JP5296456B2 - 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠 - Google Patents

Description

本発明は、イルベサルタンを含有する溶出性が良好な経口医薬組成物、特に錠剤に関する。また本発明は、溶出性が良好で、かつ、口腔内で少量の水または水なしでも速い崩壊性或いは溶解性を有する、イルベサルタンを含有する速崩壊性錠剤に関する。

イルベサルタン、すなわち2-Butyl-3-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-oneは、高血圧症等の治療に有用な長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。イルベサルタンは、式：

で示される構造を有する（特許文献１）。イルベサルタンは、一般に、上記疾患の治療のためには、たとえば５０〜３００ｍｇと比較的多量投与する必要がある。服用のし易さ等の観点からは小型の製剤が望まれるが、イルベサルタンは水との親和性が低いために、良好な錠剤製剤特性、特に良好な溶出性を有しつつ、錠剤を小型化してイルベサルタンを高濃度に含有させることに関して解決すべき課題があった。この課題の解決を目的とした製剤として、特許文献２、３には、それぞれ約２０〜約７０重量％、および７０重量％を超えるイルベサルタンを含有し、ＵＳＰ規定の装置２を用いて、３７℃に加温した０.１Ｎ塩酸１０００ｍＬ、パドル速度５０ｒｐｍで溶出試験を行うとき、約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出するという溶出挙動を示すイルベサルタンの経口製剤が示されている。

一方、従来から、種々の経口用の医薬品剤形が知られているが、患者の飲み易さを考慮した剤形は少なく、特に薬剤の服用に問題の多い高齢者、小児及び重症患者に適した剤形が望まれている。例えば、錠剤やカプセル剤は、その定用量性または物理化学的安定性、更には製造コスト面から最も汎用されてきた剤形であるが、一方で飲み込みにくい、喉につかえる等の理由から服用を嫌がる患者も多い。散剤、顆粒剤では口腔内に残留し、嚥下しにくく、口中に不快感が残る。シロップ剤等の液剤は、高齢者や小児に適した剤形とされてきたが、計量による服用は、高齢者、小児及び重症患者には困難さを伴うし、正しい量の服用は期待できない。また、物理化学的な安定性にも問題を残していた。最近、錠剤やカプセル剤の有する定用量性や物理化学的安定性を保持し、かつシロップ剤のような飲み込み易さとを併せ持つ剤形として、口腔内で速やかに崩壊する製剤に関する技術が多く開示されている。

しかし、上記技術は、比較的多量の水を使用するため薬物が不安定になりやすい、製剤の適度な強度を有しておらず流通過程において損傷する可能性がある、更には、製造過程で打錠する際にスティッキングやキャッピング等の打錠障害を起こす等取り扱いに困難さを有し、種々の問題点があった。前述の問題点を解決するために様々な添加物の組み合わせ、製造方法が検討されてきたが、たとえば、成型後の錠剤を加湿乾燥する方法や外部滑沢法等、製造方法が複雑で、特別な装置を必要とするものも多かった。

比較的汎用性のある技術として特許文献４、特許文献５等が挙げられるが、いずれも口腔内での速やかな崩壊性を示し、適度な強度を持ちかつ特別な製造方法に依存しない口腔内崩壊錠の提供には更に検討を加える必要があった。

特許文献６には、口腔内において速やかな崩壊性と良好な服用感を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有する錠剤が示されている。また、特許文献７には、直接圧縮可能生成物の形態で使用される可溶性希釈剤を用いた、口の中で迅速に分解（崩壊）する錠剤が示されている。しかしながら、これらの技術は、医薬活性成分の製剤中含有割合が高い場合に、口腔内で崩壊性が低下する等の課題があった。

また、特許文献８には、１錠重量５００ｍｇ中にイルベサルタンを１２５ｍｇ含有する口腔内崩壊錠が示されている。該製剤は錠剤としては大型であり、口腔内崩壊錠といえども服用性がよいとはいえない。更に、２．５ｋｐの破壊力（錠剤硬度）は、製剤の取扱いにおいて十分な強度であるとはいえない。

