JP2003510358A - α−リポン酸（−誘導体）を含有する遅延形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ）カチオンポリマー１種以上、ｂ）α−リポン酸及び／又はその誘導体及びｃ） （ｂ）とは異なる酸少なくとも１種から成ることを特徴とする、α−リポン酸（-誘導体）を含有する遅延形剤が記載されている。ここで、意外にも８時間より長い時間にわたるコントロールされた作用物質放出及び延長されたＧＩ-通過時間と並んで、作用物質の促進された浸透も起こることが判明した。全く予想外に、更に、本発明の遅延形とα−リポン酸及びその誘導体の高められた生体利用性が結びついている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明の課題は、α−リポン酸（-誘導体）を含有する遅延形及びその使用に
関する。

【０００２】 α−リポン酸（チオクト酸、１,２-ジチオラン-３-ペンタン酸）は、そのＲ-
エナンチオマーの形で、低濃度で植物又は動物細胞中に天然物として存在する。
最初に成長因子として発見されたα−リポン酸は、生理学的に親水性及び親油性
媒体中でα−ケトカルボン酸、例えばピルベートの酸化性脱カルボキシル化の際
に補酵素として、かつ酸化防止剤としての作用をする。更に、このα−リポン酸
は、ビタミンＣ、ビタミンＥ、グルタチオン及び補酵素Ｑ１０の崩解に作用する
。

【０００３】 粗製ラセミ性α−リポン酸、エナンチオマー純粋なＲ-又はＳ-α−リポン酸、
ジヒドロリポン酸又はそれらの塩の合成は、例えば次の文献に記載又はまとめら
れている公知方法又は類似方法で行われる：

【０００４】

【外１】

【０００５】 α−リポン酸の通常の精製法として、溶剤（例えばｎ-ペンタン、シクロヘキ
サン、メチルシクロヘキサン、酢酸エチル）又は溶剤の混合物（例えば酢酸エチ
ルとヘキサンとからの）からの再結晶が使用される（例えば、Brookes et al.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 9, Segre et al., J. Am. Chem. Soc.
1957, 3503, Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144, Acker et al
., J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6483 に記載されている）。晶出されたα−リ
ポン酸は、次いで濾過又は遠心分離され、引き続き慣用法で乾燥される。こうし
て得られた結晶質α−リポン酸は、最後に更に加工して完成作用物質にされる。

【０００６】 ラセミ性α−リポン酸は、既に数年来、肝臓疾患、感覚異常及び神経病患者（
例えば自律及び末梢性の糖尿病性多発神経病）の処置のために使用され、更にＨ
ＩＶ-１-ウイルスの増殖の有効な抑制剤としてのその使用が議論された（Klin.
Wochenschr. 1991, 69(15), 722-724 参照）。α−リポン酸のラセミ体は、細胞
保護、消炎及び抗侵害受容（鎮痛）特性をも有する。更に、α−リポン酸は、親
油性媒体中に良好に可溶性のラジカル捕捉剤（Redikalfaenger）でもある。α−
リポン酸は、筋肉細胞又は脂肪細胞中のグルコース-移送を刺激することが立証
されている（Lopoic Acid in Health and Disease, Marcel Dekker Inc., New Y
ork 1997, S. 87ff 参照）ので、更に、II型糖尿病と関連している疾病の処置の
ためのこの作用物質の使用も可能である。

【０００７】 しかしながら、α−リポン酸の薬動学に関する臨床研究は、α−リポン酸の（
Ｒ）-エナンチオマーについては２４.１〜３８.２％の、かつ（Ｓ）-エナンチオ
マーについては１９.１〜２８.３％の非常に低い絶対的生体利用性を示している
だけである。更に、２時間より少ない経口適用の後の比較的短い血漿-半減時間
が観察された（第１表参照）。

【０００８】

【表１】

【０００９】 従って、遅延された放出を保証するいわゆる遅延形（Retardform)を用いて、
不充分な生体利用性及び僅かな血漿半減時間を克服する試みがなされている。

