ES2321908T3

ES2321908T3 - Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.

Info

Publication number: ES2321908T3
Application number: ES00904586T
Authority: ES
Inventors: Kevin R. Engh; Yihong Qiu; Venkatramana Rao
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-01-26
Publication date: 2009-06-15
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: JP5420126B2; EP1146864A1; CA2361496C; EP1146864B1; JP2002536318A; ATE424191T1; CA2361496A1; JP5420590B2; DK1146864T3; CY1108863T1; PT1146864E; DE60041691D1; WO2000045793A1; JP2011241218A

Abstract

Una composición farmacéutica constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz de polímeros comprendiendo: a) del 10 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, constando de un polímero seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, polímero de poli(óxido de etileno), goma xantana, y alginato; y b) del 15 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible, que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual comprende un polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional básico; todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6''0.

Description

Preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada independientemente del pH.

Campo técnico

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas. Más concretamente, la presente invención tiene que ver con formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada conteniendo un agente farmacológico acídico, las cuales formulaciones han reducido la dependencia de la velocidad de liberación con el pH.

Antecedentes de la invención

El pH normal de los jugos gástricos es aproximadamente pH 1, mientras que el pH del tracto intestinal es, por término medio, de alrededor de pH 7. Este hecho ha sido utilizado para aventajar durante años en las denominadas formulaciones farmacéuticas "recubiertas entéricas". Estas formulaciones están generalmente en forma de comprimidos recubiertos con una sustancia que es insoluble o escasamente soluble en soluciones ácidas, pero que se disuelve rápidamente a pH más alto. Tales formulaciones recubiertas entéricas permiten la administración oral de fármacos que presentarían problemas si se liberasen en el estómago, tales como irritación del revestimiento del estómago. Más aun, los comprimidos recubiertos entéricos también permiten prolongar la liberación de un fármaco con el tiempo. Por ejemplo, un comprimido puede ser formulado comprimiendo gránulos conteniendo el fármaco, alguno de los cuales gránulos están recubiertos entéricos y algunos de los cuales no lo están. A medida que se desintegra el comprimido, los gránulos recubiertos no entéricos se disuelven en el estómago, liberando inmediatamente el fármaco, mientras que los gránulos recubiertos entéricos pasan hacia el intestino antes de disolverse para liberar el fármaco. De esta forma, la liberación del fármaco puede ser prolongada durante el tiempo que el fármaco resida en el estómago y en el intestino. Tal sistema de liberación prolongada es bruto, liberando esencialmente el fármaco de una manera bimodal. Generalmente, es conveniente liberar el fármaco de un modo más uniforme, durante el tiempo que lo pueda hacer, mediante una formulación recubierta parcialmente entérica del tipo acabado de describir.

En el esfuerzo para lograr la liberación uniforme controlable de agentes farmacológicos acídicos, se han ideado varios sistemas. Estos desembocan en una de tres clases generales: sistemas osmóticos, sistemas de disolución y sistemas de difusión. Un ejemplo de un sistema osmótico es un comprimido comprendiendo un núcleo de fármaco rodeado por una membrana semipermeable conteniendo un pequeño orificio. Cuando el comprimido es expuesto a un fluido corporal acuoso, el agua fluye dentro del comprimido a través de la membrana semipermeable debido a la diferencia de presión osmótica. Después, el fármaco es bombeado fuera del comprimido, a través del orificio, a una velocidad constante controlada por los parámetros de concentración de fármaco, diámetro del orificio, diferencia de presión osmótica, etc., hasta que la concentración de fármaco dentro del comprimido caiga por debajo de la saturación.

Los sistemas de disolución se aprovechan de la inherente velocidad de disolución del fármaco por sí mismo, o de una sal o derivado concreto. Alternativamente, el fármaco se puede recubrir con un recubrimiento de disolución lenta, o incorporando el fármaco dentro de un soporte de disolución lenta.

Los sistemas de difusión abarcan dispositivos de depósito, en los que un núcleo de fármaco está rodeado por una membrana polimérica, y dispositivos de matriz en los que el fármaco disuelto o dispersado está distribuido uniformemente por toda una matriz de polímero inerte. La liberación de fármaco desde un sistema de depósito implica el flujo de fármaco a través de la membrana, y está controlado por la primera ley de difusión de Fick. Dependiendo de la forma del comprimido, variará la ecuación que describe la liberación.

En sistemas de matriz, primero se supone que el mecanismo de liberación de fármaco implica la disolución del fármaco de la capa superficial del dispositivo, seguido por la disolución de la capa subyacente y difusión a través de la capa subyacente agotada de fármaco, etc.

El diseño de una formulación de liberación sostenida o prolongada, para fármacos que sean acídicos, presenta problemas particulares para el formulador farmacéutico. La solubilidad de tales fármacos en los jugos gástricos es típicamente baja a consecuencia de la represión de ionización del ácido por el bajo pH en el estómago. Por otra parte, tales fármacos acídicos se disuelven rápidamente en el intestino, a veces más rápidamente de lo deseado. Los diversos sistemas descritos antes se prestan fácilmente ellos mismos a la formulación de formulaciones de liberación prolongada de fármacos que no sean afectados por el pH a medida que atraviesan el canal alimentario, pero no proporcionan formulaciones adecuadas donde el fármaco tenga velocidades de liberación cambiantes, dependientes del pH, entre el estómago y el tracto intestinal.