更に、前述のようにイルベサルタンのような水難溶性の医薬活性成分は、水との親和性が低いために、溶出性の良好な製剤の製造は一般に容易ではない。また、製剤の小型化を図るために、製剤中に高濃度で含有させると水との親和性が更に低下する。したがって、イルベサルタンを高濃度含有し、溶出性が良好な口腔内崩壊錠の製造は非常に困難である。
米国特許第５２７０３１７号明細書 米国特許第６３４２２４７号明細書 特開２００８−５０１６８０号公報 特開平１０−１８２４３６号公報 特開平９−７１５２３号公報 国際公開第００／４７２３３号パンフレット 特開平１１−３５４５０号公報 特開２００１−３０２４９９号公報

本発明の課題は、良好な溶出性を示すイルベサルタンの医薬組成物を提供することである。また、本発明の別の課題は、（１）特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、（２）流通過程で崩れない適度な強度を有する、（３）口腔内において速やかな崩壊性を有する、（４）良好な溶出性を示す等の優れた特性を有するイルベサルタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討を行った結果、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルアルコールを用いると、良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する錠剤が得られることを見いだした。
更に、本発明者らは、（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルアルコール、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよび／またはショ糖脂肪酸エステルを組み合わせることで、従来の圧縮成形機では調製が困難と考えられていた口腔内で１分以内、更に好ましくは４５秒以内に崩壊し、かつ実用的な硬度を有し、更に良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する錠剤が得られることを見いだした。

すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤を含むイルベサルタン含有医薬組成物（以下、「本発明のイルベサルタン含有医薬組成物」または「本発明組成物」ともいう。）。
〔２〕（１）賦形剤、（２）イルベサルタン、（３）崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）滑沢剤を含有する、上記〔１〕記載の医薬組成物。
〔３〕賦形剤が乳糖水和物、無水乳糖およびＤ−マンニトールから選ばれる１種以上の化合物である、上記〔２〕記載の医薬組成物。
〔４〕滑沢剤がステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸およびタルクから選ばれる１種以上の化合物である、上記〔２〕または〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠（以下、「本発明の口腔内崩壊錠」ともいう。）。
〔６〕崩壊剤がクロスポビドンである、上記〔５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔７〕結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、上記〔５〕または〔６〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔８〕ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓである、上記〔５〕〜〔７〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔９〕滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、上記〔５〕〜〔８〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１０〕クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤の含量が１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、上記〔５〕〜〔９〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１１〕ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％である、上記〔５〕〜〔１０〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１２〕フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％である、上記〔５〕〜〔１１〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１３〕Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下である、上記〔５〕〜〔１２〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１４〕Ｄ−マンニトールがβ型結晶である、上記〔５〕〜〔１３〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１５〕さらに、デンプンを含有する、上記〔５〕〜〔１４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１６〕デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、およびコムギデンプンから選ばれる１種以上である、上記〔１５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１７〕さらに、界面活性剤を含有する、上記〔５〕〜〔１６〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔１８〕イルベサルタンおよび界面活性剤を含有する顆粒と滑沢剤を混合する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）から選ばれる１種以上である、上記〔１７〕記載の口腔内崩壊錠。
〔１９〕界面活性剤がポリソルベート類およびポロクサマー類から選ばれる１種以上である、上記〔１８〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２０〕さらに、矯味剤を含む、上記〔５〕〜〔１９〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２１〕矯味剤がアスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫおよびネオテームから選ばれる１種以上である、上記〔２０〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２２〕矯味剤がスクラロースである、上記〔２１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２３〕さらに、有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物を含む、上記〔５〕〜〔２２〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２４〕有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸およびアスコルビン酸から選ばれる１種以上である、上記〔２３〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２５〕さらに、香料を含む、上記〔５〕〜〔２４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２６〕香料がコーヒー香料、グレープフルーツ香料およびチェリー香料から選ばれる１種以上である、上記〔２５〕記載の口腔内崩壊錠。
〔２７〕（１）平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下であるＤ−マンニトール、（２）２０ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％であるイルベサルタン、（３）１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるクロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）２ｗ／ｗ％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、（５）５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるデンプン、および（６）０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％であるフマル酸ステアリルナトリウムを含有する、上記〔５〕〜〔２６〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２８〕さらに、ポリソルベート８０を０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％含有する、上記〔５〕〜〔２７〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔２９〕口腔内で６０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ^２以上である、上記〔５〕〜〔２８〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔３０〕口腔内で４５秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ^２以上である、上記〔５〕〜〔２９〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔３１〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることを特徴とする、上記〔５〕〜〔３０〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔３２〕Ｄ−マンニトール、イルベサルタンおよび崩壊剤を含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることを特徴とする、上記〔３１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３３〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、スクラロースを含有する顆粒を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、上記〔３１〕または〔３２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３４〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、スクラロースと有機酸を含有する顆粒を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、上記〔３１〕または〔３２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３５〕イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を、スクラロースを含有する混合物と混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、上記〔３１〕または〔３２〕に記載の口腔内崩壊錠。
〔３６〕第１５改正日本薬局方の溶出第２液における溶出試験の結果、イルベサルタンが１５分で７０％以上溶出する、上記〔１〕〜〔３５〕のいずれかに記載の医薬組成物または口腔内崩壊錠。

