JPS63101332A - 経口投与用徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経口投与のための徐放形態の医薬に関する。

〔従来技術〕

従来、経口投与は、薬物投与経路として最も古くから知
られており、最も簡便な投与形態であるため広く使用さ
れている。徐放性製剤は、このような経口投与製剤に対
する患者のコンプライアンスを向上させ、薬の効果を最
大限に引き出し、かつ副作用の低減を図ることにより、
更に使いやすいものにする為設計されたものである。

近年、新しい油脂、高分子、界面活性剤の開発や生物薬
剤学、製剤工学の進歩にともないマイクロカプセル、オ
スモティックポンプ、ハイドロゲルなどのような新しい
技術を使った徐放性製剤が開発されている。

しかし、これらの製剤は、薬物の溶解性や拡散速度を単
に遅くして徐放性を与えている例がほとんどであり消化
管内での滞留時間を一定にする工夫がなされていない。

このため製剤の消化管移動時間の個体間および個体内で
のバラツキにより、薬物が吸収される部位に滞留する時
間が異なり、薬物の有効性に大きなバラツキが生じると
いった問題がおこっている。また、水分や食事によって
も滞留時間は影響を受けるので、長期の徐放性製剤は比
較的薬物の半減期が長いものを除いて例が無いという状
況にある。

一方、これら経口投与用徐放性製剤の欠点を補うべく、
粘膜付着物質を用いた経口投与用徐放性製剤が提案され
ている。この経口投与用徐放性製剤とは、粘膜付着物質
を使用して徐放性製剤を消化管の特定の部位に付着させ
、滞留時間を一定にすることにより薬物の吸収速度や吸
収量をより正確にコントロールし、薬物の有効性や安全
性、安定性を大いに改善するというものである。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの多くは、まだ学問的研究の域を
出ず、実用化されているものも付着力が弱いため途中で
はがれやすく付着時間が短いなどの欠点を有しており、
付着性、安全性の点においてより優れた特性を有する経
口投与用徐放性製剤が強く要望されているのが現状であ
る。

本発明の目的は、消化管粘膜付着物質を使用して、薬物
、製剤を消化管粘膜に付着させ、滞留時間の長い徐放性
製剤を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる事情にかんがみ、本発明者等は経口投与用徐放性
製剤を開発するため、鋭意研究したところ、ある種の化
合物が消化管粘膜に強く付着することを見出し、これを
用いて製剤化すると優れた特性を有する経口投与用製剤
が得られることを確認し、これに基づいて更に研究した
結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明の経口投与用徐放性製剤は、徐放性薬
剤と少なくとも１種の粘膜付着物質からなるものである
。

本発明に使用される薬剤は、経口投与することにより全
身的なまたは局部的な治療効果および予防効果の期待し
得る医薬であって、徐放化によりさらに効果の増大が期
待し得る薬剤であれば格別に制限されない。かかる薬剤
としては、例えば、アセトアミノフェン、ツェナセチン
、アスピリン、スルビリン、フェニルブタシン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフ
ェン、インドメタシン、エルヒチン、プロペネシソド等
の鎮痛消炎薬；α−キモトリプシン等の消炎酵素；ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デ
キサメタシン、ペンタメタシン等の消炎ステロイド類；
塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミ
ン等の抗ヒスタミン薬；塩酸テトラサイタリン、ロイコ
マイシン、フラジオマイシン、ペニシリン、およびその
誘浬体、セファロスポリン誘導体、エリスロマイシン等
の抗生物質殺菌薬量スルファチアゾール、ニトロフラゾ
ン等の化学療法薬；ベンシカイン等の局所麻酔薬；ジギ
タリス、ジゴキシン等の強心薬；ニトログリセリン、塩
酸バパベリン等の血管拡張策；リン酸コディン、塩酸イ
ソプロテレノール等の鎮咳去たん薬；ペプスタチン、ア
ズレン、フェノバリンおよびビタミンＵ等の消化器官側
薬；塩化リゾチーム、デキストラーゼ等の酵素；インシ
ュリン等の血糖降下薬；その他止血薬、性ホルモン類、
血圧降下薬、鎮静薬、抗悪性腫瘍薬があげられる。

