JP3382950B2 - 医薬品用の徐放性マトリックス - Google Patents

医薬品用の徐放性マトリックス

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性医薬組成物および投与剤形を提供する
ための、アルギン酸塩、２価の塩、ポリマーおよび長鎖
消化性炭化水素誘導体の組み合わせに基く新規組成物並
びにその製造方法および使用方法に関する。
発明の背景 薬物、薬剤、活性薬、診断薬、またはヒトを含む動物
に内部的に投与されるあらゆる物質を送達するために設
計された徐放性医薬組成物および投与剤形は、多くのこ
のような物質の送達を改善するために使用される。徐放
性組成物は、典型的にはこのような投与された物質の送
達のキネティックス（kinetics）を最適化し、それによ
り患者のコンプライアンスおよび簡便さを増加させ、そ
してまた高い初期放出速度および不均一な血中レベルま
たは組織レベルと関連する副作用を最小にすることによ
り投与物質の効果を改善するために使用される。
経口投与される物質、すなわち、消化管を介して経口
投与される薬物、薬剤、活性薬、診断薬、またはあらゆ
る物質の徐放性は、従来の速放出剤形が投与される場合
に起こるはずの期間よりも長い期間にわたって、消化管
および／または血流中の物質の所望の濃度を維持する。
当業界で知られている徐放性製剤は特別に被覆された
ペレット、被覆された錠剤およびカプセルを含み、薬物
の遅い放出が製剤の被覆の選択的分解または薬剤の放出
に影響する特別なマトリックスとの配合によりもたらさ
れる。幾つかの徐放性製剤が、投与後、前もって決めら
れた時間で活性化合物の単一投与の連続的な放出を与え
る。
徐放性製剤は、通常の速放出投与剤形と比較して、長
期間の薬理学的応答または診断応答を与えるように設計
される。このような長期間にわたる応答は多くの特有の
利益、例えば、対応する短い時間作用性の即時放出製剤
では得られない、治療上の利益を与える。例えば、この
ような治療を要する患者の痛みの治療において、徐放性
製剤は、比較的均一な鎮痛薬の放出速度を維持するため
に有効であるので、血中レベルが長期間にわたって治療
有効レベルに留まる。
担体からの活性化合物の徐放性を与える組成物の調製
および使用についての従来技術の教示は、基本的には消
化管の生理学的液体中への活性物質の放出に関する。し
かしながら、胃腸液中の活性物質の単なる存在はそれ自
体では生物学的利用性を保証しないことが一般に認めら
れる。
吸収されるためには、活性薬物物質は溶液中になけれ
ばならない。単位投与剤形からの所定の比率の活性物質
に必要とされる時間は、標準化された条件で行われる試
験方法により特定の時間ベースにわたって単位投与剤形
から放出される活性薬剤物質の量の比率として測定され
る。胃腸管の生理学的溶液が溶解時間を測定するための
媒体である。現在の技術水準は、医薬組成物のための溶
解時間を測定するにあたって十分な試験手順を認めてお
り、これらの試験手順が世界中の公定書に記載されてい
る。
担体からの薬物物質の溶出に影響する多くの多様な因
子があるが、特定組成物からの薬理活性物質について測
定された溶解時間は、比較的一定かつ再現性がある。溶
解時間に影響する異なる因子の中には、溶解溶媒の媒体
に対して存在する薬物物質の表面積、溶液のpH、特定溶
媒媒体中の物質の溶解性、および溶媒媒体中で溶解され
た物質の飽和濃度の駆動力がある。こうして、活性薬物
物質の溶解濃度はその定常状態で動的に変更される。何
となれば、成分が組織部位を通過する吸収により溶解媒
体から除去されるからである。生理条件下で、溶解され
た物質の飽和レベルは、定常状態の吸収を与える溶媒媒
体中の比較的均一かつ一定の溶解濃度を維持するように
投与剤形の予備の分から補給される。
胃腸管の組織吸収部位を通過する輸送は、その膜の両
側でドナン（Donnan）の浸透圧平衡力により影響され
る。何となれば、駆動力の方向は膜の両側の活性物質の
濃度の差、すなわち、胃腸液に溶解された量と血液中に
存在する量との差であるからである。血中レベルは、希
釈、循環変化、組織貯蔵、代謝変換および全身系排泄に
より絶えず変化しているので、活性物質の流れは胃腸管
から血流へと向かう。
化合物（例えば、薬物）の吸収は、吸収部位で化合物
が有する電荷の程度、すなわち、化合物のイオン化状態
により影響される。イオン化されていない形の化合物
は、イオン化状態の化合物よりも組織の吸収バリヤーを
容易に通過する。更に、油相を好む化合物に固有の油−
水分配係数、すなわち、化合物の親油性は消化管からの
迅速な吸収を促進するという別の特徴である。これらの
関数は、吸収性物質が吸収部位で膜を透過する時にリポ
イド様バリヤーを通過する必要があるという知見によ
り、当業界で十分に証明されている。
薬物物質の溶解および吸収の両方に影響する多様な因
子にもかかわらず、投与剤形について測定されたin vit
roの溶解時間とin vivoの生物学的利用性との間で、強
い相関関係が証明された。この相関関係は、当業界では
非常によく確立されており、溶解時間が特別な単位投与
組成物の活性成分の生物学的利用能のポテンシャルにつ
いて一般的に記述されている。この関係に鑑みて、組成
物について測定された溶解時間は、遅放性組成物を評価
する時に考慮するための重要な基本的な特徴の一つであ
ることが明らかである。
経口投与用の徐放性医薬組成物が一般に知られてい
る。幾つかの徐放性製剤はアルギン酸ナトリウムから調
製され、これは希薄なアルカリによる抽出により褐色の
海草から得られた精製炭水化物であるアルギン酸のナト
リウム塩である。また、その他のアルギン酸塩が知られ