本発明のイルベサルタン含有医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群から選ばれる１または２の結合剤を使用することにより、(１)イルベサルタンの含量が高く、小型化された錠剤を製造することができ、それによって患者の服薬コンプライアンスが高められ、(２)イルベサルタンの放出において優れた特性（良好な溶出性）を有する。
さらに、（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内において速やかな崩壊性を示し、かつ流通過程で崩れない適度な強度を有し、イルベサルタンを高濃度に含有させた場合でも、良好な溶出性を示す。また、本発明の口腔内崩壊錠は、特別な装置を必要とせず、簡便に製造することができる。

以下、本発明につき、更に詳しく説明する。
本発明において、有効成分であるイルベサルタンとしては、取扱い性または溶出性の改善等、必要に応じて解砕物または粉砕物を用いてもよい。また、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆しても良い。
本発明組成物中のイルベサルタンの含量は、通常６５ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは６０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。含量の下限は特に限定されないが、通常２０ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは３０ｗ／ｗ％を超える量が挙げられる。更に好ましくは２０ｗ／ｗ％以上６０ｗ／ｗ％以下、より好ましくは３０ｗ／ｗ％を超えて６０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。

本発明組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤を含む。
本発明組成物に用いる上記結合剤は、イルベサルタンを含有する顆粒の造粒を促進するだけでなく、イルベサルタンの溶出性をも促進する。本発明組成物の結合剤として用いるヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは、２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓのものが挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。好ましくは５ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは３ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、０．０１ｗ／ｗ％以上、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。

本発明組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、コーティング剤、デンプン等が挙げられる。

本発明組成物としては、例えば、（１）賦形剤、（２）イルベサルタン、（３）崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）滑沢剤を含有する医薬組成物が例示される。

本発明組成物に用いる賦形剤は、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖）、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン）、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、乳糖水和物、無水乳糖等の糖類、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール、デンプン、結晶セルロースが挙げられる。
賦形剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、通常２０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは２５ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられる。賦形剤を２種以上使用する場合の賦形剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。

本発明組成物に用いる崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロース等が挙げられる。
崩壊剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、通常１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。崩壊剤を２種以上使用する場合の崩壊剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。

本発明組成物に用いる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。
滑沢剤の本発明組成物中含量は特に限定されないが、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が挙げられる。滑沢剤を２種以上使用する場合の滑沢剤全量の本発明組成物中含量も上記と同量である。

