ES2900457T3 - Formulación de comprimidos y cápsulas que contienen pirfenidona - Google Patents

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Chaitanya Yogananda Gujjar
Susheel Prakash Uppala
Harish Dhanala
Nani Prasad Donga
Srimannarayana Bandla
Bala Ramesha Chary Rallabandi
Siva Rama Krishna Velaga
Hendrik Schlehahn
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Abstract

Gránulos que contienen pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un disgregante y opcionalmente un excipiente farmacéutico adicional, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona es de 2:100 a 30:100.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de comprimidos y cápsulas que contienen pirfenidona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a gránulos que contienen pirfenidona y un alcohol de azúcar y, además, al uso de los gránulos para la preparación de un comprimido o una cápsula de liberación inmediata.
Antecedentes de la invención
La pirfenidona se comercializa con el nombre comercial de Esbriet® , en forma de comprimidos recubiertos con película que contienen 267, 534 u 801 mg de pirfenidona o como cápsulas duras que contienen 267 mg de pirfenidona, para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La dosis de mantenimiento diaria recomendada de Esbriet® es de 801 mg tres veces al día, con un total de 2.403 mg/día. Al inicio del tratamiento se requiere un ajuste durante un período de 14 días hasta alcanzar la dosis completa de 2.403 mg/día (días 1-7, 267 mg tres veces al día; días 8-14, 534 mg tres veces al día; día 15 en adelante, 801 mg tres veces al día).
Los comprimidos y las cápsulas de Esbriet® proporcionan una liberación inmediata del fármaco. La cápsula contiene, además del fármaco, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, povidona y estearato de magnesio, mientras que el comprimido contiene, en el núcleo, el fármaco, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, povidona K30, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. La pirfenidona es un polvo cristalino y escasamente soluble en HCl 1,0 N, agua y NaOH 1,0 N; la disolución en agua es independiente del pH (19 mg/ml a 25 °C). La pirfenidona tiene características de fluidez deficientes y, en vista de que los comprimidos y las cápsulas de Esbriet® contienen altas concentraciones de pirfenidona, con el fin de proporcionar un tamaño de comprimido y de cápsula adecuado para la administración por vía oral, el estado de la técnica se centra en mejorar la procesabilidad del fármaco. Los comprimidos y las cápsulas de Esbriet® se preparan mediante granulación húmeda.
El documento CN 102846569 describe la preparación de una composición en comprimidos que comprende pirfenidona, lactosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. El documento EP-A-1356816 describe la preparación de un comprimido que contiene 200 mg de pirfenidona, en la que el fármaco, lactosa y una parte de la carmelosa de calcio incluida se someten a granulación húmeda con una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa como líquido de granulación, a lo que sigue el mezclado de los gránulos obtenidos con la parte restante de la carmelosa de calcio y el estearato de magnesio y la subsiguiente compresión de la mezcla. Posteriormente, el núcleo del comprimido se recubre con una película. Este comprimido se comercializa en el Japón con el nombre comercial de Pirespa® para el tratamiento de la FPI.
En el documento WO 2007/038315 se afirma que el núcleo del comprimido de Pirespa® contiene aproximadamente el 70 % de pirfenidona y que sería deseable un contenido mayor del fármaco. El documento WO 2007/038315 se refiere a la formulación de una cápsula que contiene el 70-95 % de pirfenidona y el 5-30 % de excipientes farmacéuticos. Esta solicitud se refiere a la cápsula de Esbriet® , que puede prepararse moliendo una mezcla de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y pirfenidona, y sometiendo la mezcla obtenida a granulación húmeda, con una solución acuosa de povidona como líquido de granulación. Posteriormente, los gránulos se mezclan con una cantidad adicional de croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio y, a continuación, se llena una cápsula con la mezcla obtenida.
