KR101869127B1 - 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 함유 구강내 붕괴정 - Google Patents

테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 함유 구강내 붕괴정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 유효 성분으로서 함유하는 내핵과 외피로 구성되는 유핵정을 제공한다.

Description

테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 함유 구강내 붕괴정{ORALLY DISINTEGRATING TABLET CONTAINING TEGAFUR, GIMERACIL AND OTERACIL POTASSIUM}
본 발명은 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 경구 투여용 유핵정(有核錠)에 관한 것이다.
테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합제는 플루오로우라실(5-FU)의 프로드럭인 테가푸르에 5-FU의 분해 저해제인 기메라실 및 인산화 저해제인 오테라실칼륨을 배합함으로써, 항종양 효과를 높이면서 소화기 독성을 경감시킨다는 특징을 갖는 항종양제이고, 경구 투여 가능한 암 화학 요법제로서, 임상 현장에서 널리 이용되고 있다(특허문헌 1).
현재, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합제는 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨의 몰비가 1:0.4:1의 함유량으로 「티에스원 배합 캡슐」의 명칭으로 캡슐제, 및 「티에스원 배합 과립」의 명칭으로 과립제가 시판되고 있다(특허문헌 2). 그러나, 캡슐제나 과립제는 연하 기능이 저하된 고령자에 있어서 연하 곤란한 경우가 있고, 임상 현장에서는 연하 곤란자라도 복용하기 쉬운, 구강내에서 빠르게 붕괴하는 구강내 붕괴정이 요구되고 있다.
한편, 일반적으로, 항종양 효과를 나타내는 활성 성분은 극약으로 분류될수록 약리 활성이 높은 것이 많고, 테가푸르도 그의 하나로서, 그의 취급에는 충분한 주의를 요한다. 항암제의 활성 성분이 노출된 상태이거나, 제제의 갈라짐·깨짐에 의해 비산하는 상태이거나 하면, 의약 종사자뿐만 아니라 복용하는 환자나 복약 보조자에게도 약물 폭로가 미칠 가능성이 있다. 일반적으로 약물 폭로를 경감하기 위해서는, 약제를 젤라틴 등을 포함하는 캡슐 내에 봉입하거나, 약제를 정제로 하여 당, 고분자 등으로 피복하는 등의 수법이 이용되고 있다. 그러나, 이들 수법은 제제의 붕괴를 지연시키기 때문에, 구강내에서의 빠른 붕괴는 기대할 수 없다.
또한, 구강내 붕괴정의 붕괴성을 향상시키고자 하면, 그것에 따라 강도가 낮은 제제가 되는 경우가 많다. 그 경우, 제조·유통의 과정이나, 통상 1m 정도의 높이로부터 낙하시켜 약제를 분포하는 자동 분포기에 의한 조제에 견디지 못하고, 제제에 갈라짐·깨짐이 생겨 버려, 의료 종사자 등에게의 약제 폭로 리스크의 증대가 염려된다.
테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 배합한 제제에 대해서는, 예를 들면 특허문헌 3에는 가습 조건하에서도 안정되고 경구 투여 가능한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합 제제의 개시가 있다. 그러나, 해당 배합 제제는 제제로서의 안정성을 향상시키는 것을 목적으로 한 것으로, 연하 곤란한 환자 등의 복용성을 고려한 것은 아니다. 또한, 정제의 붕괴성 등 기능 개선을 위해, 안정되어 있다고 하는 당류에 더하여 붕괴제 등을 첨가하는 것은 유효 성분의 불안정화로 연결된다. 또한, 특허문헌 4에는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 배합한 구강내 붕괴 정제에 대한 개시가 있다. 그러나, 해당 특허는 본 약물이 고활성의 항암제임에도 불구하고 의료 종사자, 간병인 등의 약물 폭로에 대한 대책이 이루어져 있지 않다.
특허 2614164호 공보 국제 공개2009/084216호 공보 일본 특허 공개 제2010-235539호 공보 중국 특허 공개 CN1660105A호 공보
상술한 바와 같이, 현재까지 알려져 있는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합 제제로서는 약물 폭로 리스크를 충분히 감소시키며, 충분한 정제 강도를 갖고, 복용했을 때에도 복약 이행의 저하를 초래하지 않는 제제가 요구되어 있다.
본 발명의 목적은 약물 폭로 리스크의 감소, 빠른 붕괴성과 충분한 정제 강도를 실현한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합의 유핵정을 제공하는 데에 있다. 구체적으로는, 본 발명의 목적은 성형성이 좋고 붕괴성이 양호한 외피와 유효 성분을 함유하는 내핵의 조합으로, 충분한 기계적 강도를 갖고, 약물 폭로의 리스크를 감소시키면서, 구강내에서도 빠르게 붕괴하는 유핵정을 제공하는 데에 있다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해, 여러 가지의 경구 투여 가능한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합 정제의 제조를 시도하였다.
