの、ウイルス性あるいは菌による感染の場合はステロイド剤の使用は禁忌である。
したがって、本発明の目的は、粘膜の損傷、病気、例えばウイルス性、外傷性粘膜損傷の改善された治療法を提供するものである。
本発明の他の目的はアフタおよび他の口内潰瘍の改善された治療法を提供するものである。
本発明の他の目的は白斑病、その他の口内の病気の改善された治療法を提供するものである。
本発明の他の目的は、口腔、肺、膣腔の損傷、病気、およびそれに関連する苦痛に対する改善された治療法を提供するものである。
本発明の他の目的は、このような治療に適した薬剤組成物およびその投与量を提供するものである。
本発明の他の目的は以下の説明から当業者にとって自明であると思われる。
本発明の概要
粘膜の損傷の痛み、例えばアフタ潰瘍(例えば約3平方メートルの小さいもの)に対し、少なくとも約15〜25mgの調剤、すなわちヒアルロン酸(例えば、750,000ダルトン未満の分子量のヒアルロン酸ナトリウム)と非ステロイド系抗炎症剤あるいは(NSAID)(例えば、ジクロフェナク・ナトリウム)とからなるものであって、ヒアルロン酸の含有量が2.5重量%、ジクロフェナク・ナトリウムの含有量が3重量%(いずれも調剤総重量に基づく)のものを、局所投与したとき、粘膜の損傷の痛みが直ちに軽減されることが本発明者等によって見出された。すなわち、ヒアルロン酸(例えば、ジクロフェナク・ナトリウム)の量は少なくとも0.025x(15〜25mg)あるいは少なくとも(0.375mg〜0.625mg)、ジクロフェナク・ナトリウムの量は少なくとも約(0.45〜0.75mg)、または他のNSAIDの当量である。このような少量を粘膜の損傷(アフタ潰瘍)に投与することにより1ないし2分内程度で直ちに鎮痛作用が得られる。各アフタ潰瘍に対する最大投与量はアフタ潰瘍を覆い、それが落ちこぼれ始める量である。この量はゲル状調剤のコンシステンシー(結持性)およびヒアルロン酸(HA)およびNSAID(非ステロイド系抗炎症剤)の調剤中の量に依存する。
この鎮痛作用は粘膜の最初の被覆、ついでNSAIDを運搬するヒアルロン酸ナトリウムによる損傷部位への浸透により行われると信じられる。好ましくは、アフタ潰瘍または損傷部位をガーゼ、綿により唾、その他の湿潤物質を除去、吸収して乾燥させてから、上記の投与を行う。なお、単一の投与により鎮痛作用が直ちに(60秒以内)働くが、粘膜損傷、病気が最早、治療を必要としなくなるまで投与を行うことができる。鎮痛作用は通常、少なくとも4〜6時間、場合によっては6〜10時間持続される。
したがって、本発明の1つの態様は粘膜の損傷、病気および伴う痛みに対する新規な治療法を提供するものである。すなわち、粘膜の損傷(例えば、頬の内側や舌を噛んだりして)、病気(例えばアフタ潰瘍)に対し薬剤組成物の投与量を適用することにより治療を施す方法であって、該薬剤組成物がヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩、それら(HA)の分画(フラグメント)および/またはサブユニットと、NSAIDとからなり、各アフタ潰瘍(例えば約3平方メートル)に対し該投与量中のHAが少なくとも0.375mg〜0.625mgであり、該NSAIDがジクロフェナク・ナトリウムの場合、少なくとも0.45〜0.75mgであり、また他のNSAIDの場合、その当量であることを特徴とする方法を提供するものである。HAは好ましくは分子量が750,000ダルトン未満のものとする。好ましくはこの投与の前に粘膜の損傷部位は乾燥させる。
本発明の他の態様によれば、薬剤組成物の投与量であって、粘膜への局所投与の形態にあり、該薬剤組成物が、
(i)ヒアルロン酸、薬理学的に許容し得る塩(例えば750,000ダルトン未満の分子量のヒアルロン酸ナトリウム)、それら(HA)の分画(フラグメント)および/またはサブユニット、およびその組合せ(1投与量当たり0.375mg〜0.625mg)の有効非毒性投与量と、
(ii)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)の有効非毒性投与量、例えばNSAIDがジクロフェナク・ナトリウムの場合、少なくとも0.45〜0.75mg、また他のNSAIDの場合、その当量と、
を具備してなるものを提供する。
本発明のさらに他の態様によれば、薬剤組成物を提供するものであって、該薬剤組成物が粘膜への適用に適した賦形剤と、NSAIDと、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画(フラグメント)および/またはサブユニット、およびその組合せから選ばれるヒアルロン酸の形態(HA)とを具備してなり、HA対NSAID比が5/6または0.833であり、該組成物が少なくとも上記の1投与量を含む複数の投与量を与えるものであることを特徴とするものを提供する。
すなわち、この薬剤組成物は、舌あるいは頬を噛んだものに対し、あるいはアフタ潰瘍を覆い(各噛んだ部分、アフタ潰瘍に対する1投与量)、浸透したとき神経末端を和らげ、苦痛を直ちに減少させ、同時に神経末端を被覆し、絶縁し、興奮をなくし、脱感作させることができる。また、この薬剤組成物は、潰瘍の治療の助けとなる。例えば、潰瘍を通常、1週間で無くすことができる。この薬剤組成物の使用者は通常、潰瘍を患っていたか否かを忘れさせる。