本発明組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の製剤分野において通常使用される結合剤を添加することもできる。該結合剤として例えば、α化デンプン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、寒天、ゼラチン等が挙げられる。該結合剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤の本発明組成物中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。

本発明組成物は、更に界面活性剤を含有させることでより好ましい溶出性が得られる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、または、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤が挙げられ、好ましくは、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類等の非イオン性界面活性剤が挙げられ、更に好ましくは、ポリソルベート類およびポロクサマー類が挙げられ、最も好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロクサマー１８８が挙げられる。界面活性剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
本発明組成物中の界面活性剤の含量は、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％が挙げられる。

本発明組成物に用いる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。流動化剤は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
本発明組成物中の流動化剤の含量は、好ましくは３ｗ／ｗ％以下、さらに好ましくは２ｗ／ｗ％以下が挙げられる。

本発明組成物に用いる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄等が挙げられる。着色剤は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。

本発明組成物（特に、以下に詳述する本発明の口腔内崩壊錠）は、良好な溶出性を有する。具体的には第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従った、溶出試験第２液での溶出試験において、１５分時点におけるイルベサルタンの溶出率が通常６５％以上、好ましくは７０％以上である。

本発明組成物の剤形としては、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤等が挙げられる。服用のし易さの見地からは、口腔内崩壊錠が好ましい。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、賦形剤としてＤ−マンニトールが好ましい。Ｄ−マンニトールは、粒子径が小さすぎると圧縮成形性は向上するものの崩壊性が著しく低下する傾向があり、逆に粒子径が大きすぎると圧縮成形性が悪く、錠剤の強度が低くなる傾向にあり、かつ口腔内でざらつきを感じ、服用感が悪化する。本発明で用いられるＤ−マンニトールは、平均粒子径が１０μｍより大きく５００μｍ以下が挙げられ、より好ましくは３０μｍより大きく２００μｍ以下が挙げられ、更に好ましくは３０μｍより大きく１５０μｍ以下の範囲が挙げられる。
ここで、本明細書において、平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布計により乾式法にて測定した粒度分布より算出された、体積基準によるメジアン径をいう。

また、Ｄ−マンニトールはα、β、δ型の結晶多形が存在することが知られており、本願においてはその結晶形は特に限定されないが、αおよびδ型は、温度や湿度によって比較的容易に結晶形が変化することから、最も安定形であるβ型を用いることが好ましい。Ｄ−マンニトールの製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは２０ｗ／ｗ％以上であり、更に好ましくは２５ｗ／ｗ％以上である。含量の上限は特に限定されないが、７５ｗ／ｗ％以下が挙げられ、好ましくは５０ｗ／ｗ％以下が挙げられる。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤の製剤中含量は、好ましくは２ｗ／ｗ％以下が挙げられ、より好ましくは１ｗ／ｗ％以下が挙げられ、更に好ましくは０．５ｗ／ｗ％以下が挙げられる。また、好ましくは０．０１ｗ／ｗ％以上、より好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以上が挙げられる。好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％が挙げられ、より好ましくは０．０１ｗ／ｗ％〜１ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは０．０５ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。
本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓのものを用いることが好ましい。

また、本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤を添加することもできる。該結合剤としては、本発明組成物について前述したと同様のものが例示される。ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール以外の結合剤の本発明製剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、崩壊剤としては、クロスポビドンおよびカルメロースが挙げられ、特に好ましくはクロスポビドンが挙げられる。クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤の製剤中含量は特に限定されないが、好ましくは１〜２０ｗ／ｗ％が挙げられ、さらに好ましくは１ｗ／ｗ％〜１５ｗ／ｗ％が挙げられる。クロスポビドンおよびカルメロースを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。

