ES2321908T3 - Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz de polímeros comprendiendo: a) del 10 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, constando de un polímero seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, polímero de poli(óxido de etileno), goma xantana, y alginato; y b) del 15 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible, que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual comprende un polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional básico; todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6''0.
Description
Preparaciones farmacéuticas de liberación
prolongada independientemente del pH.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas. Más concretamente, la presente invención tiene que
ver con formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada
conteniendo un agente farmacológico acídico, las cuales
formulaciones han reducido la dependencia de la velocidad de
liberación con el pH.
El pH normal de los jugos gástricos es
aproximadamente pH 1, mientras que el pH del tracto intestinal es,
por término medio, de alrededor de pH 7. Este hecho ha sido
utilizado para aventajar durante años en las denominadas
formulaciones farmacéuticas "recubiertas entéricas". Estas
formulaciones están generalmente en forma de comprimidos recubiertos
con una sustancia que es insoluble o escasamente soluble en
soluciones ácidas, pero que se disuelve rápidamente a pH más alto.
Tales formulaciones recubiertas entéricas permiten la
administración oral de fármacos que presentarían problemas si se
liberasen en el estómago, tales como irritación del revestimiento
del estómago. Más aun, los comprimidos recubiertos entéricos
también permiten prolongar la liberación de un fármaco con el
tiempo. Por ejemplo, un comprimido puede ser formulado comprimiendo
gránulos conteniendo el fármaco, alguno de los cuales gránulos están
recubiertos entéricos y algunos de los cuales no lo están. A medida
que se desintegra el comprimido, los gránulos recubiertos no
entéricos se disuelven en el estómago, liberando inmediatamente el
fármaco, mientras que los gránulos recubiertos entéricos pasan
hacia el intestino antes de disolverse para liberar el fármaco. De
esta forma, la liberación del fármaco puede ser prolongada durante
el tiempo que el fármaco resida en el estómago y en el intestino.
Tal sistema de liberación prolongada es bruto, liberando
esencialmente el fármaco de una manera bimodal. Generalmente, es
conveniente liberar el fármaco de un modo más uniforme, durante el
tiempo que lo pueda hacer, mediante una formulación recubierta
parcialmente entérica del tipo acabado de describir.
En el esfuerzo para lograr la liberación
uniforme controlable de agentes farmacológicos acídicos, se han
ideado varios sistemas. Estos desembocan en una de tres clases
generales: sistemas osmóticos, sistemas de disolución y sistemas de
difusión. Un ejemplo de un sistema osmótico es un comprimido
comprendiendo un núcleo de fármaco rodeado por una membrana
semipermeable conteniendo un pequeño orificio. Cuando el comprimido
es expuesto a un fluido corporal acuoso, el agua fluye dentro del
comprimido a través de la membrana semipermeable debido a la
diferencia de presión osmótica. Después, el fármaco es bombeado
fuera del comprimido, a través del orificio, a una velocidad
constante controlada por los parámetros de concentración de
fármaco, diámetro del orificio, diferencia de presión osmótica,
etc., hasta que la concentración de fármaco dentro del comprimido
caiga por debajo de la saturación.
Los sistemas de disolución se aprovechan de la
inherente velocidad de disolución del fármaco por sí mismo, o de
una sal o derivado concreto. Alternativamente, el fármaco se puede
recubrir con un recubrimiento de disolución lenta, o incorporando
el fármaco dentro de un soporte de disolución lenta.
Los sistemas de difusión abarcan dispositivos de
depósito, en los que un núcleo de fármaco está rodeado por una
membrana polimérica, y dispositivos de matriz en los que el fármaco
disuelto o dispersado está distribuido uniformemente por toda una
matriz de polímero inerte. La liberación de fármaco desde un
sistema de depósito implica el flujo de fármaco a través de la
membrana, y está controlado por la primera ley de difusión de Fick.
Dependiendo de la forma del comprimido, variará la ecuación que
describe la liberación.
En sistemas de matriz, primero se supone que el
mecanismo de liberación de fármaco implica la disolución del
fármaco de la capa superficial del dispositivo, seguido por la
disolución de la capa subyacente y difusión a través de la capa
subyacente agotada de fármaco, etc.
El diseño de una formulación de liberación
sostenida o prolongada, para fármacos que sean acídicos, presenta
problemas particulares para el formulador farmacéutico. La
solubilidad de tales fármacos en los jugos gástricos es típicamente
baja a consecuencia de la represión de ionización del ácido por el
bajo pH en el estómago. Por otra parte, tales fármacos acídicos se
disuelven rápidamente en el intestino, a veces más rápidamente de lo
deseado. Los diversos sistemas descritos antes se prestan fácilmente
ellos mismos a la formulación de formulaciones de liberación
prolongada de fármacos que no sean afectados por el pH a medida que
atraviesan el canal alimentario, pero no proporcionan formulaciones
adecuadas donde el fármaco tenga velocidades de liberación
cambiantes, dependientes del pH, entre el estómago y el tracto
intestinal.
Uno de tales agentes farmacológicos acídicos es
el ácido 2-propilpentanoico, más comúnmente
conocido como ácido vaiproico (AVP), el cual es eficaz en el
tratamiento de crisis epilépticas o como agente antipsicótico. La
Patente de los Estados Unidos 4.988.731, según Meade, revela un
oligómero teniendo una relación molar 1:1 de valproato sódico y
ácido valproico conteniendo 4 unidades; y la Patente de los Estados
Unidos 5.212.326, según Meade, revela una forma sólida estable no
higroscópica de ácido vaiproico que comprende un oligómero teniendo
una relación molar 1:1 de valproato sódico y ácido valproico, y
conteniendo cuatro a seis unidades. El divalproex sódico
(divalproato ácido de sodio), un complejo formado entre un mol de
ácido 2-propilpentanoico y su sal sódica
(divalproato ácido de sodio), es uno de los agentes antiepilépticos
más ampliamente aceptado disponible actualmente.