鎮痛応答は極めて早く、1ないし2分以内であり、1回の投与で6ないし10時間持続する。ヒアルロナン(ヒアルロン酸)分子がCD44,RHAMM,HARLECなどの高アッフィニティ・レセプターに付着し特別の集中的認定を形成する。これは、鎮痛が始まった後は口を濯いでも薬剤が除去されず、鎮痛作用が唾、食事によっても影響を受けないという事実からして重要である。これはアスピリンのみを用いた場合の作用と対照的である。すなわち、アスピリンのみを用いた場合は、口を濯いだり、飲んだり、食べたりすると、アスピリンが付着されていないため、それを施した部位から除かれ、鎮痛作用が消失する。
すなわち、本発明のさらに他の態様によれば、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画(フラグメント)および/またはサブユニットと、NSAID(例えば、ジクロフェナク・ナトリウム)との組合せであって、アフタ潰瘍、舌あるいは頬を噛んだ場合などの苦痛を直ちに減少させる有効量を提供するものである。
すなわち、本発明のさらに他の態様によれば、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画(フラグメント)および/またはサブユニットと、NSAID(例えば、ジクロフェナク・ナトリウム)との組合せを薬剤組成物の製造に使用するものであって、アフタ潰瘍、舌あるいは頬を噛んだ場合などの苦痛を直ちに減少させる有効量として、15〜25mgの組成物(2.5重量%の任意の形態のヒアルロン酸と3重量%のNSAID(例えば、ジクロフェナク・ナトリウム))からなる薬剤組成物の投与量を提供するものである。
白斑病は上記の炎症の85を占める前悪性症状の最も一般的なものである。さらに白斑病は最も一般的な口内粘膜の慢性的炎症であり、35才以上の白人成人の3%が患って檻、その3〜28%のものが悪性形質転換する。
白斑病の症状は原因、進行状態に大きく依存して変化する。白斑病は長期に亘ることが将来の無害性の保証にはならない病気の1つである。事実、長期に亘る白斑病は悪性形質転換の危険性が大きい。白斑病からの癌腫は白斑発生から平均2.5年で生じる。
白斑病は最初は、薄い灰色ないし灰白色で柔らかい平らな斑として現れ、時折半透明をなし、また、時折、裂け目や皺が生じている。また、白斑病は通常、周囲の粘膜とははっきり区別され得る。この段階は、前白斑病と呼ばれているが、これは好ましくは薄い白斑病と呼ばれるべきものである。
この白斑は最終的に横に広がり厚い角質となりはっきりとした白色になる。これらは革状になり、裂け目が深くなるが、表面から局部的に盛り上がることはない。この病気の殆どは、この均質な厚い平滑な白斑として長くとどまるが、あるものは後退し消失し、また、あるものは更に進行する。
白斑病の原因については判明していない。喫煙はその原因の1つとして多く認められている。しかし、明らかに喫煙による角質変化、例えばニコチン・プラチナスは合法的に診断から除外される。
白斑病の治療として、従来の外科手術により切除が依然として好ましいものとされているが、電気焼灼、冷凍手術、レーザーにより切除も有効である。
治療後、3年間発病しない場合はそのまま放置してよい。初期の癌腫は一般に苦痛を伴わない。しかし、硬さの増大、予期できない出血、慢性的潰瘍、質量増大、X−線写真による下方の骨の破壊などにより検出することができる。
本発明のさらに他の態様によれば、粘膜の病気、外傷からくる苦痛の治療のための新規な方法が提供され、その方法は、薬剤組成物の投与量を粘膜の病気、外傷部位に適用するものであって、該薬剤組成物の投与量がNSAIDと、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画(フラグメント)および/またはサブユニットとからなるものであり、ヒアルロン酸の含有量が2.5重量%、ジクロフェナク・ナトリウムの含有量が3重量%の組成物において、投与量中のヒアルロン酸の形態(HA)の量が少なくとも約0.375mg〜0.625mgであり、NSAIDの量がジクロフェナク・ナトリウムの場合は少なくとも約0.45mg〜0.75mgであり、他のNSAIDの場合はその当量であるものを提供する。好ましいヒアルロン酸の分子量は750,000ダルトン未満である。
本発明のさらに他の態様によれば、白斑病、粘膜炎、口内焼け、偏平苔蘚、義歯による炎症、歯肉炎、口内手術による炎症、頸部異常、外陰白斑病その他の外陰炎、ベケット(Bechets)症、放射線治療による粘膜炎、術後歯肉炎、外傷性口内炎、放射線治療後の膣炎、非特異的膣炎、口内および膣内粘膜の他のウイルス性自己免疫および炎症性潰瘍の治療のための新規な方法であって、その方法は、薬剤組成物の投与量を上記病気および/またはそれに伴う苦痛に対し必要期間、一定の間隔(例えば6〜8時間おきに)適用するものであって、該薬剤組成物の投与量がNSAIDと、ヒアルロン酸、その薬理学的に許容し得る塩、それらの分画(フラグメント)および/またはサブユニットとからなるものであり、ヒアルロン酸の含有量が2.5重量%、ジクロフェナク・ナトリウムの含有量が3重量%の組成物において、投与量中のヒアルロン酸の形態(HA)の量が少なくとも約0.375mg〜0.625mgであり、NSAIDの量がジクロフェナク・ナトリウムの場合は少なくとも約0.45mg〜0.75mgであり、他のNSAIDの場合はその当量であるものを提供する。好ましくは、この薬剤組成物が適用される各部位をガーゼ、綿などを用いて予め乾燥させる。