Uno de tales agentes farmacológicos acídicos es el ácido 2-propilpentanoico, más comúnmente conocido como ácido vaiproico (AVP), el cual es eficaz en el tratamiento de crisis epilépticas o como agente antipsicótico. La Patente de los Estados Unidos 4.988.731, según Meade, revela un oligómero teniendo una relación molar 1:1 de valproato sódico y ácido valproico conteniendo 4 unidades; y la Patente de los Estados Unidos 5.212.326, según Meade, revela una forma sólida estable no higroscópica de ácido vaiproico que comprende un oligómero teniendo una relación molar 1:1 de valproato sódico y ácido valproico, y conteniendo cuatro a seis unidades. El divalproex sódico (divalproato ácido de sodio), un complejo formado entre un mol de ácido 2-propilpentanoico y su sal sódica (divalproato ácido de sodio), es uno de los agentes antiepilépticos más ampliamente aceptado disponible actualmente.

Sin embargo, a pesar de su eficacia en el tratamiento de la epilepsia, el ácido vaiproico es escasamente soluble en el estómago, y también ha demostrado exhibir un tiempo medio de eliminación que es más corto que el de otros agentes epilépticos frecuentemente utilizados. Se han relatado tiempos medios para el fármaco de entre seis y diecisiete horas en adultos, y de entre cuatro y catorce horas en niños. Esto conduce a fluctuaciones sustanciales en la concentración de fármaco en plasma, especialmente en la administración crónica. Para mantener concentraciones en plasma estables razonables, es necesario recurrir a una dosificación frecuente, y la incomodidad resultante al paciente produce a menudo una sumisión reducida con el régimen de dosificación recetado. Más aun, las concentraciones de fármaco en plasma ampliamente fluctuantes pueden producir la administración de menos de las cantidades terapéuticas del fármaco en un régimen de dosificación conservador, o de cantidades demasiados grandes para el paciente concreto en un régimen de dosificación agresivo.

Para superar estas desventajas, se ha dedicado un esfuerzo coordinado hacia el descubrimiento de formulaciones que mantengan niveles de fármacos acídicos en plasma más constantes en general, y de ácido valproico en particular, después de la administración. El último objetivo de estos estudios ha sido el descubrimiento de una formulación que proporciona niveles en plasma estables, en regímenes de dosificación de una vez al día para tales fármacos. Estos esfuerzos desembocan generalmente en una de dos categorías: (a) encontrar una forma de principio activo que sea liberada más uniformemente al cuerpo metabólicamente, y (b) descubrir una formulación que libere el fármaco mediante un mecanismo de liberación gradual o controlada.

Con respecto al ácido valproico, la Patente de los Estados Unidos 4.369.172, según Schor y col., describe, por ejemplo, una composición terapéutica de liberación prolongada basada en mezclas de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y/o carboximetilcelulosa sódica. Los pantentadores proporcionan una larga lista de agentes terapéuticos que ellos sugieren que se pueden incorporar dentro de la formulación, incluyendo el valproato sódico.

La Patente de los Estados Unidos 4.913.906, según Friedman y col., revela una forma de dosificación de liberación controlada de ácido valproico, su amida, o una de sus sales o ésteres en combinación con un polímero natural o sintético, prensada en un comprimido a alta presión.

La Patente de los Estados Unidos 5.009.897, según Brinker y col., revela gránulos apropiados para prensar en comprimidos, los gránulos constando de un núcleo de divalproex sódico y de un recubrimiento de una mezcla de un polímero y celulosa microcristalina.

La Patente de los Estados Unidos 5.019.398, según Daste, revela un comprimido de liberación sostenida de divalproex sódico en una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa y sílice hidratada.

La Patente de los Estados Unidos 5.055.306, según Barry y col., revela una formulación granular efervescente o dispersable en agua, de liberación sostenida, apropiada para su uso con diversos agentes terapéuticos. Los gránulos constan de un núcleo comprendiendo el principio activo y al menos un excipiente, y de un recubrimiento insoluble en agua, hinchable en agua, constando de un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y de un derivado de celulosa hidroxilada soluble en agua. Los patentadores sugieren una lista de agentes terapéuticos que se pueden utilizar en la formulación de la invención, incluyendo el valproato sódico.

La Patente de los Estados Unidos 5.169.642, según Brinker y col., revela una forma de dosificación de liberación sostenida constando de gránulos de divalproex sódico o amidas o ésteres de ácido valproico recubiertos con una composición de liberación sostenida comprendiendo etilcelulosa o un éster metílico de ácido metacrílico, un plastificante, un agente reductor de pegajosidad, y un agente de viscosidad polimérico de liberación lenta.

La Patente de los Estados Unidos 5.185.159, según Aubert y col., revela una formulación de ácido valproico y valproato sódico que se prepara sin el empleo de un aglutinante o un disolvente granulador. La formulación contiene opcionalmente sílice precipitada como agente antiadherencia o reducto de pegajosidad.