그 결과, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 내핵과, 특정한 첨가제로 구성되는 성형성이 좋고 붕괴성이 양호한 외피가 조합된 유핵정으로 함으로써, 충분한 기계적 강도를 갖고, 약물 폭로의 리스크를 감소시키면서, 구강내에서도 빠르게 붕괴하는 제제를 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 유핵정을 제공하는 것이다.
(1) (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 유효 성분으로서 함유하는 내핵과, 외피로 구성되는 유핵정.
(2) (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 몰비 1:0.4:1로 함유하는 (1)에 기재된 유핵정.
(3) (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 포함하는 유효 성분이 내핵 성분의 50 질량％ 내지 100 질량％를 차지하는, (1) 또는 (2)에 기재된 유핵정.
(4) (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 포함하는 유효 성분이 내핵 성분의 70 질량％ 내지 99 질량％를 차지하는, (1) 내지 (3)중 어느 하나에 기재된 유핵정.
(5) 유핵정에 있어서의 유효 성분 (a) 내지 (c)의 총 함유량이 10 내지 60 질량％인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 유핵정.
(6) 외피가 젖당, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 중의 1종, 2종 또는 3종을 포함하는 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 유핵정.
(7) 외피가 젖당, 결정 셀룰로오스 중의 1종 또는 2종을 포함하는 (6)에 기재된 유핵정.
(8) 외피가 젖당 및 결정 셀룰로오스를 포함하는 (7)에 기재된 유핵정.
(9) 외피에, 붕괴제를 추가로 포함하는 (6), (7) 또는 (8)에 기재된 유핵정.
(10) 붕괴제가 크로스포비돈, 카르멜로오스, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는, (9)에 기재된 유핵정.
(11) 붕괴제가 크로스포비돈 및/또는 부분 알파화 전분인, (10)에 기재된 유핵정.
(12) 외피가 30 내지 65 질량％의 젖당을 포함하는, (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 유핵정.
(13) 외피가 30 내지 50 질량％의 결정 셀룰로오스를 포함하는, (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 유핵정.
(14) 외피가 2.5 내지 15 질량％의 크로스포비돈을 포함하는, (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 유핵정.
(15) 외피가 2 내지 7.5 질량％의 부분 알파화 전분을 포함하는, (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 유핵정.
(16) 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.3％ 이하이며, 높이 1m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 120초 이하인 것을 특징으로 하는, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 유핵정.
본 발명에 따르면, 유핵정으로 하고 내핵에 약물을 봉쇄함으로써, 유효 성분이 정제의 표면에 존재하지 않게 되어 의료 종사자 등이 약물에 폭로되는 위험성을 크게 감소시킬 수 있고, 또한 적절한 정제 강도와 빠른 붕괴를 실현할 수 있다. 또한, 내핵과 외피를 분리함으로써 유효 성분의 분해를 촉진하는 첨가제와의 접촉을 적게 할 수 있기 때문에, 분해를 억제할 수 있다.
도 1은 유핵정의 단면에 관한 모식도를 나타낸다.
본 발명에서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 몰비는 적절하게 선택할 수 있지만, 각각 1:0.4:1인 배합제가 바람직하다. 본 발명 유핵정에 있어서의 유효 성분인 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 양은 제형, 투여 계획 등에 따라 변하고, 특별히 한정되지 않으며 적절하게 선택할 수 있지만, 유핵정에 있어서의 3가지 유효 성분의 총 함유량을 10 내지 60 질량％ 정도로 하는 것이 바람직하고, 20 내지 50 질량％로 하는 것이 보다 바람직하고, 25 내지 35 질량％로 하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 유핵정은 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.3％ 이하인 것과 같은 외피를 갖고, 보다 바람직하게는 마멸 손상도가 0.1％ 이하인 외피를 갖는 유핵정이다. 여기서 「마멸 손상도」란, 통상 제제의 기술분야에서 이용되는 의미, 즉 성형된 정제가 후속 공정인 코팅, 인쇄, 포장 또는 시장·유통에 있어서의 진동이나 충격에 견딜 수 있는지 여부를 알기 위해서, 회전 드럼을 이용한 마멸 손상도 시험기에 의한 정제 중량의 감소량으로 평가되는 파라미터이고, 정제 강도의 지표이다. 구체적으로는, 일본 약전 제15 개정의 참고 정보 「정제의 마멸 손상도 시험법」에 준하여 전동기 부착 드럼(내경 287±4 mm)의 회전수를, 예를 들면 1분간에 24 내지 26 회전하도록 조절하고, 일정 회전 후의 정제 중량을 측정하여, 그의 개시시 정제 중량에 대한 감소량의 백분율을 계산한 것을 마멸 손상도로 하고 있다. 본 명세서에서는 누적 회전수를 100 회전으로 한 경우의 마멸 손상도를 나타내고, 25 rpm, 4분의 정제 중량으로부터 계산한다. 누적 회전수 100 회전의 마멸 손상도가 0.3％ 이하인 경우를 정제 강도가 높다고 정의한다. 반대로 0.3％보다 큰 것을 정제 강도가 낮다고 정의한다. 본 발명에서 함유되는 유효 성분이 항암제라고 하는 경우도 있고, 일반적인 약제보다도 폭로 리스크를 더욱 낮게 억제하기 위해서도 정제 강도를 높일 필요가 있는 점에서, 통상의 제제보다도 마멸 손상도를 보다 낮게 설정하여 놓는 쪽이 좋다.