【００１０】 例えば、ＤＥ-ＯＳ４４１３３５０からは、生物学的に有効な化合物ａ）（作
用物質）と並んで、ｂ）なお、水中又は胃腸内液体中に不溶な天然の、半合成の
又は合成されたポリマー少なくとも１種、ｃ）ポリマーｂ）に対する可塑剤特性
及び潤滑特性又は滑剤特性を有する水に不溶な親油性成分少なくとも１種、ｄ）
水中又は胃腸内液体中でコロイド状に溶けて高粘性の溶液又はゲルを形成する又
は少なくとも膨潤可能な天然又は半合成の親水性ポリマー（ゲル形成剤）（ここ
で、ゲル形成剤としては水に不溶なキチン-誘導体、例えばキトサンが挙げられ
る）少なくとも１種を含有し、並びに自由選択的に慣用の処方助剤少なくとも１
種を含有する、固体ペレット形状の遅延形が公知である。従って、ゲル形成剤は
、殊にペレットの内部から作用物質の拡散放出を可能にすべきである。可能な作
用物質としては、特にチオクト酸（α−リポン酸）が挙げられる。

【００１１】 この非常に複雑な組成の遅延形とは、５０〜２００℃の温度での溶融押出しに
より得られるペレットであり、この際、いわゆる熱チョッピング（Heissabschla
g)が有利である。

【００１２】 この遅延形における欠点は、-その多成分ポリマー組成と共に-特に作用物質と
してのα−リポン酸を考慮して、押出法を見なければならないことである： α−リポン酸は、公知の熱不安定な化合物であるので、押出しプロセスに予想さ
れる５０〜２００℃も同様に有利なチョッピングも、使用されるポリマーが僅か
であるにも関わらず、可能な作用物質α−リポン酸に非常に負に影響し、従って
、まさにα−リポン酸の場合には、重大な熱破壊が起こる。

【００１３】 局所的バリア処方の形成のための医薬組成物中での親水性でアミド含有ポリマ
ーと内因性化合物との組み合わせは、ＷＯ９８/２６７８８から公知である。好
適なポリマーとしては、特に天然のキトサン又はそのカチオン性誘導体の群から
の１種が挙げられる。このポリマーは、特に更にアミノ-及び／又はチオール官
能基を有すべきである記載の内因性化合物の形でアニオン性の殺菌剤-物質に結
合しているべきである。この処方物の主な用途は、アレルギー性背景を有する皮
膚疾患である。

【００１４】 α−リポン酸のコントロールされた放出のための処方物は、ＷＯ９９/６１０
０４からも公知であり、それによれば、治療上有効な量のα−リポン酸及び結合
性物質が、リポン酸が消化器内での化学的分解に対して保護され、同時にリポン
酸のコントロールされた放出が保証される様に組み合わされている。結合性物質
としては、セルロースアセテートフタレートの水溶液及び微晶質セルロールが使
用される。このために引用されている実施例では、この処方の抗糖尿病作用が測
定される血液濃度にわたり示されているが、α−リポン酸上への主張されている
遅延作用はいずれにせよ証明されていない。

【００１５】 公知の技術水準から、かつ殊にそれに伴う欠点に基づき、本発明は、α−リポ
ン酸（-誘導体）の治療効果を明らかに改善するために、α−リポン酸及び／又
はその好適な誘導体の生体利用性（Bioverfuegbarkeit)の改善を可能にし、かつ
数時間にわたり一定に保たれるα−リポン酸-血漿濃度を保証する、α−リポン
酸（-誘導体）含有する遅延形を開発することを課題としている。更に、この新
規の遅延形を用いることにより、一方で、例えば胃腸-（ＧＩ）-管からのα−リ
ポン酸又はその好適な誘導体の吸収が改善され、かつ、他方で、約８時間を越え
るそれからのコントロールされた作用物質放出が保証されるべきである。

【００１６】 この課題は、（ａ）カチオノゲンポリマー１種以上、（ｂ）α−リポン酸及び
／又はその誘導体少なくとも１種及び（ｃ）（ｂ）とは異なる酸少なくとも１種
を含有する遅延形で解決され、この際、成分（ａ）及び（ｂ）としては、生理学
的及び薬物学的に認容性の物質を使用するのが好適である。全処方物のｐＨ値は
、有利に３.０〜８.５、特に有利に４.０〜７.０である。意外にも、８時間を上
回る所望のコントロールされた作用物質放出及び延長されたＧｌ−通過時間と並
んで、内容物質の促進された浸透も起こることが判明した。しかしながら、部分
的に著しく高められたα−リポン酸及びその誘導体の生体利用性が本発明の遅延
形と結びついていることは全く予想外である。

【００１７】 従って、本発明は、それを用いて、アニオノゲン作用物質、例えばα−リポン
酸と特別なカチオノゲン担体マトリックスとの組み合わせにより、双方の主成分
の間の主にイオン性交換作用に基づき作用物質を時間的に遅延して放出する処方
を得させる適用形を製出する。