ている。例えば、アルギン酸ナトリウムの放出マトリッ
クスおよびカルシウム塩からなる徐放性組成物が知られ
ている。その他に、ゼラチンカプセルに充填されたアル
ギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、重炭酸ナトリウ
ム、薬物および希釈剤からなる浮遊アルギン酸塩ゲル−
システムのin vitro評価が報告されていた。また、ラン
ゲルハンス島を半透過性膜で被覆したアルギン酸カルシ
ウム粒子中に封入することによる糖尿病の治療方法が記
載されていた。
Acharya,1992は米国特許第5,110,605号明細書にカル
シウムポリカルボフィル−アルギン酸塩徐放性組成物を
開示している。Krishnamurthy,1993は米国特許第5,215,
758号明細書にアルギン酸ナトリウムおよびカルシウム
塩の徐放性座剤組成物を教示しており、その特許の開示
が参考として本明細書にそのまま含まれる。
しかしながら、従来、既存の徐放性アルギン酸塩製剤
と比較して、６時間から24時間までの範囲の期間にわた
って経口投与された化合物に、改良され、延長され、か
つ良く調節された徐放性を与えるための、アルギン酸
塩、水膨潤性ポリマーおよび消化性炭水化物誘導体を含
む固体アルギン酸塩をベースとする製剤の開示または教
示は、当業界ではこれまでされなかった。
発明の目的および要約 従って、本発明の目的は、約６時間から約24時間また
はそれ以上の範囲の期間にわたる投与剤形に取り込まれ
た薬物の経口投与に適している、新規な、固体の、アル
ギン酸塩をベースとする徐放性経口投与剤形を提供する
ことである。
本発明の別の目的は、約６時間から約24時間またはそ
れ以上の範囲の期間にわたって患者の体内に放出され
る、取り込まれた薬物の有効な定常状態の血中レベルを
与える、新規な、固体の、アルギン酸塩をベースとする
徐放性経口投与剤形を提供することである。
本発明の更に別の目的は、約６時間から約24時間また
はそれ以上の範囲の期間にわたって所望の効果を与え、
かつ投与剤形が生物学的利用性のある、延長された期間
にわたって取り込まれた薬物を放出する、新規な、固体
状態の、経口投与可能な投与剤形による患者の治療方法
を提供することである。
本発明は、経口投与された物質、例えば、改良された
放出特性を有する薬物の徐放のための投与剤形の驚くべ
き発見に関する。本発明の投与剤形は、医薬上許される
アルギン酸塩と医薬上許される水膨潤性ポリマー、25℃
から90℃までの範囲の融点を有する医薬上許されるC2−
C50の食用炭化水素誘導体および医薬上許される２価の
塩、例えば、鉄塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アルミニ
ウム塩および／またはカルシウム塩の組み合わせであ
る。これらは、投与すべき治療用活性薬剤、および組成
物を錠剤またはカプセルに成形するのに適した一種以上
の滑剤と組合わせる。
食用炭化水素誘導体は、例えば、セチルアルコール、
ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールおよ
びミリスチルアルコールを含む、置換または未置換の脂
肪アルコールの如き高級脂肪アルコールであってもよ
い。水膨潤性ポリマーは、例えば、ヒドロキシルアルキ
ルセルロースおよび／またはカルボキシアルキルセルロ
ースの如き置換または未置換のセルロースエーテルであ
ってもよい。例えば、セルロースエーテルは、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースお
よび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
ってもよい。
こうして、好ましい局面において、本発明は、例え
ば、医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、医薬上許さ
れるヒドロキシアルキルセルロース、医薬上許される高
級脂肪族アルコールおよび医薬上許されるカルシウム塩
並びに以下のいずれかの混合物を含む徐放性マトリック
スと、投与すべき治療活性薬剤および組成物を錠剤また
はカプセルに成形するのに適した一種以上の滑剤とを含
む、ヒトまたは動物の経口投与のための徐放性医薬組成
物を提供する。
特別な実施態様では、ヒドロキシエチルセルロースが
組成物の約３から約25重量％までの範囲であり、アルギ
ン酸ナトリウムが組成物の約10から約80重量％までの範
囲であり、カルシウム塩が約２から約12重量％までの範
囲であり、高級脂肪族アルコールの量が約５から約45重
量％までの範囲であり、これらの重量比は全てアルギン
酸ナトリウムに対するものである。更に特別な実施態様
では、ヒドロキシエチルセルロースが組成物の約５から
約18重量％までの範囲である。
アルギン酸ナトリウムは１％溶液として約40から約15
0cpsの粘度を有し、または、アルギン酸ナトリウムは１
％溶液として約300から約1000cpsまでの範囲の粘度を有
することがさらに好ましい。また、アルギン酸ナトリウ
ムは、本発明の組成物の調製に適した範囲であるその粒
子サイズにより記載されてもよい。特に、アルギン酸ナ
トリウムは約45から約200ミクロンまでの範囲の粒子サ
イズを有していてもよい。アルギン酸ナトリウムは、本
発明の組成物の調製に適したマンヌロン酸：グルロン酸
比を有する。この比は約0.40〜約1.95のマンヌロン酸：
グルロン酸比を含む。
リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、塩化カルシ
ウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびグルコン
酸カルシウムを含む、あらゆる好適な２価のカルシウム
塩を組成物中に使用することができる。カルシウム塩を
前記組成物の約１〜約６重量％で含んでもよい。
本発明の医薬上許される高級アルコール成分は、C12
−C36脂肪アルコールであることが好ましく、C14−C22
脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリ
ルアルコール、セトステアリルアルコールおよび／また
はミリスチルアルコールであることが更に好適であり得
る。脂肪アルコールを、組成物の約５重量％（w/w）か
ら約45重量％（w/w）までの範囲で含んでもよい。
あらゆる治療活性剤（薬物）または診断剤を、本発明
の組成物中に取り込むことができる。単なる例として、
治療活性剤は下記の薬物のいずれか、または下記の薬物
のいずれかの組み合わせであってもよい：モルヒネ、コ
デイン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシブチ
ニン、ニコチン、アミトリプチリン、アトロピン、クロ
ルプロマジン、ジクロフェナック、ジフェンヒドラミ
ン、ドキシラミン、エフェドリン、ヒヨスチアミン、メ
トクロプラミド、パパベリン、フェニル−プロパーノー
ルアミン、プロパノールキニジン、スコポラミン、テオ
フィリン、トラマドールおよびチオリダジン。
本発明の組成物は、例えば、投与すべき活性成分をヒ
ドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ラ
クトースおよびカルシウム塩と混合して均一な混合物を
生成する工程、均一な混合物を水で水和させて顆粒を形
成する工程、顆粒を乾燥させる工程および顆粒を高級脂
肪族アルコールで被覆する工程を含む方法により製造さ
れる。その方法はまた顆粒を錠剤またはカプセルに成形
する工程を含んでもよい。
図面の簡単な説明 以下の図面は本発明の或る実施態様を示し、請求項に
より包含される本発明の範囲を限定することを意味する
ものではない。
図１は、コンチン（■）に関して実施例１、コンギネ
ート（◇）に関して実施例２、コンギネート（▲）に関
して実施例３およびアルギン酸塩（□）に関して実施例
４で得られた、硫酸モルヒネ60mgを含む製剤の錠剤の溶
解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフである。
図２は、実施例５（■）、実施例６（◇）および実施
例７（▲）について得られた、硫酸モルヒネCR30mg、60
mgおよび100mgを含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶解
された薬物％対時間のグラフ図である。
図３は、実施例８、コンチン（■）、実施例９、コン
ギネート（◇）および実施例10、アルギン酸塩（▲）に
ついて得られた、ニコチン100mgを含む製剤の錠剤の溶
解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフである。
図４は、実施例11、コンギネート（■）、実施例12、
コンギネート（◇）、実施例13、コンチン（▲）および
実施例14、アルギン酸塩（□）について得られた、オキ
シブチニンCR20mgを含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶
解された薬物％対時間のグラフである。
図５は、実施例15（■）、実施例16（◇）、実施例17
（□）について得られた、オキシブチニンCR15mgを含む
製剤の錠剤の溶解に関する、溶解された薬物％対時間の
グラフである。
詳細な説明 それ故、本発明は、例えば、経口投与のための徐放性
医薬組成物および投与剤形を与えるための新規な組成物
を提供する。本発明の組成物は、例えば、ヒドロキシア
ルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルシウム
塩、有効量の水膨潤性ポリマー、消化性炭化水素誘導体
および徐放性マトリックス中に分配または懸濁された有
効量の活性薬剤（例えば、経口投与すべき物質）を含む
マトリックスとして提供され、これらの成分の全てが医
薬上許される形態で用意される。
本発明の徐放性マトリックスが経口消化および液体と
の接触後に優れた徐放性特性を与える方法について特別
な仮説により束縛されることなく、本発明の組成物は膨
潤し、ゲル化して活性成分（薬物）が放出されるマトリ
ックスを形成するものと考えられる。活性成分は組成物
中ひいてはマトリックス中に懸濁または分配されるの
で、一定量の活性成分がマトリックスの外部の分散また
は侵食によりin vivoで単位時間当たりで放出される。
特に、ポリマー成分、例えば、ヒドロキシアルキルセ
ルロース成分は水と接触して膨潤するものと考えられ
る。加えて、水との接触後に、２価の塩成分、例えば、
カルシウム塩がアルギン酸ナトリウムと架橋して三次元
ゲルマトリックスを形成し、組成物の溶解を更に遅くす
る。更に、有効量の消化性炭化水素誘導体、例えば、高
級脂肪族アルコールが組成物の溶解および送達すべき活
性成分の放出速度について付加的なチェックを与える。
徐放性組成物またはマトリックスに好適な物質とし
て、親水性または疎水性のポリマー、例えば、ガム、セ
ルロースエーテルおよびタンパク質誘導物質が挙げられ
る。これらのポリマーの中で、セルロースエーテル、特
にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアル
キルセルロース、最も好ましくは、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。その量は３〜25％、
好ましくは５〜18％の範囲である。
その他の好適な物質として、消化性の、長鎖（C8−C
50、特にC8−C40）置換または未置換炭化水素誘導体、
例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリル
エステル、鉱油およびワックスが挙げられる。炭化水素
誘導体は25℃〜90℃の融点を有することが好ましい。こ
れらの中で、長鎖炭化水素物質、脂肪アルコール、特に
C14−C22の脂肪アルコール、例えば、セチルアルコー
ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール
またはミリスチルアルコールが好ましい。
本発明の経口組成物中で、例えば高級脂肪族アルコー
ルの最適濃度は必要とされる薬物放出の速度により決め
られる。一般に、組成物は、組成物の重量に対する割合
として約５％から約45％（w/w）まで、好ましくは約10
％から約30％（w/w）までのこのような高級脂肪族アル
コールを含む。マトリックスに含まれる高級脂肪族アル
コールの量が大きい程、薬剤の放出の速度が遅い。
医薬上許されるあらゆるアルギン酸塩が本発明の目的
のために使用し得る。本発明に関して使用するのに適し
た市販のアルギン酸塩の例は、商品名Prota−nalおよび
Keltoneとして販売され、それぞれProtan A/S,Norwayお
よびMerck ＆Co.Inc.,New Jersey,U.S.A.から入手し得
る。
水中１％溶液として50〜100cpsの粘度範囲を有するア
ルギン酸塩が使用されることが好ましい。アルギン酸塩
は１％溶液として300〜1000cpsまたは１％溶液として約
40〜約150cpsの粘度を有するアルギン酸ナトリウムであ
ることが最も好ましい。アルギン酸ナトリウムは、例え
ば、0.40〜1.95のM/G比（マンヌロン酸vsグルロン酸）
を有し、更に好ましくは0.45〜1.60のM/G比を有する。
徐放性マトリックス中に含まれるアルギン酸塩の量
は、例えば、作用時間および組成物中に混入すべき活性
薬剤物質の性質に依存する。一般に、全組成物中のアル
ギン酸塩の量は約10重量％から約80重量％までの範囲で
ある。或る実施態様では、アルギン酸ナトリウムは約10
重量％から50重量％までの範囲であることが好ましい。
勿論、当業者は、アルギン酸ナトリウムの濃度が所望の
投薬レジメ（即ち、毎日投与すべき投薬の回数）に応じ
て高かったり、また低かったりしてもよいことを認める
であろう。一般に、アルギン酸塩の粒子サイズは本発明
の組成物を生成するのに適したサイズである。例えば、
好ましいアルギン酸塩の粒子サイズは約45ミクロンから
約200ミクロンまでの範囲である。
剤形中に使用し得る塩として、例えば、鉄、亜鉛、ア
ルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムを含む、あ
らゆる医薬上許される２価の塩が挙げられる。当業界で
知られているあらゆる医薬上許されるカルシウム塩が剤
形中に使用されることが好ましい。本発明のマトリック
スおよび組成物中での使用に適したカルシウム塩とし
て、例えば、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、
塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウムおよ
びグルコン酸カルシウムが挙げられる。
２価の塩、例えば、カルシウム塩の量は、薬剤が徐々
に放出されるゲルマトリックスが形成されるように、胃
液の如き溶液に露出された時にアルギン酸塩と架橋する
のに充分な量でなければならない。一般に、カルシウム
塩の濃度は、組成物中に存在するアルギン酸ナトリウム
の量に対して、約２重量％から約12重量％まで、更に好
ましくは約８重量％から12重量％までの範囲である。
医薬上許される可溶性または不溶性の不活性医薬充填
剤（希釈剤）物質、例えば、単糖、二糖、多価アルコー
ル、またはこれらの混合物が本発明の組成物中に使用し
得る。不活性希釈剤の例として、蔗糖、デキストロー
ス、ラクトース、微結晶性セルロース、キシリトール、
フルクトース、ソルビトール、これらの混合物等が挙げ
られる。しかしながら、可溶性医薬充填剤、例えば、ラ
クトース、デキストロース、蔗糖、またはこれらの混合
物を使用するのが好ましい。
本発明の固体剤形は、経口投与に適したあらゆる形状
（懸濁液として、または固体状態としてを含む）で調製
することができる。固体剤形は錠剤、カプセルとして調
製されてもよく、またはゼラチンカプセル中の送出に適
した粉末またはビーズに成形されてもよい。
錠剤の場合、ステアリン酸カルシウムまたはステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを含む、有効量のあらゆ
る一般に許される医薬滑剤を、活性成分を添加する時、
または固体剤形への圧縮前のあらゆる時点で上記成分に
添加することができる。固体剤形の約0.5重量％〜３重
量％の量のステアリン酸マグネシウムおよびタルクが最
も好ましい。
経口剤形は、当業界で知られているあらゆる適切な方
法を使用して調製する。剤形は、少なくとも一つの工程
の湿式グラニュール化技術を使用してアルギン酸ナトリ
ウム、カルシウム塩、ヒドロキシエチルセルロース、活
性成分および高級脂肪族アルコールを錠剤形成またはカ
プセル充填に必要とされるその他の賦形剤のいずれかと
一緒に合わせて均一な顆粒物を形成することにより調製
する。
また、薬剤を顆粒物の調製工程中に合わせ、またはそ