上記治療に有効な調剤の1例は3重量%のジクロフェナクと、2.5重量%のヒアルロン酸ナトリウムとを含むゲル状組成物であった。
調剤(AT2101およびHA.D.としても示す)
2.5%HAゲル中3%ジクロフェナク
手法
−2リットル・ステンレス鋼ビーカーを用いて撹拌装置を駆動させる;
−水、メトキシポリエチレン・グリコール350、ベンジルアルコールを添加し20分間撹拌する;
−ジクロフェナク・ナトリウムを添加し20分間撹拌し、溶解させる;
−ヒアルロン酸ナトリウムを除々に添加し、最初は高速に撹拌するが、跳び散りを防止する;
−その後、ゆっくりと90分間撹拌する。ゆっくりと撹拌することにより気泡形成を防止する;
−その結果、透明な粘性のゲルが形成され、これをジャーおよびチューブに注ぐ。再び、容器に指示書を添付し、あるいは組成物の所定量を与える適当な装置を容器に付加する。
本発明に適したヒアルロン酸および/またはその薬理学的に許容し得る塩(ナトリウム塩)、分画(フラグメント)および/またはサブユニット、好ましくはヒアルロン酸および/またはその薬理学的に許容し得る塩は、Hyal Pharmaceuticals社から入手できる。この1つの例はヒアルロン酸ナトリウム(20mg/ml)の15mlビンである(300mg/ビン−ロット番号:2F3)。このヒアルロン酸ナトリウム分画は平均分子量が225,000の2%溶液である。この分画は十分量の水を含み、この水はU.S.P.に従って注射用に3回蒸留され、滅菌されたものである。ヒアルロン酸および/またはその塩は反応を生じないブチル栓で密封されたホウけい酸硝子ビンに収容されて運ばれる。
ヒアルロン酸および/またはその塩(ナトリウム塩)、分画(フラグメント)および/またはサブユニット、好ましくはヒアルロン酸および/またはその塩は以下の特徴を有する。
自然物から得られる精製され、実質的に熱源を含まないヒアルロン酸の分画は以下から選ばれる少なくとも1つ(好ましくはこれら全て)の特徴を有する。
i)分子量が150,000〜225,000の範囲内である。
ii)全重量に基づいて硫酸塩化ムコ多糖類を約1.25%未満含む。
iii)全重量に基づいて0.6%未満のたんぱく質を含む。
iv)全重量に基づいて150ppm未満の鉄を含む。
V)全重量に基づいて15ppm未満の鉛を含む。
Vi)0.0025%未満のグルコサミンを含む。
Vii)0.025%未満のグルクロン酸を含む。
Viii)0.025%未満のN−アセチルグルコサミンを含む。
iX)0.0025%未満のアミノ酸を含む。
X)UV吸収係数が257nmで約0.275未満である。
Xi)UV吸収係数が280nmで約0.25未満である。
Xii)pHが7.3〜7.9の範囲である。
好ましくは、ヒアルロン酸は水と混合され、ヒアルロン酸の分画が150,000〜225,000の範囲の平均分子量を有するものである。より好ましくは、ヒアルロン酸の分画は下記の特徴の少なくとも1つ有するものである(より好ましくはこれら全ての特徴を有していることである)。
i)全重量に基づいて硫酸塩化ムコ多糖類を約1%未満含む。
ii)全重量に基づいて0.4%未満のたんぱく質を含む。
iii)全重量に基づいて100ppm未満の鉄を含む。
iv)全重量に基づいて10ppm未満の鉛を含む。
V)0.00166%未満のグルコサミンを含む。
Vi)0.0166%未満のグルクロン酸を含む。
Vii)0.0166%未満のN−アセチルグルコサミンを含む。
Viii)0.00166%未満のアミノ酸を含む。
X)UV吸収係数が257nmで約0.23未満である。
Xi)UV吸収係数が280nmで約0.19未満である。
Xii)pHが7.5〜7.7の範囲である。
本発明者はさらにLifeCore(商標、Biomedical社)から製造、販売されていて、以下の特性を有するヒアルロン酸ナトリウムを使用することを提案する。
特 性 仕 様
外観 白色ないしクリーム色の粒子
匂い 感知できない
粘度平均分子量 750,000ダルトン未満
UV/Vis走査、190〜820nm 参照走査に符合する
OD、260nm <0.25OD単位
ヒアルロニナーゼ感度 応答あり
IR走査 参照走査に符合する
pH,10mg/g溶液 6.2〜7.8
水 最大8%
タンパク質 <0.3mcg/mg NaHy
アセテート <0.3mcg/mg NaHy
重金属、最大ppm
As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni
2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 10.0 10.0 5.0
細菌類 なし
内毒素 <0.07EU/mg NaHy
生物学的安全テスト ラビット視覚毒性テストをパス。