본 발명의 바람직한 유핵정은 높이 1m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 보다 바람직하게는 높이 2m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖는 유핵정이다. 여기서 「낙하 시험」이란, 제조·유통 등 또는 자동 분포기에 의한 조제에 있어서의 진동이나 충격에 견딜 수 있는지 여부를 알기 위해서, 통상 제제의 기술 분야에 있어서 이용되고 있는 시험이다. 구체적으로는, 정제를 1m 내지 2m의 높이로부터 스테인리스판에 자연 낙하시켜, 정제의 갈라지거나 깨짐이나 시험 전후에 있어서의 질량 감소율을 확인한다. 또한, 본 발명에서 「실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는다」란, 5개의 정제에 대하여 낙하 시험을 행한 경우에, 전혀 갈라지거나 깨짐이 생기지 않으며, 5개의 정제에 있어서의 질량 감소율이 0.1％ 미만인 정도를 의미한다.
본 발명의 바람직한 유핵정은 유핵정 전체의 붕괴 시간이 120초 이내이다. 구체적으로는, 일본 약전 제15 개정 일반 시험법 붕괴 시험법에 따라서 붕괴 시험을 실시했을 때, 그의 붕괴 시간이 120초 이내인 유핵정이다. 이 붕괴 시간은, 바람직하게는 95초 이내이고, 더욱 바람직하게는 80초 이내이다. 구강내 속붕성 유핵정으로 하는 경우, 실제의 구강내에서의 용해·붕괴 시간은 구강내에서의 마찰, 혀에 의한 운동의 부가에 의해, 상기 붕괴 시험법에서의 붕괴 시간과 동등 또는 그것보다 빠르게 되는 경우가 있다. 또한, 상기 붕괴 시험법을 간단히 통합하면 다음과 같이 된다. 시험기를 수축에 부착하여 비이커 중에 넣고, 1분간 29 내지 32 왕복, 진폭 53 내지 57 mm에서 순조롭게 상하 운동을 행하도록 조절한다. 시험기가 가장 내려갔을 때, 아래의 망면이 비이커의 바닥에서 25 mm가 되도록 하고, 비이커에 넣은 물의 양은 시험기가 가장 내려갔을 때, 시험기의 상면이 액의 표면에 일치하도록 한다. 액의 온도는 37±2℃로 유지한다. 시험기의 유리관에 시료 일정을 넣고, 시험액에 물을 이용하여 보조반을 넣고, 상하 운동을 행한다. 시료의 잔류물이 유리관 내에 인지되지 않게 되기까지의 시간을 측정하여, 붕괴 시간으로 한다.
구강내에서의 정제의 붕괴는, 타액 정도의 소량의 수분과 혀와 상악과의 약간의 문지르는 힘에 크게 의존한다. 따라서 통상의 정제에 이용되는 것과 같은 붕괴 시험(일본 약전 제14 개정 일반 시험법 붕괴 시험법)에서는 실제의 구강내에서의 붕괴를 반영하지 않는다. 그 때문에, 구강내 붕괴정 시험기로서 ODT-101(도야마 산교 제조)나 트리코프 테스터(오카다 세이코 제조)가 개발, 발매되어 있고, 이들을 이용함으로써 인간에 의한 관능 평가 시험의 데이터와의 상관성을 고려하여 개인차 없이 재현성 좋게, 더구나 간편히 측정할 수 있다(참고 문헌: Narazaki R., Harada T., et al., Chem. Pharm. Bull., 52, 704-707(2004)). 본 발명의 유핵정의 구강내 붕괴정 시험기 ODT-101에 의해 측정한 붕괴 시간은 20초 이내가 바람직하고, 16초 이내가 보다 바람직하고, 14초 이내가 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 유핵정은 일본 약전 일반 시험법 용출 시험법 제2법(50 min-1, 시험액 물 900 mL)에 의해 측정한 용출율(CDHP, 15분치)이 90％ 이상이고, 95％ 이상이 보다 바람직하고, 97％ 이상이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 유핵정은 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.3％ 이하인 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 120초 이하인 유핵정이고, 더욱 바람직하게는 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.2％ 이하인 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 95초 이하인 유핵정이고,
더욱 바람직하게는, 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.2％ 이하이며, 높이 1 m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 95초 이하인 유핵정이고, 더욱 바람직하게는 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.2％ 이하이며, 높이 2m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 95초 이하인 유핵정이고,
더욱 바람직하게는, 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.2％ 이하이며, 높이 2 m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 95초 이하이고, 구강내 붕괴정 시험기 ODT-101에 의해 측정한 붕괴 시간이 20초 이내이고, 일본 약전 일반 시험법 용출 시험법 제2법(50 min-1, 시험액 물 900 mL)에 의해 측정한 용출율(CDHP, 15분치)이 90％ 이상인 유핵정이고, 특히 바람직하게는 유핵정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.2％ 이하이며, 높이 2 m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 95초 이하이고, 구강내 붕괴정 시험기 ODT-101에 의해 측정한 붕괴 시간이 16초 이내이고, 일본 약전 일반 시험법 용출 시험법 제2법(50 min-1, 시험액 물 900 mL)에 의해 측정한 용출율(CDHP, 15분치)이 95％ 이상인 유핵정이다.