【００１８】 殊にラセミ性でも、エナンチオマー純粋なＲ-（＋）-α−リポン酸又はＳ-（
−）-α−リポン酸又は任意のそれらの混合物でも、本発明による遅延形を保証
する。同様に、ラセミ性ジヒドロリポン酸（６,８-ジメルカプトオクタン酸）又
はエナンチオマー純粋なＳ-（＋）-ジヒドロリポン酸又はＲ-（−）-ジヒドロリ
ポン酸又はそれらの任意の混合物が使用できる。更なるリポン酸誘導体の例は、
（”β−リポン酸”なる名称で文献に公知でもある）スルホキシド１,２-ジチオ
ラン-１-オキシド-３-バレリアン酸及び１,２-ジチオラン-２-オキシド-３-バレ
リアン酸（それぞれエナンチオマー純粋な形で又は任意の混合物の形で）又は個
々の又は全体の位置異性体及び／又はジアステレオマーのラセミ体である。更に
、ラセミ性リポン酸アミド（チオクト酸アミド）又はエナンチオマー純粋なＳ-
リポン酸アミド又はＲ-リポン酸アミドもしくは任意のその混合物も好適である
。

【００１９】 本発明の更なる有利な１実施態様では、アニオノゲン成分としての全く又は部
分的にその塩の形のα−リポン酸又はジヒドロリポン酸が、カチオノゲンポリマ
ー及び酸成分（ｃ）と一緒に使用される。従って、特に好適にアルカリ金属（例
えばナトリウム又はカリウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマ
グネシウム）の系列からのカチオンを含有する塩が特に好適である。しかしなが
ら、直ちにα−リポン酸の他の塩に拠ることもでき、この際には、それらのカチ
オンは、殊に鉄、銅、亜鉛、パラジウム、バナジウム及びセレンの系列から由来
する。

【００２０】 有機カチオン及びここで有利には、開放鎖状又は環状のアンモニウム化合物、
例えばベンジルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム又はシクロヘキシルアンモニウム並びに錯カチオンを、場合により金属中
心原子、例えば鉄(III)、クロム(III)又はコバルト(II)及び中性のカチオン性又
はアニオン性のリガンド、例えば水、アンモニア、カルボニル、シアノ又はニト
ロソ又はオキソカチオン、例えばオキソバナジウム(V)（ＶＯ^２＋）又はオキソ
バナジウム(IV)（ＶＯ^２＋）と共に含有するα−リポン酸-塩も、本発明による
遅延形のために最も好適である。

【００２１】 カチオノゲンポリマー（ａ）と一方でアニオノゲン特性を有するα−リポン酸
又はその誘導体との間の、並びに他方で酸-成分（ｃ）との間の既に記載のイオ
ン性交換作用は、本発明によれば有利に、ポリマーキトサン（ポリ-Ｄ-グルコサ
ミン）又はキトサン-塩（例えばキトサン-塩酸塩、-酢酸塩又は-グルタミン酸塩
）の使用により、又はポリ-Ｌ-リシン、塩基性レクチン（例えばフィトヘマグル
チニンのような抽出物からの糖タンパク質）又は他の塩基性ポリペプチド、多糖
類（例えばヘキソサミン糖）又は植物、動物又は合成起源のビオポリマー並びに
これらの任意の混合物の使用により達成される。この場合に、イオン性、双極性
並びに他の分子間の交換作用に基づく遅延性作用物質-接着のこのメカニズムは
、原理的に図１のように示し、記載し、かつ説明することができる。

【００２２】 カチオノゲンポリマーとして有利なキトサンは、キチン（ポリ-Ｎ-アセチル-
Ｄ-グルコサミン）から化学変換（脱アセチル化）により得ることができる。キ
トサンの天然起源には、南極エビ（Krill）並びにカニ、イセエビ類（Langusten
）、ザリガニ及び甲殻類の他の代表の殻が属する。５０００００〜６０００００
ダルトンの分子量及び８０〜９５％の脱アセチル化度を有する高分子キトサンが
化粧品処方並びに食品補助剤中での使用のために好適である。