El documento EP-A-2735306 describe un comprimido de liberación prolongada que contiene pirfenidona. El comprimido se prepara mediante compresión directa, en la que se mezclan pirfenidona y dióxido de silicio para mejorar la fluidez del fármaco, a lo que sigue la adición de celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad, HPMC de alta viscosidad y estearilfumarato de sodio, y la subsiguiente compresión de la mezcla obtenida. Las HPMC de baja y alta viscosidad forman la matriz de liberación prolongada, mientras que la celulosa microcristalina mejora la dureza del comprimido.
El documento WO 2017/172602 se refiere al comprimido de Esbriet® . En la solicitud se afirma que el tamaño de partícula de la pirfenidona puede variar según los proveedores y que se ha encontrado que estas variaciones del tamaño de partícula afectan la dureza del comprimido. Sin embargo, la distribución del tamaño de partícula de la pirfenidona no influye en las características de liberación del fármaco si el valor Dv90 se ajusta a 50-150 pm. Más bien, las características de liberación del fármaco dependen de la fracción sólida del comprimido (la relación entre la densidad aparente y la densidad real del comprimido): cuanto mayor es la fracción sólida, mayor es el tiempo de disgregación.
El comprimido se prepara sometiendo la pirfenidona, una carga (preferiblemente celulosa microcristalina) y un deslizante (preferiblemente sílice) a granulación húmeda, con una solución acuosa de un aglutinante (preferiblemente povidona). Los gránulos obtenidos se mezclan posteriormente con un disgregante (preferiblemente croscarmelosa de sodio), un lubricante (preferiblemente estearato de magnesio) y un deslizante (preferiblemente sílice). Finalmente, la mezcla obtenida se somete a compresión y el núcleo del comprimido obtenido se recubre con una película. El deslizante intragranular se requiere para mejorar la fluidez de la pirfenidona.
Objetivo de la invención
Un objetivo de la presente invención era proporcionar un comprimido o una cápsula de liberación inmediata con pirfenidona para administración por vía oral, que pudiera contener el fármaco en una alta concentración de al menos el 70 % en peso y que pudiera prepararse a partir de una formulación del fármaco que presentara buenas propiedades de fluidez. Este objetivo se logra mediante la materia tal como se define en las reivindicaciones.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a gránulos que contienen pirfenidona y un alcohol de azúcar y, además, al uso de los gránulos para la preparación de un comprimido o una cápsula de liberación inmediata.
Descripción detallada
La forma de dosificación unitaria de la presente invención es un comprimido de liberación inmediata o una cápsula de liberación inmediata para administración por vía oral; preferiblemente, el comprimido es un comprimido recubierto con película. Estas formas de dosificación unitaria contienen gránulos que contienen pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un disgregante y opcionalmente un excipiente farmacéutico adicional, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona es de 2:100 a 30:100. Además, estas formas de dosificación unitaria pueden contener pirfenidona en una cantidad total de 267 mg, 534 mg u 801 mg. Se ha encontrado que no se requiere un deslizante para mejorar la fluidez de la pirfenidona si la mezcla en polvo que ha de someterse a granulación contiene un alcohol de azúcar. Por tanto, en una realización preferida de la presente invención, los gránulos no contienen ningún deslizante.
Se prefiere que la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona sea de 3:100 a 25:100, en donde los gránulos con que se va a llenar la cápsula contienen el alcohol de azúcar y la pirfenidona preferiblemente en una relación en peso de 5:100 a 15:100, más preferiblemente de 8:100 a 12:100 y lo más preferiblemente de 10,5:100 (alcohol de azúcar : pirfenidona), y en donde los gránulos para los comprimidos contienen el alcohol de azúcar y la pirfenidona lo más preferiblemente en una relación en peso de 3,1:100 (alcohol de azúcar : pirfenidona).
