JP6238921B2

JP6238921B2 - イルベサルタンを含有する錠剤

Info

Publication number: JP6238921B2
Application number: JP2015027127A
Authority: JP
Inventors: 達矢三明
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-02-17
Filing date: 2015-02-16
Publication date: 2017-11-29
Anticipated expiration: 2035-02-16
Also published as: JP2018012739A; JP2015166342A

Description

本発明は心臓血管疾患の治療に有用なイルベサルタンを含有する医薬組成物に関するものであり、これらの医薬組成物から製造された錠剤に関する。

イルベサルタン（一般名）は、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル}−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。特に高血圧症および心不全などの心臓血管疾患の治療に有用である。この薬物の好ましい医薬組成物は有効成分としてイルベサルタンを含有する錠剤であり、イルベサルタンを５０〜２００mg含有する錠剤として投与される。
イルベサルタンは綿毛状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非常に小さい。これらの特性は、小さい錠剤の中に多量の薬物を含有せしめ、かつ量の一定性、硬度その他の望ましい錠剤特性を持たせることを困難にしている。またイルベサルタンは望ましくない流動特性を有し、高速での打錠時に粉末の流動性不良や杵や臼の表面への付着を引き起こし、錠剤重量の均一性の保証を困難にしている。加えて、イルベサルタンは水への溶解度が低く、消化管液における錠剤のヌレ、崩壊、迅速かつ完全な薬物の溶出を困難にしている。

一方、錠剤等の医薬品製剤は製造直後に患者に投与されることはなく、製造後しかるべき期間倉庫に保管され、出荷されて薬局に輸送された後に薬局で保管され、薬局で包装容器が開封された後に簡易包装されるなどして投与日数分が患者に手渡され、これを患者が保管しながら順次服用してゆくのが一般的である。錠剤等の医薬品製剤の品質特性は製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ特性を維持していなければならない。製剤の品質特性は経時的に変化してはならず、安定でなければならない。
安定性に関しては、化学的な安定性の保証、即ち分解物の生成の程度を許容される限度以下に抑制することは当然必要であるが、錠剤からの薬物の溶出速度の遅延を防止することも強く求められる。溶出速度が遅延すれば、薬物の消化管からの吸収性が低下し、医薬品としての有効性が低下するからである。

イルベサルタンでも、消化管液中でイルベサルタンが速やかに溶出する錠剤が求められるが、同時に錠剤の保存中にイルベサルタンの溶出速度が遅延しない錠剤が求められる。
錠剤からのイルベサルタンの溶出速度を遅延させる最大の要因は水分である。錠剤を高湿度環境下に保存すると、イルベサルタンの溶出速度が遅延する。
出荷後、薬局で開封されるまでの期間については、例えば防湿機能を有した包装容器を使用することにより、水分の影響を排除することが可能である。しかし、防湿包装を施せばコスト高となる。防湿包装なしでも溶出速度が遅延しない錠剤が望ましい。

一方、薬局で患者に手渡されてから患者が服用するまでの期間は、非防湿の簡易包装とされる場合が多く、包装で水分の影響を排除することができない。水分の影響を受けない錠剤が必要になる。日本の梅雨時の気象条件を考慮すると、相対湿度７５％の条件下でも溶出速度が変化しない錠剤が必要になる。
本発明は、イルベサルタンを高含量含有する錠剤で、初期の溶出特性が優れているのに加えて、錠剤を高湿度環境下に保存した場合においても、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度が変化しない錠剤の製造法に関するものである。

イルベサルタンの錠剤に関する従来技術には、約２０〜約７０％のイルベサルタン、約１〜約７０％の希釈剤、約２〜約２０％の結合剤、約１〜約１０％の崩壊剤、約０.１〜約５％の抗付着剤、および約０.２〜約５％の滑沢剤を含む医薬組成物や（特許文献１）、７０％ｗ／ｗ超のイルベサルタン、結合剤、及び界面活性剤を含んで成る組成物（特許文献２）がある。
しかしこれらの技術はいずれも、イルベサルタンが望ましくない流動特性を有していることから、高速での打錠時に粉末の流動性不良や杵や臼の表面への付着を防止するために抗付着剤を添加しているという特徴を有している。しかし、イルベサルタンを含有する錠剤に抗付着剤を添加すれば、製造初期の錠剤の溶出特性は優れているものの、錠剤の高湿度環境下での保存時に溶出速度が遅延するという問題を引き起こす。
イルベサルタンを高含量含有する錠剤で、錠剤を高湿度環境下に保存した場合に溶出速度が遅延しない錠剤は知られていない。

特許第３１６２６２６号公報特許第４８８０５９１号公報

本発明はイルベサルタンを高含量含有する錠剤で、製造初期における錠剤からのイルベサルタンの溶出速度が速く、かつ、錠剤を高湿度環境下に保存した場合でも溶出速度が遅延しない錠剤を提供するものである。