또한, 「경도」는 정제 강도를 평가하는 하나의 지표로서, USP 기재의 방법 정제 파단 하중(TABLET BREAKING FORCE)에 준하여 측정할 수 있다. 즉, 평행인 2개의 압판 사이에서 일정 속도(20 N/초 이하 또는 3.5 mm/초 이하)로, 원형정의 경우에는 직경 방향으로 가압하여, 정제가 파단했을 때의 하중을 계측한다. 본 발명 유핵정에 있어서의 경도로서는 붕괴성과의 균형을 감안하여, 30N 내지 60N이 바람직하고, 보다 바람직하게는 35N 내지 55N이다.
본 발명 유핵정의 외피에 함유시키는 첨가제로서는, 정제 강도를 향상시키기 위해서, 예를 들면 결정 셀룰로오스, 젖당, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 결정 셀룰로오스, 젖당 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 결정 셀룰로오스와 젖당의 혼합물이다. 또한, 붕괴성, 용출성을 높이기 위해서, 붕괴제, 예를 들면 크로스포비돈, 부분 알파화 전분, 카르멜로오스, 옥수수 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 함유시키는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크로스포비돈 및/또는 부분 알파화 전분이다.
본 발명에 있어서, 외피 성분에 이용되는 젖당의 양으로서는 30 내지 65 질량％ 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 40 내지 60 질량％이고, 특히 바람직하게는 45 내지 55 질량％이다. 젖당의 양이 30 질량％보다 작은 경우에는 붕괴성이 나빠지고, 65 질량％보다 큰 경우에는 마멸 손상도가 커지는 경향에 있다. 결정 셀룰로오스의 양으로서는 30 내지 50 질량％ 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 35 내지 45 질량％이다. 결정 셀룰로오스의 양이 30 질량％보다 작은 경우에는 마멸 손상도가 커지고, 50 질량％보다 큰 경우에는 붕괴성이 나빠지며, 음식이 입에 닿는 감촉이 나빠지는 경향이 있다. 또한, 젖당과 결정 셀룰로오스의 양비에 대해서는, 정제의 경도, 붕괴성, 복용감의 균형을 고려하면 젖당의 양과 결정 셀룰로오스의 양을 질량비로 1:0.5 내지 1.5로 하는 것이 보다 바람직하고, 1:0.8 내지 1.3으로 하는 것이 특히 바람직하다. 크로스포비돈의 양으로서는 2.5 내지 15 질량％ 이용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2.5 내지 7.5 질량％이다. 부분 알파화 전분의 양으로서는 2 내지 7.5 질량％, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5 질량％로 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 유핵정의 내핵에 대해서는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 포함하는 유효 성분만으로 구성하는 것도 가능하다. 유효 성분의 배합량으로서는 내핵 성분의 50 질량％ 내지 100 질량％를 차지하는 것이 가능하고, 바람직하게는 70 질량％ 내지 99 질량％를 차지한다. 또한, 적절한 정제 강도와 붕괴성을 제공하기 위해서, 의약상 허용되는 결합제 및/또는 붕괴제를 적당량 첨가할 수 있다. 이러한 결합제로서는 의약 제제에서 이용되고 있는 결합제이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 전분 풀액, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L 등), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(카르멜로오스나트륨), 아라비아 고무, 젤라틴, 한천, 트래거캔스, 알긴산나트륨, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 이들을 1종 또는 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스이다. 결합제의 함유량은 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 합계량에 대하여 0.1 내지 2.0 질량％ 첨가할 수 있고, 0.4 내지 1.0 질량％으로 하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 붕괴제로서는, 예를 들면 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 들 수 있으며, 이들을 1종 또는 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있고, 바람직하게는 크로스포비돈이다. 붕괴제의 함유량은 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 합계량에 대하여 3 내지 15 질량％인 것이 바람직하다.