El excipiente farmacéutico adicional, contenido opcionalmente en los gránulos de la presente invención, puede seleccionarse entre un aglutinante y una carga. Se prefiere que los gránulos contenidos en el comprimido de la presente invención se preparen mediante granulación húmeda, en cuyo caso los gránulos contienen preferiblemente un aglutinante. El método preferido para preparar los gránulos contenidos en la cápsula de la presente invención es la granulación seca, en cuyo caso no se requiere ningún aglutinante. Se ha encontrado que es difícil llenar cápsulas del tamaño "1" con gránulos preparados por granulación húmeda, pero las cápsulas más grandes presentan más inconvenientes para el paciente a la hora de tragarlas. Se prefiere que los gránulos de la presente invención consistan en pirfenidona, un disgregante, un alcohol de azúcar, opcionalmente un aglutinante y opcionalmente una carga.
Normalmente, el alcohol de azúcar contenido en los gránulos de la presente invención es un alcohol de azúcar C4-12, como eritritol, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, lactitol e isomaltitol. El alcohol de azúcar contenido preferiblemente en los gránulos del comprimido es manitol, mientras que el alcohol de azúcar contenido preferiblemente en los gránulos de la cápsula es isomaltitol.
Se desea que el núcleo del comprimido tenga una dureza mínima para que permanezca intacto durante los procesos de postcompactación, tales como el recubrimiento, el transporte/manipulación y el envasado. La dureza del núcleo del comprimido para la concentración de 267 mg debe ser de al menos 60 N y, para las concentraciones de 543 mg y 801 mg, se desea una dureza de al menos 90 N y al menos 120 N, respectivamente. Se ha encontrado que la dureza mínima deseada del núcleo del comprimido y, por tanto, la dureza del comprimido, no puede alcanzarse si no hay presente un alcohol de azúcar en los gránulos.
Los ejemplos de disgregantes incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón y sodio, polivinilpolipirrolidona (crospovidona), carmelosa de sodio, carmelosa de potasio, polacrilina de sodio, polacrilina de potasio, celulosa microcristalina silicificada e hidroxipropilcelulosa poco sustituida, en lo que se prefiere la croscarmelosa de sodio.
El excipiente farmacéutico adicional contenido en el comprimido y en la cápsula de la presente invención puede seleccionarse entre cargas, aglutinantes, deslizantes y lubricantes.
Los ejemplos de cargas incluyen celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio (anhidro o dihidrato), lactosa (anhidra o monohidrato), dextrosa, carbonato de calcio, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de magnesio, celulosa microcristalina silicificada y celulosa en polvo, en lo que se prefiere la celulosa microcristalina.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), goma guar, maltodextrina, almidón de maíz, polivinilpirrolidona (povidona) y copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo (copovidona), en donde se prefiere la povidona.
Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio (sílice), por ejemplo, dióxido de silicio ahumado (coloidal), talco y silicato de magnesio, en donde se prefiere el dióxido de silicio.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio y dibehenato de glicerilo, en donde la cápsula contiene preferiblemente estearato de magnesio y el comprimido contiene preferiblemente estearilfumarato de sodio.
La cápsula de la presente invención se prepara preferiblemente mediante un proceso de granulación seca que comprende las etapas:
i) preparar una mezcla que contenga pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un primer disgregante y opcionalmente un primer excipiente farmacéutico adicional,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a compactación,
iii) moler el material compactado obtenido en la etapa (ii) para obtener gránulos, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona en los gránulos obtenidos es de 2:100 a 30:100,
iv) opcionalmente mezclar los gránulos con un segundo disgregante y/o un segundo excipiente farmacéutico adicional, y
v) llenar una cápsula con los gránulos obtenidos en la etapa (iii) o la mezcla obtenida en la etapa (iv).
El proceso de granulación seca puede realizarse mediante compactación con rodillos o doble compresión, en donde se prefiere la compactación con rodillos. El segundo excipiente farmacéutico adicional es preferiblemente un lubricante. En una realización preferida del proceso de la presente invención, la cápsula contiene una mezcla consistente en gránulos hechos de pirfenidona, un disgregante, un alcohol de azúcar y un lubricante, y el proceso comprende las etapas:
i) preparar una mezcla consistente en pirfenidona, un disgregante y un alcohol de azúcar,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a compactación,
iii) moler el material compactado obtenido en la etapa (ii) para obtener gránulos,
iv) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (iii) con un lubricante, y
v) llenar una cápsula con la mezcla obtenida en la etapa (iv).