その他、ヒアルロン酸ナトリウムとしてスカイマート・エンタープライズ社からHA-M5070の商品名で販売され、以下の特性を有するものがある。
仕様書のテスト結果
ロットNo. HG1004
pH 6.12
硫酸コンドロイチン 検出されず
たんぱく質 0.05%
重金属 20ppm以下
ヒ素 2ppm以下
乾燥による損失 2.7%
発火時の残渣 16.69^
固有粘度 12.75dl/s(XW: 679,000)
窒素 3.14%
アッセイ 104.1%
微生物数 80/g
E.Coli なし
カビおよび酵母 50/g以下
ヒアルロン酸および/またはその塩(ナトリウム塩)、およびその同族体、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、分画(フラグメント)および/またはサブユニットとして、他の型のものを他のメーカーからのもの選択することもできる。例えば、他の文献に記載され、それが薬剤を担持するのに適しているものであれば使用することができる。薬剤の分子量が使用上、大きすぎる場合は、オートクレーブで処理して使用に適した小さい分子量にしてもよい。
以下の文献には適当なヒアルロン酸、その原料、製造方法、回収方法が記載されている。
米国特許No.4,141,973には以下の特性を有するヒアルロン酸分画が記載されている。
”(a)平均分子量が750,000以上、好ましくは1,200,000以上、すなわち極限粘度数が1400cm3/g、好ましくは約2000cm3/g以上;
(b)たんぱく質含量が0.5重量%未満;
(c)ヒアルロン酸ナトリウムの1%溶液の紫外線吸収度が257nm波長で3.0未満、280nm波長で2.0未満;
(d)生理学的緩衝液におけるヒアルロン酸ナトリウムの1%溶液の動粘度が約1000センチストローク以上、好ましくは10,000センチストローク以上;
(e)生理学的緩衝液におけるヒアルロン酸ナトリウムの0.1〜0.2%溶液の分子旋光性が220nmでの測定において−11x103度−cm2/モル(二糖類);
(f)生理学的緩衝液に溶かしたヒアルロン酸ナトリウムの1%溶液の1mlをふくろうモンキーの目の硝子液のほぼ半分を置換するようにして投与したとき、硝子前部チャンバーの細胞浸透は認められない、水様液におけるフレアは認められない、ガラス質における霞みまたはフレアは認められない、角膜、レンズ、光彩、網膜および脈絡膜の病理学的変化は認められない、また、上記HUAは:
(g)無菌で発熱源はない;
(h)非抗原性のものである。”
米国特許No.4,141,973を公知技術として挙げているカナダ特許No.1,205,031は平均分子量が50,000〜100,000;250,000〜350,000;500,000〜730,000のヒアルロン酸分画、およびその製造方法を記載している。
【図面の簡単な説明】
図1Aおよび図1BはAT2101に対するアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。
図2Aおよび図2BはPlacebo2.5%ヒアルロナンに対するアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。
図3Aおよび図3Bはアスピリン粉を局所的に適用した場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。
図4Aおよび図4Bはアスピリン粉を局所的に適用し、口を濯いだ場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。
図5Aおよび図5BはAT2101を適用し、口を濯いだ場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。
図6Aおよび図6Bはクエン酸を加え痛みを強くした場合のアフタ口内潰瘍の応答を示す線図。
図7Aおよび図7BはDAMにより1.5cm離した2つのアフタ口内潰瘍、すなわち、1つは治療したもの、他は治療しないものを説明する線図。
実施例の説明
本組成物(2.5重量%のヒアルロナンと3重量%のジクロフェナク・ナトリウムとからなるもの:HA.D.)の局所的鎮痛剤としての使用において、区別されるべき2つの点が明らかになった。第1に、HA.D.の作用の速度が鎮痛剤として遊離神経末端に対し直接作用することにより、あるいは遊離神経末端に影響している刺激物質を阻止するように働いているということである。これは局所的NSAIDであるジクロフェナクの公知の抗プロスタンジン作用とは全く別の作用および時間を有する。この場合、ヒアルロナンは担体として表皮の低いレベルでのレセプタに対し集中し、あるいはレセプタを目標として作用する。
この第1の評価は小さな擦傷に対し、ついでアフタ潰瘍に対し行われた。そして第1に全ての場合において、迅速な鎮痛応答(60秒)と、その長い持続作用が印象づけられた。この迅速な60秒の鎮痛応答は“刺激性レセプタ”に対し純粋に直接作用し、酵素的反応に対する影響と言うよりも遥かに迅速に作用する。ヒアルロナンのみの作用は効果的でないことが証明された(或る研究者はヒアルロナンが滑液に対し直接鎮痛作用を及ぼすと述べている)。本発明者はこの組成物を適用する前に潰瘍、擦傷部位を乾燥させることが重要であり、これによりHA.D.ゲルが“生”あるいは損傷した粘膜部位と直接、接するようになることを見出した。その鎮痛作用は数時間も持続し、この作用の持続作用が、損傷組織および遊離神経末端に対するヒアルロナンの抗炎作用並びにおそらく“被覆作用”によるものと確信する。