また、本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤として例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
クロスポビドンおよびカルメロース以外の崩壊剤の製剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、更にデンプンを含有させることでより好ましい崩壊性が得られる。デンプンとしては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプンが挙げられる。デンプンの製剤中含量は特に限定されないが１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が挙げられ、好ましくは５ｗ／ｗ％〜３０ｗ／ｗ％が挙げられ、更に好ましくは５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％が挙げられる。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、滑沢剤としては、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、更に好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤の製剤中含量は特に限定されないが、通常０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％の範囲で用いられるが、好ましくは０．０１〜４ｗ／ｗ％の範囲が挙げられる。また、外部滑沢装置を用いる場合は、０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％の範囲が好ましく、また圧縮用組成物に混合する場合は、０．５ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％の範囲が好ましい。フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルを組合せて使用する場合は、それらの総含量として、上記範囲が例示される。また、フマル酸ステアリルナトリウムの場合は、０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が好ましく、１．５ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％がさらに好ましい。
本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、滑沢剤は、イルベサルタンおよび任意の添加剤（例えば、界面活性剤）を含有する顆粒（好ましくは湿式造粒して得られる顆粒）を製造した後、混合して用いられることが好ましい。

また、本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される滑沢剤を添加することもできる。滑沢剤として例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、およびマクロゴール等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステル以外の滑沢剤の製剤中含量は本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、特に限定されない。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、更に界面活性剤を含有させることでより好ましい溶出性が得られる。界面活性剤としては、本発明組成物について前述したと同様のものが例示され、界面活性剤の含量は本発明組成物について前述した範囲が挙げられる。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物を含有させることが好ましい。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸、リンゴ酸が挙げられる。有機酸の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの複塩が挙げられ、また、酸性水素が残存する酸性塩（例えば、クエン酸二ナトリウムなど）であってもよい。有機酸またはその溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物は１種または２種以上を組合せて用いることができる。
製剤中の有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物の含量は、好ましくは０．０２５ｗ／ｗ％〜７．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは０．２５ｗ／ｗ％〜２．５ｗ／ｗ％が挙げられる。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、甘味剤、矯味剤を含有させることが好ましい。甘味剤、矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ネオテーム等の高甘味度甘味料等が挙げられる。好ましい高甘味度甘味料として、アスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、およびネオテームが挙げられ、特に好ましい高甘味度甘味料として、スクラロースが挙げられる。甘味剤、矯味剤は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、着香剤・香料を含有させることが好ましい。着香剤・香料としては、例えば、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント、メントール、パイン、チェリー、フルーツ、ヨーグルト、コーヒー等が挙げられ、好ましい着香剤・香料としては、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、チェリー、コーヒーが挙げられる。甘味剤、矯味剤と着香剤・香料の配合によって、より好ましい服用感が得られる場合がある。着香剤・香料は、１種または２種以上を組み合わせて適宜適量添加することができる。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、（１）Ｄ−マンニトール、（２）イルベサルタン、（３）クロスポビドンおよびカルメロースから選ばれる１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤、および（５）フマル酸ステアリルナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の滑沢剤を含有する口腔内崩壊錠が好ましい。
上記（１）〜（５）の成分を含有する本発明の口腔内崩壊錠は、本発明組成物について前述した良好な溶出性を有するだけでなく、口腔内で速やかな崩壊性を有し、かつ、流通過程で崩れない適度な強度を有する。具体的には、本発明の口腔内崩壊錠は、通常口腔内で６０秒以内（好ましくは４５秒以内）に崩壊し、かつ通常絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ^２以上（好ましくは１．５Ｎ／ｍｍ^２以上）である。絶対硬度の上限は特に限定されないが通常４Ｎ／ｍｍ^２以下である。
本発明の口腔内崩壊錠は、イルベサルタンを２０ｗ／ｗ％以上、好ましくは３０ｗ／ｗ％を超える高濃度に含有させた場合でも、上記の良好な溶出性、崩壊性、適度な強度を有する点で有用である。