れを調製した後に顆粒物と混合し得る。次に薬剤を含
み、または含まない湿ったグラニュール化塊を乾燥し、
流動性粉末を得るのに適したスクリーニング装置を使用
してサイジングを行う。次に粉末をカプセルに充填し、
または所望によりマトリックス錠剤またはカプレットに
圧縮する。
本発明の組成物中に使用し得る物質としては、徐放性
経口剤形によりヒトまたは動物に投与することが所望さ
れる、水溶性または水不溶性のあらゆる物質が挙げられ
る。このような物質として、消化助剤、ビタミン、ホル
モンを含む、活性薬剤、プロドラッグ、タンパク質、例
えば、抗体または酵素が挙げられる。また、本発明に従
って投与し得る物質として、診断抗体（例えば、腫瘍の
検出用の抗体を含む）、トレーサー、例えば、放射線不
透過性画像形成色素または磁気共鳴画像形成色素および
胃腸吸収トレーサーおよび運動性トレーサーを含む、診
断薬剤が挙げられる。
本発明の剤形またはマトリックスに混入し得る治療活
性医薬薬剤の異なるクラスの例として、尿失禁剤（例え
ば、オキシブチニン）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメ
ンヒドリネート、ジフェンヒドラミン（50−100mg）、
クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマ
レエート）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コデイン、
モルヒネ（15−300mg）、ジヒドロモルフォン、オキシ
コドン等）、抗炎症薬（例えば、ナプロキシン、ジクロ
フェナック、インドメタシン、イブプロフェン、アセト
アミノフェン、アスピリン、スリンダク）、胃腸薬およ
び抗嘔吐薬（例えば、メトクロプラミド（25−100m
g））、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロ
バメートおよびニトレゼパム）、血管拡張薬（例えば、
ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカル
ジリン）、鎮咳薬および除痰薬（例えば、コデインホス
フェート）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、鎮痙
薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、喫煙防止薬
（例えば、ニコチン）、ホルモン（例えば、インスリ
ン、ヘパリン）、利尿薬（例えば、エルタクリミン酸ベ
ンドロフルアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノ
ロール、クロニジン）、気管支拡張薬（例えば、アルブ
テロール）、抗炎症ステロイド（例えば、ヒドロコルチ
ゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質
（例えば、テトラサイクリン）、抗出血薬、催眠薬、向
精神薬、抗下痢薬、粘液溶解薬、鎮静剤、充血除去剤、
緩下薬、制酸薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノ
ールアミンの如き食欲抑制薬を含む）が挙げられる。GO
ODMANおよびGILMANのTHE PHARMACEUTICAL BASIS OF THE
RAPEUTICS,第８編,A.G.Gilmanら,Pergamon Press（199
0）を参照のこと。この文献の開示が参考として本明細
書にそのまま含まれる。
実施例 本発明を下記の実施例により更に説明する。これらの
実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１−4: モルヒネスルフェート徐放性錠剤−60mg モルヒネを本発明の徐放性系（コンギネート系）中で
試験した。表１に示す４種の製剤を活性成分60mgを含む
徐放性モルヒネ錠剤として例示する。
錠剤の調製 錠剤を下記の方法に従って調製した。モルヒネスルフ
ェート粉末、ヒドロキシエチルセルロース（“HEC"）、
アルギン酸ナトリウム、塩化カルシウムおよびラクトー
スを乾式混合した。湿った顆粒塊が得られるまで、その
混合物を水でグラニュール化した。次にグラニュールを
流動床乾燥器（Fluid Bed Dryer（“FBD"））中で60℃
で乾燥させた。乾燥した物質を12メッシュスクリーンで
篩分けた。グラニュール化された物質を温め、溶融セト
ステアリルアルコール（CSA）に添加し、全体を充分に
混合した。
得られる混合物を空気中で冷却し、次に16メッシュス
クリーンで篩分けた。次に被覆グラニュールをタルクお
よびステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、円形錠剤
として圧縮した。次にUSPパドル方法を使用して溶解実
験を脱イオン水900ml中で37℃で100rpmで行った。結果
を表２および図１に示す。
また、グラニュール化は以下のようにして行うことが
できる。
徐放により送出すべき物質、例えば、活性薬剤をヒドロ
キシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルシ
ウム塩およびラクトースとともに流動床乾燥器に装填す
る。その混合物を数分間にわたって流動させ、次に水を
FBDに噴霧して顆粒塊を得る。次に顆粒物をFBD中で乾燥
させる。次に溶融CSAを顆粒塊に噴霧し、FBD中で流動化
させる。被覆グラニュールを冷却し、16メッシュスクリ
ーンに通し、次にタルクおよび／またはステアリン酸マ