上記担体システムの迅速な鎮痛作用の第1の記載であり、3つの応答作用を与える。第1に迅速なジクロフェナクの鎮痛作用であり、第2は典型的NSAID型の抗炎作用であり、第3は損傷組織および炎症神経末端のヒアルロナンによる被覆作用である。この標的システムは従来のベンジダミンと比較して多くの利点を有する。
ヒアルロナンの被膜により各潰瘍を被覆し、浸透がなされたとき神経末端が和らげられ、この被覆および神経末端の絶縁により苦痛が緩和される。その結果、神経末端の興奮が軽減される(神経末端が脱感作される)。
アフタ潰瘍を患っている患者15名について、5名に対しては対照とし、10名について本発明に従って治療を行った結果、5名の対照のヒトについては有意義な緩和作用は認められず、ヒアルロナン(ヒアルロン酸ナトリウム)それ自体は効果がなかった。本発明に従って治療を行った患者は苦痛が消失し、治療2日後(毎日各潰瘍に対し2〜3回、また消失したときはその度毎に)には、その10名の患者は最早、治療の必要性がなく、治癒した。
この投与による迅速な鎮痛作用は驚くべきものであった(従来信じられていたプロスタグランジン・カスケードによるブロッキングと言うには余りにも早すぎる)。従って、多くの損傷部位のモデルを観察し、また、薄いライニング伴った口内粘膜、遊離苦痛神経末端、アフタ潰瘍の場合はその多くの局所的苦痛部位を観察し、本発明に到達した。その結果、上記組成においてジクロフェナクを局所的に用いることにより、2分以内に苦痛を緩和させることができ、これはアフタ潰瘍のみならず、他のウイルス性、外傷性粘膜損傷についても有効であることが見出された。
この薬剤組成物の平均投与量は1個所当たり15〜25mgであり、鎮痛作用は1、2分以内に現れる。この苦痛の軽減はアフタ潰瘍のみならず、擦傷、その他の粘膜損傷についても認められた。この投与により治癒が促進された。
上記観察は本発明の研究者の幾人かによってもその鎮痛作用が確認された。その場合の薬剤組成物は上記のゲル状の組成物であり、適用後60秒以内に苦痛が軽減された。
アフタ口内潰瘍の10名の患者に対しAT2101の組成物で治療を行った。患部を最初に乾燥させ、ついで組成AT2101のゲルで被覆した。苦痛は0〜5の視覚的アナログ・スケール(VAS)で評価した。すなわち、0は苦痛が全くない、1は苦痛を訴える、2は治療を求める、3は食事、会話に困難を伴う、4は縮み上がる痛みとした。図1Aおよび1B(同じテストに関連する)は組成AT2101による急速な鎮痛作用と、その作用の持続時間を示している。
5名の患者に対しては口内潰瘍に対しプラシーボ(2.5重量%のヒアルロナン)を適用した。その結果、僅かに痛みが軽減したがこれは潰瘍部分を乾燥させ刺激性口内分泌物を除去することによりもたらされたものと思われた。しかし、1時間以内に5名の全ての患者は従来の治療を求めた(図2A、2B参照、同じテストを図式的に示している)。
アスピリン錠325mgを粉末にし水性ペーストの形で投与された5名の患者は、鎮痛作用が除々に開始され、短時間持続したに過ぎなかった(図3A、3B参照、これらは同じテストを図式的に示している)。
この後者の実験を繰り返しが、このアスピリンペーストの適用5分後に口を濯いだところ、鎮痛作用は直ちに元に戻った(図4A、4B参照)。これと対照的に、AT2101組成物により鎮痛作用を生じさせ、適用5分後に口を濯いでも鎮痛作用の減少は認められなかった。適用2時間後に口を濯いでも、鎮痛作用の減少は微々たるものであった(図5A、5B参照、これらは同じテストを図式的に示している)。
AT2101のより強い苦痛に対する作用を評価するため、厳しい苦痛作用を生じさせるクエン酸を3名の口内潰瘍に与え、ついでAT2101組成物の投与を数分後に各口内潰瘍に適用した。その結果、AT2101の適用後4分以内に苦痛が完全になくなり、その作用は数時間持続した(図6A、6B参照、これらは同じテストを図式的に示している)。
これらの結果から、AT2101組成物は迅速な鎮痛作用を有し、その作用の持続時間は長く、唾、食事、口内の濯ぎなどによっても実質的に減少することはなかった。さらに、互いに隣接する少なくとも2つのアフタ潰瘍を有する5名の患者に対し、ゴムダム(ゴム製薄板)をアフタ潰瘍相互間に設け分離させた。その内の1つについてAT2101組成物と用いて治療を行い、他は治療を行わなかった。約7分後、このゴムダムを取り除き、各潰瘍の痛みを評価した。その結果、治療しなかったアフタ潰瘍も鎮痛作用が感じられるようになった(図7A、7B参照)。このAT2101組成物の鎮痛、抗炎、治療作用は上述したような他の多くの病状に対しても適用することができる。