Sin embargo, a pesar de su eficacia en el
tratamiento de la epilepsia, el ácido vaiproico es escasamente
soluble en el estómago, y también ha demostrado exhibir un tiempo
medio de eliminación que es más corto que el de otros agentes
epilépticos frecuentemente utilizados. Se han relatado tiempos
medios para el fármaco de entre seis y diecisiete horas en adultos,
y de entre cuatro y catorce horas en niños. Esto conduce a
fluctuaciones sustanciales en la concentración de fármaco en plasma,
especialmente en la administración crónica. Para mantener
concentraciones en plasma estables razonables, es necesario
recurrir a una dosificación frecuente, y la incomodidad resultante
al paciente produce a menudo una sumisión reducida con el régimen
de dosificación recetado. Más aun, las concentraciones de fármaco
en plasma ampliamente fluctuantes pueden producir la administración
de menos de las cantidades terapéuticas del fármaco en un régimen
de dosificación conservador, o de cantidades demasiados grandes
para el paciente concreto en un régimen de dosificación
agresivo.
Para superar estas desventajas, se ha dedicado
un esfuerzo coordinado hacia el descubrimiento de formulaciones que
mantengan niveles de fármacos acídicos en plasma más constantes en
general, y de ácido valproico en particular, después de la
administración. El último objetivo de estos estudios ha sido el
descubrimiento de una formulación que proporciona niveles en plasma
estables, en regímenes de dosificación de una vez al día para tales
fármacos. Estos esfuerzos desembocan generalmente en una de dos
categorías: (a) encontrar una forma de principio activo que sea
liberada más uniformemente al cuerpo metabólicamente, y (b)
descubrir una formulación que libere el fármaco mediante un
mecanismo de liberación gradual o controlada.
Con respecto al ácido valproico, la Patente de
los Estados Unidos 4.369.172, según Schor y col., describe, por
ejemplo, una composición terapéutica de liberación prolongada
basada en mezclas de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y/o
carboximetilcelulosa sódica. Los pantentadores proporcionan una
larga lista de agentes terapéuticos que ellos sugieren que se
pueden incorporar dentro de la formulación, incluyendo el valproato
sódico.
La Patente de los Estados Unidos 4.913.906,
según Friedman y col., revela una forma de dosificación de
liberación controlada de ácido valproico, su amida, o una de sus
sales o ésteres en combinación con un polímero natural o sintético,
prensada en un comprimido a alta presión.
La Patente de los Estados Unidos 5.009.897,
según Brinker y col., revela gránulos apropiados para prensar en
comprimidos, los gránulos constando de un núcleo de divalproex
sódico y de un recubrimiento de una mezcla de un polímero y
celulosa microcristalina.
La Patente de los Estados Unidos 5.019.398,
según Daste, revela un comprimido de liberación sostenida de
divalproex sódico en una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa y
sílice hidratada.
La Patente de los Estados Unidos 5.055.306,
según Barry y col., revela una formulación granular efervescente o
dispersable en agua, de liberación sostenida, apropiada para su uso
con diversos agentes terapéuticos. Los gránulos constan de un
núcleo comprendiendo el principio activo y al menos un excipiente,
y de un recubrimiento insoluble en agua, hinchable en agua,
constando de un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de
metilo y de un derivado de celulosa hidroxilada soluble en agua. Los
patentadores sugieren una lista de agentes terapéuticos que se
pueden utilizar en la formulación de la invención, incluyendo el
valproato sódico.
La Patente de los Estados Unidos 5.169.642,
según Brinker y col., revela una forma de dosificación de
liberación sostenida constando de gránulos de divalproex sódico o
amidas o ésteres de ácido valproico recubiertos con una composición
de liberación sostenida comprendiendo etilcelulosa o un éster
metílico de ácido metacrílico, un plastificante, un agente reductor
de pegajosidad, y un agente de viscosidad polimérico de liberación
lenta.
La Patente de los Estados Unidos 5.185.159,
según Aubert y col., revela una formulación de ácido valproico y
valproato sódico que se prepara sin el empleo de un aglutinante o
un disolvente granulador. La formulación contiene opcionalmente
sílice precipitada como agente antiadherencia o reducto de
pegajosidad.
La Patente de los Estados Unidos 5.589.191,
según Exigua y col., revela una formulación en comprimidos de
valproato sódico de liberación lenta en la que los comprimidos
están recubiertos con etilcelulosa conteniendo anhídrido de ácido
silícico.
La solicitud PCT publicada WO 94/27587, según
Ayer y col., revela un método para el control de la epilepsia
liberando una composición terapéutica de ácido valproico, o un
derivado, en combinación con óxido de polialquileno.
Bailer y col., "Metabolism of Antiepileptic
Drugs", págs. 143-151, R. H. Levy, Ed., Raven
Press, Nueva York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20:
53-63 (1984); y Biopharmaceutics and Drug
Disposition, 6: 401-411 (1985); e Israel J. Med.
