CN107811985B - 一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途。该缓释剂在模拟的常规胃肠道环境中以及模拟的饮酒和进食油腻的胃肠道环境中均具有较好的累积释放度，释药平稳，能够提高患者服药的依从性。

Description

一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫缓释制剂及其制备方法与用途。

背景技术

丙戊酸及其可药用盐被机体吸收后均以丙戊酸的形式发挥作用，拥有广泛的抗痫谱作用，属于一线抗癫痫药物。大量临床试验结果显示，在所有抗癫痫药物中，丙戊酸是抗癫痫活性范围最广的。丙戊酸及其可药用盐可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等。在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作患者方面，丙戊酸有十分突出的优势。如今丙戊酸及其可药用盐的治疗领域还在进一步扩大，除了抗癫痫外，经FDA通过的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛。

丙戊酸及其可药用盐尽管可有效治疗癫痫，但丙戊酸及其可药用盐的有效血药浓度通常在40-100μg/mL范围内，而丙戊酸具有较短的生物半衰期，因此，使用该药物治疗时通常需要一日多次给药以维持足够的血药浓度，容易造成患者服药的依从性下降，从而影响治疗的效果。

专利(CN105012264)公开一种含有亲水性缓释材料的丙戊酸钠缓释剂片剂，该片剂在模拟的胃肠道环境中的累积释放度达到90％以上，且缓释时间为24小时，可以满足一天给药一次，提高患者服药的依从性。但患者在服用该药物期间，不能饮酒，只能吃清淡的食物，否则会影响药物的疗效，给患者的依从性、生活、治疗效果带来不便。因此急需研发一种能够防止患者生活中的不利因素对药物疗效产生影响的新型丙戊酸缓释剂药物。

现有公开的丙戊酸类制剂的制粒技术主要采用湿法制粒技术和熔融制粒技术。

专利(CN104146976)公开一种丙戊酸类药物缓释片的的制备方法，该制备工艺采用了湿法制粒技术。由于该方法中使用了乙醇等有机溶剂作为制粒液，在制备工艺中需有防爆措施，并且所得颗粒需要干燥；导致其工艺复杂、苛刻、环境条件要求严格。另外，由于丙戊酸及丙戊酸钠强吸湿性的性质，其药物组合物在采用湿法制粒时很难形成颗粒，颗粒形成率相当低。

专利(CN1232391)报道了一种丙戊酸类药物微丸的制备。该制备工艺采用了熔融制粒技术来制备微丸，其制备方法为先将选自低熔点的辅料甘油酯、氢化油、蜡加热熔融，再加入活性成分丙戊酸和丙戊酸钠，然后以熔融制粒技术来制备微丸。若辅料为高熔点或难熔性材料时，就不宜采用此熔融制粒技术。

为此，急需开发一种新的丙戊酸钠缓释剂的制备方法。

发明内容

本发明提供一种丙戊酸及其可药用盐的缓释剂及其制备方法和用途，该缓释剂在模拟的常规胃肠道环境中以及模拟的饮酒和进食油腻的胃肠道环境中均具有较好的累积释放度，且均能够平稳释药，提高患者服药的依从性。并且采用本发明的制备方法得到的丙戊酸及其可药用盐缓释剂颗粒成型率高，药物含量均匀度好。

由此，本发明第一方面，提供一种丙戊酸及其可药用盐缓释剂，其中，该缓释剂包括丙戊酸、丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料和疏水性缓释材料。

优选地，该缓释剂包含15.7-25.7重量份的丙戊酸、41.4-51.4重量份的丙戊酸可药用盐、0.7-19.5重量份的疏水性缓释材料和21.7-32.7重量份的亲水性缓释材料。

进一步优选地，所述疏水性缓释材料和丙戊酸的重量比为1:1.4至1:25.7，更优选为1:3.3至1:5.3。

优选地，所述疏水性缓释材料为选自乙基纤维素、聚乙烯、单硬脂酸甘油酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯中的至少一种，优选选自乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种，更优选为乙基纤维素；