La Patente de los Estados Unidos 5.589.191, según Exigua y col., revela una formulación en comprimidos de valproato sódico de liberación lenta en la que los comprimidos están recubiertos con etilcelulosa conteniendo anhídrido de ácido silícico.

La solicitud PCT publicada WO 94/27587, según Ayer y col., revela un método para el control de la epilepsia liberando una composición terapéutica de ácido valproico, o un derivado, en combinación con óxido de polialquileno.

Bailer y col., "Metabolism of Antiepileptic Drugs", págs. 143-151, R. H. Levy, Ed., Raven Press, Nueva York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20: 53-63 (1984); y Biopharmaceutics and Drug Disposition, 6: 401-411 (1985); e Israel J. Med. Sci., 20: 46-49 (1995) revelan la evaluación farmacocinética de varias formulaciones de liberación sostenida de ácido valproico. WO 97/06787 revela un método para fabricar un complejo interpolímero sólido que se puede utilizar como matriz de liberación controlada para un producto de liberación controlada para administración oral.

A pesar de estos esfuerzos, sin embargo, permanece la necesidad de formulaciones de agentes farmacológicos acídicos (en general) y de ácido valproico (en particular), que demuestren menos dependencia en disolución y velocidad de liberación con la variación de pH en el canal alimentario.

Sumario de la invención

La invención proporciona una composición farmacéutica constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz de polímero conteniendo:

a) del 10 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, constando de un polímero seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, polímero de poli(óxido de etileno), goma xantana, y alginato; y

b) del 15 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible, que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual comprende un polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional básico;

todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0.

La invención también proporciona un proceso para preparar una composición granular farmacéutica apropiada para prensar en comprimidos, comprendiendo las etapas de

a) mezclar en seco una mezcla del 5 porciento en peso al 50 porciento en peso de un agente farmacológico acídico, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0; del 20 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua; y del 20 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5; para formar una mezcla uniforme;

b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme de la etapa a); y

c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa b);

en donde todos los porcentajes están basados en el peso total de la granulación, en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, y en donde dicho polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, es un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo.

Las formulaciones proporcionan una velocidad de liberación aumentada del agente farmacológico acídico en el estómago, donde el pH de los jugos gástricos es bajo, y una velocidad de liberación disminuida del agente farmacológico acídico a pH neutro o ligeramente alcalino en el tracto intestinal. El resultado es una liberación más uniforme del agente farmacológico a medida que el agente se desplaza desde el entorno ácido del estómago hacia el entorno neutro o ligeramente alcalino de los tractos intestinales superior e inferior. Además, la liberación del agente tiene menos dependencia del tiempo que el agente resida en el entorno ácido del estómago.

En una forma de realización preferida, la presente invención proporciona un método para preparar una forma de dosificación en comprimido, de liberación controlada, de un agente farmacológico acídico, comprendiendo las etapas de (a) mezclar en seco una mezcla de aproximadamente el 5 porciento en peso hasta aproximadamente el 50 porciento en peso de un agente farmacológico acídico, de aproximadamente el 20 porciento en peso hasta aproximadamente el 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, y de aproximadamente el 20 porciento en peso hasta aproximadamente el 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5 aproximadamente, para formar una mezcla uniforme; (b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme de la etapa (a); (c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa (b); y (d) comprimir los gránulos mezclados de la etapa (c), bajo una fuerza que oscile entre unos 8'9 x 10^{3} newtons (unas 2.000 lbf) y unos 4'45 x 10^{4} newtons (unas 10.000 lbf).

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Breve descripción de las figuras dibujos

En los Dibujos:

La Figura 1 es una representación gráfica de datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el tiempo, a diversos valores de pH, de una formulación farmacéutica de control constando de una formulación de liberación prolongada con matriz de polímero, pero careciendo de cualquier ingrediente pretendido para moderar el efecto del pH.

La Figura 2 es una representación gráfica de datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el tiempo, a diversos valores de pH, de una formulación constando de una formulación de liberación prolongada con matriz de polímero, y conteniendo además fosfato cálcico dibásico anhidro.

La Figura 3 es una representación gráfica de datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el tiempo, a diversos valores de pH, de una formulación constando de una formulación de liberación prolongada con matriz de polímero, y conteniendo además aluminometasilicato de magnesio.

La Figura 4 es una representación gráfica de datos mostrando el porcentaje de liberación de fármaco con el tiempo, a diversos valores de pH, para la formulación preferida de la presente invención.

La Figura 5 es una representación gráfica de datos mostrando el efecto del tiempo de permanencia gástrica in vitro, en la liberación de ácido valproico, de una formulación con matriz de hidroxipropilmetilcelulosa de técnica anterior.

La Figura 6 es una representación gráfica de datos mostrando el efecto del tiempo de permanencia gástrica in vitro, en la liberación de ácido valproico, de una formulación conforme a la presente invención.