또한, 내핵에 붕괴 보조제를 소량 첨가시킬 수 있고, 붕괴 보조제로서는, 예를 들면 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필스타치, 크로스포비돈, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 모노올레산소르비탄, 모노스테아르산프로필렌글리콜, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 이들을 1종 또는 2종 이상 조합하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 유핵정에는 먼저 기재한 첨가제 이외에 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 일반적으로 이용되는 여러 가지의 제제 첨가물을 포함하고 있을 수도 있다. 제제 첨가물로서는 일반적으로 이용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 활택제, 착색제, 착향제 및 교미제 등을 들 수 있다. 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크 및 자당 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 착색제로서는 식용 황색 5호 색소, 식용 적색 2호 색소, 식용 청색 2호 색소, 식용 레이크 색소, 황색 삼산화이철 및 산화티탄 등을 들 수 있다. 착향제로서는 오렌지, 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로서는 L-멘톨, 캄포, 박하 등을 들 수 있다.
본 발명의 유핵정은, 예를 들면 타정기 LIBRA2 DC(기꾸스이 세이사꾸쇼 제조), AP-MS-C형 유핵 타정기(하타케 텟꼬쇼 제조) 등의 유핵 타정기, 추가로는 오토그래프 AG-E50k(시마즈 세이사꾸쇼 제조) 등을 이용하여 제조할 수 있다. 즉, 그의 일반적인 제조 방법으로서는 크게 4단계로 이루어지고, (i) 일부의 외피 성분을 절구 내에 공급, (ii) 미리 타정하여 놓은 내핵을 절구에 공급, (iii) 나머지 외피 성분을 절구에 공급, (iv) 절구 내, 상하 절굿공이 사이에서 가압 성형함으로써 제조할 수 있다. 또한, 국제 공개 2003-28706호 공보, 문헌[J. Jpn. Soc. Pharm. Mach. & Eng. 14(4), 12-21(2005)] 등에 기재된 방법 및 회전식 압축 성형기(산와 가가꾸 겐뀨쇼 제조)의 타정기를 이용하여 제조할 수도 있고, 내핵과 외피의 2중 구조를 갖는 정제를 고생산성으로 용이하게 성형할 수 있는 점에서도 해당 제조 방법이 바람직하다. 즉, 본 발명의 유핵정은 절구의 상하 양방향에 절굿공이를 갖고, 적어도 상부 절굿공이가, 중심 절굿공이와 그의 중심 절굿공이의 외주를 둘러싸는 외부 절굿공이와의 2중 구조를 포함하고, 상기 중심 절굿공이와 외부 절굿공이가 어느 쪽도 접동 가능함과 동시에 압축 조작이 가능한 압축 성형 수단에 의해, 용이하게 제조할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 유핵정은 1대의 타정기로 한번에 제조할 수 있기 때문에, 종래와 같은 번잡한 기술·공정을 실시하는 것이 없고, 효율적으로 제조할 수 있다. 따라서, 종래의 유핵정과 같은 핵의 위치 어긋남이 없고, 외피를 매우 얇게 하는 것이 가능하다. 특히 외피의 두께를 1 mm 이하로 하는 것을 가능하게 한다. 이 외피의 박층화도 유핵정의 붕괴성의 개선에 공헌하고 있다.
본 발명의 유핵정의 형상은 붙잡기 쉬운, 또는 복용시 위화감이 없는 형상일 수 있고, 그의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 일반적인 의약품과 마찬가지로 원형 또는 타원형의 제제로 하는 것이 바람직하다. 또한 그의 크기는 구강내에 삽입 가능하고, 저작에 곤란을 수반하지 않는 정도일 수 있다. 예를 들면, 원형정이면 25 mmφ 이하 정도일 수 있고, 4 내지 25 mmφ, 바람직하게는 6 내지 16 mmφ, 더욱 바람직하게는 7 내지 12 mmφ가 되도록 설계할 수 있다. 제제의 높이는 10 mm 이하 정도일 수 있고, 1 내지 10 mm, 바람직하게는 1.5 내지 7 mm, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 mm이 되도록 설계할 수 있다.
내핵의 형상은 사용되는 절굿공이의 절굿공이 끝 형상에 의존하는 것인데, 상기 유핵정의 형상에 준한다. 내핵의 크기는 유핵정 전체의 크기에 의존하는 경우가 많고, 내핵의 성형 공정을 원활히 행하기 위해서는, 너무 작은 것은 바람직하지 않다. 또한, 유핵정의 붕괴성을 개선하기 위해서는, 외피의 성형에 지장이 없는 범위에서 외피에 대하여 내핵을 크게 하는 것이 바람직하다. 따라서 내핵은 원형정이면 24 mmφ 이하 정도일 수 있고, 3 내지 24 mmφ, 바람직하게는 5 내지 15 mmφ, 더욱 바람직하게는 6 내지 11 mmφ가 되도록 설계할 수 있다. 또한, 내핵은 필요에 따라서, 복수의 파트로 나눌 수도 있다.