进一步优选地，所述乙基纤维素的粘度范围为16-40mPa·s。

优选地，所述亲水性缓释材料为选自天然植物胶或动物胶、纤维素类材料、非纤维素多糖、聚维酮、乙烯聚合物和丙烯酸树脂中的至少一种，优选选自纤维素类材料和聚维酮中的至少一种；

进一步优选地，所述纤维素类材料为选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲纤维素钠和羧甲纤维素钠中的至少一种，更优选为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的至少一种，最更优选为羟丙甲纤维素；

进一步优选地，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为4000-15000mPa·s。

优选地，所述丙戊酸可药用盐为选自丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酸钙或丙戊酸半钠中的至少一种；更优选为丙戊酸钠。

优选地，所述丙戊酸及其可药用盐缓释剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂；优选为包衣颗粒剂、包衣片剂；

优选地所述缓释剂为包衣片剂。

本发明将所述丙戊酸及其可药用盐缓释剂选为缓释片剂时，该缓释片剂还可包括其他辅料，优选地，所述其他辅料选自助流剂、润滑剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润湿剂、着色剂、矫味剂、抗黏剂、增溶剂、助熔剂、抗氧剂和遮光剂中的一种或多种；更优选为助流剂和/或润滑剂；

优选地，所述助流剂为二氧化硅；

优选地，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸钠中的一种或多种；更优选为硬脂酸镁和/或二氧化硅。

本发明第二方面，提供一种制备上述丙戊酸及其可药用盐缓释剂的方法，该方法包括如下步骤：

a)将所述疏水性缓释材料溶解于丙戊酸中，得到液体混合物；

b)将所述亲水性缓释材料与丙戊酸可药用盐混合，得到固体混合物；

c)将步骤a)所得液体混合物与步骤b)所得的固体混合物混合，制软才、制粒。

优选地，所述丙戊酸及其可药用盐缓释剂的制备方法包括以下步骤：

a)将所述疏水性缓释材料溶解于丙戊酸中，通过加热、匀质或超声，得到液体混合物；

b)将所述丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料混合，得固体混合物；

c)将步骤a)所得液体混合物与步骤b)所得的固体混合物混合，制软才、制粒。

本发明将由上述制备方法得到的缓释剂制成缓释片剂时，还包括向所得颗粒中加入其他辅料，优选地，所述其他辅料选自助流剂、润滑剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、润湿剂、着色剂、矫味剂、抗黏剂、增溶剂、助熔剂、抗氧剂和遮光剂中的一种或多种；更优选为助流剂和/或润滑剂；

优选地向所得颗粒中加入1.0-2.1重量份的助流剂和/或0.8-1.2重量份的润滑剂。

本发明对所述助流剂和润滑剂的选择并没有特别的限定，优选地，所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸钠，更优选为选自硬脂酸镁或二氧化硅。

本发明第三方面，提供上述丙戊酸及其可药用盐缓释剂在制备治疗或预防癫痫、双相性情感障碍和偏头痛药物中的应用；优选地，所述癫痫为小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作或婴儿痉挛性癫痫。

本发明人经过深入的研究发现，在丙戊酸及其可药用盐缓释剂中同时使用亲水性缓释材料和疏水性缓释材料，特别是同时使用羟丙甲纤维素和乙基纤维素，不仅能使该缓释剂在模拟的常规胃肠道环境中具有较高的累积释放度，而且在模拟的饮酒和进食油腻的胃肠道环境中同样具有较高的累积释放度。

另一方面，本发明的缓释剂在上述不同胃肠道环境中均能够实现药物的平稳释药，满足一天给药一次，提高患者服药的依从性。

另一方面，采用本发明的制备方法得到的丙戊酸及其可药用盐缓释剂颗粒成型率高，药物含量均匀度好；本发明的制备方法特别适用于同时含有亲水性缓释材料与疏水性缓释材料的丙戊酸及其可药用盐的缓释剂的制备。

本发明的其他特征和优点可由随后的具体实施方式看出。

附图说明

图1是实施例1-7的缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度曲线图。

图2是实施例3与对比例1、2的缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度曲线图。

图3是实施例3与对比例1、2的缓释片剂在含有20％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度曲线图。

图4是实施例3与对比例1、2的缓释片剂在含有40％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度曲线图。