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Descripción detallada de las formas de realización preferidas

Como se utiliza por toda esta especificación y reivindicaciones adjuntadas, los términos "liberación sostenida o extendida", "liberación prolongada", y "liberación controlada", como se aplican a las formulaciones de fármacos, tienen los significados atribuidos a ellos en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª ed., pág. 1.677, Mack Pub. Co., Easton, PA (1990). Los sistemas de fármacos de liberación sostenida o extendida incluyen cualquier sistema de liberación de fármacos que consiga la liberación lenta del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, e incluyen ambos sistemas de liberación prolongada y controlada. Si tal sistema de liberación sostenida es eficaz para mantener sustancialmente niveles constantes de fármaco en la sangre o tejido diana, se considera un sistema de liberación de fármacos de liberación controlada. Sin embargo, si un sistema de liberación de fármacos no tiene éxito para lograr sustancialmente niveles constantes del fármaco en sangre o tejidos, sino que no obstante prolonga la duración de la acción de un fármaco sobre la lograda por una liberación convencional, se considera un sistema de liberación prolongada.

Las formulaciones de la presente invención proporcionan una formulación de liberación extendida o prolongada para agentes farmacológicos acídicos. Mediante el término "agente farmacológico acídico" se quiere decir cualquier compuesto que tenga actividad terapéutica y exhiba un valor de pKa menor de aproximadamente 6'0. Aunque no ateniéndose a una teoría para la exclusión de otras, se cree que las formulaciones de la presente invención normalizan o regularizan la velocidad de liberación de agentes farmacológicos acídicos, dentro de un amplio intervalo de valores de pH, mediante la interacción de los efectos en la liberación de los dos componentes polímeros de la matriz en la que el agente farmacológico está disuelto o dispersado. A valores de pH bajos en el estómago, se cree que el polímero soluble en ácidos tiene el máximo efecto en la liberación del agente farmacológico. En este entorno, donde el agente farmacológico es típicamente de solubilidad baja, el polímero soluble en ácidos o ionizable se protona y empieza a disolverse hacia afuera de la matriz de la formulación. Esto ayuda a la liberación del agente farmacológico en las regiones de la matriz donde el agente esté disuelto o dispersado en este componente de la matriz de polímeros, en cualquiera de o ambas dos maneras. En primer lugar, la disolución del componente polímero soluble en ácidos de la matriz ayuda físicamente a la liberación del agente farmacológico, y segundo, la protonación del polímero soluble en ácidos mediante los jugos gástricos acídicos aumenta el pH en el entorno local de la matriz de la formulación, a niveles donde el agente farmacológico acídico es más soluble.

A los valores de pH neutros o alcalinos encontrados en el intestino, el polímero soluble en ácidos se hincha, junto con el segundo componente neutro, hinchable en agua, de la matriz de polímeros de la formulación, presentando de este modo una ruta más tortuosa a través de la que el agente farmacológico acídico tiene que migrar para ser liberado de la matriz de la formulación. De esta manera, la velocidad de liberación del agente farmacológico se acelera a pH bajo y disminuye a pH más alto, para proporcionar una velocidad de liberación más uniforme o regularizada dentro de un amplio intervalo de pH.

Más aun, puesto que la liberación del agente farmacológico acídico en el entorno acídico del estómago y el pH neutro o alcalino del intestino está moderada por la matriz de polímeros de la formulación, la liberación global del agente farmacológico es menos dependiente del tiempo que el agente sea residente en el estómago.

TABLA 1

1

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La Tabla 1, reproducida de Dressman y col., Pharm. Res., 15: 1 (1998), muestra el tiempo de permanencia gástrica (TPG) de formulaciones de fármacos de diversa magnitud de dosificación, en pacientes en ambos estados de alimentación y de ayuno.

En una forma de realización preferida, la invención proporciona una forma de dosificación oral de ácido valproico que tiene una dependencia reducida de la velocidad de liberación con el pH. El término "ácido valproico" quiere decir que abarca el compuesto ácido 2-propilpentanoico per se, y sales del mismo incluyendo el complejo formado entre un mol de ácido 2-propilpentanoico y su sal sódica, mencionado comúnmente como divalproex sódico. El divalproex sódico está revelado en las Patentes de los Estados Unidos 4.988.731 y 5.212.326, según Meade, y puede ser representado por la fórmula siguiente, donde m varía desde dos a aproximadamente seis:

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2

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El divalproex sódico es un típico agente farmacológico acídico que tiene un pKa de 4'8, como se muestra en la Tabla 2, tiene una solubilidad de gran alcance dentro del intervalo de pH entre 1'0 y 6'7, esto es, dentro del intervalo de diferencia de pH entre el estómago y el tracto intestinal. Es, por lo tanto, un buen ejemplo de agente farmacológico acídico para ilustrar las formulaciones de la presente invención.

TABLA 2

3

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Al llegar a la presente invención, se contemplaron varios sistemas para obtener una formulación que intensificase la solubilidad/liberación de un agente farmacológico acídico a bajo pH, y que retrasase su liberación a pH más alto. De esta manera, la liberación del agente estaría más regularizada a medida que pasase del estómago al tracto intestinal. El divalproex sódico fue seleccionado como ejemplo representativo de agente farmacológico acídico.