【００２３】 医薬として、例えば抗癌剤として、傷回復のため、関節炎並びに胃腸疾患の際
、及び農業における穀種保護剤としてのキトサンの使用は公知である。

【００２４】 遅延形中のα−リポン酸-成分（ｂ）の含有率は、広範に変動できる。しかし
ながら、α−リポン酸-成分の質量割合を遅延形の全質量に対して０.１〜９９％
、殊に２０〜９０質量％に調節するのが特に有利であることが立証された。これ
と同様に、カチオノゲンポリマーの質量部割合を、有利に、０.１〜９０％、殊
に５〜５０％に調節すべきである。

【００２５】 酸-成分（ｃ）の割合も広く調整できる：例えば本発明によれば、有利に０.０
０１〜８０質量％が意図されるが、この際、０.１〜５０質量％、特に０.１〜２
５質量％の割合が有利である。

【００２６】 この広い割合スペクトルは、もとより本発明により成分（ｃ）に該当する可能
な多くの酸と関連する。即ち、有機又は無機ブレンステッド酸、例えば酢酸、塩
酸及びグルタミン酸も有機又は無機のルイス酸と同様に使用でき、それらの系列
から特に二酸化炭素、Ｃａ^２＋及びＦｅ^２＋が特別に好適である。

【００２７】 しかしながら、錯体酸、殊にヘキサアクオアルミニウム-（III）［Ａｌ（Ｈ_２ Ｏ）_６ ^３＋］又はヘキサシアノ鉄-（ＩＩ）-酸［Ｈ_４（Ｆｅ（ＣＮ）_６）］もポ
リマー酸も使用でき、その内、ポリ燐酸（ＰＰＡ）、イソポリ酸、例えばヘプタ
モリブデン酸（Ｈ_６Ｍ_７Ｏ_２４）又はヘテロポリ酸、例えばドデカタングステン
燐酸（Ｈ_３［ＰＷ_１２Ｏ_４０］が特に有利である。

【００２８】 最後に、これと関連して、個々の酸形の相互の又は個々の酸形の間の任意の混
合物を利用することもできる。

【００２９】 本発明の範囲内で、付加的な選択的成分と見なされているだけである慣用の処
方助剤の使用も意図されている。この場合には、殊に充填剤、潤滑剤、流動化助
剤、離型剤、軟化剤、噴射剤、安定剤、色料、希釈剤、結合剤、発泡剤、湿潤剤
、流動化剤又粘着防止剤が使用される。

【００３０】 可能な好適な処方助剤の広いスペクトルから、充填剤としてマグネシウム、ア
ルミニウム、珪素又はチタンの酸化物、微晶質セルロース及びセルロース粉末、
澱粉及びその誘導体（例えばマルトデキストリン）、ラクトース、マンニット及
び二燐酸カルシウム、潤滑剤としてアルミニウム及びカルシウムのステアリン酸
塩、タルク又はシリコーン、流動化助剤としてステアリン酸マグネシウム、コロ
イド状二酸化珪素、タルク又はエーロジル、軟化剤として低分子ポリアルキレン
オキサイド、低分子有機軟化剤、例えばグリセリン、ペンタエリスリット、グリ
セリン-モノアセテート、-ジアセテート又は-トリアセテート、プロピレングリ
コール、ソルビット又はＮａ-ジエチルスルホンスクシネート、色料として、ア
ゾ染料、（無機-）有機顔料又は天然染料又はその他の慣用の助剤、例えば糖（-
アルコール）、ポリマー、燐酸塩及び界面活性剤を使用することができ、それら
を、必要な場合に、それぞれ、有利に遅延形の全質量に対して０.０２〜５０質
量の割合で含有すべきである。

【００３１】 最後に、本発明は、特定の遅延組成物と並んで特定の方法で製造される有利な
遅延形にも関する。

【００３２】 本発明の遅延形を得るために、例えば通常はカニ殻から得られるような市場で
入手可能なキトサンを、先ず酸性水溶液中で膨潤させ、引き続き結晶質α−リポ
ン酸と均質化させ、酸の添加の後に湿式造粒させることができる。乾燥された顆
粒から次に慣用法で打錠する。この際、このような錠剤中のα−リポン酸の質量
割合は７５％を越えることができる。

【００３３】 ここで、いずれにせよ本発明により、次の処理法が有利である： １）成分（ａ）に成分（ｃ）を、有利に１：２〜１：４の質量比で加え、次いで
、この混合物に水を加え、生じる混合物と例えば溶液としてα−リポン酸-成分
（ｂ）とを、混合物：成分（ｂ）の１：０.３〜０.００３の有利な質量比で均質
化させ、 ２） １）からのホモジネートを湿式造粒させ、この顆粒を有利に５〜５０℃、
特に有利に２５〜４０℃の温度で乾燥させ、かつ ３）乾燥顆粒を打錠する。