これらは１種もしくは２種以上の混合系で使用される。

ここで、除放性薬剤とは、フィルムで溶出を制御した薬
剤、ゲルマトリックス型薬剤は言うまでもなく、薬物そ
れ自体が難溶性のため除放性を有する場合も含まれる。

なお、薬剤それ自体が難溶性のため徐放性を有する薬剤
以外の薬剤の場合には、必要に応じて次のような薬物の
拡散を制御する物質を用いてもよい。この物質としては
、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロー
スアセテートサクシネート、セルロースベンゾエートフ
タレート、メチルセルロースフタレート、エチルハイド
ロキシエチルセルロースフタレート、セルロースアセテ
ートマレエート等のセルロースの二塩基酸類モノエステ
ル；酢酸デンプンフタレート、酢酸アミロースフタレー
ト、およびデキストリン、ラクトース、サッカロース、
グルコース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース
、ラムノース、キシロース、マンニトール、ソルビトー
ル等のフター弗酸モノエステル類等のデンプン、糖類、
多価アルコール類の二塩基酸モノエステル類；ポリビニ
ルアセテートフタレート、ポーリビニルブロピオネート
フタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビ
ニルアセトアセタールフタレート、ポリビニルアセトア
セタールサクシネート等のポリビニルアルコールおよび
その誘導体の二塩基酸モノエステル類；酢酸ビニル−無
水マレイン酸共重合体、スチレン−無水マレイン酸共重
合体、ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体
、エチレン−無水マレイン酸共重合体、ビニルブチルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体、アクリロニトリル−
メチルアクリレート−無水マレイン酸共重合体、ブチル
アクリレート−スチレン−無水マレイン酸共重合体等の
無水マレイン酸とビニル単量体類との共重合体；スチレ
ン−アクリル酸共重合体、メチルアクリレート−アクリ
ル酸共重合体、メチルアクリレート−メチルアクリル酸
共重合体、メチルメタクリレート−メタクリル酸共重合
体、ブチルアクリレート−スチレン−アクリル酸共重合
体等の（メタ）アクリル酸と他のビニル単量体類の共重
合体；あるいはポリエチレン、塩化ビニル、ポリプロピ
レン、ポリ酢酸ビニル、ポリブチレン、塩化ビニリデン
等の有機溶媒溶解性の高分子；パラフィン、ミツロウ、
カルナウバロウ、ハゼロウ等の可食性ロウ；アルギン酸
カルシウム、ペクチン酸カルシウム、マンナン、カルシ
ウムカゼイン等の難溶性あるいは不溶性多糖類があげら
れる。

さらに、これら薬物の拡散を制御する物質に添加できる
添加剤としては、例えばグリセリン、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール、マルチトー
ル（商品名、林原生物科学研究所製、還元麦芽糖あめ）
、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール
、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエ
チレングリコール、マンニトール、キシリトール等の多
価アルコール、１，２．６−ヘキサンドリオール、ホル
ムアミド、ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチ
レントリアミン、トリエチレンテトラミン、エタノール
アミン、プロピルアミン等のアミン類；フタル酸ジブチ
ル、酢酸ラノリン、モノステアリン酸エチレングリコー
ル等のエステル類等があげられる。これらの中から１種
または２種以上選択して添加すればよい。

本発明に使用される粘膜付着物質は、胃液および腸液で
膨潤してゲル化し、粘膜に対する付着性を発生するもの
であって、一般に知られているものであれば格別に制限
されない。この粘膜付着物質としては、例えば、ポリア
クリル酸類、糖類、セルロース類、蛋白質類があげられ
る。ビニル重合体類としては、例えばポリアクリル酸、
カルボキシビニル重合体、ポリアクリル酸ナトリウムが
あげられ、糖類としては、例えば、ショ糖硫酸エステル
アルミニウム塩、キサンタンガム、カラギーナン、キト
サン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、
デキストラン等があげられ、セルロース類としては、例
えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）　、カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）　、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）が挙げられ
、蛋白質類としては、例えば、酵素類があげられる。ま
た、これらは１種もしくは２種以上の混合系で使用され
る。

この粘膜付着物質の付着性を評価するため、次のような
試験を行ない参考に供する。

このような物質のスクリーニングは、ＩＮ　ＶＩＴＩ？
０の試験としてレオメータ−を、ＩＮ　ＶＩＶＯの試験
系としてはラットを使用した顆粒の消化管移動試験を用
いて行った。すなわちレオメータ−による試験では、種
々の化合物およびその混合物を日周崩壊試験液１液およ
び２液に溶解させ、各濃度の溶液を作、す、粘着力を調
べた。次に、これらの化合物およびその混合物の錠剤を
一定の条件で作り、上記１液および２液で濡らした後、
別に調製したガストリックムチン錠に対する付着力を調
べた。

このような試験による粘着力のスクリーニングの後、更
にラットを使用した顆粒の消化管移動試験を行った。顆
粒の消化管移動試験とは、顆粒と粘膜付着物質をカプセ
ルに充填した後、カプセルをラットに投与し、６〜１２
時間後の顆粒の消化管内移動の様子を観察するというも
のである。

これらの試験の結果、先に示した様な物質が優れた付着
性を有することを見出した。結果を第１図に示す。

これらの付着の機構は、粘膜付着物質と消化管粘膜との
間の静電的引力によるものと思われ、これらの化合物は
消化管内で速やかに膨潤し、粘膜に対して強い付着力を
示し、かつその付着力は長い持続性、安定性を有する。