Preferiblemente, el disgregante es croscarmelosa de sodio, el alcohol de azúcar es isomaltitol y el lubricante es estearato de magnesio.
El comprimido opcionalmente recubierto con película de la presente invención, que contiene pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un disgregante y opcionalmente un excipiente farmacéutico adicional, se prepara preferiblemente mediante una granulación húmeda que comprende las etapas:
i) preparar una mezcla que contenga pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un primer disgregante y opcionalmente un primer excipiente farmacéutico adicional,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a granulación húmeda con un líquido de granulación acuoso, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona en los gránulos obtenidos es de 2:100 a 30:100,
iii) opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (ii) con un segundo disgregante y/o un segundo excipiente farmacéutico adicional,
iv) someter los gránulos obtenidos en la etapa (ii) o la mezcla obtenida en la etapa (iii) a compresión para obtener el comprimido.
Se prefiere que el primer excipiente farmacéutico adicional usado en la etapa (i) del método sea una carga, mientras que el segundo excipiente farmacéutico usado en la etapa (iii) del método puede seleccionarse entre una carga, un deslizante y un lubricante. Para la etapa de granulación húmeda (ii), se prefiere utilizar un líquido de granulación acuoso que contenga un aglutinante, preferiblemente una solución acuosa que contenga un aglutinante.
Según una realización preferida de la presente invención, el comprimido o el núcleo del comprimido consiste en una mezcla consistente en gránulos hechos de pirfenidona, un primer disgregante, un alcohol de azúcar, un aglutinante y opcionalmente una primera carga, un segundo disgregante, una segunda carga, un deslizante y un lubricante, en donde el proceso comprende las etapas:
i) preparar una mezcla consistente en pirfenidona, un primer disgregante, un alcohol de azúcar y opcionalmente una primera carga,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a granulación húmeda con una solución acuosa que contiene un aglutinante como líquido de granulación,
iii) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (ii) con un segundo disgregante, una segunda carga, un deslizante y un lubricante,
iv) someter la mezcla obtenida en la etapa (iii) a compresión para obtener el comprimido.
El primer y el segundo disgregante pueden ser idénticos. En una realización preferida del proceso de la presente invención, el primer y el segundo disgregante son croscarmelosa de sodio, el alcohol de azúcar es manitol, la primera carga y la segunda carga contenidas opcionalmente son celulosa microcristalina, el deslizante es dióxido de silicio y el lubricante es estearilfumarato de sodio.
Los comprimidos preparados por compresión pueden recubrirse opcionalmente con un polímero de recubrimiento pelicular. Algunos ejemplos de polímeros para el recubrimiento pelicular son alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, en lo que se prefiere el alcohol polivinílico. La capa de recubrimiento pelicular puede comprender además plastificantes y colorantes. Preferiblemente, la capa de recubrimiento pelicular comprende alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol (PEG), talco y uno o más colorantes (por ejemplo, óxido de hierro). Pueden usarse sistemas de recubrimiento pelicular listos para usar y disponibles comercialmente que contienen polímeros de alcohol polivinílico, como Opadry® transparente 06F590004, Opadry® rosa OY-S-34907, Opadry® II morado 85F500082, Opadry® II morado 85F500083, Opadry® amarillo 85F520311, Opadry® II marrón 85F565071 y Opadry® naranja 85F530178.
Se ha encontrado que el tamaño de partícula de la pirfenidona afecta a la dureza del comprimido: cuanto mayor es el tamaño de partícula de la pirfenidona, menor es la dureza del comprimido. Se ha encontrado que la dureza deseada no puede alcanzarse si la pirfenidona utilizada tiene una distribución de tamaño de partícula Dv90 de más de 400 pm. Por tanto, la distribución del tamaño de partícula de la pirfenidona se ajusta preferiblemente a Dv90 = 50-300 pm, preferiblemente 100-200 pm y lo más preferiblemente, aproximadamente 140-170 pm (determinada mediante un aparato Mastersizer 2000).