本発明の口腔内崩壊錠としては、さらに、（１）平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下であるＤ−マンニトール、（２）２０ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％（好ましくは３０ｗ／ｗ％を超えて６０ｗ／ｗ％以下）であるイルベサルタン、（３）１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるクロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）２ｗ／ｗ％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、（５）５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるデンプン、および（６）０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％であるフマル酸ステアリルナトリウムを含有する、口腔内崩壊錠が好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠としては、さらに、ポリソルベート８０を０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％含有する、口腔内崩壊錠が好ましい。

本発明組成物の製剤化は、製剤分野において自体公知の方法により行なえばよい。
本発明において錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。
イルベサルタンおよび任意の添加剤［例えば、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄）等］を混合し、得られた混合物を、必要に応じて界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート１８８）を含有させた結合剤（ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる１種以上の結合剤）の水溶液で造粒し、乾燥する。得られたイルベサルタンを含む造粒物に、任意の添加剤［例えば、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）、甘味剤または矯味剤（例えば、スクラロース）、香料または着香剤（例えば、コーヒー香料、チェリー香料、グレープフルーツ香料）、有機酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）等］を混合して、圧縮成形することで錠剤を得ることができる。また、上記のイルベサルタンを含む造粒物に、任意の添加剤［例えば、甘味剤または矯味剤（例えば、スクラロース）、香料または着香剤（例えば、コーヒー香料、チェリー香料、グレープフルーツ香料）、有機酸（例えば、クエン酸、リンゴ酸）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）等］を含有する顆粒、および滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸）等を混合して、圧縮形成してもよい。
イルベサルタンは、苦味マスキング、溶出制御、安定化等の目的でその表面の一部または全部を水溶性高分子等の結合剤またはコーティング剤で被覆して用いても良い。

造粒方法としては、湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。中でも、撹拌造粒法、練合造粒法が好ましい。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものである等、薬効成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前または混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を保証できる粒子径に整えることが望ましい。

錠剤（口腔内崩壊錠）の成形方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機または単発打錠機を用いた圧縮成形法が用いられる。
なお、本発明の錠剤（口腔内崩壊錠）は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
圧縮成形力は、錠剤（口腔内崩壊錠）に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、１ｋＮ（約１００ｋｇｆ）以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤（口腔内崩壊錠）の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。

本発明組成物を口腔内崩壊錠とする場合には、特に限定されないが、イルベサルタンを含有する混合物（好ましくはイルベサルタン、Ｄ−マンニトール、崩壊剤を含有する混合物）を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることが好ましい。
本発明において、口腔内崩壊錠の製造方法としては、好ましくは以下の工程を含む。
（１）イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して顆粒を得る工程
（２）上記（１）で得られた顆粒と、スクラロースを含有する顆粒（好ましくは、スクラロースと有機酸を含有する顆粒）またはスクラロースを含有する混合物を混合する工程
（３）上記（２）で得られた混合物を成形する工程

本発明において「口腔内崩壊錠」とは、口腔内の唾液のみで６０秒以内、好ましくは４５秒以内に崩壊し、水を摂取することなく口腔内で崩壊させて服用が可能な錠剤を意味する。この口腔内で崩壊する時間は、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社 型式ＯＤＴ−１０１）を用いることでも、再現よく測定が可能である。

本発明において「絶対硬度」とは、錠剤硬度を破断面積で除した値を示す。また、実用的な硬度とは、錠剤をＰＴＰから取り出す際に壊れない程度というだけではなく、製造中および流通過程、更には調剤時の錠剤自動分包機も適用可能な強度を有することを指し、具体的には、絶対硬度として通常１．０Ｎ／ｍｍ²以上、好ましくは１．５Ｎ／ｍｍ²以上、更に好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ²以上の強度が挙げられる。「錠剤硬度」は、錠剤硬度計（例えば、富山産業株式会社 型式ＴＨ−２０３ＭＰ）により測定することができる。本発明において、「破断面積」は、錠剤形状と錠剤厚みにより算出した値である。