具体实施方式

以下参考实施例和试验例对本发明进行进一步说明。应当理解的是，此处所提供的实施例和试验例仅用于对本发明进行示例性地说明，并不能理解为限制本发明的范围。

实施例1

将丙戊酸钠、粘度为10000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将77.0g粘度为20mPa·s的乙基纤维素溶解于110.0g丙戊酸中，加热，得液体混合物；将359.6g的丙戊酸钠与151.9g的粘度为10000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入7.2g的二氧化硅、7.9g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例2

将丙戊酸钠、粘度为8000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将39.9g粘度为25mPa·s的乙基纤维素溶解于130.3g丙戊酸中，超声，得液体混合物；将330.9g的丙戊酸钠与192.5g的粘度为8000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入14.43g的二氧化硅、5.8g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例3

将丙戊酸钠、粘度为6000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将33.6g粘度为30mPa·s的乙基纤维素溶解于140.8g丙戊酸中，超声，得液体混合物；将328.1g的丙戊酸钠与196.7g的粘度为6000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入11.0g的二氧化硅、7.9g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例4

将丙戊酸钠、粘度为9000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将30.1g粘度为18mPa·s的乙基纤维素溶解于160.4g丙戊酸中，匀质，得液体混合物；将312.0g的丙戊酸钠与204.4g的粘度为9000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入12.4g的二氧化硅、5.8g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例5

将丙戊酸钠、粘度为15000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将7.0g粘度为16mPa·s的乙基纤维素溶解于180.0g丙戊酸中，加热，得液体混合物；将289.6g的丙戊酸钠与228.9g的粘度为15000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入9.6g的二氧化硅、8.7g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例6

将丙戊酸钠、粘度为4000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将2.1g粘度为16mPa·s的乙基纤维素的溶解于127.5g丙戊酸中，匀质，得液体混合物；将340.0g的丙戊酸钠与189.7g的粘度为4000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入11.0g的二氧化硅、7.9g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例7

将丙戊酸钠、粘度为12000mPa·s的羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将221.2g粘度为40mPa·s的乙基纤维素溶解于110.7g丙戊酸中，超声，得液体混合物，将354.0g的丙戊酸钠与152.6g的粘度为12000mPa·s的羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入8.2g的二氧化硅、6.5g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例8

将丙戊酸钠、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将49.0g聚甲基丙烯酸甲酯溶解于171.6g丙戊酸中，匀质，得液体混合物；将302.2g的丙戊酸钠与198.8g的羧甲基纤维素钠混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入1.0g的二氧化硅、8.7g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例9

将丙戊酸钠、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将33.6g单硬脂酸甘油酯解于179.3g丙戊酸中，加热，得液体混合物；将292.4g的丙戊酸钠与224.7g的羧甲基纤维素钠混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入9.6g的二氧化硅、7.9g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例10

将丙戊酸钠、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将49.0g重量计聚甲基丙烯酸甲酯溶解于171.6g丙戊酸中，加热，得液体混合物；将302.2g的丙戊酸钠与187.6g的羧甲基纤维素钠混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入9.6g的二氧化硅、6.5g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例11

将丙戊酸钠、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将39.9g聚乙烯溶解于152.0g丙戊酸中，超声，得液体混合物；将332.3g的丙戊酸钠与214.2g的羧甲基纤维素钠混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入1.0g的二氧化硅、7.2g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例12

将丙戊酸钠、羟丙基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将49.0g聚甲基丙烯酸甲酯溶解于171.6g丙戊酸中，加热，得液体混合物；将302.2g的丙戊酸钠与192.5g的粘度为8000mPa·s羟丙基纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入14.4g的二氧化硅、5.8g的硬脂酸镁，混合，压片。

实施例13

将丙戊酸钠、羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将39.9g粘度为25mPa·s的乙基纤维素溶解于130.3g丙戊酸中，得液体混合物；将330.9g的丙戊酸钠与224.7g的羧甲基纤维素钠混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入9.6g的二氧化硅、7.9g的硬脂酸镁，混合，压片。

对比例1

将丙戊酸钠、粘度为6000mPa·s羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将326.0g丙戊酸钠与190.0g粘度为6000mPa·s羟丙甲纤维素混合，得固体混合物；将138.0g经超声的丙戊酸与固体混合物混合，制软才，制粒；向所得颗粒中加入7.9g的硬脂酸镁、10.3g的二氧化硅，混合，压片。