本発明者は前記目的を達成するべく鋭意検討した結果、抗付着剤を配合せずにイルベサルタンの錠剤を製造すれば、錠剤を高湿度環境下に保存した場合に溶出速度が遅延しない錠剤が得られることを見出した。さらに、イルベサルタン、希釈剤および崩壊剤の一部を混合し、これに結合剤を水に溶解した液を加えて湿式高速撹拌造粒によって顆粒を製し、これに崩壊剤と滑択剤を加えて圧縮成形することによって、抗付着剤を配合しなくても打錠時の粉末の付着なしに重量の均一性に優れ、かつ十分な強度を有した錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下（１）〜（５）において記述されているものである。
（１）錠剤の全重量に対して、４０．０〜６０．０重量％のイルベサルタン及び、３０．０〜５０．０重量％の希釈剤を含み、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、タルクから選ばれる抗付着剤を含まない混合末を圧縮成形することによって製造される錠剤。
（２）希釈剤が乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、およびマンニトールから選ばれる、前記（１）に記載の錠剤
（３）１．０〜１０．０重量％の崩壊剤、１．０〜５．０重量％の結合剤、０．２〜５．０重量％の滑沢剤を含む、前記（２）に記載の錠剤。
（４）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれ、結合剤がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプンから選ばれ、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる、
前記（３）に記載の錠剤
（５）イルベサルタンと希釈剤、崩壊剤、結合剤を含む、湿式造粒によって製造された顆粒を含有する、前記（３）に記載の錠剤。

本発明のイルベサルタン含有錠剤は、優れた均一性と十分な強度を有していながら、イルベサルタンの速やかな溶出速度を有する。例えば、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用い、３７℃の日局１液９００ｍL中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転せしめて測定した場合には、１５分後のイルベサルタンの溶出率は８５％以上である。さらに本発明の錠剤は、錠剤を高湿度環境下に保存した場合でも、溶出速度の遅延は起こらない。例えば、錠剤を温度６０℃、相対湿度７５％の環境下において２週間無包装状態で保存しても１５分後のイルベサルタンの溶出率は８５％以上であり、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度は遅延しない。このこととから、本錠剤は、薬局において製品の包装を開封して非防湿の簡易包装に再包装された場合でも、患者が服用するまでの期間に溶出速度が遅延することはなく、確実な薬効を保証することが可能となる。

本発明に係る希釈剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、およびマンニトールから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくは乳糖水和物と結晶セルロースの混合物である。

本発明に係る崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。

本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、および糊化デンプンから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくはヒプロメロースである。

本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選ばれる１または２種以上の化合物であり、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
本発明における含有させない抗付着剤とは、例えば、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、タルクであり、最も好ましくなくは二酸化ケイ素である。
本は発明の錠剤には、必要に応じて、医薬品添加物として許容される界面活性剤、着色剤を含むことができる。

本発明の錠剤に含まれる各成分の配合割合は、錠剤の全重量に対し、イルベサルタンが４０．０〜６０．０重量％、希釈剤が３０．０〜５０．０重量％、崩壊剤が１．０〜１０．０重量％および結合剤が１．０〜５．０重量％、滑沢剤が０．０１〜３．０重量％の各範囲にあるものが好ましいが、より好ましくは、錠剤の全重量に対し、イルベサルタンが４５．０〜５５．０重量％、希釈剤が４０．０〜４５．０重量％、崩壊剤が３．０〜７．０重量％、結合剤が１．０〜３．０重量％、滑沢剤が０．５〜１．５重量％の各範囲内にあるのである。

本発明の錠剤の製造に使用されるイルベサルタンの平均粒子径（ｄ_５０）は１．０〜１５．０μｍが好ましく、より好ましくは７．０〜１２．０μｍである。

本発明の錠剤の重量は３００〜４５０ｍｇが好ましく、より好ましくは３３０〜４００ｍｇであり、最も好ましくは３５０〜３７０ｍｇである。

本発明の錠剤の製造方法は、例えば、イルベサルタン、希釈剤および崩壊剤を混合した粉末に結合剤加えて湿式高速撹拌造粒を行って顆粒とされる。本発明で使用する高速撹拌造粒機は、例えば、バーチカルグラニュレーター（株式会社パウレック）やハイスピードミキサー（アーステクニカ）である。撹拌槽の底部に水平回転をする撹拌羽根を有し、側面には造粒物を解砕するための補助羽根を有する場合がある。混合粉末を撹拌層に仕込み、撹拌羽根を高速で回転させながら結合剤を水に溶解した液を加えて造粒を行う。撹拌羽根の回転速度は毎分５０〜５００回転である。得られた顆粒は流動層乾燥機又は真空乾燥機によって乾燥され、整粒機によって整粒された後、崩壊剤と滑択剤を混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤とされる。
上記の如くして製造された素錠にフィルムコーティングを施して、フィルムコーティング錠とすることが可能である。フィルムコーティングはフィルムコーティング装置を用いて行われる。フィルム基剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