口内炎(Mucosistis)の痛みは現代の薬のおろそかにされた部分である。口内炎はDXRおよび化学療法における二次的に発生する一般的な苦痛であり、治療を受ける患者にとって悩みであった。また、このような治療は傷付き易い虚弱な口内ライニングへの影響のためしばしば中断したり縮小したりする必要がある。最近の関心はカプサイシン・キャンディーの使用に向けられ、物質Pの涸渇により苦痛が減少すると期待されている。しかし、この方法はカプサイシン自体による苦痛が重傷の患者に耐えられないことから、可なり限定されたものとなる。この種病気治療のためのAT2101の使用は迅速的、持続的鎮痛作用の他、プロスタグランジン・シールドの破壊により他の抗炎作用が働き治療を促進する。例えば癌患者で口内炎に苦しむ者にとって、その苦痛を和らげることができる。同様の効果が直腸、膣部の放射線治療を受けている患者に対しても期待される。
口内がヒリヒリする病気も非常に一般的なものである。しかし、この口を使えなくする病気に対し何も対策を有しない医師によりこの病気は避けられてきた。この場合もAT2102の使用が有効である。
白斑病は人口の3ないし28%が被っており、太陽角化症の肥大型と組織学的に類似している。AT2102の使用はこの白斑病およびそれに伴う苦痛に対しても有効であると期待されている。更に他の形成異常症、特に頸管形成異常症(およびそれに伴う苦痛)に対しても有効であり、さらに最も一般的で治療が困難な口内の病気、頸管形成異常症の異常発生などに対しても有効である。更に、膀胱炎に対しても組成を内部投与用(例えば静脈注射用)に変更して有効に使用することができる。この場合、ヒアルロン酸ナトリウムを2.5重量%、ジクロフェナク・ナトリウムを3重量%とした組成物を用いることができる。その他、添加物として静脈注射に適した有効量のグルコサミンを含有させることができる。
上記組成物(HA.D)の鎮痛作用の大きさを3つのケースについて評価するため、レモンジュースをアフタ潰瘍上に施し、苦痛の程度を縮み上がる痛みとした。その結果、HA.D(AT2101)に対する応答(図6A、6B参照)は3分以内に殆ど感じられない程度にまで苦痛が緩和された。
上記結果はこの組成物(HA.D)(AT2101)のヒアルロナンのICAM−1レセプターへの標的作用、ジクロフェナクの分子組織への結合という特異な組合せによる作用を明らかに実証している。
従って、以下のことが実証された。
1.鎮痛作用
2.鎮痛応答の持続性
3.鎮痛応答の大きさ
4.鎮痛応答の局部的作用(複数のアフタ潰瘍をダムを用いて分離することにより、HA.Dを適用したアフタ潰瘍について苦痛を軽減させ、1cm離れた他方のアフタ潰瘍については依然として苦痛が残った。このダムをはずしたとき鎮痛作用が広がり、鎮痛応答が局部的であることを証明した)
5.治療が助長される。
従って、口内の鎮痛のための有効な手段が提供されることになり、これはジクロフェナクの全く特異な作用により迅速な鎮痛が得られるというものである。標準的な理論構成はプロスタグランジン抑制あるいは中心作用によるNSAIDの鎮痛作用である。従来は上述のような末端の局所的な迅速作用は知られていなかった。従来の文献によれば局所的鎮痛剤としてアスピリンが知られていたが、その特異な作用は理解されておらず、時間差のため、プロスタグランジンの抑制によりもたらされるものでなかった。酵素抑制は鎮痛作用を生じさせるように変化するには数時間を要する。
本発明者らによる最初の研究はHA.D(AT22101)を用いて新たにアフタ潰瘍に対して行われ、ベース・ラインの痛みについての作用と応答時間を観察した(図1〜7参照)。刺激物例えばレモンジュース(クエン酸)は痛みを強化させ、鎮痛作用を大きくさせるという考えで、レモンジュースをアフタ潰瘍に対して適用し始めた(図6A、6B参照)。予想通り、痛みの程度が倍増し、縮み上がるほどの痛みを生じさせた。これを鋳型として用い、HA.Dゲルを用い潰瘍部位での鎮痛応答を観察した。予想通り、これは5つのケース全部において見出された。興味深いことは周辺部分に若干の鎮痛作用が見られるが、味の感覚を中断させるものでなく、さらに重要な点は部位的知覚を失わせるものでなく、自分の頬、唇を噛んでしまう危険性はないということである。これはHA.Dゲルが局所的鎮痛作用と言う利点を有することで極めて重要なことである。
これは、2分という速度、プロスタグランジンの生産をブロック(阻止)することによるNSAIDの本来の作用を何ら妨げることがなく、痛みの繊維に直接的に作用する特異な作用であると言えるものである。アフタ潰瘍および他の頬の病気についてのこれらの研究のように純粋な鎮痛作用をはっきりと実証した例は今までなかった。
今日、口内の苦痛を伴う粘膜の病気に使用されている鉛製品は上述のように、オバベースに混ぜたケナログであり、これはステロイドであって感染に対する人体の応答を減少させるため、ウイルス性またはバクテリアによる感染の場合はその使用は禁忌である。