Sci., 20: 46-49 (1995) revelan la evaluación
farmacocinética de varias formulaciones de liberación sostenida de
ácido valproico. WO 97/06787 revela un método para fabricar un
complejo interpolímero sólido que se puede utilizar como matriz de
liberación controlada para un producto de liberación controlada
para administración oral.
A pesar de estos esfuerzos, sin embargo,
permanece la necesidad de formulaciones de agentes farmacológicos
acídicos (en general) y de ácido valproico (en particular), que
demuestren menos dependencia en disolución y velocidad de
liberación con la variación de pH en el canal alimentario.
La invención proporciona una composición
farmacéutica constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz
de polímero conteniendo:
a) del 10 porciento en peso al 40 porciento en
peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua,
farmacéuticamente admisible, constando de un polímero seleccionado
del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, polímero de
poli(óxido de etileno), goma xantana, y alginato; y
b) del 15 porciento en peso al 50 porciento en
peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible,
que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual comprende un
polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional
básico;
todos los porcentajes basados en el peso total
de la formulación, dicho agente farmacológico acídico siendo un
compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa
menor de 6'0.
La invención también proporciona un proceso para
preparar una composición granular farmacéutica apropiada para
prensar en comprimidos, comprendiendo las etapas de
a) mezclar en seco una mezcla del 5 porciento en
peso al 50 porciento en peso de un agente farmacológico acídico,
dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene
actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0; del 20
porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua; y del 20 porciento en peso al 50
porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es hinchable
en agua a valores de pH por encima de 5; para formar una mezcla
uniforme;
b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme
de la etapa a); y
c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la
etapa b);
en donde todos los porcentajes están basados en
el peso total de la granulación, en donde dicho polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se
compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, y en donde
dicho polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a
valores de pH por encima de 5, es un polímero de metacrilato
modificado con dialquilaminoalquilo.
Las formulaciones proporcionan una velocidad de
liberación aumentada del agente farmacológico acídico en el
estómago, donde el pH de los jugos gástricos es bajo, y una
velocidad de liberación disminuida del agente farmacológico acídico
a pH neutro o ligeramente alcalino en el tracto intestinal. El
resultado es una liberación más uniforme del agente farmacológico a
medida que el agente se desplaza desde el entorno ácido del estómago
hacia el entorno neutro o ligeramente alcalino de los tractos
intestinales superior e inferior. Además, la liberación del agente
tiene menos dependencia del tiempo que el agente resida en el
entorno ácido del estómago.
En una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona un método para preparar una forma de
dosificación en comprimido, de liberación controlada, de un agente
farmacológico acídico, comprendiendo las etapas de (a) mezclar en
seco una mezcla de aproximadamente el 5 porciento en peso hasta
aproximadamente el 50 porciento en peso de un agente farmacológico
acídico, de aproximadamente el 20 porciento en peso hasta
aproximadamente el 40 porciento en peso de un polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, y de aproximadamente el 20 porciento
en peso hasta aproximadamente el 50 porciento en peso de un
polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH
por encima de 5 aproximadamente, para formar una mezcla uniforme;
(b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme de la etapa (a);
(c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa (b); y (d)
comprimir los gránulos mezclados de la etapa (c), bajo una fuerza
que oscile entre unos 8'9 x 10^{3} newtons (unas 2.000 lbf) y
unos 4'45 x 10^{4} newtons (unas 10.000 lbf).
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En los Dibujos:
La Figura 1 es una representación gráfica de
datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el
tiempo, a diversos valores de pH, de una formulación farmacéutica
de control constando de una formulación de liberación prolongada con
matriz de polímero, pero careciendo de cualquier ingrediente
pretendido para moderar el efecto del pH.
La Figura 2 es una representación gráfica de
datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el
tiempo, a diversos valores de pH, de una formulación constando de
una formulación de liberación prolongada con matriz de polímero, y
conteniendo además fosfato cálcico dibásico anhidro.
La Figura 3 es una representación gráfica de
datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el
tiempo, a diversos valores de pH, de una formulación constando de
una formulación de liberación prolongada con matriz de polímero, y
conteniendo además aluminometasilicato de magnesio.
La Figura 4 es una representación gráfica de
datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el
tiempo, a diversos valores de pH, para la formulación preferida de
la presente invención.
La Figura 5 es una representación gráfica de
datos mostrando el efecto del tiempo de permanencia gástrica in
vitro, en la liberación de ácido valproico, de una formulación
con matriz de hidroxipropilmetilcelulosa de técnica anterior.
La Figura 6 es una representación gráfica de
datos mostrando el efecto del tiempo de permanencia gástrica in
vitro, en la liberación de ácido valproico, de una formulación
conforme a la presente invención.
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Como se utiliza por toda esta especificación y
reivindicaciones adjuntadas, los términos "liberación sostenida o
extendida", "liberación prolongada", y "liberación
controlada", como se aplican a las formulaciones de fármacos,
tienen los significados atribuidos a ellos en "Remington's
Pharmaceutical Sciences", 18ª ed., pág. 1.677, Mack Pub. Co.,
Easton, PA (1990). Los sistemas de fármacos de liberación sostenida
o extendida incluyen cualquier sistema de liberación de fármacos
que consiga la liberación lenta del fármaco durante un periodo de
tiempo prolongado, e incluyen ambos sistemas de liberación
prolongada y controlada. Si tal sistema de liberación sostenida es
eficaz para mantener sustancialmente niveles constantes de fármaco
en la sangre o tejido diana, se considera un sistema de liberación
de fármacos de liberación controlada. Sin embargo, si un sistema de
liberación de fármacos no tiene éxito para lograr sustancialmente
niveles constantes del fármaco en sangre o tejidos, sino que no
obstante prolonga la duración de la acción de un fármaco sobre la
lograda por una liberación convencional, se considera un sistema de
liberación prolongada.