本発明のイルベサルタン含有医薬組成物、本発明の口腔内崩壊錠は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤として、高血圧症の治療等に有用である。
本発明のイルベサルタン含有医薬組成物、本発明の口腔内崩壊錠は、ヒト等の哺乳類に対して、安全に経口投与することができる。
投与量は、年齢、体重、疾患の重症度等によって適宜選択し得るが、例えば、成人に対して、１日当たり、５０〜３００ｍｇを投与する。

以下、実施例、比較例及び試験例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。

［実施例１］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成工業製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例２］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成工業製）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５、日本合成化学製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［試験例１］
実施例１、２の錠剤について、第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従って、溶出試験第２液での溶出試験を実施し、１５分時点における溶出率を求めたところ、いずれも７０％以上であった（表３）。

［実施例３］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業製）およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径９ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの円形錠用金型にて、約６ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例４］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例５］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、クエン酸、チェリー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例６］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）およびポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、リンゴ酸、グレープフルーツ香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例７］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）およびポロクサマー１８８（プルロニックＦ６８、株式会社ＡＤＥＫＡ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、リンゴ酸、グレープフルーツ香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例８］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５、日本合成化学製）およびポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例９］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、カルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に、仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）およびポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ製）を水に溶解した液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［実施例１０］
下記処方に従い、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径９ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの円形錠用金型にて、約６ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［比較例１］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）とともに小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、水を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、コーヒー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［比較例２］
下記処方に従い、トウモロコシデンプン（造粒用）および黄色三二酸化鉄を予備混合したのち、イルベサルタン、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＳＰ社製）を小型万能混合機（調剤ミキサー、株式会社品川工業所製）に仕込み、混合した後、メチルセルロース（メトローズＳＭ−１５、信越化学製）水溶液を添加して練合した。練合物を乾燥し、整粒した。得られた造粒物に、スクラロース、トウモロコシデンプン（粉末混合用）、クエン酸、チェリー香料、軽質無水ケイ酸およびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ社製）を混合後、単発打錠機（ＥＫ０、ＫＯＲＳＣＨ社製）を用いて、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの円形錠用金型にて、約４ｋＮの圧縮力で成型し、錠剤を得た。

［試験例２］
実施例３〜１０および比較例１〜２の錠剤について、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社 型式ＯＤＴ−１０１）を用いて、試験液：水（３７±１℃）、錘質量：１５ｇ、回転数：２５ｒｐｍの条件にて崩壊時間を測定した。また、錠剤硬度計（富山産業株式会社 ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて硬度を測定し、得られた硬度を錠剤の破断面の面積で除した値を絶対硬度として表した。更に、第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従って、溶出試験第２液での溶出試験を実施し、１５分時点における溶出率を求めた。また、錠剤を口中に含み完全に崩壊させた際の服用感を判定した。これらの結果を表１４に示した。
実施例３〜１０の製剤はいずれも、１５分溶出率が７０％以上で良好であった。崩壊剤としてクロスポビドンまたはカルメロースを含有する実施例３〜９の製剤は、絶対硬度２．０Ｎ／ｍｍ^２以上かつ崩壊時間が４５秒以内であり、口腔内崩壊錠として十分な崩壊性を有していた。また、スクラロースを含有する実施例４〜９の製剤は、服用可能なレベルまで苦味が軽減されており、良好な服用感を有していた。
比較例１の製剤は、崩壊時間が２７秒と早かったものの、１５分溶出率が６１％で、良好な溶出性とはいえなかった。比較例２の製剤は、崩壊時間が９５秒と遅く、更に、１５分溶出率が６２％であり、崩壊性、溶出性ともに不十分であった。

本発明によって、良好な溶出性を示すイルベサルタン含有医薬組成物、および（１）特殊な製剤技術を必要とせず一般的な設備で容易に製造可能である、（２）流通過程で崩れない適度な強度を有する、（３）口腔内において速やかな崩壊性を有する、（４）良好な溶出性を示す等の優れた特性を有するイルベサルタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することが可能になる。

Claims (41)