口内粘膜は化学療法において最も敏感な部位であり、口内の痛み、潰瘍のために、他の生命を救う治療を中断しなければならないことがしばしば見受けられた。HA.D(AT2101)は鎮痛剤としてのみ作用し、抗炎剤であるため“プロスタグランジン・シールド”を低下させ、体内の抵抗力を増大させる。HA.D(3%ジクロフェナク、2.5%HA)ゲルで治療した患者の6個のケースを以下に示す。その他に、多くの患者に上記組成物を施したがここには省略する。これらの患者は、義歯による痛み、口内の外科手術後の炎症、外傷性口内潰瘍について治療を施したものである。各例において、治療後6分以内に全て鎮痛作用が認められた。また、麻酔注射の後に上記組成物を頬粘膜に適用し、術後の痛み、不快さを防止することができた。側頭下顎骨関節症を患っている患者に対し上記組成物ゲルをその関節の近傍の皮膚に施した場合も痛みの軽減を認めることがことができた。偏平苔蘚の患者に対して上記組成物ゲルを適用した場合も有効であった。なお、この場合、不明な理由により治療後、病気が再発した(下記事例報告No.6参照)。
事例報告No.1
患者の年齢:52才
患者の性別:女性
関連する主な病歴:広い歯科治療による重症筋無力症
薬物療法:プリジソロン10mg/日
存在する患部の数および位置:1−頬粘膜
患部の大きさ:≧5cm径
患部の様相:楕円形の平らな斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている
痛みの有無:あり
発病の期間:1日
患部は再発したものか否か、そうであればその周期:再発ではない
ヒアルHA.Dを適用した時の患者の反応は?:最初(3〜5秒間)は麻痺したような状態となり、ついで鎮痛作用が生じた
鎮痛作用があった場合のその期間:病変の期間
追跡調査はあったか:有った
結果は?:患部が1〜2日後に消滅し、傷跡はない
2次的適用は必要であったか?:必要なし
必要があった場合、第1の適用後の時間:該当なし
事例報告No.2
患者の年齢:43才
患者の性別:女性
関連する主な病歴:飲食の際の厳しい痛みによるストレス
薬物療法:該当なし
存在する患部の数および位置:舌の表裏、頬および口蓋に多数の患部
患部の大きさ:≧1cm径
患部の様相:白/黄色のフィブリン様膜のごつごつ部分が紅斑の輪により囲まれている
痛みの有無:あり
発病の期間:2週間
患部は再発したものか否か、そうであればその周期:1年間、2週間毎;新規な患部は特にストレスあるいはメンスの時に発生する
ヒアルHA.Dを適用した時の患者の反応は?:5分以内に鎮痛作用が生じ、痛みがなくなり、痛みなしに水を飲むことができた
鎮痛作用があった場合のその期間:6時間
追跡調査はあったか:有った
結果は?:ゲルを2回適用した時点で、痛みが約60%改善され、その後、1日2回適用することにより完全に痛みが改善された
2次的適用は必要であったか?:必要があった
必要があった場合、第1の適用後の時間:6時間
事例報告No.3
患者の年齢:70才
患者の性別:女性
関連する主な病歴:該当なし
薬物療法:該当なし
存在する患部の数および位置:1−頬前庭
患部の大きさ:≧1.5mm径
患部の様相:楕円形の平らな斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている
痛みの有無:あり
発病の期間:2日間
患部は再発したものか否か、そうであればその周期:再発でない
ヒアルHA.Dを適用した時の患者の反応は?:5分以内に痛みがなくなった
鎮痛作用があった場合のその期間:病変の期間
追跡調査はあったか:有った
結果は?:3日後、患者は見えたが患部は消滅していた
2次的適用は必要であったか?:必要なし
必要があった場合、第1の適用後の時間:該当なし
事例報告No.4
患者の年齢:40才
患者の性別:男性
関連する主な病歴:1日1箱喫煙する;僅かに厳しい歯周炎;6ケ月前に患部の部位に1個のインプラントを行い、炎症の発病2日前にインプラントのアバットメントを取出し1縫合を行った
薬物療法:該当なし
存在する患部の数および位置:2−最近行った歯科治療の近傍の頬前庭
患部の大きさ:(i)〜3mm x 2mm;(ii)1cm径
患部の様相:(i)楕円形の平らな斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている;(ii)紅斑浮腫様の硬化したもので剥がれ易い白色膜で覆われていた
痛みの有無:あり
発病の期間:2日間
患部は再発したものか否か、そうであればその周期:再発でない
ヒアルHA.Dを適用した時の患者の反応は?:3〜4分間はヒリヒリしたが、5分後に痛みが全くなくなった
鎮痛作用があった場合のその期間:7〜8時間
追跡調査はあったか:有った
結果は?:7〜8時間(第2回目の適用)の間、痛みが完全に感じられなくなり、第3回目の適用後は12〜13時間痛みが完全に感じられなくなった。炎症(痛み、紅斑、腫れ)は著しく縮小した
2次的適用は必要であったか?:必要あり
必要があった場合、第1の適用後の時間:7〜8時間後
事例報告No.5
患者の年齢:31才
患者の性別:女性
関連する主な病歴:該当なし
薬物療法:該当なし
存在する患部の数および位置:1−頬粘膜
患部の大きさ:≧0.5cm径
患部の様相:楕円形の斑点で、白色のフィブリン様の膜で覆われ紅斑の輪により囲まれている
痛みの有無:あり
発病の期間:4日間
患部は再発したものか否か、そうであればその周期:チョコレートの塩気のあるものを食べた時に毎回
ヒアルHA.Dを適用した時の患者の反応は?:最初はヒリヒリしたが、ついで麻痺したような感じとなり、5分以内に痛みが全くなくなった
鎮痛作用があった場合のその期間:2時間(?)
