JPS61293931A - 徐放性医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体を用
いた徐放性医薬品組成物に関する。

更に詳細にはメト碕゛ジエチレン無水４レイン酸共重合
体、セルロース誘導体及び薬物とからなることを特徴と
する徐放性医薬品組成物に関する。

〈従来技術〉 医薬品を生体に投与した場合ＶＣ１生体内での医薬品の
溶出を制御し、吸収を調節する徐放性製剤技術は古くか
ら検討されている。例えば、薬物を種々の皮膜で被覆す
る方法、おるいは薬物なワックス又は高分子のマトリッ
クス中に包合させる方法等が知られているが、これらの
方法はその調製法がｖＩ雑であり、かつその効果が必ず
しも１効に発痛さねないという欠点を有している。＠に
徐放性が確寅でない場合は、薬物が通常の製剤と同様に
速やかに溶出し、吸収されて望ましくない副作用が発生
したり、あるいは薬物が溶出せず吸収されないため効果
が現われない。したがって確実な徐放性製剤の開発が望
まれていた。

〈発明が解決しようとする問題点〉 上記の事情に鑑み、本発明者らは生体内で薬物が確実に
徐放されるための条件を検討した結果、 （１）製剤が投与された部位の組織あるいは器官と親和
性を有すること　（２）Ｍ剤が体液により速やかに溶解
、消化されないで形状を保ちやすいこと（保形性）の二
条性が必要であることを見い出し、これらの二条性を兼
ね備え、かつ調製法が簡易である徐放性製剤ン検討した
。

一方従来から、化粧品あるいは医薬品産業で使用されて
きた化合物として、メトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体があり、該化合物は生体成分、例えば消化管粘膜
や筋肉。

脂肪組織等との親和性に優れており、医薬品への応用例
も多い。事実、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合
体を含有する錠剤からの塩酸エフェドリンの溶出が遅延
することが報告されている〔イー・カールハウブ（Ｅ。

Ｃｈａｌｈｏｕｂ　）ら、ファーマシューテイ力ルーイ
ンクストリー（Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、　）　１９７６
　、３８（９）。

８４４−７）。しかし、メトキシエチレン無水マレイン
酸共重合体は水に溶けやすいため、メトキシエチレン無
水マレイン酸共重合体を含有する錠剤が実際に生体圧投
与された場合には、錠剤は溶解され薬物は十分には徐放
化されない。

またある種のセルロース誘導体１例えばヒドロキシプル
ピルセルロース、ヒドロキシグロビルメチルセルロース
、メチルセルロース。

エチルセルロース、キチン、キトサン等は、何れも水分
によりゲル化することにより保形性が大であり共存する
薬物の溶出が遅延するを使った徐放性製剤の槽造法が開
示されている。しかるに、こわらのゲル形成性高分子は
、ゲルを形成するために体液により速やかに溶解、消化
さｔ″ＩＶｃ＜＜保形性が犬であり、共存する薬物の徐
放化には好ましいが、生体との接着性、親和性に欠ける
ために、例えば、これらのゲル形成性高分子を薬物とと
もに硬カプセルに充填し℃、生体に経口投与した場合に
、速やかに消化管内を移動してしまい吸収が不十分であ
ることが往々にしておこる。

他方、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体とセル
ロース誘導体との混合物を徐放シズロピルセルロースと
ポリ（無水マレイン酸／フルケン−１）との混合物がゲ
ル化剤として有用であることが開示されており、ポリ（
無水マレイン酸／アルケン−１）の中にメトキシエチレ
ン無水マレイン酸共重合体ｂｔ包含される。しかし、上
記米国特許は上記混合物の水溶αとして石油等の鉱物資
源の探掘用ドリルに用いる水理用液体な提供するもので
おり、″渋匂への応用に関しては何んら検討され℃いな
い。

〈問題点を解決するため手段〉 本発明者らは、上記の事情に鑑み、メトキシエチレン無
水マレイン酸共重合体と、セルロース謀導体との混合物
を用いて、かかる混合物の徐放性製剤への応用について
検討したところ、該混合物に薬物を共存させて製剤化す
ると、生体接着性、生体親和性と、保形性とを兼ね備え
た徐放性製剤が得られることを見出し、本発明に到達し
１、−ものである。