グネシウムで滑らかにし、錠剤として圧縮し、またはゼ
ラチンカプセルに充填する。
実施例１では、アルギン酸塩を使用しなかった。製剤
は、モルヒネスルフェートの他に、セトステアリルアル
コール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクおよび着色剤を含む典型的なコンチン
型組成物（コンチンは徐放性モルヒネスルフェートに関
するPurdue Frederickの商標である）に相当する。それ
ぞれ、ヒドロキシエチルセルロースの量は組成物の約6.
7重量％であり、セトステアリルアルコールの量は組成
物の23.3重量％であった。
実施例２では、コンチン成分の他に、アルギン酸ナト
リウムおよび塩化カルシウムを添加した（コンギネート
系）。アルギン酸塩の量は組成物の約25重量％であり、
カルシウム塩の量は組成物の約2.7重量％であった。
実施例３では、アルギン酸塩の量は組成物の約16.7重
量％であり、カルシウム塩の量は組成物の約1.67重量％
であった。
実施例４では、コンチン成分を省いた。製剤は組成物
の約33.3重量％のアルギン酸塩、組成物の約3.3重量％
のカルシウム塩を含んでいた。
検討 溶解結果（表２および図１）から、コンギネート系か
ら得られた放出は実施例４のアルギン酸塩またはコンチ
ン系よりも極めて大きく持続されていることがわかる。
アルギン酸塩の量を変えることにより、溶解速度を調節
することができ、モルヒネスルフェートの放出を、例え
ば、24時間以上まで延長することができる。
実施例５−７ モルヒネスルフェート徐放性錠剤： 30、60＆100mg 薬剤の量の変化 実施例５−７では、薬剤の量がそれぞれ30、60および
100mgである徐放性モルヒネスルフェート錠剤を調製し
た。上記実施例１−４に記載の方法を使用して、表３に
示す錠剤製剤を調製した。
実施例５では、組成物は25％のアルギン酸塩、2.5％
のカルシウム塩、7.5％のHECおよび17.5％のCSAを含ん
でいた。
実施例６では、組成物は25％のアルギン酸塩、2.5％
のカルシウム塩、10％のHECおよび20％のCSAを含んでい
た。
実施例７では、組成物は22.7％のアルギン酸塩、2.27
％のカルシウム塩、9.1％のHECおよび18.2％のCSAを含
んでいた。
次にUSPパドル方法を使用して、錠剤を脱イオン水中
で24時間にわたって100rpmで溶解について試験した。溶
解結果を表４および図２に示す。
検討 本発明の徐放性コンギネート系中の異なる成分の比率
を変化させることにより、徐放特性を有する異なる濃度
のモルヒネスルフェート錠剤を製造することができる。
特に、実施例７は、モルヒネスルフェート69.7％が24時
間で放出されたように、最も延長された放出を与える。
実施例８−10 ニコチン ビタートレート徐放性錠剤:100mg 上記実施例１−４に記載の方法を使用して、本発明の
経口徐放性組成物を表５に示す配合で調製した。それぞ
れニコチン ビタートレート（高度に可溶性の薬剤）10
0mgを含んでいた。
実施例８では、アルギン酸塩を使用しなかった。HEC
の量は9.2％であり、CSAは18.5％であった。
実施例９、コンギネート系（本発明）では、組成物は
9.2％、15.4％のアルギン酸塩、1.54％のカルシウム塩
および13.8％のCSAを含んでいた。
実施例10では、アルギン酸ナトリウム（23.1重量％）
および塩化カルシウム（約2.5重量％）のみを使用し
た。
USPバスケット方法を使用して、圧縮された錠剤を脱
イオン水900ml中で37℃で100rpmで溶解について試験し
た。結果を表６および図３に示す。
検討 実施例９はニコチンの最も延長された放出を与え、本発
明の製剤が高度に可溶性の薬剤についてさえも、その他
の二つの系、すなわち、コンチンおよびアルギン酸塩の
いずれと比較しても優れた徐放特性を有することを確認
する。
実施例11−14 オキシブチニン徐放性錠剤−20mg 実施例８−10の方法を更に別の高度に可溶性の薬剤、
オキシブチニンクロリドを用いて繰り返した。徐放性錠
剤に関する組成物を実施例11、12、13および14として表
７に示す。
実施例11では、組成物は10％のHEC、15％のアルギン
酸塩、1.5％のカルシウム塩および15％のCSAを含んでい
た。
実施例12では、組成物は15％のHEC、25％のアルギン
酸塩、2.5％のカルシウム塩および22.5％のCSAを含んで
いた。
実施例13では、組成物は10％のHECおよび15％のCSAを
含んでいた。
実施例14では、組成物は15％のアルギン酸塩、1.5％
のカルシウム塩および15％のCSAを含んでいた。
USPパドル方法を使用して、実施例11−14の錠剤の溶
解プロフィールを水900mL中で37℃で100rpmで行った。
結果を表８および図４に要約する。
検討 実施例11および12は、コンギネート系が、コンチンで
は85％の放出およびアルギン酸塩では100％の放出（８
時間で）であるのに対し、それぞれ24時間で最も延長さ
れた放出、すなわち、わずかに81％および75.7％の放出
を与えたことを確認する。
実施例15−17 オキシブチニン徐放性錠剤−15mg 薬剤の量の変化 実施例15−17では、錠剤当たり15mgの活性薬剤を含む
一連の徐放性オキシブチニンクロリド錠剤を表９に示す
ように調製した。上記実施例１−４の方法を使用して、
表９に示された錠剤製剤を調製した。
実施例15では、組成物は10％のHEC、５％のアルギン
酸塩、0.5％のカルシウム塩および15％のCSAを含んでい
た。
実施例16では、組成物は10％のHEC、23.3％のCSA、10
％のアルギン酸塩および１％のカルシウム塩を含んでい
た。