【００３４】 キトサン又は本発明による他の好適なカチオノゲンポリマー並びに酸-成分（
ｃ）と均質化され、湿式造粒され、かつ打錠されるα−リポン酸又はその誘導体
は、任意の他の方法を用いて製造することもできる。この場合には、α−リポン
酸（-誘導体）が、例えば有機溶剤又は溶剤混合物を用いる再結晶により製造さ
れたかどうか又は粗製α−リポン酸がそれぞれの有機溶剤なしで使用されるかど
うかは優先的に重要ではない。

【００３５】 本発明による遅延形の好適な特性に基づき、食品補助剤としてのその使用は、
医薬品及び／又は化粧品としての使用と同様に有利に請求され、その際、遅延形
は経口、経皮、非経腸的に、直腸、膣又は局所的（topische)適用のために使用
することができる。

【００３６】 更に、本発明の範囲内で、請求されている遅延形は、ジェル、半固体適用形又
は固溶体として使用するか又はジェル、固溶体及び殊に半固体適用形の製造のた
めの基剤としても意図されている。

【００３７】 次の図面及び実施例は、本発明の遅延形の利点を証明している。

【００３８】 図１は、カチオノゲンキトサン（成分ａの例として）、アニオノゲンα−リポ
ン酸（成分ｂ）並びに他の酸-成分（ｃ）（アニオンＡ^（−）として記載）の間
の交換作用を示している。

【００３９】 図２は、α−リポン酸の遅延化に対するキトサン及び酢酸の影響の比較（α−
リポン酸の拡散調査を、キトサンなしで、キトサン、キトサン-１/４-アセテー
ト、キトサン-１/２-アセテート及びキトサン-１/１-アセテートを用いて実施し
た）を示しており、記載の値は、少なくとも３つの個々の実験の平均値（±ＳＤ
）を示している。

【００４０】 図３は、α−リポン酸-キトサン-錠剤（α−リポン酸-割合＞７５％）の放出
プロフィルを示している。

【００４１】 実施例 １.拡散調査 ２４時間にわたり、適用形からのα−リポン酸の遅延された放出を保証するた
めに、ポリマー作用物質担体マトリックスとしてキトサンを用いた。このカチオ
ノゲンポリマーとアニオノゲン作用物質α−リポン酸とのイオン性交換作用に基
づき、このα−リポン酸は連続的に放出される。この拡散調査では、α−リポン
酸の拡散挙動へのキトサンの影響を検査した。この検査の結果は図２に記載され
ており、作用物質の拡散挙動へのこのカチオノゲンポリマーの強い影響が明らか
である。キトサンなしでは、透析容器の内部及び外部でのα−リポン酸の濃度平
衡は、約５時間以内に達成されたが、カチオノゲンポリマーキトサンの存在下で
はこの平衡の６３.８％±４.３％のみが達成された。一方で、キトサンは水性溶
液中でイオン性の形でのみ水素化され得るが、他方で、先の調査は、対向イオン
としてのα−リポン酸がポリマーの充分な膨潤に作用するためには疎水性であり
すぎることを明らかに示している。本発明の拡散調査が示しているように、ポリ
マーの水和作用を保証するために、付加的に、作用物質へのともかく極性の酸の
添加が必要である。

【００４２】 作用物質のイオン結合を可能にし、毒性の危険を生じさせず、キトサンの優れ
た水和作用を保証するその約４.７６の比較的高いｐＫａ-値に基づき、酢酸を選
択した。

【００４３】 拡散調査の結果が示しているように、酢酸の低い濃度が既に、作用物質α−リ
ポン酸へのキトサンの高められた遅延影響に作用し、キトサンの４分の１のアミ
ノ基の酢酸での負荷（キトサン-１/４-アセテート）だけで、ポリマーからのα
−リポン酸の放出速度を有意に減少させた。この観察結果の原因は、キトサン中
に、作用物質と反応しうる遊離の１級アミノ酸が増加することにあると見ること
ができ、このことは酢酸により引き起こされた高い水和度に帰因することができ
る。

【００４４】 ポリマーの全ての１級アミノ基を作用物質と反応しうるようにする酢酸濃度に
達すると直ちに、このポリマーの遅延効果はもはや上昇され得ない。

【００４５】 他方、酢酸の更なる添加はこの遅延効果を低めるようである。即ち、５時間以
内のキトサン/酢酸塩の比＝１：１の場合の３９.８±０.９％での遅延効果は、
キトサン対酢酸塩の比＝１：２の場合の３１.４±２.８％よりも有意に僅かであ
った。