Las formulaciones de la presente invención
proporcionan una formulación de liberación extendida o prolongada
para agentes farmacológicos acídicos. Mediante el término "agente
farmacológico acídico" se quiere decir cualquier compuesto que
tenga actividad terapéutica y exhiba un valor de pKa menor de
aproximadamente 6'0. Aunque no ateniéndose a una teoría para la
exclusión de otras, se cree que las formulaciones de la presente
invención normalizan o regularizan la velocidad de liberación de
agentes farmacológicos acídicos, dentro de un amplio intervalo de
valores de pH, mediante la interacción de los efectos en la
liberación de los dos componentes polímeros de la matriz en la que
el agente farmacológico está disuelto o dispersado. A valores de pH
bajos en el estómago, se cree que el polímero soluble en ácidos
tiene el máximo efecto en la liberación del agente farmacológico. En
este entorno, donde el agente farmacológico es típicamente de
solubilidad baja, el polímero soluble en ácidos o ionizable se
protona y empieza a disolverse hacia afuera de la matriz de la
formulación. Esto ayuda a la liberación del agente farmacológico en
las regiones de la matriz donde el agente esté disuelto o
dispersado en este componente de la matriz de polímeros, en
cualquiera de o ambas dos maneras. En primer lugar, la disolución
del componente polímero soluble en ácidos de la matriz ayuda
físicamente a la liberación del agente farmacológico, y segundo, la
protonación del polímero soluble en ácidos mediante los jugos
gástricos acídicos aumenta el pH en el entorno local de la matriz
de la formulación, a niveles donde el agente farmacológico acídico
es más soluble.
A los valores de pH neutros o alcalinos
encontrados en el intestino, el polímero soluble en ácidos se
hincha, junto con el segundo componente neutro, hinchable en agua,
de la matriz de polímeros de la formulación, presentando de este
modo una ruta más tortuosa a través de la que el agente
farmacológico acídico tiene que migrar para ser liberado de la
matriz de la formulación. De esta manera, la velocidad de liberación
del agente farmacológico se acelera a pH bajo y disminuye a pH más
alto, para proporcionar una velocidad de liberación más uniforme o
regularizada dentro de un amplio intervalo de pH.
Más aun, puesto que la liberación del agente
farmacológico acídico en el entorno acídico del estómago y el pH
neutro o alcalino del intestino está moderada por la matriz de
polímeros de la formulación, la liberación global del agente
farmacológico es menos dependiente del tiempo que el agente sea
residente en el estómago.
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La Tabla 1, reproducida de Dressman y col.,
Pharm. Res., 15: 1 (1998), muestra el tiempo de permanencia
gástrica (TPG) de formulaciones de fármacos de diversa magnitud de
dosificación, en pacientes en ambos estados de alimentación y de
ayuno.
En una forma de realización preferida, la
invención proporciona una forma de dosificación oral de ácido
valproico que tiene una dependencia reducida de la velocidad de
liberación con el pH. El término "ácido valproico" quiere
decir que abarca el compuesto ácido
2-propilpentanoico per se, y sales del mismo
incluyendo el complejo formado entre un mol de ácido
2-propilpentanoico y su sal sódica, mencionado
comúnmente como divalproex sódico. El divalproex sódico está
revelado en las Patentes de los Estados Unidos 4.988.731 y
5.212.326, según Meade, y puede ser representado por la fórmula
siguiente, donde m varía desde dos a aproximadamente seis:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El divalproex sódico es un típico agente
farmacológico acídico que tiene un pKa de 4'8, como se muestra en
la Tabla 2, tiene una solubilidad de gran alcance dentro del
intervalo de pH entre 1'0 y 6'7, esto es, dentro del intervalo de
diferencia de pH entre el estómago y el tracto intestinal. Es, por
lo tanto, un buen ejemplo de agente farmacológico acídico para
ilustrar las formulaciones de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Al llegar a la presente invención, se
contemplaron varios sistemas para obtener una formulación que
intensificase la solubilidad/liberación de un agente farmacológico
acídico a bajo pH, y que retrasase su liberación a pH más alto. De
esta manera, la liberación del agente estaría más regularizada a
medida que pasase del estómago al tracto intestinal. El divalproex
sódico fue seleccionado como ejemplo representativo de agente
farmacológico acídico.
Un enfoque implicó el incrustar el fármaco en
una matriz de polímeros, junto con un excipiente básico (alcalino)
que tuviera la compresibilidad deseada para transformarlo en
comprimidos, el cual fuese compatible con los otros ingredientes de
la formulación, y que intensificara la solubilidad/liberación en el
entorno acídico del estómago aumentando el pH en el entorno local
de la matriz, y mediante lixiviación rápida. De esta manera, se
esperaba que el fármaco acídico fuese liberado más rápidamente,
mediante la intensificada solubilidad/liberación del excipiente,
que de una matriz de polímero similar que careciese de tal
excipiente. Por otra parte, se esperaba que la normalmente rápida
disolución/liberación del agente farmacológico acídico, a valores
de pH más altos encontrados en el tracto intestinal, sería
ralentizada algo por la necesidad de que el fármaco se difundiese a
través de la matriz de polímeros y a través del excipiente no
disuelto restante en la formulación, el cual se vuelve insoluble en
el intestino.