El comprimido opcionalmente recubierto con película y la cápsula de la presente invención contienen preferiblemente pirfenidona en una cantidad de al menos el 70 % en peso. Preferiblemente, la cápsula de la presente invención comprende el 80-90 % en peso de pirfenidona, el 2-10 % en peso de un disgregante, el 5-15 % en peso de un alcohol de azúcar, el 0-10 % en peso de un aglutinante y el 0,1- 5 % en peso de un lubricante, por ejemplo, el 84,8 % en peso de pirfenidona, el 6,0 % en peso de un disgregante (por ejemplo, croscamelosa de sodio), el 8,9 % en peso de un alcohol de azúcar (por ejemplo, isomaltitol) y el 0,3 % en peso de un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). Preferiblemente, el núcleo del comprimido de la presente invención comprende el 85-90 % en peso de pirfenidona, el 1-10 % en peso de un disgregante, el 1-10 % en peso de un alcohol de azúcar, el 0,5-7 % en peso de un aglutinante, el 1-10 % en peso de una carga, el 0,1-5 % en peso de un lubricante y el 0,1-5 % en peso de un deslizante. Más preferiblemente, el núcleo del comprimido de la presente invención comprende el 85-90 % en peso de pirfenidona, el 1-5 % en peso de un disgregante, el 1-5 % en peso de un alcohol de azúcar, el 0,5-5 % en peso de un aglutinante, el 1-8% en peso de una carga, el 0,1-3 % en peso de un lubricante y el 0,1-3 % en peso de un deslizante, por ejemplo, el 87 % en peso de pirfenidona, el 2,2% en peso de un disgregante (por ejemplo, croscarmelosa desodio) y el 3,2 % en peso de un alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol) o el 2,7 % en peso de un disgregante (por ejemplo, croscarmelosa de sodio) y el 2,7 % en peso de un alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol), el 2,2 % en peso de un aglutinante (por ejemplo, povidona), el 4,5 % en peso de una carga (por ejemplo, celulosa microcristalina), el 0,6 % en peso de un lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio) y el 0,3 % en peso de un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal). Preferiblemente, la cápsula de la presente invención comprende 267 mg de pirfenidona, mientras que el núcleo del comprimido de la presente invención comprende preferiblemente pirfenidona en una cantidad total de 267 mg, 534 mg u 801 mg.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar mejor la presente invención.
Ejemplos
En los ejemplos, se usó pirfenidona cristalina con una distribución del tamaño de partícula Dv90 = 100-200 pm. La distribución del tamaño de partícula se determinó mediante difracción láser con un aparato Mastersizer 2000 (de Malvern Intr. Ltd.) en modo de dispersión en seco. El valor Dv90 corresponde al tamaño de partícula en el 90 % de la distribución volumétrica acumulada. Las pruebas de disolución se realizaron según el capítulo general (711) DISSOLUTION de la publicación USP40-NF35 y el método de disolución recomendado por la FDA de los EE. UU. para cápsulas de pirfenidona: aparato II (paleta; con plomada en caso de cápsulas), velocidad: 50 rpm, medio: agua desionizada, volumen: 1.000 ml, tiempos de muestreo: 5, 10, 15, 20, 30 y 45 min, así como opcionalmente 60 min.
La densidad aparente y la densidad de compactación se determinaron según el capítulo general (616) BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY OF POWDEr S de la publicación USP40-NF35. La dureza se determinó según la Farmacopea Europea 9.2, 2.9.8. El tiempo de disgregación se determinó según el capítulo general (701) DISINTEGRATION de la publicación USP40-NF35. La friabilidad se determinó según el capítulo general (1216) TABLET FRIABILITY de la publicación USP40-NF35. El índice de compresibilidad y la relación de Hausner se calcularon a partir de la densidad de compactación y la densidad aparente (índice de compresibilidad = (densidad de compactación - densidad aparente) / densidad de compactación x 100; relación de Hausner = densidad de compactación / densidad aparente).