【００４６】 この観察結果は、ポリマーの遊離の敏感なアミノ酸への作用物質α−リポン酸
と酢酸との競合特性で説明することができる。最後に、酢酸添加の増加に伴い、
ポリマーからより多くの量の作用物質も除去されることが観察できる。

【００４７】２. 放出調査 錠剤の放出プロフィルの検査を、例えば欧州医薬品集に記載されているような
国際的に認められている処方に従って実施した。

【００４８】 例１ ８５％より高い脱アセチル化度を有するカニ殻からのキトサン５ｇを、氷酢酸
１０ｍｌ及び鉱物質除去された水６５ｍｌ中、室温で２４時間膨潤させた。この
内容物を次にα−リポン酸２４ｇと共に均質化し、湿式造粒させた。引き続き、
４０℃で乾燥された顆粒から打錠して、直径１０ｍｍ及び質量４００ｍｇの錠剤
にした（Korsch, Typ EKO-DMS, Berlin, Deutschland) 。この錠剤中のα−リポ
ン酸の割合は７５％（ｍ/ｍ）より上であった。

【００４９】 例２ ８５％より高い脱アセチル化度を有するカニ殻からのキトサン５０ｇを、氷酢
酸１００ｍｌ及び鉱物質除去された水７５０ｍｌ中、室温で２４時間膨潤させた
。この内容物を次にα−リポン酸５０ｇと共に均質化し、湿式造粒した。引き続
き、４０℃で乾燥された顆粒から打錠して、直径１０ｍｍ及び質量４００ｍｇの
錠剤にした（Korsch, Typ EKO-DMS, Berlin, Deutschland) 。この場合には、こ
の錠剤中のα−リポン酸の割合は約５０％（ｍ/ｍ）であった。

【００５０】 実験結果 これらの錠剤を用いる放出実験は、α−リポン酸とキトサンとの組み合わせ使
用により著しい遅延を示した。３７℃での鉱物質除去された水６００ｍｌ中のα
−リポン酸-キトサン-錠剤（４００ｍｇ）の溶解プロフィルが図３に示されてい
る。記載の値は、３つの放出調査からの相応する標準偏差を有する平均値である
。最初の８時間内には、この放出はほぼ０次元に一致する。一方で、生体内での
この放出は高い電解質濃度により促進され、他方で、α−リポン酸自体の部分再
吸収がなお直腸内で行われるので、２２時間後に初めてα−リポン酸の８０％が
放出される記載の遅延を選択した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 カチオノゲンキトサン（成分ａの例として）、アニオノゲンα−リポン酸（成
分ｂ）並びに他の酸-成分（ｃ）（アニオンＡ^（−）として記載）の間の交換作
用を示す図

【図２】 α−リポン酸の遅延化に対するキトサン及び酢酸の影響の比較（α−リポン酸
の拡散調査を、キトサンなしで、キトサン、キトサン-１/４-アセテート、キト
サン-１/２-アセテート及びキトサン-１/１-アセテートを用いて実施した）を示
しており、記載の値は、少なくとも３つの個々の実験の平均値（±ＳＤ）を示し
ている図表

【図３】 α−リポン酸-キトサン-錠剤（α−リポン酸-割合＞７５％）の放出プロフィ
ルを示している図表

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月１６日（２００１．１１．１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３９】 図２は、α−リポン酸の遅延化に対するキトサン及び酢酸の影響の比較を示し
ている。α−リポン酸の拡散調査を次の条件で行った： （ｉ）キトサンも酢酸も不使用（■--■）、（ｉｉ）キトサン使用、酢酸不使用
（○--○）、（ｉｉｉ）キトサン-酢酸４：１（ｍ/ｍ）使用（△--△）、 （ｉｖ）キトサン-酢酸２：１（ｍ/ｍ）使用（×--×）、（ｖ）キトサン-酢酸
１：１（ｍ/ｍ）使用（●--●）。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４０】 図３は、酢酸を用いて製造されたα−リポン酸-キトサン-錠剤（４００ｍｇ）
（α−リポン酸-割合＞７５％）の鉱物質除去された水６００ｍｌ中、３７℃で
の溶出プロフィルを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 47/36 47/36 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 25/00 25/00 25/04 25/04 29/00 29/00 31/18 31/18 39/06 39/06 43/00 １０７ 43/00 １０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンドレアス ベルンコープ−シュニュル ヒ オーストリア国 ウィーン アルタンシュ トラーセ 14 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA94 CC01 CC04 CC16 CC26 CC35 DD16 DD41 DD51 EE01 FF31 GG14 4C086 AA01 AA02 BB04 MA03 MA05 MA27 MA34 MA35 MA52 MA56 MA60 MA63 NA12 NA14 ZA01 ZA18 ZA20 ZA75 ZB22 ZC37 ZC55