Un enfoque implicó el incrustar el fármaco en una matriz de polímeros, junto con un excipiente básico (alcalino) que tuviera la compresibilidad deseada para transformarlo en comprimidos, el cual fuese compatible con los otros ingredientes de la formulación, y que intensificara la solubilidad/liberación en el entorno acídico del estómago aumentando el pH en el entorno local de la matriz, y mediante lixiviación rápida. De esta manera, se esperaba que el fármaco acídico fuese liberado más rápidamente, mediante la intensificada solubilidad/liberación del excipiente, que de una matriz de polímero similar que careciese de tal excipiente. Por otra parte, se esperaba que la normalmente rápida disolución/liberación del agente farmacológico acídico, a valores de pH más altos encontrados en el tracto intestinal, sería ralentizada algo por la necesidad de que el fármaco se difundiese a través de la matriz de polímeros y a través del excipiente no disuelto restante en la formulación, el cual se vuelve insoluble en el intestino.

Utilizando este enfoque, se ensayaron dos formulaciones. En la primera formulación (Formulación 3 abajo), junto con el fármaco se mezcló un fosfato cálcico dibásico anhidro, que es soluble en pH ácido pero insoluble a pH neutro, y tiene compresibilidad y desintegración superiores, hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® calidad K4MP CR, Dow Chemical), y lactosa, y se prensó en comprimidos. El fosfato cálcico dibásico anhidro utilizado está descrito en la Patente de los Estados Unidos 5.486.365, y está disponible como Fujicalin® de Fuji Chemical Industries, Inc.

En la segunda formulación (Formulación 4 abajo), se sustituyó el fosfato cálcico dibásico por aluminosilicato de magnesio amorfo finamente en polvo, siendo también básico y teniendo compresibilidad y dispersión superiores. Esta materia está disponible como Neusilin®, también de Fuji Chemical Industries, Inc. Con fines comparativos, como control comparativo se utilizó una formulación de liberación prolongada (Formulación 2) de divalproex sódico, basada en un sistema de matriz de polímeros, pero careciendo de cualquiera de los dos excipientes descritos anterior-
mente.

Como se muestra por los datos recopilados en las figuras dibujos que se adjuntan, ni el enfoque utilizado en la Formulación 3 ni en la Formulación 4 produjeron la deseada regularización de la liberación del fármaco dentro de un amplio intervalo de pH, ni la típica formulación de matriz comprendiendo un polímero neutro hinchable en agua como en la Formulación 2. Únicamente la formulación preferida de la invención (Formulación 1), que constaba de una matriz de polímero neutro hinchable en agua, y de un polímero que era soluble en ácidos e hinchable en agua a pH más alto, produjo los resultados deseados.

La Figura 1 muestra el porcentaje de liberación de fármaco, con el tiempo, de la formulación de control (Formulación 2). La Formulación 2 fue una formulación de matriz de liberación prolongada del fármaco activo, pero careciendo de cualquier ingrediente pretendido para moderar el efecto del pH. Se muestran tres curvas, representando la liberación del fármaco a pH 1'0, pH 4'5 y pH 6'8. La gráfica muestra claramente una liberación más lenta del fármaco a pH 1'0 que a valores de pH más altos, como se esperaría de un agente farmacológico acídico. Más aun, existe un intervalo indeseable, después de ocho horas, en el total de fármaco liberado.

La Figura 2 representa el porcentaje de liberación, con el tiempo, de la formulación conteniendo fosfato cálcico dibásico anhidro (Formulación 3) a pH 1'0 y pH 6'8. En este caso, el fármaco total liberado después de ocho horas es el mismo a ambos valores de pH, pero existe todavía una diferencia, antes de ese punto, en velocidad de liberación del fármaco a los diferentes valores de pH.

La Figura 3 muestra el porcentaje de liberación, con el tiempo, de fármaco de la formulación conteniendo aluminometasilicato de magnesio amorfo (Formulación 4) a pH 1'0 y pH 6'8. El resultado es claramente inaceptable como solución al problema de mitigar la dependencia del pH en la velocidad de liberación del fármaco. Las velocidades a los dos valores de pH varían ampliamente, y después de ocho horas es inaceptablemente baja la cantidad total de fármaco liberado al pH inferior.

La Figura 4 representa el porcentaje de liberación, con el tiempo, de fármaco de la formulación preferida de la presente invención (Formulación 1) a pH 1'0, 4'5 y 6'8. Como se puede ver por la figura, las tres curvas que representan el porcentaje de liberación del fármaco siguen trayectorias entre sí comparativamente exactas.

También se ensayó la dependencia de la liberación de ácido valproico en el tiempo de permanencia gástrica de dos formulaciones. Una formulación era una formulación típica de técnica anterior en la que el fármaco estaba dispersado en una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa, y la otra era una formulación conforme a la presente invención en la que el fármaco estaba en una matriz comprendiendo una mezcla de un polímero neutro de hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero de metacrilato modificado con dimetilaminoetilo, soluble en ácidos. Las formulaciones de fármaco fueron expuestas in vitro a una solución de ClH 0'1 M para simular las condiciones gástricas, y en tampón pH 6'8 (fosfato tribásico) para simular las condiciones intestinales en un aparato de agitación Apparatus II USP, y medida la cantidad de fármaco liberado mediante un inmunoensayo de polarización fluorescente, como se describe abajo. Los datos del tiempo de permanencia gástrica a las cero horas representan datos de experimentos en los que se siguió la velocidad de liberación de las formulaciones desde el comienzo en tampón de fosfato tribásico a pH 6'8. Los datos del tiempo de permanencia gástrica a las dos y cuatro horas son datos de experimentos en los que las formulaciones de fármaco fueron inicialmente expuestas, durante 2 ó 4 horas respectivamente, a ClH 0'1 M y, para el resto de los experimentos, a tampón tribásico a pH 6'8. Los últimos experimentos simulan, de este modo, la exposición del fármaco al entorno acídico del estómago durante un periodo predeterminado, seguido por exposición al entorno intestinal neutro o ligeramente alcalino para el tiempo restante del experimento. Los resultados están representados en las Figuras
5 y 6.