对比例2

将丙戊酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将33.6g粘度为20mPa·s乙基纤维素溶解于179.3g丙戊酸中，加热，得液体混合物；将338.6g的丙戊酸钠与188.3g的粘度为20mPa·s乙基纤维素混合，得固体混合物；将以上所得液体混合物与固体混合物混合，制成软才，制粒；向所得颗粒中加入12.4g的二氧化硅、7.2g的硬脂酸镁，混合，压片。

对比例3

将丙戊酸钠、粘度为4000mPa·s羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁分别过筛，备用；将323.2g丙戊酸钠、37.8g粘度为16mPa·s乙基纤维素、184.1g粘度为4000mPa·s羟丙甲纤维素混合，再加入135.9g丙戊酸和适量95％乙醇，制软才，制粒，于60℃下干燥2小时，整粒，加入8.9g的二氧化硅、7.2g的硬脂酸镁，混合，压片。

对比例4

将36.4g粘度为18mPa·s乙基纤维素、197.4g粘度为8000mPa·s羟丙甲纤维素混合，高温加热熔融，加入156.2g丙戊酸、323.9g丙戊酸钠，加热搅拌，边冷却边制粒；加入10.3g的二氧化硅、7.9g的硬脂酸镁，混合，压片。

试验例1体外释放试验：

(1)实施例1-7的体外释放试验比较

采用《中国药典》2015版第四部中规定的释放度测定法，实施例1-7所得缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中进行体外溶出实验。在预定时间点(0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、24.5小时)取样，测定丙戊酸浓度，计算累积释放度(％)，累积释放度结果如表1、图1所示。

表1

从表1以及图1的结果可以看出，本发明的缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾(模拟的胃肠道环境)缓冲液中有较为理想的体外溶出度。具体地，在0.5-2小时内没有出现突释现象，累积释放度均较高，释放药物平稳。

当本发明所述丙戊酸及其可药用盐的缓释剂中丙戊酸的含量为15.7-25.7重量份、丙戊酸钠的含量为41.4-51.4重量份、乙基纤维素的含量为1-11重量份时(如实施例1-5)，其在pH＝6.8磷酸二氢钾(模拟的胃肠道环境)缓冲液中有更为理想的体外溶出度，具体地，在0.5-2小时内没有出现突释现象，累积释放度达到90％以上，释放药物更加平稳。而实施例6所得缓释片剂释药速度相对较快；实施例7所得缓释片剂释药速度相对较慢，且累积释放度相对较低。

(2)实施例2与实施例8、9、10、11、12、13的体外释放试验比较

采用《中国药典》2015版第四部中规定的释放度测定法，实施例2与实施例8、9、10、11、12、13所得缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中进行体外溶出实验。在预定时间点(0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、24.5小时)取样，测定丙戊酸浓度，计算累积释放度(％)，累积释放度结果及相似性如下表2所示。

表2

FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的F2值不小于50，则认为两者相似。F2的计算公式为：

Rt为实施例2在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度，Tt为参比制剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度，n为取样点总数。

从表2的结果可以看出，缓释片剂中疏水性缓释材料选择聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、硬脂酸甘油酯以及亲水性缓释材料选择羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素，所得缓释片剂与实施例2所得缓释片剂的溶出相似性很高，且对其累积释放度影响不大，累积释放度均可达到90％以上。

(3)实施例3与对比例1、2的体外释放试验比较

采用《中国药典》2015版第四版中规定的释放度测定法，实施例3与对比例1、2所得缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液、含有20％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液以及含有40％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中进行体外溶出实验。在预定时间点(0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、24.5小时)取样，测定丙戊酸浓度，计算累积释放度(％)，累积释放度结果及相似性如下表3，图2、3、4所示。

表3

FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的F2值不小于50，则认为两者相似。F2的计算公式为：

Rt为实施例3在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度，Tt为参比制剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液、含有20％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液或含有40％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度，n为取样点总数。