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）カチオノゲンポリマー１種以上 （ｂ）α−リポン酸及び／又はその誘導体及び （ｃ） （ｂ）とは異なる酸少なくとも１種 を含有する遅延形。
2. 【請求項２】 成分（ｂ）は、ラセミ性α−リポン酸、エナンチオマー純粋
   なＲ-（＋）-又はＳ-（＋）-α−リポン酸又はこれらの混合物を含有する、請求
   項１に記載の遅延形。
3. 【請求項３】 成分（ｂ）は、ラセミ性ジヒドロリポン酸、エナンチオマー
   純粋な（＋）-ジヒドロリポン酸又は（−）-ジヒドロリポン酸又はこれらの混合
   物を含有する、請求項１に記載の遅延形。
4. 【請求項４】 α−リポン酸又はジヒドロリポン酸は全て又は部分的にその
   塩の形で存在する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の遅延形。
5. 【請求項５】 α−リポン酸又はジヒドロリポン酸の塩は、アルカリ金属又
   はアルカリ土類金属の群からのカチオンを含有する、請求項４に記載の遅延形。
6. 【請求項６】 α−リポン酸又はジヒドロリポン酸の塩は、鉄、銅、亜鉛、
   パラジウム、バナジウム及びセレンの群からのカチオンを含有する、請求項４に
   記載の遅延形。
7. 【請求項７】 α−リポン酸又はジヒドロリポン酸の塩は、有機カチオン、
   殊に開放鎖状又は環状のアンモニウム化合物、例えばベンジルアンモニウム、ジ
   イソプロピルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
   ウム、錯カチオンを、場合により金属中心原子、例えば鉄（III）、クロム（III
   ）又はコバルト（II）及び中性の、カチオン性又はアニオン性のリガンド、例え
   ば水、アンモニア、カルボニル、シアノ又はニトロソ又はオキソカチオン、例え
   ばオキソバナジウム（V）（ＶＯ_２ ^＋）又はオキソバナジウム（IV）（ＶＯ^２＋
   ）と共に含有する、請求項４に記載の遅延形。
8. 【請求項８】 成分（ａ）は、キトサン（ポリ-Ｄ-グルコサミン）又はキト
   サン-塩（例えばキトサン-塩酸塩、-酢酸塩、-グルタミン酸塩）、ポリ-Ｌ-リシ
   ン、塩基性レクチン（例えばフィトヘマグルチニンのような抽出物からの糖蛋白
   質）又は他の塩基性ポリペプチド、多糖類（例えばヘキソサミン糖）又は、植物
   性、動物性又は合成起源のビオポリマー並びにこれらの任意の混合物から選択さ
   れたカチオノゲンポリマーを含有する、請求項１から７までのいずれか１項に記
   載の遅延形。
9. 【請求項９】 カチオノゲンポリマーの割合は、それぞれ、遅延形の成分（
   ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の質量に対して０.１〜９０質量％、殊に５〜５０質量
   ％である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の遅延形。
10. 【請求項１０】 α−リポン酸-成分は、それぞれ、遅延形の成分（ａ）、
    （ｂ）及び（ｃ）の質量に対して０.１〜９９質量％の割合、殊に２０〜９０質
    量％の割合で存在する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の遅延形。
11. 【請求項１１】 酸-成分（ｃ）は、有機又は無機のブロンステッド酸、殊
    に酢酸、塩酸又はグルタミン酸を含有する、請求項１から１０までのいずれか１
    項に記載の遅延形。
12. 【請求項１２】 酸-成分（ｃ）は、有機又は無機のルイス酸、殊に二酸化
    炭素、Ｃａ^２＋又はＦｅ^２＋を含有する、請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の遅延形。
13. 【請求項１３】 酸-成分（ｃ）は、錯体酸、殊にヘキサアクオアルミニウ
    ム-（III）［Ａｌ（Ｈ_２Ｏ）_６ ^３＋］又はヘキサシアノ鉄-(II)-酸［Ｈ_４（Ｆｅ