En la Figura 5, la velocidad de liberación de la formulación de técnica anterior muestra un aumento evidente en la velocidad de liberación (pendiente de la curva) con el cambio de pH (líneas de puntos a las 2 horas y 4 horas), como se esperaría cuando el fármaco acídico "se mueve" desde el entorno acídico del estómago hacia el pH más alto del intestino, donde es más soluble. Además, con la formulación de técnica anterior de la Figura 5, existe una amplia separación entre las curvas para los tiempos de permanencia gástrica a las 2 horas y 4 horas. Sin embargo, las curvas de datos en la Figura 6 siguen una trayectoria entre sí mucho más cercanamente cuando el fármaco está en una formulación de la presente invención. El cambio en la velocidad de liberación después de un tiempo de permanencia gástrica de 2 horas es considerablemente menor, y en el caso de un tiempo de permanencia gástrica de 4 horas no es notable. Estos datos indican que las formulaciones de la presente invención demuestran una dependencia reducida de liberación con el tiempo de permanencia gástrica, además de su reducida dependencia con el pH.

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Ejemplos

Formulación 1

(Presente invención)

Comprimidos de cuatrocientos miligramos conteniendo 60 mg de divalproex sódico, 140 mg de un copolímero de un metacrilato, modificado con dimetilaminoetilo, y metacrilatos neutros de peso molecular promedio en peso de aproximadamente 150.000 daltons (Eudragit E-100, Röhm America), 100 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® calidad K4MP CR, Dow Chemical), y 100 mg de lactosa. Esta formulación representaba una carga de fármaco del 15% en peso.

El fármaco a granel fue molido antes de su uso. El fármaco a granel molido se mezcló en seco con polímero y excipientes. En una máquina de comprimir Carver Press Modelo C se prensaron comprimidos pesando 400 mg, utilizando una matriz redonda (diámetro = 0'95 cm), con una fuerza de compresión de aproximadamente 2.000 lbf (unos 8'9 x 10^{3} newtons).

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Formulación 2

(Ejemplo de Control) Ejemplo Comparativo

Se prepararon comprimidos mediante el mismo método, y teniendo la misma composición, como se describe en la Formulación 1 anterior, pero careciendo de polímero de metacrilato modificado con dimetilaminometilo. El fármaco fue dispersado en una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

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Formulación de Prueba 3

(Ejemplo Comparativo)

Se prepararon comprimidos mediante el mismo método, y teniendo la misma composición, como se describió antes en la Formulación 1, conteniendo 140 mg de fosfato dicálcico anhidro (Fujicalin®, Fuji Chemical Industries, Inc.) en lugar del polímero de metacrilato modificado con dimetilaminometilo.

Formulación 4

(Ejemplo Comparativo)

Se prepararon comprimidos mediante el mismo método, y teniendo la misma composición, como se describió antes en la Formulación 1, pero conteniendo 140 mg de aluminometasilicato de magnesio (Neusilin®, Fuji Chemical Industries, Inc.) en lugar del polímero de metacrilato modificado con dimetilaminometilo.

Se condujeron tests de disolución in vitro en soluciones acuosas, a diversos valores de pH, con cada una de las formulaciones descritas antes, utilizando el Aparatus II y el método detallado en la United States Pharmacopeia XXII National Formulary XVI. La velocidad de las paletas del agitador del aparato fue de 100 rpm, y la temperatura del medio fue mantenida a 37ºC. La disolución de cada una de las formulaciones fue observada y medida a dos o más de los tres valores de pH: pH 1 (ClH 0'1 M), pH 4'5 (tampón de fosfato 0'05 M), y pH 6'8 (tampón de fosfato tribásico 0'05 M).

De las muestras agitadas se extrajeron alícuotas de muestra de 1'5 ml, a las 0, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas, y se filtraron a través de un filtro de 0'45 \mum. Las muestras alícuota se ensayaron para el fármaco mediante un inmunoensayo de polarización fluorescente utilizando el analizador TDX® (Abbott Laboratories). En la extracción de cada muestra, a la mezcla de ensayo se añadió un volumen igual de medio para mantener el volumen constante. En las Figuras 1-4 se muestran los resultados de los tests.