以下に実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

［実施例１］
２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠４００ｍｇの錠剤の調製について説明する。
本発明の錠剤は、表１に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物６４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水６６ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９３ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００ｍｇの錠剤を得た。

［実施例２］
２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠３６０ｍｇの錠剤の調製について説明する。
本発明の錠剤は、表２に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物５１ｇ、結晶セルロース１６ｇ、クロスカルメロースナトリウム４ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース３．２ｇを水４８．８ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１７４．２ｇに、クロスカルメロースナトリウム４ｇとステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量３６０ｍｇの錠剤を得た。

［実施例３］
２００ｍｇのイルベサルタンを含有する１錠３６０ｍｇの錠剤の調製について説明する。
本発明の錠剤は、表２に示す成分を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物４４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水５８．５ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１７３ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量３６０ｍｇの錠剤を得た。

［比較例１］
錠剤は、表１に示す組成物を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物６３ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水６６ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９２ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇと抗付着剤としての二酸化ケイ素１ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００ｍｇの錠剤を得た。

［比較例２］
錠剤は、表２に示す組成物を用いて、湿式高速撹拌造粒法により調製した。
イルベサルタン１００ｇ、乳糖水和物６４ｇ、結晶セルロース２０ｇ、クロスカルメロースナトリウム５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、パウレック社製）で混合した。別にヒプロメロース４ｇを水６６ｍLに溶解し、これを高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加して毎分３７０回転で５分間撹拌し、湿式造粒を行った。得られた顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック社製）で乾燥し、乾燥した顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、パウレック社製）に通して整粒した。
得られた整粒末１９３ｇに、クロスカルメロースナトリウム５ｇとステアリン酸マグネシウム２ｇを加えて混合機で混合した。混合末をロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所製）で圧縮成形して重量４００ｍｇの錠剤を得た。

［試験例１］
実施例１で製造した錠剤および比較例１で製造した錠剤について、平均重量、重量ばらつき（CV値）、および硬度を測定した。硬度は錠剤硬度計を用いて測定した。結果を表３に示す。いずれの錠剤も優れた均一性と十分な強度を有していた。
さらに、実施例１で製造した錠剤および比較例１で製造した錠剤について、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度を測定した。また、それぞれの錠剤を温度６０℃相対湿度７５％の環境下において２週間無包装状態で保存した錠剤についても、イルベサルタンの溶出速度を測定した。溶出速度の測定は、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用い、３７℃の日局１液９００ｍL中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転せしめて測定した。溶出したイルベサルタンの量はUV吸収法で測定した。
溶出速度の測定結果を表４に示す。いずれの錠剤も製造直後はイルベサルタンが速やかに溶出するが、温度６０℃相対湿度７５％で２週間保存すると、実施例１の錠剤は溶出速度は変化しないが、比較例１の錠剤は溶出速度が遅延する。本発明の錠剤はイルベサルタンの溶出速度の安定性に優れた錠剤であることが明らかになった。

［試験例２］
実施例２、３で製造した錠剤および比較例２で製造した錠剤について、錠剤からのイルベサルタンの溶出速度を測定した。溶出速度の測定は、日本薬局方の溶出試験機（パドル法）を用い、３７℃の日局２液９００ｍL中に錠剤１錠を投入し、パドルを５０ｒｐｍ回転速度で回転せしめて測定した。溶出したイルベサルタンの量はUV吸収法で測定した。溶出速度の測定結果を表５に示す。いずれの錠剤も、１錠当りの全重量の違いに関わらず、製造直後はイルベサルタンが同程度速やかに溶出した。

本発明によれば、心臓血管疾患の治療に有用なイルベサルタンを含有する優れた品質の錠剤を、医療現場に提供することができる。

Claims

錠剤の全重量に対して、４０．０〜６０．０重量％のイルベサルタン、３０．０〜５０．０重量％の乳糖水和物及び結晶セルロースである希釈剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、ヒプロメロースである結合剤、及びステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を含み、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、タルクから選ばれる抗付着剤を含まない混合末を圧縮成形することによって錠剤（薬物としてイルベサルタンのみを含むものに限る。）を製造する方法。
イルベサルタンと希釈剤、崩壊剤、結合剤を含む、湿式造粒によって製造された顆粒を含有する、請求項１に記載の錠剤を製造する方法。
錠剤の全重量に対して、１．０〜１０．０重量％の崩壊剤、１．０〜５．０重量％の結合剤、０．２〜５．０重量％の滑沢剤を含む、請求項１又は２に記載の錠剤を製造する方法。
錠剤の重量が３００〜４５０ｍｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤を製造する方法。
イルベサルタン、希釈剤及び崩壊剤を混合し、これに結合剤を溶解した液を加えて湿式造粒によって顆粒を製造し、これを崩壊剤と滑沢剤と共に混合した後に圧縮成形する、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤を製造する方法。