実施例17では、組成物は1.5％のHEC、15％のCSA、4.5
％のアルギン酸塩および4.5％のカルシウム塩を含んで
いた。
表９中の配合の溶解放出速度を表10および図５に報告
する。
検討 実施例15、16および17の比較は本発明の製剤中の付加
的なアルギン酸塩の放出延長効果を確認する。67.50mg/
錠剤のアルギン酸ナトリウムを含む実施例17は、試験期
間中にその他の２種の製剤よりも遅い放出速度を与え
た。
実施例18−19:オキシブチニン徐放性錠剤:15mg M/G比の効果 異なるマンヌロン酸／グルロン酸を有する二つの型の
アルギン酸塩をオキシブチニンCR 15mgの錠剤を調製す
るのに使用し、約0.45のM/G比を有するProtanal SF200
および約1.56のM/G比を有するKeltone HVを実施例18お
よび19に示す製剤を調製するのに使用した。
検討 上記の２種の製剤の溶解プロフィールを評価し、得ら
れた結果を表12に示す。USPパドル方法を使用して、溶
解試験をリン酸緩衝液中でpH7.4、37℃、100rpmで行っ
た。両方の型のアルギン酸塩が活性成分の延長された放
出を生じることができる。
結論 本発明は本明細書に記載された特定の実施例により範
囲を限定されるものではない。実際に、本明細書に記載
されたものの他に、本発明の種々の改良が上記説明およ
び添付図面から当業者に明らかになるであろう。このよ
うな改良は請求項の範囲内に入るものと解する。種々の
刊行物が本明細書に引用され、これらの開示が参考とし
てそのまま含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 29/00 29/00 (56)参考文献 特開 昭62−252716（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−292720（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−98201（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−98201（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−23434（ＪＰ，Ａ) 米国特許4401456（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/30 A61K 9/22 A61K 9/48 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】組成物の約10から約80重量％までを占める
    医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、組成物の約３か
    ら約25重量％を占める医薬上許される水膨潤性ポリマ
    ー、組成物の約５から約45重量％までを占め25℃から90
    ℃までの範囲の融点を有する医薬上許されるC2−C50食
    用炭化水素誘導体、並びに鉄塩、亜鉛塩、マグネシウム
    塩、アルミニウム塩およびカルシウム塩並びにこれらの
    いずれかの混合物からなる群から選ばれた医薬上許され
    る２価の塩を含む徐放性マトリックスを、 投与すべき治療有効量の薬剤と共に含んでなる、ヒトま
    たは動物における経口投与用の徐放性医薬組成物。
  2. 【請求項２】食用炭化水素誘導体が高級脂肪族アルコー
    ルである請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】高級脂肪族アルコールがセチルアルコー
    ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール
    およびミリスチルアルコールからなる群から選ばれる請
    求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】水膨潤性ポリマーがセルロースエーテルで
    ある請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】セルロースエーテルがヒドロキシアルキル
    セルロース、およびカルボキシアルキルセルロースから
    なる群から選ばれる請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】セルロースエーテルがヒドロキシエチルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる
    請求項４に記載の組成物。
  7. 【請求項７】組成物の約10から約80重量％までを占める
    医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、組成物の約３か
    ら約25重量％を占める医薬上許されるヒドロキシアルキ
    ルセルロース、組成物の約５から約45重量％までを占め
    る医薬上許されるC2−C50高級脂肪族アルコールおよび
    組成物中のアルギン酸ナトリウムの約２から約12重量％
    までを占める医薬上許されるカルシウム塩を含む徐放性
    マトリックスを、 投与すべき治療有効量の活性薬剤と共に含んでなる、ヒ
    トまたは動物における経口投与用の徐放性医薬組成物。
  8. 【請求項８】錠剤剤形の請求項７に記載の徐放性組成
    物。
  9. 【請求項９】前記治療有効量の活性薬剤が、モルヒネ、
    およびその塩からなる群から選ばれる請求項８に記載の
    組成物。
  10. 【請求項１０】カプセル剤形の請求項７に記載の徐放性