追跡調査はあったか:なし
結果は?:該当なし
2次的適用は必要であったか?:該当なし
必要があった場合、第1の適用後の時間:該当なし
事例報告No.6
患者の年齢:53才
患者の性別:女性
関連する主な病歴:心臓の雑音
薬物療法:不明
存在する患部の数および位置:舌の左横
患部の大きさ:≧3cm x 1cm
患部の様相:境界の不規則な白色斑点で、擦っても剥離できない
痛みの有無:あり、但し、酸味のある飲食をした時のみ
発病の期間:不明
患部は再発したものか否か、そうであればその周期:該当なし
ヒアルHA.Dを適用した時の患者の反応は?:数分間、ヒリヒリした
鎮痛作用があった場合のその期間:長時間
追跡調査はあったか:有り
結果は?:1日2回ゲルを適用することにより患部が消失した
2次的適用は必要であったか?:有り
必要があった場合、第1の適用後の時間:1日2回
(注)患者はゲルの適用を3日間止めたところ、患部が悪化し、形が変わり、小斑点となった。この患者にパイオプシー(生検)を受けさせたところ、その結果、苔蘚病と診断された。
その他の実施例
抗生物質の過剰の投与により口腔のアフタ潰瘍を患っている患者は微生物集団の変化、ウイルスの成長および菌の成長をもたらしていた。この患者は食事、会話もできず衰弱し、耐え難い痛みにあり、ベンゾカインおよびアスピリンを試みたが効果はなかった。この患者に対してHA.Dゲルの適当投与量をその潰瘍部位に適用した結果、5分以内に痛みから開放された。この鎮痛作用は約4時間持続した。
痛みが戻ったとき、再度、HA.Dゲルを適用した。その結果、患者はこの鎮痛作用が飲食により消滅することはなかった。したがって、患者はこのHA.Dゲルによる鎮痛作用の劣化の恐れなく、飲食することができた。
本発明の範囲を逸脱しない範囲で上記実施例を種々変更することもあり、上記説明は単なる説明上のものであり、本発明の限定を意図するものと解釈されてはならない。
Claims (5)
- アフタ口内潰瘍に伴う痛みの即効的解放のための薬剤組成物であって、ジクロフェナク・ナトリウムおよび分子量が750,000ダルトン未満のヒアルロン酸ナトリウムのそれぞれの非毒性有効投与量を含有してなることを特徴とする薬剤組成物。
- 使用される該薬剤組成物の非毒性有効投与量が、ヒアルロン酸ナトリウムを2.5%、ジクロフェナク・ナトリウムを3重量%含む該薬剤組成物を18−25mgの範囲で使用する請求項1記載の薬剤組成物。
- アフタ口内潰瘍に伴う痛みの治療のための薬剤組成物であって、ジクロフェナク・ナトリウムおよび分子量が750,000ダルトン未満のヒアルロン酸ナトリウムのそれぞれの非毒性有効投与量を含有してなることを特徴とする薬剤組成物。
- 治療のため使用される該薬剤組成物の非毒性有効投与量が、ヒアルロン酸ナトリウムを2.5%、ジクロフェナク・ナトリウムを3重量%含む該薬剤組成物を少なくとも18−25mg含む請求項3記載の薬剤組成物。
- アフタ口内潰瘍に伴う痛みの解放のための薬剤組成物であって、ジクロフェナク・ナトリウムおよび分子量が750,000ダルトン未満のヒアルロン酸ナトリウムのそれぞれの非毒性有効投与量を含み、そのヒアルロン酸ナトリウムの量が0.375ないし0.625mg、ジクロフェナク・ナトリウムの量が0.45ないし0.75mgであることを特徴とする薬剤組成物。
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