Utilizando este enfoque, se ensayaron dos
formulaciones. En la primera formulación (Formulación 3 abajo),
junto con el fármaco se mezcló un fosfato cálcico dibásico anhidro,
que es soluble en pH ácido pero insoluble a pH neutro, y tiene
compresibilidad y desintegración superiores,
hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® calidad K4MP CR, Dow
Chemical), y lactosa, y se prensó en comprimidos. El fosfato
cálcico dibásico anhidro utilizado está descrito en la Patente de
los Estados Unidos 5.486.365, y está disponible como Fujicalin® de
Fuji Chemical Industries, Inc.
En la segunda formulación (Formulación 4 abajo),
se sustituyó el fosfato cálcico dibásico por aluminosilicato de
magnesio amorfo finamente en polvo, siendo también básico y
teniendo compresibilidad y dispersión superiores. Esta materia está
disponible como Neusilin®, también de Fuji Chemical Industries,
Inc. Con fines comparativos, como control comparativo se utilizó
una formulación de liberación prolongada (Formulación 2) de
divalproex sódico, basada en un sistema de matriz de polímeros,
pero careciendo de cualquiera de los dos excipientes descritos
anterior-
mente.
mente.
Como se muestra por los datos recopilados en las
figuras dibujos que se adjuntan, ni el enfoque utilizado en la
Formulación 3 ni en la Formulación 4 produjeron la deseada
regularización de la liberación del fármaco dentro de un amplio
intervalo de pH, ni la típica formulación de matriz comprendiendo
un polímero neutro hinchable en agua como en la Formulación 2.
Únicamente la formulación preferida de la invención (Formulación 1),
que constaba de una matriz de polímero neutro hinchable en agua, y
de un polímero que era soluble en ácidos e hinchable en agua a pH
más alto, produjo los resultados deseados.
La Figura 1 muestra el porcentaje de liberación
de fármaco, con el tiempo, de la formulación de control
(Formulación 2). La Formulación 2 fue una formulación de matriz de
liberación prolongada del fármaco activo, pero careciendo de
cualquier ingrediente pretendido para moderar el efecto del pH. Se
muestran tres curvas, representando la liberación del fármaco a pH
1'0, pH 4'5 y pH 6'8. La gráfica muestra claramente una liberación
más lenta del fármaco a pH 1'0 que a valores de pH más altos, como
se esperaría de un agente farmacológico acídico. Más aun, existe un
intervalo indeseable, después de ocho horas, en el total de fármaco
liberado.
La Figura 2 representa el porcentaje de
liberación, con el tiempo, de la formulación conteniendo fosfato
cálcico dibásico anhidro (Formulación 3) a pH 1'0 y pH 6'8. En este
caso, el fármaco total liberado después de ocho horas es el mismo a
ambos valores de pH, pero existe todavía una diferencia, antes de
ese punto, en velocidad de liberación del fármaco a los diferentes
valores de pH.
La Figura 3 muestra el porcentaje de liberación,
con el tiempo, de fármaco de la formulación conteniendo
aluminometasilicato de magnesio amorfo (Formulación 4) a pH 1'0 y
pH 6'8. El resultado es claramente inaceptable como solución al
problema de mitigar la dependencia del pH en la velocidad de
liberación del fármaco. Las velocidades a los dos valores de pH
varían ampliamente, y después de ocho horas es inaceptablemente baja
la cantidad total de fármaco liberado al pH inferior.
La Figura 4 representa el porcentaje de
liberación, con el tiempo, de fármaco de la formulación preferida
de la presente invención (Formulación 1) a pH 1'0, 4'5 y 6'8. Como
se puede ver por la figura, las tres curvas que representan el
porcentaje de liberación del fármaco siguen trayectorias entre sí
comparativamente exactas.
También se ensayó la dependencia de la
liberación de ácido valproico en el tiempo de permanencia gástrica
de dos formulaciones. Una formulación era una formulación típica de
técnica anterior en la que el fármaco estaba dispersado en una
matriz de hidroxipropilmetilcelulosa, y la otra era una formulación
conforme a la presente invención en la que el fármaco estaba en una
matriz comprendiendo una mezcla de un polímero neutro de
hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero de metacrilato modificado
con dimetilaminoetilo, soluble en ácidos. Las formulaciones de
fármaco fueron expuestas in vitro a una solución de ClH 0'1
M para simular las condiciones gástricas, y en tampón pH 6'8
(fosfato tribásico) para simular las condiciones intestinales en un
aparato de agitación Apparatus II USP, y medida la cantidad de
fármaco liberado mediante un inmunoensayo de polarización
fluorescente, como se describe abajo. Los datos del tiempo de
permanencia gástrica a las cero horas representan datos de
experimentos en los que se siguió la velocidad de liberación de las
formulaciones desde el comienzo en tampón de fosfato tribásico a pH
6'8. Los datos del tiempo de permanencia gástrica a las dos y
cuatro horas son datos de experimentos en los que las formulaciones
de fármaco fueron inicialmente expuestas, durante 2 ó 4 horas
respectivamente, a ClH 0'1 M y, para el resto de los experimentos,
a tampón tribásico a pH 6'8. Los últimos experimentos simulan, de
este modo, la exposición del fármaco al entorno acídico del
estómago durante un periodo predeterminado, seguido por exposición
al entorno intestinal neutro o ligeramente alcalino para el tiempo
restante del experimento. Los resultados están representados en las
Figuras
5 y 6.
5 y 6.