この粘膜付着物質は、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、溶
解補助剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、懸濁化剤
、結合剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、着色剤、固結
防止剤等が添加されてもよい。

本発明の配合割合は、薬剤を消化管粘膜に長時間、安定
して付着させるため、薬剤１重量部に対し少なくとも１
種の粘膜付着物質を約０．１〜約１．０００重量部使用
するのが好ましく、さらに好ましくは約０．５〜約５０
０重量部使用するものとする。

本発明の製剤の剤形としては、フィルム錠、有核錠、顆
粒、多層錠等があげられる。

本発明の経口投与用徐放性薬剤は、一般に知られた適当
な方法を用いて薬物の拡散速度を制御した上記の徐放性
薬剤に上記の粘膜付着物質を常法により混合するか、あ
るいは接合することにより容易に製造されることができ
る。なお、これらの製剤上の過程において必要に応じて
各種添加剤を加えてもよい。

以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら限定されるものではない。

実施例１ （１）医薬を被覆したノンバレル（商品名、フロイント
■製、グラニュ糖球状顆粒形態）の調製遠心流動層装置
を用いて、ノンバレル（３２〜４２Ｍ）８００ｇに５％
ヒドロキシプロピルセルロース／エタノール溶液を噴霧
しつつ、塩酸フェニルプロパツールアミンの粉末２００
ｇとグラニュ粉糖５６０　ｇの混合物を徐々に散布しコ
ーティングした。その後、流動層乾燥装置にて、６０℃
、１時間乾燥し、２４〜４２Ｍ（日周規格）の顆粒を得
た。

（２）被覆剤のコーティング 上記顆粒５００ｇにマイバセソト９４０Ｔ（商品名、ア
セトモノグリセリド、イーストマンコダック社製）７ｇ
、エトセル４５ＣＰ（商品名エチルセルロース、ダウ・
ケミカル社製）６ｇ１オイドラギツトＲ８（商品名、メ
タアクリル酸エチル・塩化トリメチルメタアクリルエチ
ルアンモニウム共重合体、ローム・ファーマ社製）６０
ｇをメタノール８７７ｇに溶かした溶液９５０ｇを、遠
心流動層装置を使用してコーティングした。その後、流
動層乾燥装置にて６０℃、１時間乾燥し、２４〜４２Ｍ
の顆粒を得た。

（３）粘膜付着物質のコーティング 上記（２）の顆粒５００ｇにカーボボール９３４（粘膜
付着物質、商品名、カルボキシビニル重合体、ＢＦ・グ
ツドリッチ・ケミカル社製）５０ｇをメタノール・ジク
ロルメタン（１：　１）　２，４５０ｇに溶かした溶液
を遠心流動層装置を使用してコーティングした。その後
上記と同様、２０〜４２Ｍの顆粒を得た。

（４）徐放性製剤の調製 上記（３）の顆粒８８８■をカーボポール９３４１）２
■とよく混合した後、２号カプセルに充填し、本発明の
徐放性製剤を得た。

試験法 上記実施例１で得られた製剤の特性を調べるため、ａ顆
粒の腸管移動試験、ｂ溶出試験、Ｃ薬物皿中濃度試験を
行った。

ａ　顆粒の腸管移動試験 １−（３１の顆粒８８８■をカーボポール９３４１）２
■と十分に混合し、カプセルに充填した後、カプセルを
ラットに投与し、６時間後の顆粒の胃内滞留数を調べた
。対照として１−（２）の顆粒同数に乳糖を１）２■混
合したものを使用した（ｎ＝５）。結果を第２図に示す
。

ｂ　溶出試験 上記１−（４）の製剤を日周崩壊試験１液中でパドル法
にて塩酸フェニルプロパツールアミンの溶出試験を行っ
た。サンプリングは溶出試験開始後１゜２．３，４．５
，６．７．８．２４時間経過後に行い、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＨＰＬＣ）を使用し塩酸フェニルプロ
パツールアミンの含量を測定した。結果を第３図に示す
。

Ｃ薬物血中濃度試験法 上記実施例で得られた製剤の薬物血中濃度を調べるため
に以下のような試験を行った。

（１）検体 対照：実施例１−（２１の顆粒６３４■を２号カプセル
に充填したもの。

検体：実施例１−（４）カプセル （２）実験動物 生後２４ケ月令、体重８．５〜１３．１　ｋｇの健康な
雄性ピーグル犬を用いた。動物は個別ケージに収容し、
固形飼料を１日量約２００ｇを片え、水は自由に摂取さ
せた。

（３）投与方法及び投与量 動物は１群５頭として検体投与１８時間前から採血終了
まで絶食した。投与量は各群とも１カプセルで水２０ｍ
Ａと共に強制経口投与した。

（４）採血方法 検体投与後１，２．３．４．５．６，７．８及び２４時
間目に前肢化側皮静脈より約５ｍｌずつ採血した。採集
した血液は遠心分離して血清を定量時まで凍結保存した
。