从表3以及图2、3、4的结果可以看出，本发明的缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液、含有20％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液以及含有40％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中均具有理想的体外溶出度，累积释放度达到90％以上，且在24小时内平缓释放，可以满足一天给药一次，提高患者的依从性。

对比例1得到的缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的累积释放度可达到100％，但在含有20％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液以及含有40％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的体外溶出度不理想，累积释放度均低于80％。对比例2得到的缓释片剂在pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液、含有20％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液以及含有40％乙醇的pH＝6.8磷酸二氢钾缓冲液中的体外溶出度均不理想，累积释放度非常低，均低于80％。

因此，对于需要服用丙戊酸缓释剂的患者而言，在饮酒和进食油腻食物的情况下，不会影响本发明的缓释片剂(同时含有疏水性缓释材料和亲水性缓释材料)在24小时内持续稳定的释药，但会影响对比例1的缓释片剂(仅含有亲水性缓释材料)和对比例2的缓释片剂(仅含有疏水性缓释材料)的释药效果。

试验例2实施例1-13、对比例3、4所得缓释片剂的制备工艺评价：

(1)颗粒成型率：以制得颗粒总质量/所投物料总质量*100％计算得出。

(2)均匀度：含量均匀度采用“《中国药典》2015年版第四部通则0941含量均匀度检查法”进行测定；含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂的每片(个)含量符合标示量的程度，只有制得的颗粒中药物含量均匀度合格，其所制备得到的最终产品含量均匀度才能合格。

颗粒成型率以及均匀度的测试结果如下表4所示。

表4

从表4的结果可以看出，采用本发明制备方法实施例1-13得到的颗粒成型率均较高。而采用湿法制粒技术的对比例3和熔融制粒技术的对比例4得到的颗粒成型率不足50％。采用本发明制备方法实施例1-13得到的缓释片剂的均匀度都合格，但是采用湿法制粒技术的对比例3和熔融制粒技术的对比例4所得缓释片剂的均匀度都不合格。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种丙戊酸及其可药用盐的缓释剂，其特征在于，该缓释剂包括15.7-25.7重量份的丙戊酸、41.4-51.4重量份的丙戊酸可药用盐、21.7-32.7重量份的亲水性缓释材料和0.7-19.5重量份的疏水性缓释材料；所述疏水性缓释材料选自乙基纤维素、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和单硬脂酸甘油酯中的至少一种，所述乙基纤维素的粘度范围为16-40mPa·s；所述亲水性缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲纤维素钠中的至少一种，羟丙基纤维素的粘度为8000mPa·s，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为4000-15000mPa·s；

其中，该缓释剂采用以下方法制备：

a）将所述疏水性缓释材料溶解于丙戊酸中，得到液体混合物；

b）将所述亲水性缓释材料与丙戊酸可药用盐混合，得到固体混合物；

c）将步骤 a）所得液体混合物与步骤b）所得的固体混合物混合，制软材、制粒。

2.根据权利要求1所述的缓释剂，其中，所述疏水性缓释材料与丙戊酸的重量比为1:1.4至1:25.7。

3.根据权利要求2所述的缓释剂，其中，所述疏水性缓释材料与丙戊酸的重量比为1:3.3至1:5.3。

4.根据权利要求1所述的缓释剂，其中，所述丙戊酸可药用盐选自丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酸镁、和丙戊酸钙中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的缓释剂，其中，所述丙戊酸可药用盐为丙戊酸钠。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的缓释剂，其为片剂、颗粒剂、胶囊剂。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的缓释剂，其为包衣颗粒剂、包衣片剂。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的缓释剂，其为包衣片剂。

9.根据权利要求1所述的缓释剂，其制备方法包括以下步骤：

a）将所述疏水性缓释材料溶解于丙戊酸中，通过加热、匀质或超声，得到液体混合物；

b）将所述丙戊酸可药用盐、亲水性缓释材料分别过筛，然后混合，得固体混合物；

c）将步骤 a）所得液体混合物与步骤b）所得的固体混合物混合，制软材、制粒。

10.权利要求1-9中任一项所述的丙戊酸及其可药用盐的缓释剂在制备治疗或预防癫痫、双相性情感障碍和偏头痛药物中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述癫痫为小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作或婴儿痉挛性癫痫。

Images