En la Figura 5, la velocidad de liberación de la
formulación de técnica anterior muestra un aumento evidente en la
velocidad de liberación (pendiente de la curva) con el cambio de pH
(líneas de puntos a las 2 horas y 4 horas), como se esperaría
cuando el fármaco acídico "se mueve" desde el entorno acídico
del estómago hacia el pH más alto del intestino, donde es más
soluble. Además, con la formulación de técnica anterior de la Figura
5, existe una amplia separación entre las curvas para los tiempos
de permanencia gástrica a las 2 horas y 4 horas. Sin embargo, las
curvas de datos en la Figura 6 siguen una trayectoria entre sí
mucho más cercanamente cuando el fármaco está en una formulación de
la presente invención. El cambio en la velocidad de liberación
después de un tiempo de permanencia gástrica de 2 horas es
considerablemente menor, y en el caso de un tiempo de permanencia
gástrica de 4 horas no es notable. Estos datos indican que las
formulaciones de la presente invención demuestran una dependencia
reducida de liberación con el tiempo de permanencia gástrica,
además de su reducida dependencia con el pH.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
(Presente
invención)
Comprimidos de cuatrocientos miligramos
conteniendo 60 mg de divalproex sódico, 140 mg de un copolímero de
un metacrilato, modificado con dimetilaminoetilo, y metacrilatos
neutros de peso molecular promedio en peso de aproximadamente
150.000 daltons (Eudragit E-100, Röhm America), 100
mg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® calidad K4MP CR, Dow
Chemical), y 100 mg de lactosa. Esta formulación representaba una
carga de fármaco del 15% en peso.
El fármaco a granel fue molido antes de su uso.
El fármaco a granel molido se mezcló en seco con polímero y
excipientes. En una máquina de comprimir Carver Press Modelo C se
prensaron comprimidos pesando 400 mg, utilizando una matriz redonda
(diámetro = 0'95 cm), con una fuerza de compresión de
aproximadamente 2.000 lbf (unos 8'9 x 10^{3} newtons).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
(Ejemplo de Control) Ejemplo
Comparativo
Se prepararon comprimidos mediante el mismo
método, y teniendo la misma composición, como se describe en la
Formulación 1 anterior, pero careciendo de polímero de metacrilato
modificado con dimetilaminometilo. El fármaco fue dispersado en una
matriz de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
\newpage
Formulación de Prueba
3
(Ejemplo
Comparativo)
Se prepararon comprimidos mediante el mismo
método, y teniendo la misma composición, como se describió antes en
la Formulación 1, conteniendo 140 mg de fosfato dicálcico anhidro
(Fujicalin®, Fuji Chemical Industries, Inc.) en lugar del polímero
de metacrilato modificado con dimetilaminometilo.
Formulación
4
(Ejemplo
Comparativo)
Se prepararon comprimidos mediante el mismo
método, y teniendo la misma composición, como se describió antes en
la Formulación 1, pero conteniendo 140 mg de aluminometasilicato de
magnesio (Neusilin®, Fuji Chemical Industries, Inc.) en lugar del
polímero de metacrilato modificado con dimetilaminometilo.
Se condujeron tests de disolución in
vitro en soluciones acuosas, a diversos valores de pH, con cada
una de las formulaciones descritas antes, utilizando el Aparatus II
y el método detallado en la United States Pharmacopeia XXII
National Formulary XVI. La velocidad de las paletas del
agitador del aparato fue de 100 rpm, y la temperatura del medio fue
mantenida a 37ºC. La disolución de cada una de las formulaciones
fue observada y medida a dos o más de los tres valores de pH: pH 1
(ClH 0'1 M), pH 4'5 (tampón de fosfato 0'05 M), y pH 6'8 (tampón de
fosfato tribásico 0'05 M).
De las muestras agitadas se extrajeron alícuotas
de muestra de 1'5 ml, a las 0, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas, y se
filtraron a través de un filtro de 0'45 \mum. Las muestras
alícuota se ensayaron para el fármaco mediante un inmunoensayo de
polarización fluorescente utilizando el analizador TDX® (Abbott
Laboratories). En la extracción de cada muestra, a la mezcla de
ensayo se añadió un volumen igual de medio para mantener el volumen
constante. En las Figuras 1-4 se muestran los
resultados de los tests.
Debido a su superioridad para controlar y
regularizar la liberación de un agente farmacológico acídico (por
ejemplo, divalproex sódico) dentro de un amplio intervalo de pH, la
composición correspondiente a la Formulación 1 anterior,
comprendiendo un polímero neutro, hinchable en agua, en combinación
con un polímero que es soluble a pH ácido e hinchable en agua a pH
neutro o alcalino, es la formulación preferida de la presente
invención. La formulación consta de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en
una matriz de polímeros comprendiendo desde aproximadamente el 10
porciento en peso hasta aproximadamente el 40 porciento en peso,
preferentemente desde aproximadamente el 15 porciento en peso hasta
aproximadamente el 30 porciento en peso, de un polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible,
seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de
los mismos, polímero de poli(óxido de etileno), goma xantana, y
alginato, en combinación con desde aproximadamente el 20 porciento
en peso hasta aproximadamente el 50 porciento en peso,
preferentemente desde un 25 porciento en peso hasta un 40 porciento
en peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente
admisible, que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual
comprende un polímero de metacrilato modificado con un grupo
funcional básico, todos los porcentajes en peso basados en el peso
total de la formulación. El resto de la formulación consta de
excipientes farmacéuticamente admisibles tales como diluyentes,
aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegrantes, y/o
colorantes y agentes saborizantes del tipo generalmente conocido en
las técnicas de formulación y detalladas adicionalmente abajo.