（５１定ｌｌ法（塩酸フェニルプロパツールアミン）ウ
ィリアム・ディ・マアソン（ＷＩＬＬＩＡＭ、　Ｄ。

ＭＡＳＯＮ）の方法により、ＨＰＬＣを用いて塩酸フェ
ニルプロパツールアミンの定量を行った。結果を第４図
に示す。

実施例２ 上記実施例１−（３）により調製した顆粒８８８ｇをシ
ョ糖硫酸エステルアルミニウム塩８０ｇ１ヒドロキシプ
ロピルセルロース２２ｇ１ステアリン酸マグネシウムＬ
ｏｇとよく混合し１０ｗφの杵を使用して１錠１ｇで打
錠し、本発明の徐放性製剤を得た。次に実施例１と同様
な方法で溶出試験、血中濃度試験を行った。結果を第３
図及び第４図に示す。

実施例３ 塩酸フェニルプロパツールアミン９ｇ１バレイシヨデン
プン２０ｇ、乳１％ｉＧ２０ｇ、及びステアリン酸マグ
ネシウム１ｇを十分に混合し、１０１）φの杵を使用し
、１錠５００■の重量で打錠し素錠を製した。この錠剤
５０ｇをコーティングパンに移し、５％オイドラギット
Ｒ３／メタノール液１００ｇ噴！し、フィルム錠とした
。このフィルム錠に有核打錠機を使用してコンドロイチ
ン硫酸ナトリウム９ｇ１ステアリン酸マグネシウム１ｇ
の混合物５００■を接合し、本発明の徐放性製剤を得た
。次に、実施例１と同様に溶出試験を行った。結果を第
５図に示す。

実施例４ 第一層、第三層をキトサン１０ｇ１ステアリン酸マグネ
シウム１ｇの混合物１）０■、第二層をヒドロキシプロ
ピルセルロース１００ｇと塩酸フェニルプロパツールア
ミン９０ｇ１ステアリン酸マグネシウム３ｇの混合物１
９３■を三層打錠機を使用して、１０龍φで打錠し、本
発明の徐放性製剤を得た。次に実施例１と同様な方法で
溶出試験を行った。結果を第５図に示す。

（発明の効果） 以上に詳述した通り、本発明の経口投与用徐放性製剤は
粘膜番二対して良好に付着し、かつ薬物を一定の速度で
放出するため、長期に亘り徐放性を示し得る製剤である
と共に、製剤の滞留時間が長いため、薬物を吸収部位よ
り上に長時間保持可能であり、薬物のパイオアベイラビ
ティをも向上させ得るものであるため、その実用的価値
は極めて大である。

【図面の簡単な説明】

第１図は顆粒の消化管移動試験の結果を示す図であり、
第２図は顆粒の腸管移動試験の結果を示す図であり、第
３図は溶出試験の結果を示す図であり、第４図は製剤の
薬物血中濃度の結果を示す図であり、第５図は溶出試験
の結果を示す図である。 代理人　弁理士　　１）代　蒸　治 情付着 １件勿＠　１００．ηｃｇ　　６．１２日与嘔シ友の□
戸弓内）帛協卒（’ｎ・５）ロ＝コロ時間後 ロ：コ１２時間１歩 ＝］Ｈ 手続省響ｉ正スジ 昭和６１年１２月１７日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）徐放性薬剤と少なくとも１種の粘膜付着物質から
   なる経口投与用徐放性製剤。
2. （２）徐放性薬剤１重量部に対し粘膜付着物質が約０．
   １〜約１，０００重量部である特許請求の範囲第（１）
   項記載の製剤。
3. （３）粘膜付着物質がビニル重合体類、糖類、セルロー
   ス類、蛋白質類、又はこれらの混合物である特許請求の
   範囲第（１）項記載の製剤。
4. （４）ビニル重合体類がポリアクリル酸、ポリアクリル
   酸のアルカリ金属塩、カルボキシビニル重合体、又はこ
   れらの混合物である特許請求の範囲第（３）項記載の製
   剤。
5. （５）糖類がショ糖硫酸エステルアルミニウム塩、キサ
   ンタンガム、カラギーナン、キトサン、コンドロイチン
   硫酸のアルカリ金属塩、ヒアルロン酸、デキストラン、
   又はこれらの混合物である特許請求の範囲第（３）項記
   載の製剤。
6. （６）セルロース類がヒドロキシプロピルセルロース、
   カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
   ースのアルカリ金属塩である特許請求の範囲第（３）項
   記載の製剤。
7. （７）蛋白質類が酵素である特許請求の範囲第（３）項
   記載の製剤。