すなわち、本発明を１、メトキシエチレン無水マレイン
削共重合体、セルロース誘導体及び薬物とからなること
を特徴とする徐放性医薬品組成物である。

本発明で用いられるメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体は下記式〔１〕で表わされる。

本発明で用いられるセルロース誘導体としては、例えば
、ヒドロキシグロビルセルロース、ヒドロキシグロビル
メチルセルロース。

メチルセルｐ−ス、エチルセルロースなどのセルロース
エーテル類；キチン、キトサンなどのキチン類等があげ
られる。これらの中でもヒドロキシグロビルセルｐ−ス
、ヒドジキシグロビルメチルセルｐ−ス、キチン、キト
サンが望ましい。

本発明の組成物における、メトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体とセルロース誘導体トの１割合い（メトキ
シエチレン無水マレイン酸共重合体：セルロース誘導体
）は、通常、重量比で９５：５〜１０：９０、好ましく
は８０：２０〜２０：８０．更に好ましくは７０：３０
〜３０ニア０である。

本発明で用いられる薬物は、通常有効血中濃度あるし・
は有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀なくさ
れる薬物であれば何れの薬物でもよい。具体的には下記
の薬物が例として挙げら４よう。

（１）　　メフェナム酸、アセメタシ／、インドメタシ
ン、アノＬクロフェナック、イブプロフェン、塩酸ヂ７
ラミド、ケトフｐフェン。

ジクｐフエブツクナ！・リウム、スリンダック、ナプロ
キセン、フエンプエン、フルルビプロフェン、ノビソゾ
ール等の解熱鎮蒲消炎剤； （Ｉｔ）　　塩ｉ２７セフトロール、塩酸フ′ルプレノ
ール・塩酸イ゛′デノｒコール、塩散オクスプレノロー
ル、塩酸力ルフォロール、塩Δゼプー７Ｇｌｌロール、
メチルドパ、猟煎ベタニシン等の血圧降下剤； （ＩＶ）　　ｆｆｉ酸エタフヱノン、塩酸オキシフェト
リン、塩酸カルボ２ｏ／ン、塩酸ジラゼプ。

塩酸ンルチアゼム、塩酸トリメタジジン。

塩酸ベラパミル、ジピリダモール、硝酸イイソソビド、
トラピジル、ニコランジル。

ニフェジピン、イ、／シトールへキサニコチネートｌ塩
！インクスプリン、クエン酸二カメタート、シンランデ
レート、シンナリジン等の血管拡張剤； り０社フィブラート、ノンフィブラート。

エラスターゼ、ソイステロール、ニコモール等の動脈硬
化用剤； （■　塩酸ニカルジピン、塩酸ニモジピン、塩酸メクロ
フエノキサート、チトクロームＣ１酒石酸イフエンプロ
ジル、ニコチン酸トコフェロール、ペントキシフィリン
等の循環器官用剤； （至）　塩酸りｐルブレナリン、塩酸ビルブチロール、
メシル酸ビトル７＋ロール、硫酸サルブタモール、硫酸
テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、リン酸ジメモル
ファン、塩酸アンプロキソール、塩酸り一エチルシスナ
イン、塩酸トリメトキノール、塩酸ブロムヘキシン、テ
オフィリン、トラニラスト等の鎮咳剤； ■　アセグルタミドアルミニウム、Ｌ−ダルタミン、ｐ
−（トランス−４−７ミノメチルシクロへ、キサンカル
ボニル）−フェニルグロビオン酸塩酸塩、塩酸セトラキ
サート。

塩酸ピレンゼピン、ゲファルカート、シメチジン、臭化
グリコピロニウム、スルピリド、　ｌ　７　、２０−ジ
メチル−６−オキンブ／含 ｐスタグランジンＥ１メチルエステル、６−オキソプロ
スタグランジンＥ、、１５−メチル−プルスタブランジ
ンＥｘ　ｌ　１６−メチル−１６−ヒドロキシ−１５−
デヒドロキシプロスタグランジンＥ１メチルエステル、
７−チアプロスタグランジンＥ１メチルエステル、１７
．２０−ジメチル−アーチアブｐスタグランジンＥ、メ
チルエステルの如きプロスタグランジン類等の抗潰瘍剤
； ■　キモトリ１シン、ストレプトキナーゼ。

塩化リゾチーム、セアプｐ−ゼ、セラペプターゼ、プｐ
カーゼ、プロメライン、モ手−ル、テガフール、フルオ
ロウラシル等の抗悪性腫瘍剤； （３）　オキサシリン、フエネシリンカリウム。

７モキシシリン、７ンピシリン、セファレキシン、セフ
ラジン等の化学療法剤； （至）　ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアム
シノｐン、デキサメタシン、ベタメタシン等の消炎ステ
ロイド剤； （至）　塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン醸クロルフ
ェニラミン等の抗ヒスタミン剤；℃　ペンシカイン等の
局所麻酔剤； （８）塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシン、エ
タクリジン等の口内殺菌剤等があげられる。