    （ＣＮ）_６）］を含有する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の遅延
    形。
14. 【請求項１４】 酸-成分（ｃ）は、ポリマー酸、殊にポリ燐酸（ＰＰＡ）
    、イソポリ酸、例えばヘプタモリブデン酸（Ｈ_６Ｍ_７Ｏ_２４）又はヘテロポリ酸
    、例えばドデカタングステン燐酸（Ｈ_３［ＰＷ_１２Ｏ_４０］を含有する、請求項
    １から１０までのいずれか１項に記載の遅延形。
15. 【請求項１５】 酸-成分（ｃ）は、それぞれ遅延形の成分（ａ）、（ｂ）
    及び（ｃ）の質量に対して０.００１〜８０質量％の割合、殊に０.１〜５０質量
    ％の割合、特に有利に１.０〜２５質量％の割合で存在する、請求項１から１４
    までのいずれか１項に記載の遅延形。
16. 【請求項１６】 付加的な処方助剤、例えば充填剤、潤滑剤、流動化助剤、
    離型剤、軟化剤、噴射剤、安定剤、色料、希釈剤、結合剤、発泡剤、湿潤剤、流
    動化剤又粘着防止剤を含有する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の
    遅延形。
17. 【請求項１７】 充填剤として無機充填剤、例えばマグネシウム、アルミニ
    ウム、珪素又はチタンの酸化物、微晶質セルロース及びセルロース粉末、澱粉及
    びその誘導体（例えばマルトデキストリン）、ラクトース、マンニット及び二燐
    酸カルシウム、潤滑剤としてアルミニウム及びカルシウムのステアリン酸塩、タ
    ルク又はシリコーン、流動化助剤としてステアリン酸マグネシウム、コロイド状
    二酸化珪素、タルク又はエーロジル、軟化剤として低分子ポリアルキレンオキサ
    イド、低分子有機軟化剤、例えばグリセリン、ペンタエリスリット、グリセリン
    -モノアセテート、-ジアセテート又は-トリアセテート、プロピレングリコール
    、ソルビット又はＮａ-ジエチルスルホンスクシネート、色料としてアゾ染料、
    （無機-）有機顔料または天然染料又はその他の慣用の助剤、例えば糖（-アルコ
    ール）、ポリマー、燐酸塩及び界面活性剤を、それぞれ、有利に全質量に対して
    ０.０２〜５０質量の割合で含有する、請求項１６に記載の遅延形。
18. 【請求項１８】 １）成分（ａ）に成分（ｃ）を有利に１：２〜１：４の質量比で加え、次いで、
    この混合物に水を加え、生じる混合物とα−リポン酸-成分（ｂ）とを、混合物
    ：成分（ｂ）の１：０.３〜０.００３の有利な質量比で均質化し、 ２） １）からのホモジネートを湿式造粒し、この顆粒を５〜５０℃、有利に２
    ５〜４０℃の温度で乾燥させ、かつ ３）乾燥顆粒を打錠する ことにより得られていることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１
    項に記載の遅延形。
19. 【請求項１９】 食品補助剤の製造のための、請求項１から１８までのいず
    れか１項に記載の遅延形の使用。
20. 【請求項２０】 医薬品の製造のための、請求項１から１８までのいずれか
    １項に記載の遅延形の使用。
21. 【請求項２１】 化粧品の製造のための、請求項１から１８までのいずれか
    １項に記載の遅延形の使用。
22. 【請求項２２】 経口、経皮、非経腸、直腸、膣または局所適用のための、
    請求項１９から２１までのいずれか１項に記載の遅延形の使用。
23. 【請求項２３】 ジェル、半固形適用形又は固溶体として又はそれらの製造
    のための基剤としての、請求項１９から２２までのいずれか１項に記載の遅延形
    の使用。
24. 【請求項２４】 α−リポン酸及びその誘導体の再吸収を改善するための、
    請求項１９から２３までのいずれか１項に記載の遅延形の使用。
25. 【請求項２５】 コントロールされた作用物質放出を約８時間を超える時間
    まで延長するための、請求項１９から２４までのいずれか１項に記載の遅延形の
    使用。
26. 【請求項２６】 α−リポン酸及び／又はその誘導体の生体利用性を高める
    ための、請求項１９から２５までのいずれか１項に記載の遅延形の使用。