Formulaciones preferidas de la invención

Debido a su superioridad para controlar y regularizar la liberación de un agente farmacológico acídico (por ejemplo, divalproex sódico) dentro de un amplio intervalo de pH, la composición correspondiente a la Formulación 1 anterior, comprendiendo un polímero neutro, hinchable en agua, en combinación con un polímero que es soluble a pH ácido e hinchable en agua a pH neutro o alcalino, es la formulación preferida de la presente invención. La formulación consta de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz de polímeros comprendiendo desde aproximadamente el 10 porciento en peso hasta aproximadamente el 40 porciento en peso, preferentemente desde aproximadamente el 15 porciento en peso hasta aproximadamente el 30 porciento en peso, de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, polímero de poli(óxido de etileno), goma xantana, y alginato, en combinación con desde aproximadamente el 20 porciento en peso hasta aproximadamente el 50 porciento en peso, preferentemente desde un 25 porciento en peso hasta un 40 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible, que es hinchable en agua por encima de pH 5, el cual comprende un polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional básico, todos los porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación. El resto de la formulación consta de excipientes farmacéuticamente admisibles tales como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegrantes, y/o colorantes y agentes saborizantes del tipo generalmente conocido en las técnicas de formulación y detalladas adicionalmente abajo.

Los polímeros neutros hidrófilos, hinchables en agua, apropiados para su uso en las formulaciones de esta invención incluyen metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos. Los polímeros neutros de celulosa modificados, hinchables en agua, que se pueden utilizar en las formulaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, Methocel® calidades E10MP CR, E4MP, K100V, K4MP, K15MP y K100MP (disponibles por Dow Chemical); hidroxipropilcelulosa Klucel® HXF (disponible por Hercules Inc.); alginatos Keltone® calidades LVCR y HVCR (disponibles por Kelco Co.); polímero de óxido de polietileno Polyox® (disponible por Union Carbide Co.); goma xantana Keltrol® (disponible por Kelco Co.); y Carbopol® calidades 934P, 971P y 974P (disponibles por B. F. Goodrich Specialty Chemicals). Un polímero neutro, hinchable en agua, preferido para formulaciones de la presente invención es el Methocel® calidad K4MP, un éter de celulosa constando de un 19-24% de sustitución metoxilo y aproximadamente un 7-12% de sustitución hidroxipropilo, teniendo una viscosidad nominal acuosa al 2% de aproximadamente 4.000 centipoises (4 pascales-segundo).

Los polímeros para su uso en formulaciones de la presente invención, que sean solubles en ácidos y que se hinchen en agua a altos valores de pH, son copolímeros de ácido metacrílico/éster metacrílico que han sido modificados mediante la incorporación de un grupo funcional básico tal como un grupo amino, alquilamino, dialquilamino o dialquilaminoalquilo. Estas materias son solubles a valores de pH ácidos debido a la protonación en los sitios de átomos de nitrógeno básico contenidos dentro del polímero, para formar grupos amonio ionizados. Estas materias son también denominadas, de este modo, como copolímeros de ácido metacrílico/éster metacrílico "ionizables por ácidos" o "formadores de sales". Los polímeros de metacrilato modificado, solubles en ácidos, que se hinchan en agua a valores de pH neutros o alcalinos, los cuales se pueden utilizar en formulaciones de la presente invención, incluyen el Eudragit® E100 el cual es un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilatos neutros, teniendo un peso molecular de aproximadamente 150.000 daltons (disponible por Röhm America, Inc.).

Excipientes

Además del agente farmacológico acídico y la matriz de polímeros, las formulaciones precomprimidas o comprimidas de la presente invención pueden contener aditivos o excipientes que actúan en una o más capacidades como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegrantes, colorantes o agentes saborizantes.

En aquellas situaciones donde la cantidad de agente farmacológico activo sea pequeña en un comprimido, se añade uno o más diluyentes inertes para aumentar el volumen del comprimido. Los diluyentes utilizados con este fin incluyen el fosfato dicálcico, el sulfato cálcico, la dextrosa, la amilosa, la lactosa, la celulosa microcristalina, el caolín, el manitol, el cloruro sódico, el almidón seco y el azúcar en polvo.

Los aglutinantes comunican cohesión a la formulación en comprimido, asegurando que el comprimido permanezca intacto después de la compresión, así como mejorando las características de fluencia suave y de dureza deseada de granulaciones precompresión. Las materias comúnmente utilizadas como aglutinantes incluyen el almidón, la gelatina, y azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa. También se pueden utilizar como aglutinantes gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato sódico, extracto de carragaén, goma panwar, goma gatti, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona.

Los lubricantes son útiles para varias funciones en la formulación de comprimido, incluyendo la prevención de la adherencia del comprimido prensado a la superficie de las matrices y punzones, la facilitación de la liberación del comprimido de la matriz, y mejorar el flujo de las granulaciones precompresión. Los lubricantes comúnmente utilizados incluyen el talco, el estearato magnésico, el estearato cálcico, el ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y poli(etilenglicol). La cantidad de lubricante utilizado en la formulación de comprimido puede variar entre tan baja como un 0'1 porciento en peso hasta tan alta como un 5 porciento en peso.

Los deslizantes mejoran las características de flujo de las mezclas en seco en polvo. El dióxido de silicio coloidal es el más frecuentemente utilizado como deslizante, aunque a veces también se utiliza el talco libre de asbesto. El deslizante, cuando se utiliza, constituye típicamente un 1 porciento en peso o menos de la formulación.