    組成物。
  11. 【請求項１１】前記治療有効量の活性薬剤が、ニコチ
    ン、およびその塩からなる群から選ばれる請求項８に記
    載の組成物。
  12. 【請求項１２】アルギン酸ナトリウムが、１％溶液とし
    て約40から約150cpsまでの粘度を有する請求項７に記載
    の組成物。
  13. 【請求項１３】アルギン酸ナトリウムが１％溶液として
    約300から約1000cpsまでの粘度を有する請求項７に記載
    の組成物。
  14. 【請求項１４】アルギン酸ナトリウムが約45ミクロンか
    ら約200ミクロンまでの粒子サイズを有する請求項７に
    記載の組成物。
  15. 【請求項１５】アルギン酸ナトリウムが、約0.40から約
    1.95までのマンヌロン酸：グルロン酸比を有する請求項
    ７に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】カルシウム塩が、リン酸カルシウム、リ
    ン酸二カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、
    酢酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムからなる群
    から選ばれる請求項７に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】カルシウム塩が、組成物の約１から約６
    重量％までを構成する請求項７に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】高級脂肪族アルコールが、C12−C36脂肪
    アルコールを含む請求項７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】高級脂肪族アルコールが、C14−C22脂肪
    アルコールを含む請求項７に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】高級脂肪族アルコールが、セチルアルコ
    ール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコー
    ルおよびミリスチルアルコールからなる群から選ばれる
    請求項７に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】脂肪アルコールの量が組成物の約５重量
    ％から約45重量％（w/w）を構成する請求項19に記載の
    組成物。
  22. 【請求項２２】前記治療用活性薬剤が、モルヒネ、コデ
    イン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシブチニ
    ン、ニコチン、アミトリプチリン、アトロピン、クロル
    プロマジン、ジクロフェナック、ジフェンヒドラミン、
    ドキシラミン、エフェドリン、ヒオスチアミン、メトク
    ロプラミド、パパベリン、フェニル−プロパノールアミ
    ン、プロプラノロールキニジン、スコポラミン、テオフ
    ィリン、トラマドールおよびチオリダジンからなる群か
    ら選ばれる請求項７に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】投与すべき治療有効量の活性成分を、組
    成物の約３から約25重量％を占める医薬上許されるヒド
    ロキシエチルセルロース、組成物の約10から約80重量％
    までを占める医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、ラ
    クトースおよび組成物の約２から約12重量％までを占め
    る医薬上許されるカルシウム塩と混合して均一混合物を
    生成し、 均一混合物を水で水和して顆粒を形成し、顆粒を乾燥さ
    せ、顆粒を高級脂肪族アルコールで被覆することを含ん
    でなる、経口投与用徐放性組成物の製造方法。
  24. 【請求項２４】前記治療有効量の活性薬剤が、オキシブ
    チニン、およびその塩からなる群から選ばれる請求項８
    に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】組成物の約0.5から約３重量％までを占
    める潤滑剤が更に含まれている請求項７に記載の組成
    物。
  26. 【請求項２６】前記顆粒を錠剤またはカプセルに成形す
    る工程を更に含んでなる請求項23に記載の方法。
  27. 【請求項２７】治療活性薬剤、医薬上許されるアルギン
    酸ナトリウム、医薬上許される水膨潤性ポリマー、組成
    物の約５から約45重量％までを占め25℃から90℃までの
    範囲の融点を有する医薬上許されるC2−C50食用炭化水
    素誘導体、並びに鉄塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アル
    ミニウム塩およびカルシウム塩並びにこれらのいずれか
    の混合物からなる群から選ばれた医薬上許される２価の
    塩を含む、ヒトまたは動物における経口投与用の徐放性
    医薬組成物。
  28. 【請求項２８】さらに滑剤を含む、請求項27に記載の徐
    放性医薬組成物。
  29. 【請求項２９】マトリックスを含む、請求項27に記載の
    徐放性医薬組成物。
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