これら薬物の本発明組成物中における含有量は、薬物の
薬理作用の強さ等によって適宜決定される。

薬物と前記メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体と
セルロース討尋体とｔ＠合して本発明の組成物が得られ
るが、該組成物は、製剤への応用を考慮すると、各成分
は十分に粉砕されかつ十分１ｃ’Ｊ％合され粒度が小さ
い粉体であることが好ましい。

具体的には粒子径は５００ｐｍから５μｍ程度のものが
好ましく、２００Ｉｔｍから１１０７ｊ程度のものがよ
シ好ましい、粉砕を必要とする時は通常の粉砕器、例え
ば遠心式粉砕器で粉砕すればよい。その−合に、あらか
じめ三成分を混合した後に該混合粉体を粉砕してもよい
。

メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体とセルロース
１８４体と薬物との混合比は使用する薬物により異なる
が、通常薬物の薬理作用の強さ等によって適宜決定され
る。薬物以外の部分、すなわちメトキシエチレン無水マ
レイン酸共重合体とセルロース誘導体との混合比は前記
した如き食刻合いである。

かくして得られるメトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体とセルシース誘導体と薬物との混合物は、経口投与
１ロ腔内あるいは鼻腔内局所投与、あるいは直接組織内
投与のための製剤に好適であり、例えば粉剤、散剤。

顆粒剤９錠剤等に好ましく製剤化される。製剤を得るに
は以下の方法が単げられる。

すなわち、得られろ混合物をその筐ま、おるいは必１！
ｉＫ応じ所望の滑沢剤、結合剤、Ｓ色色剤、矯味矯臭剤
の１種又は２種以上加え１混合し、粉剤とすることがで
きる。ここで用いられる滑沢剤としては、例えばタルク
、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ワックス等が挙げ
られる。結合剤としては、例えばテン１ン、デキストリ
ン、トラガント、ゼラチン。

ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙
げられる。着色剤としては、例えばサンセットイエｐ−
の如きタール系色素などが挙げられる。

また、得られる混合物をそのまま、あるいは必要に応じ
℃滑沢剤、結合剤１着色剤などを加えて直接圧縮するこ
とによって錠剤とすることができる。

また、通常の方法によって粒化することによって顆粒剤
とすることもでき、また、顆粒剤を更に粉砕するこ゛と
によって散剤もしくは粉剤とすることもできる。

これらの製剤は、含有される薬物の効果が十分発揮され
るような方法で生体に投与される。例えば、解熱鎮痛消
炎剤、不整脈用剤。

血圧降下剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、循環器官用剤
、鎮咳結痰剤、抗潰瘍剤、ひ素裂剤、抗悪性盾瘍剤、化
学療法剤、消炎ステルイド剤、抗ヒスタミン剤等は経口
投与される。

また、不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤。

動脈硬化用剤、循環器用剤、消炎ステロイド剤９局所麻
酔剤９口内殺菌剤等は口腔内あるいは鼻腔内に局所投与
される。また、抗悪性腫瘍剤は、直接組織内に投与する
ことも可能である。

〈発明の効果〉 本発明の医薬品組成物によれば、通常有効血中濃度ある
いは有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀なく
されている薬物の生体内での放出性が制御され投与回数
の低減が可能であり、新たな徐放性医薬品組成物を提供
するものとして本発明の意義は大きい。

〈実施例〉 以下に本発明を実施例によシ更に詳細に説明する。

実施例１ 本発明の方法によりメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体（ＧＡＦ社のガントレツ（Ｇａｎｔｒｅｚ　）　
ＡＮ−１４９）　４２．２５重量部、ヒドロキシグルビ
ルセルシース４２．２５重量部。

二フェンビン１５．０重量部及びステアリン酸マグネシ
ウム０．５重量部からなる錠剤を製しく１錠の重量＝２
００■）、第十改正日本薬局方、溶出状ｒｉＩ第２法Ｃ
バドル法ンで試攻沿とし、て第１　’Ｅｌ　（ｐＨ＝　
１．２　）を用いて浴出試験を行なった。

錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒＢｒ成剤成
形器圧プνスを使用して１００ｋｇの圧縮圧で３０秒間
圧縮して直径１３ｍの平板錠とした。経時的に試販液を
採取し、溶解したインドメサシンの量を分光光度計でσ
１ｊ定し、！１度から溶出率を算出した。同時に対照と
して、微結晶セルロース４２．２５重量部、乳９４２．
２５１Ｌ量部、ニフェジピン１５．ＯＪｔ量部及びステ
アリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照
（１））；メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体８
４．５重量部、ニフェジピン１５．０重量部。

及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からｆｘ　
ル錠剤（対照（２）　）　；ヒドロキシグロビルセルロ
ース８４，５１１酋部、ニフェジピン１５．０ｉｆｉ部
及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠
剤（対照（３））；についても同様に溶出試験を行なっ
た。

結果を表−１に示す。

表−１ 各錠剤の溶出率（＠（第１液） 実施例１が対照例１〜３に比較して溶出が遅延している
ことがわかる。

実施例２ 実施例１で製した錠剤及び、実施例１中の対照例２及び
３の錠剤について、健常人志願者に水５０ｄとともに経
口投与し、投与後、経時的に採血して、血中のニフェジ
ピン濃度なＥＣＤＣＤ型ガスクルマドグラフィ一定した
。結果を表−２に示す。

実施例１が実際にヒトが服用した場合でも対照例２及び
３よガも徐放化されていることがわかる。

実施例３ 本発明の方法によりメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体ＣＧＡＦ社のガントレツ（Ｇａｎｔｒｅｚ　）　
Ａ　Ｎ　−１６９）　４３．５重量部、ヒドロキシグル
ビルセルロース４３．５１１ｊ量ｇ　、インドメサシン
１２．５重量部及びステアリン酸マグネシウム０．５重
量部からなる錠剤を製しく１錠の重量＝２００■）、弟
子改正日本薬局方、溶出試験第２法（パドル法）で試験
液として第１液（ｐＨ＝　１．２　）を用いて溶出試験
を行なった。

錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用してｌｏＯｋｇの圧縮圧で３０秒間
圧縮して直径１３ｍの平板錠とした。経時的に試験液を
採取し、溶解したインドメサシンの量を分光光度計で測
定し、濃度から溶出率を算出した。同時に対照として、
微結晶セルロース４３．５重量部、乳糖４３．５重量部
。

インドメサシン１２．５孟ｉ部及びステアリン酸マグネ
シウム０．５重量部からなる錠剤（対照（４））；メト
キシエチレン無水マレイン酸共重合体８７．０重量部、
インドメサシン１２．５重量部、及びステアリン酸マグ
ネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照（５）　）　
；ヒドロキシグルビルセルロース８７．０１ｉ１Ｌ部、
インドメサシン】２．５重量部及びステアリン酸マグネ
シウム０．５１ｉＪｉ部からなる錠剤（対照（６）　）
　；についても同様に溶出試験を行なった。

結果を表−３に示す。

表−３ ６鋺〜［の溶出率（罰　（第１液） メ施例４〜６ 実施例３のヒドロキシグロビルセルロースのかわりに表
−４に記載したセルロース誘導体を用いてインドメサシ
ンの錠剤を！Ａ遺し、実施例３と同様π溶出試験を行な
った。

結果を表−４に示す。

実施例７ 実３ｅｔｆＵｘトＩｍ檄にメトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体（ＧＡＦ’社のガントレツ（Ｇａｎｔｒｅ
ｚ　）　ＡＮ　−１１９）　４２．５重量部、ヒドロキ
シプロピルセルロース４２重量部、塩酸１μプラノロー
ル１５１を法部及びステアリン酸マグネシウム０．５重
量部からなる１錠２０ＯＮ９０錠剤を製した。

実施例８ 実施例１と同様にメトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体（ＧＡＦ社のガントレツ（Ｇａｎｔｒ＠ｚ　）　Ａ
Ｎ　　１７９　）　５０．０：１ｉｔｔｌ　＋　ｂドロ
キシプルピルセルロース４９−５　重ｆ［Ｊ　、　トリ
７ムシノロンアセトニド０．０１重量部、及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５重量部からなる１錠４０に９の
錠剤を製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、セルロ
   ース誘導体及び薬物からなることを特徴とする徐放性医
   薬品組成物。 ２、セルロース誘導体が、セルロースエーテル類または
   キチン類である特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬
   品組成物。 ３、薬物が、通常有効血中濃度あるいは有効局所濃度を
   維持するために頻回投与を余儀なくされる薬物である特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の徐放性医薬品組成
   物。 ４、粉剤、散剤、細粒剤、顆粒剤又は錠剤のための組成
   物である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   記載の徐放性医薬品組成物。