Los agentes desintegrantes, como sustancias individuales o como mezclas, son añadidos a las formulaciones de comprimido para facilitar el rompimiento o desintegración del comprimido después de la administración. El almidón de maíz y de patata, que han sido bien desecados y transformados en polvo, son los agentes desintegrantes de comprimidos más comúnmente utilizados. La cantidad de almidón añadida a la formulación varía dependiendo de la velocidad de desintegración deseada, y oscila entre aproximadamente el 5 porciento en peso y aproximadamente el 10 al 15 por ciento en peso. Agentes desintegrantes por hinchamiento, tales como la croscarmelosa, la crospovidona, y el almidón glicolato sódico representan, respectivamente, ejemplos de agentes de celulosa reticulada, de polímero reticulado y de almidón reticulado, los cuales también pueden ser utilizados. Estas materias se utilizan típicamente en cantidades que varían entre un 2 y un 4 porciento en peso en la formulación de comprimido.

Los agentes colorantes se pueden añadir a la formulación de comprimido o al material polimérico utilizado como recubrimiento del comprimido. Los agentes colorantes apropiados incluyen aquellos aprobados para su uso por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA), y son bien conocidos por aquellos de las técnicas de formulación.

Procesos de Compresión

Los comprimidos son preparados, generalmente, mediante uno de los tres métodos conocidos por aquellos especializados en la técnica: granulación húmeda, granulación seca, o compresión directa. Se puede utilizar cualquier de los tres métodos para formular comprimidos conforme a la presente invención.

Claims

1. Una composición farmacéutica constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz de polímeros comprendiendo:

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha matriz de polímeros consta del 20 porciento en peso al 30 porciento en peso de dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha matriz de polímeros consta del 20 porciento en peso al 40 porciento en peso de dicho polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible, que es hinchable en agua por encima de pH 5.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicho polímero, que es hinchable en agua por encima de pH 5, consta de un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, es un polímero neutro celulósico, hinchable en agua, farmacéuticamente admisible, y en donde el polímero soluble en ácidos, farmacéuticamente admisible, es un polímero soluble en ácidos que comprende un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el agente farmacológico acídico es divalproex sódico.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde dicho polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo, soluble en ácidos, es un polímero de metacrilato modificado con dimetilaminoetilo.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex sódico.

10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en forma de una forma de dosificación, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de divalproex sódico disuelto o dispersado en una matriz constando del 10 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro celulósico, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero de metacrilato modificado con dialquilamino, soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, todos los porcentajes basados en el peso total de la forma de dosificación.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en forma de una composición granular seca apropiada para comprimir en una forma de dosificación en comprimido, comprendiendo partículas conteniendo un agente farmacológico acídico disuelto o dispersado en una matriz constando del 10 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, el cual comprende un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo, en porcentajes en peso basados en el peso total de la composición granular, en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0.

12. La composición granular de la reivindicación 11, en donde dicha matriz comprende del 20 porciento en peso al 30 porciento en peso de dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua.

13. La composición granular de la reivindicación 11, en donde dicha matriz comprende del 20 porciento en peso al 40 porciento en peso de dicho polímero soluble en ácidos, el cual es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5.

14. La composición granular de la reivindicación 11, en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex sódico.

15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica granular apropiada para prensar en comprimidos, comprendiendo las etapas de:

a) mezclar en seco una mezcla del 5 porciento en peso al 50 porciento en peso de un agente farmacológico acídico, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0, del 20 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, para formar una mezcla uniforme;

b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme de la etapa a); y

c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa b);

16. El proceso conforme a la reivindicación 15, en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

17. Un proceso conforme a la reivindicación 15, en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex sódico.

18. Un proceso conforme a la reivindicación 15, comprendiendo las etapas de

a) mezclar en seco una mezcla del 5 porciento en peso al 50 porciento en peso de un agente terapéutico acídico, dicho agente farmacológico acídico siendo un compuesto que tiene actividad terapéutica y exhibe un valor de pKa menor de 6'0, del 20 porciento en peso al 40 porciento en peso de un polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, y del 20 porciento en peso al 50 porciento en peso de un polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, para formar una mezcla uniforme;

b) granular en húmedo la mezcla en seco uniforme de la etapa a);

c) secar y calibrar los gránulos húmedos de la etapa b); y

d) comprimir los gránulos mezclados de la etapa (c), bajo una fuerza que oscile entre 8'9 x 10^{3} newtons (2.000 lbf) y 4'45 x 10^{4} newtons (10.000 lbf);

en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, es seleccionado del grupo que se compone de metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de los mismos, y en donde dicho polímero soluble en ácidos, que es hinchable en agua a valores de pH por encima de 5, es un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo, para preparar una forma de dosificación en comprimido de liberación controlada.

19. El proceso conforme a la reivindicación 18, en donde dicho polímero neutro hidrófilo, hinchable en agua, consta de hidroxipropilmetilcelulosa.

20. Un proceso conforme a la reivindicación 18, en donde dicho agente farmacológico acídico es divalproex sódico.