외피의 두께는 내핵의 크기에 따라서, 마멸 손상성이 낮고, 유핵정의 형상이 외피에 의해 유지할 수 있는 두께로 설정할 수 있고, 0.2 내지 2 mm의 범위 내로 설정하는 것이 적당하다. 구강내에서의 속붕괴성을 높이기 위해서는 필요 이상으로 외피 부분의 정제 강도를 올리지 않는 쪽이 좋다. 그 때문에, 외피의 두께는 마멸 손상성의 문제가 나오지 않는, 즉 유핵정의 형상을 유지할 수 있는 범위에서 가능한 한 얇게 하는 것이 바람직하고, 0.5 내지 1.5 mm로 설정하는 것이 현실적이고 바람직하다.
본 발명의 유핵정으로서는 내핵이 3 내지 24 mmφ, 외피의 두께가 0.2 내지 2 mm, 제제의 높이가 1 내지 10 mm인 유핵정이 바람직하고, 내핵이 5 내지 15 mmφ, 외피의 두께가 0.5 내지 1.5 mm, 제제의 높이가 1.5 내지 7 mm인 유핵정이 보다 바람직하고, 내핵이 6 내지 11 mmφ, 외피의 두께가 0.5 내지 1.5 mm, 제제의 높이가 2 내지 5 mm인 유핵정이 특히 바람직하다.
<실시예>
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 해당 실시예에서 사용되는 테가푸르 및 기메라실은 다이호 야꾸힝 고교사 제조이고, 오테라실칼륨은 스미토모 가가꾸 고교사 제조이다. 또한, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)는 니혼 소다사 제조이고, 부분 알파화 전분 및 결정 셀룰로오스는 아사히 가세이 케미컬즈사 제조이고, 스테아르산마그네슘은 타이헤이 가가꾸사 제조이고, 크로스포비돈은 바스프사 제조이다.
참고예 1(내핵 성분의 제조 1)
유동층 조립기 멀티플렉스 MP-01(파우렉스사 제조)을 이용하여, 테가푸르 66.1 g, 기메라실 19.15 g, 오테라실칼륨 64.75 g 및 젖당(보쿨로 도모 인그레디언츠사 제조) 150 g의 혼합물에, 물 200.0 g을 분무하고, 조립(造粒)하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 2(내핵 성분의 제조 2)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 66.1 g, 기메라실 19.15 g, 오테라실칼륨 64.75 g 및 젖당(보쿨로 도모 인그레디언츠사 제조) 150 g의 혼합물에, HPC 1.0 g을 물 199.0 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 3(내핵 성분의 제조 3)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 132.2 g, 기메라실 38.3 g 및 오테라실칼륨 129.5 g의 혼합물에, 물 200 g을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 4(내핵 성분의 제조 4)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 132.2 g, 기메라실 38.3 g 및 오테라실칼륨 129.5 g의 혼합물에, HPC 0.3 g을 물 199.7 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 5(내핵 성분의 제조 5)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 132.2 g, 기메라실 38.3 g 및 오테라실칼륨 129.5 g의 혼합물에, HPC 1.5 g을 물 198.5 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 6(내핵 성분의 제조 6)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 132.2 g, 기메라실 38.3 g 및 오테라실칼륨 129.5 g의 혼합물에, HPC 3.0 g을 물 197.0 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 7(내핵 성분의 제조 7)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 132.2 g, 기메라실 38.3 g 및 오테라실칼륨 129.5 g의 혼합물에, HPC 4.5 g을 물 195.5 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 8(내핵 성분의 제조 8)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 132.2 g, 기메라실 38.3 g 및 오테라실칼륨 129.5 g의 혼합물에, HPC 6.0 g을 물 194.0 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 9(내핵 성분의 제조 9)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 200 g, 기메라실 58 g, 오테라실칼륨 196 g 및 부분 알파화 전분(아사히 가세이 케미컬즈사 제조) 14 g의 혼합물에, HPC 4 g을 물 396 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
참고예 10(내핵 성분의 제조 10)
참고예 1과 동일한 방법으로, 테가푸르 200 g, 기메라실 58 g 및 오테라실칼륨 196 g의 혼합물에, HPC 4 g을 물 396 g에 용해한 액을 분무하고, 조립하여, 내핵 성분을 제조하였다.
실시예 1
오토그래프 AG-E50k(시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 이용하여, 젖당(멕글 익시피언츠 앤드 테크놀로지사 제조) 59.88 mg, 결정 셀룰로오스 60 mg 및 스테아르산마그네슘 0.12 mg을 혼합한 것을 외피로 하고, 참고예 5의 조립물 57 mg(테가푸르로서 25 mg)에 부분 알파화 전분 2.84 mg 및 스테아르산마그네슘 0.28 mg을 첨가한 혼합물을 내핵으로서, 외피 제1층 30 mg, 내핵 60.12 mg, 추가로 외피 제2층 60 mg의 순으로 충전하여, 타정압 5 kN에서 정제 외경 8 mm의 유핵정을 제조하였다. 얻어진 유핵정의 단면에 관한 모식도를 도 1에 나타내었다. 얻어진 유핵정의 내핵 직경은 6 mm이고, 외피의 두께 (a)는 1 mm였다.