1. （１）Ｄ−マンニトールを含む賦形剤、（２）イルベサルタン、（３）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびカルメロースからなる群より選択される少なくとも１種以上の崩壊剤、（４）ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールから選択される１種以上の結合剤、ならびに（５）ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種以上の滑沢剤を含有する医薬組成物。
2. さらに、賦形剤として結晶セルロースを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
5. 結合剤がポリビニルアルコールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 賦形剤の含量が２０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 崩壊剤の含量が１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 結合剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 結合剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 結合剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％である、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 結合剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 滑沢剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. イルベサルタンの含量が２０ｗ／ｗ％〜６５ｗ／ｗ％である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 医薬組成物が錠剤である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 医薬組成物が口腔内崩壊錠である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. Ｄ−マンニトールの平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下である、請求項１８に記載の口腔内崩壊錠。
20. Ｄ−マンニトールがβ型結晶である、請求項１８または１９に記載の口腔内崩壊錠。
21. さらに、デンプンを含有する、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
22. デンプンがトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、およびコムギデンプンから選ばれる１種以上である、請求項２１に記載の口腔内崩壊錠。
23. デンプンの含量が５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％である、請求項２１または２２に記載の口腔内崩壊錠。
24. さらに、界面活性剤を含有する、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
25. 界面活性剤がポリソルベート類およびポロクサマー類から選ばれる１種以上である、請求項２４に記載の口腔内崩壊錠。
26. 界面活性剤の含量が０．０１ｗ／ｗ％〜２ｗ／ｗ％である、請求項２４または２５に記載の口腔内崩壊錠。
27. さらに、アスパルテーム、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫおよびネオテームから選ばれる１種以上の矯味剤を含む、請求項１８〜２６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
28. 矯味剤がスクラロースである、請求項２７に記載の口腔内崩壊錠。
29. さらに、リンゴ酸およびクエン酸から選ばれる１種以上の有機酸またはその塩あるいはそれらの溶媒和物を含む、請求項１８〜２８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
30. さらに、コーヒー香料、グレープフルーツ香料およびチェリー香料から選ばれる１種以上の香料を含む、請求項１８〜２９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
31. （１）平均粒子径が３０μｍより大きく１５０μｍ以下であるＤ−マンニトール、（２）２０ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％であるイルベサルタン、（３）１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるクロスポビドンおよび／またはカルメロース、（４）２ｗ／ｗ％以下であるヒドロキシプロピルセルロース、（５）５ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％であるデンプン、および（６）０．１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％であるフマル酸ステアリルナトリウムを含有する、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
32. さらに、ポリソルベート８０を０．０１ｗ／ｗ％〜０．５ｗ／ｗ％含有する、請求項３１に記載の口腔内崩壊錠。
33. 口腔内で６０秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ^２以上である、請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
34. 口腔内で４５秒以内に崩壊し、かつ絶対硬度が１．５Ｎ／ｍｍ^２以上である、請求項３３に記載の口腔内崩壊錠。
35. イルベサルタンおよび界面活性剤を含有する顆粒と滑沢剤を混合する工程を含んで製造される口腔内崩壊錠であって、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類から選ばれる１種以上である、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
36. イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることを特徴とする、請求項１８〜３５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
37. Ｄ−マンニトール、イルベサルタンおよび崩壊剤を含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を用いて製造されることを特徴とする、請求項３６に記載の口腔内崩壊錠。
38. イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、スクラロースを含有する顆粒を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の口腔内崩壊錠。
39. イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒と、スクラロースと有機酸を含有する顆粒を混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の口腔内崩壊錠。
40. イルベサルタンを含有する混合物を湿式造粒して得られる顆粒を、スクラロースを含有する混合物と混合する工程を含んで製造されることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の口腔内崩壊錠。
41. 第１５改正日本薬局方の溶出第２液における溶出試験の結果、イルベサルタンが１５分で７０％以上溶出する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物または口腔内崩壊錠。