Los polímeros neutros hidrófilos, hinchables en
agua, apropiados para su uso en las formulaciones de esta invención
incluyen metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos. Los
polímeros neutros de celulosa modificados, hinchables en agua, que
se pueden utilizar en las formulaciones de la presente invención
incluyen, por ejemplo, Methocel® calidades E10MP CR, E4MP, K100V,
K4MP, K15MP y K100MP (disponibles por Dow Chemical);
hidroxipropilcelulosa Klucel® HXF (disponible por Hercules Inc.);
alginatos Keltone® calidades LVCR y HVCR (disponibles por Kelco
Co.); polímero de óxido de polietileno Polyox® (disponible por
Union Carbide Co.); goma xantana Keltrol® (disponible por Kelco
Co.); y Carbopol® calidades 934P, 971P y 974P (disponibles por B. F.
Goodrich Specialty Chemicals). Un polímero neutro, hinchable en
agua, preferido para formulaciones de la presente invención es el
Methocel® calidad K4MP, un éter de celulosa constando de un
19-24% de sustitución metoxilo y aproximadamente un
7-12% de sustitución hidroxipropilo, teniendo una
viscosidad nominal acuosa al 2% de aproximadamente 4.000 centipoises
(4 pascales-segundo).
Los polímeros para su uso en formulaciones de la
presente invención, que sean solubles en ácidos y que se hinchen en
agua a altos valores de pH, son copolímeros de ácido
metacrílico/éster metacrílico que han sido modificados mediante la
incorporación de un grupo funcional básico tal como un grupo amino,
alquilamino, dialquilamino o dialquilaminoalquilo. Estas materias
son solubles a valores de pH ácidos debido a la protonación en los
sitios de átomos de nitrógeno básico contenidos dentro del polímero,
para formar grupos amonio ionizados. Estas materias son también
denominadas, de este modo, como copolímeros de ácido
metacrílico/éster metacrílico "ionizables por ácidos" o
"formadores de sales". Los polímeros de metacrilato
modificado, solubles en ácidos, que se hinchan en agua a valores de
pH neutros o alcalinos, los cuales se pueden utilizar en
formulaciones de la presente invención, incluyen el Eudragit® E100
el cual es un copolímero catiónico basado en metacrilato de
dimetilaminoetilo y metacrilatos neutros, teniendo un peso
molecular de aproximadamente 150.000 daltons (disponible por Röhm
America, Inc.).
Además del agente farmacológico acídico y la
matriz de polímeros, las formulaciones precomprimidas o comprimidas
de la presente invención pueden contener aditivos o excipientes que
actúan en una o más capacidades como diluyentes, aglutinantes,
lubricantes, deslizantes, agentes desintegrantes, colorantes o
agentes saborizantes.
En aquellas situaciones donde la cantidad de
agente farmacológico activo sea pequeña en un comprimido, se añade
uno o más diluyentes inertes para aumentar el volumen del
comprimido. Los diluyentes utilizados con este fin incluyen el
fosfato dicálcico, el sulfato cálcico, la dextrosa, la amilosa, la
lactosa, la celulosa microcristalina, el caolín, el manitol, el
cloruro sódico, el almidón seco y el azúcar en polvo.
Los aglutinantes comunican cohesión a la
formulación en comprimido, asegurando que el comprimido permanezca
intacto después de la compresión, así como mejorando las
características de fluencia suave y de dureza deseada de
granulaciones precompresión. Las materias comúnmente utilizadas
como aglutinantes incluyen el almidón, la gelatina, y azúcares tales
como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa. También se
pueden utilizar como aglutinantes gomas naturales y sintéticas
tales como acacia, alginato sódico, extracto de carragaén, goma
panwar, goma gatti, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y
polivinilpirrolidona.
Los lubricantes son útiles para varias funciones
en la formulación de comprimido, incluyendo la prevención de la
adherencia del comprimido prensado a la superficie de las matrices
y punzones, la facilitación de la liberación del comprimido de la
matriz, y mejorar el flujo de las granulaciones precompresión. Los
lubricantes comúnmente utilizados incluyen el talco, el estearato
magnésico, el estearato cálcico, el ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados y poli(etilenglicol). La cantidad de
lubricante utilizado en la formulación de comprimido puede variar
entre tan baja como un 0'1 porciento en peso hasta tan alta como un
5 porciento en peso.
Los deslizantes mejoran las características de
flujo de las mezclas en seco en polvo. El dióxido de silicio
coloidal es el más frecuentemente utilizado como deslizante, aunque
a veces también se utiliza el talco libre de asbesto. El
deslizante, cuando se utiliza, constituye típicamente un 1 porciento
en peso o menos de la formulación.
Los agentes desintegrantes, como sustancias
individuales o como mezclas, son añadidos a las formulaciones de
comprimido para facilitar el rompimiento o desintegración del
comprimido después de la administración. El almidón de maíz y de
patata, que han sido bien desecados y transformados en polvo, son
los agentes desintegrantes de comprimidos más comúnmente
utilizados. La cantidad de almidón añadida a la formulación varía
dependiendo de la velocidad de desintegración deseada, y oscila
entre aproximadamente el 5 porciento en peso y aproximadamente el
10 al 15 por ciento en peso. Agentes desintegrantes por
hinchamiento, tales como la croscarmelosa, la crospovidona, y el
almidón glicolato sódico representan, respectivamente, ejemplos de
agentes de celulosa reticulada, de polímero reticulado y de almidón
reticulado, los cuales también pueden ser utilizados. Estas materias
se utilizan típicamente en cantidades que varían entre un 2 y un 4
porciento en peso en la formulación de comprimido.