실시예 2
오토그래프 AG-E50k(시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 이용하여, 실시예 1과 동일하게 젖당 53.76 mg(멕글 익시피언츠 앤드 테크놀로지사 제조), 결정 셀룰로오스 60 mg, 크로스포비돈 6 mg 및 스테아르산마그네슘 0.24 mg의 비율로 혼합한 것을 외피로 하고, 참고예 5의 조립물 57 mg(테가푸르로서 25 mg)에 부분 알파화 전분 2.84 mg 및 스테아르산마그네슘 0.28 mg을 첨가한 혼합물을 내핵으로서, 외피 120 mg, 내핵 60.12 mg, 타정압 5 kN에서, 테가푸르 25 mg을 함유하는 유핵정을 제조하였다. 얻어진 유핵정의 외경은 8 mm이고, 내핵 직경은 6 mm이고, 외피의 두께는 1 mm였다.
실시예 3
오토그래프 AG-E50k(시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 이용하여, 참고예 1 내지 4 및 6 내지 10의 내핵 성분을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 제조법으로, 소망의 유핵정을 제조하였다.
실시예 4
국제 공개 2003-28706호 공보에 기재된 회전식 압축 성형기(산와 가가꾸 겐뀨쇼 제조)를 이용하여, 표 1에 나타내는 비율로 혼합한 것을 외피로 하고, 참고예 10의 조립물 57.25 mg(테가푸르량으로서 25 mg)에 크로스포비돈 1.5 mg, 부분 알파화 전분 1.5 mg, 교미제 1.5 mg, 스테아르산마그네슘 0.25 mg을 첨가한 혼합물을 내핵 성분으로서, 외피 제1층, 내핵 62 mg, 추가로 외피 제2층의 순으로 충전(외피 제1층의 양: 외피 제2층의 양=35:85)하여, 타정압 4 kN에서 정제 외경 8 mm의 유핵정 1 내지 4를 제조하였다.
시험예 1
실시예 4에서 얻어진 유핵정 1 내지 4에 대하여, 경도, 마멸 손상도, 구강내 붕괴 시험 및 용출 시험을 실시하였다. 결과를 표 1에 나타내었다. 그 결과, 외피 성분에 대해 직타용 젖당 34 내지 64 질량％, 결정 셀룰로오스 30 내지 50 질량％ 및 크로스포비돈 5 내지 15 질량％에 있어서, 경도, 마멸 손상도, 구강내 붕괴성 및 용출성의 관점에서 우수한 유핵정인 것을 확인할 수 있었다.
<시험 조건>
경도 정제 경도계 타블렛 테스터 8M, 슐레나이저 제조
마멸 손상도 정제 마멸 손상도 시험기 100 회전(25 rpm, 4분간)
붕괴 시험 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법 시험액 물
구강내 붕괴 시험 구강내 붕괴 시험기 ODT-101, 도야마 가가꾸 제조 방추φ 20 mm 20g, 회전수 75 rpm, 시험액 물
용출 시험 일본 약전 일반 시험법 용출 시험법 제2법(50 min-1), 시험액 물 900 mL
Figure 112013116846958-pct00001
실시예 5
실시예 4와 동일한 회전식 압축 성형기(산와 가가꾸 겐뀨쇼 제조)를 이용하여, 표 2에 나타내는 비율로 혼합한 것을 외피로 하고, 실시예 4와 동일한 제조법으로 내핵 성분을 제조하여, 외피 제1층, 내핵 60 mg, 추가로 외피 제2층의 순으로 충전(외피 제1층의 양:외피 제2층의 양=35:85)하고, 타정압 4 kN에서 정제 외경 8 mm의 유핵정 5 내지 8을 제조하였다.
시험예 2
실시예 5에서 얻어진 유핵정 5 내지 8에 관하여, 경도, 마멸 손상도, 구강내 붕괴 시험 및 용출 시험을 실시하였다. 결과를 표 2에 나타내었다. 그 결과, 직타용 젖당 39 내지 59 질량％, 결정 셀룰로오스 30 내지 50 질량％, 크로스포비돈 2.5 내지 7.5 질량％ 및 부분 알파화 전분 2.5 내지 7.5 질량％에 있어서, 경도, 마멸 손상도, 구강내 붕괴성 및 용출성의 관점에서 우수한 유핵정인 것을 확인할 수 있었다.