Los agentes colorantes se pueden añadir a la
formulación de comprimido o al material polimérico utilizado como
recubrimiento del comprimido. Los agentes colorantes apropiados
incluyen aquellos aprobados para su uso por la Administración de
Alimentos y Fármacos (FDA), y son bien conocidos por aquellos de
las técnicas de formulación.
Los comprimidos son preparados, generalmente,
mediante uno de los tres métodos conocidos por aquellos
especializados en la técnica: granulación húmeda, granulación seca,
o compresión directa. Se puede utilizar cualquier de los tres
métodos para formular comprimidos conforme a la presente
invención.
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica constando de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico
disuelto o dispersado en una matriz de polímeros comprendiendo:
a) del 10 porciento en peso al 40 porciento en
peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua,
farmacéuticamente admisible, constando de un polímero seleccionado
del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, polímero de
poli(óxido de etileno), goma xantana, y alginato; y
b) del 15 porciento en peso al 50 porciento en
peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible,
que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual comprende un
polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional
básico;
todos los porcentajes basados en el peso total
de la formulación, dicho agente farmacológico acídico siendo un
compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa
menor de 6'0.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde dicha matriz de polímeros consta del 20
porciento en peso al 30 porciento en peso de dicho polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde dicha matriz de polímeros consta del 20
porciento en peso al 40 porciento en peso de dicho polímero soluble
en ácidos, farmacéuticamente admisible, que es hinchable en agua
por encima de pH 5.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde dicho polímero, que es hinchable en agua
por encima de pH 5, consta de un polímero de metacrilato modificado
con dialquilaminoalquilo.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde el polímero neutro hidrófilo, hinchable
en agua, farmacéuticamente admisible, es un polímero neutro
celulósico, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, y en
donde el polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible,
es un polímero soluble en ácidos que comprende un polímero de
metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el agente farmacológico acídico es
divalproex sódico.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en donde dicho polímero neutro hidrófilo,
hinchable en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que
se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en donde dicho polímero de metacrilato modificado
con dialquilaminoalquilo, soluble en ácidos, es un polímero de
metacrilato modificado con dimetilaminoetilo.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, en donde dicho agente farmacológico acídico es
divalproex sódico.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en forma de una forma de dosificación,
comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de divalproex
sódico disuelto o dispersado en una matriz constando del 10
porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro
celulósico, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50
porciento en peso de un polímero de metacrilato modificado con
dialquilamino, soluble en ácidos, que es hinchable en agua a
valores de pH por encima de 5, todos los porcentajes basados en el
peso total de la forma de dosificación.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en forma de una composición granular seca
apropiada para comprimir en una forma de dosificación en
comprimido, comprendiendo partículas conteniendo un agente
farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz constando
del 10 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero
neutro hidrófilo, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al
50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos que es
hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, el cual
comprende un polímero de metacrilato modificado con
dialquilaminoalquilo, en porcentajes en peso basados en el peso
total de la composición granular, en donde dicho polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se
compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, dicho
agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad
terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0.
12. La composición granular de la reivindicación
11, en donde dicha matriz comprende del 20 porciento en peso al 30
porciento en peso de dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en
agua.
13. La composición granular de la reivindicación
11, en donde dicha matriz comprende del 20 porciento en peso al 40
porciento en peso de dicho polímero soluble en ácidos, el cual es
hinchable en agua a valores de pH por encima de 5.
14. La composición granular de la reivindicación
11, en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex
sódico.
15. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica granular apropiada para prensar en comprimidos,
comprendiendo las etapas de:
a) mezclar en seco una mezcla del 5 porciento en
peso al 50 porciento en peso de un agente farmacológico acídico,
dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene
actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0, del 20
porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50
porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es hinchable
en agua a valores de pH por encima de 5, para formar una mezcla
uniforme;
b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme
de la etapa a); y
c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la
etapa b);
en donde todos los porcentajes están basados en
el peso total de la granulación, en donde dicho polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se
compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, y en donde
dicho polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a
valores de pH por encima de 5, es un polímero de metacrilato
modificado con dialquilaminoalquilo.
16. El proceso conforme a la reivindicación 15,
en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua,
comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
17. Un proceso conforme a la reivindicación 15,
en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex
sódico.
18. Un proceso conforme a la reivindicación 15,
comprendiendo las etapas de
a) mezclar en seco una mezcla del 5 porciento en
peso al 50 porciento en peso de un agente terapéutico acídico,
dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene
actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0, del 20
porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro
hidrófilo, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50
porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es
hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, para formar una
mezcla uniforme;
b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme
de la etapa a);
c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la
etapa b); y
d) comprimir los gránulos mezclados de la etapa
(c), bajo una fuerza que oscile entre 8'9 x 10^{3} newtons (2.000
lbf) y 4'45 x 10^{4} newtons (10.000 lbf);
en donde dicho polímero neutro hidrófilo,
hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se compone de
metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e
hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, y en donde
dicho polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a
valores de pH por encima de 5, es un polímero de metacrilato
modificado con dialquilaminoalquilo, para preparar una forma de
dosificación en comprimido de liberación controlada.
19. El proceso conforme a la reivindicación 18,
en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, consta
de hidroxipropilmetilcelulosa.
20. Un proceso conforme a la reivindicación 18,
en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex
sódico.
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