<시험 조건>
경도 정제 경도계 타블렛 테스터 8M, 슐레나이저 제조
마멸 손상도 정제 마멸 손상도 시험기 PTF30ERA, 파마테스트 아파라테바우 제조 100 회전(25 rpm, 4분간)
붕괴 시험 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법 시험액 물
구강내 붕괴 시험 구강내 붕괴 시험기 ODT-101, 도야마 가가꾸 제조 방추φ 20 mm 20g, 회전수 75 rpm, 시험액 물
용출 시험 일본 약전 일반 시험법 용출 시험법 제2법(50 min-1), 시험액 물 900 mL
Figure 112013116846958-pct00002
실시예 6
실시예 4와 동일한 회전식 압축 성형기(산와 가가꾸 겐뀨쇼 제조)를 이용하여, 표 3에 나타내는 비율로 혼합한 것을 외피로 하고, 참고예 10의 조립물 45.8 mg(테가푸르량으로서 20 mg)에 크로스포비돈 2 mg, 부분 알파화 전분 0.4 mg, 교미제 1.2 mg, 스테아르산마그네슘 0.2 mg을 첨가한 혼합물을 내핵 성분으로서, 외피 제1층, 내핵 49.6 mg, 추가로 외피 제2층의 순으로 충전(외피 제1층의 양:외피 제2층의 양=30:66)하여, 타정압 4 kN에서 정제 외경 8 mm의 유핵정 9 내지 12를 제조하였다.
시험예 3
실시예 6에서 얻어진 유핵정 9 내지 12에 관하여, 경도, 마멸 손상도, 구강내 붕괴 시험 및 용출 시험을 실시하였다. 결과를 표 3에 나타내었다. 그 결과, 직타용 젖당 39 내지 59 질량％, 결정 셀룰로오스 30 내지 50 질량％, 크로스포비돈 2.5 내지 7.5 질량％ 및 부분 알파화 전분 2.5 내지 7.5 질량％에 있어서, 경도, 마멸 손상도, 구강내 붕괴성 및 용출성의 관점에서 우수한 유핵정인 것을 확인할 수 있었다.
Figure 112013116846958-pct00003
시험예 4
실시예 5에서 얻어진 유핵정 6 내지 8 및 시판되는 구강내 붕괴정(A사, B사, C사, D사, E사)에 관하여, 1 m의 높이로부터 스테인리스판에 자연 낙하시키는 정제 낙하 시험을 실시하였다. 결과를 표 4 및 표 5에 나타내었다. 그 결과, 유핵정 5 내지 8은 시판되는 구강내 붕괴정과 비교하여, 갈라지거나 깨짐 및 질량 감소율 모두 우수한 유핵정인 것을 확인할 수 있었다.
<시험 조건>
정제 낙하 시험 스테인리스판, 높이 1 m(5개)
Figure 112013116846958-pct00004
Figure 112013116846958-pct00005

Claims (17)

  1. (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 유효 성분으로서 함유하는 내핵과, 결정 셀룰로오스, 젖당, 크로스포비돈 및 부분 알파화 전분을 함유하는 외피로 구성되는 구강내 붕괴정.
  2. 제1항에 있어서, (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨을 몰비 1:0.4:1로 함유하는 구강내 붕괴정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨으로 이루어진 유효 성분이 내핵 성분의 50 질량％ 내지 100 질량％를 차지하는 구강내 붕괴정.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) 테가푸르, (b) 기메라실 및 (c) 오테라실칼륨으로 이루어진 유효 성분이 내핵 성분의 70 질량％ 내지 99 질량％를 차지하는 구강내 붕괴정.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구강내 붕괴정에 있어서의 유효 성분 (a) 내지 (c)의 총 함유량이 10 내지 60 질량％인 구강내 붕괴정.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피가 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 구강내 붕괴정.
  7. 제6항에 있어서, 외피에 붕괴제를 추가로 함유하는 구강내 붕괴정.
  8. 제7항에 있어서, 붕괴제가 카르멜로오스, 옥수수 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 구강내 붕괴정.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피가 30 내지 65 질량％의 젖당을 함유하는 구강내 붕괴정.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피가 30 내지 50 질량％의 결정 셀룰로오스를 함유하는 구강내 붕괴정.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피가 2.5 내지 15 질량％의 크로스포비돈을 함유하는 구강내 붕괴정.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피가 2 내지 7.5 질량％의 부분 알파화 전분을 함유하는 구강내 붕괴정.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외피가 30 내지 65 질량％의 젖당, 2.5 내지 15 질량％의 크로스포비돈 및 2 내지 7.5 질량％의 부분 알파화 전분을 함유하는 구강내 붕괴정.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구강내 붕괴정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.3％ 이하인 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 120초 이하인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구강내 붕괴정의 마멸 손상도(누적 회전수 100 회전)가 0.2％ 이하이며, 높이 1m에서의 낙하 시험에 있어서 실질적으로 갈라지거나 깨짐이 생기지 않는 외피를 갖고, 일본 약전 일반 시험법 붕괴 시험법에 의한 붕괴 시간이 95초 이하인 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴정.
  16. 삭제
  17. 삭제
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