Ejemplos 1-4 (cápsulas)
Figure imgf000006_0001
Procedimiento:
Las cantidades dosificadas de los materiales de la etapa A se tamizan a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30) y se mezclan durante un tiempo adecuado (por ejemplo, 5 minutos) en un mezclador. Los materiales tamizados se compactan mediante un compactador de rodillos con el conjunto de parámetros adecuado. El material compactado se muele hasta obtener los gránulos del tamaño requerido (por ejemplo, de aproximadamente 700 pm). Los gránulos molidos se tamizan a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 25) y los gránulos dimensionados se mezclan con los materiales granulares adicionales de la etapa B en un mezclador durante un tiempo adecuado (por ejemplo, 5 minutos). Con los gránulos lubricados se llenan cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Figure imgf000006_0002
Ejemplos 5-7 (comprimidos)
Figure imgf000007_0001
Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado. La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. La masa húmeda se secó en un secador de lecho fluidizado. Los gránulos secos se molieron. Los gránulos dimensionados se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 25) y se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C tamizados. La mezcla resultante se comprimió para obtener (núcleos de) comprimidos en una máquina para preparar comprimidos, que se recubrieron con una película (con el recubrimiento pelicular de la etapa D) en una máquina de recubrimiento automática con bandeja perforada.
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Ejemplos 8 y 9 (comprimidos)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado. La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. Los gránulos húmedos se secaron. Los gránulos secos se molieron. Los gránulos dimensionados se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 25) y se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C tamizados. La mezcla resultante se comprimió para obtener (núcleos de) comprimidos en una máquina para preparar comprimidos, que se recubrieron con una película (con el recubrimiento pelicular de la etapa D) en una máquina de recubrimiento automática con bandeja perforada.
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Ejemplos 10 y 11 (comprimidos)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado. La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. La masa húmeda se molió y los gránulos dimensionados se secaron. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 20) y se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C tamizados. La mezcla resultante se comprimió para obtener (núcleos de) comprimidos en una máquina para preparar comprimidos, que se recubrieron con una película (con el recubrimiento pelicular de la etapa D) en una máquina de recubrimiento automática con bandeja perforada.
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Ejemplos 12-15 (comprimidos)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado (por ejemplo, 5 minutos). La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada con agitación. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. La masa húmeda se molió a través de un filtro de 6.350 pm y los gránulos húmedos se secaron. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 20) y los restos recogidos se molieron a través de un filtro de 1.016 pm. Los gránulos dimensionados se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la Etapa C (tamizados previamente a través de un tamiz adecuado, por ejemplo, de malla 30). La mezcla resultante se comprimió para obtener (núcleos de) comprimidos en una máquina para preparar comprimidos. La solución de recubrimiento se preparó dispersando el material de recubrimiento (etapa D) directamente en el agua purificada con agitación (20 % p/p de sólidos) y se continuó agitando durante un tiempo adecuado (por ejemplo, 45 minutos). Los (núcleos de los) comprimidos se recubrieron con la solución de recubrimiento mediante una máquina de recubrimiento automática con bandeja perforada.
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Ejemplos 16-18 (comprimidos)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado (por ejemplo, 5 minutos). La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada con agitación. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. La masa húmeda se molió a través de un filtro de 6.350 pm y los gránulos húmedos se secaron. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 20) y los restos recogidos se molieron a través de un filtro de 1.016 pm. Los gránulos dimensionados se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C (tamizados previamente a través de un tamiz adecuado, por ejemplo, de malla 30). La mezcla resultante se comprimió para obtener (núcleos de) comprimidos en una máquina para preparar comprimidos. La solución de recubrimiento se preparó dispersando el material de recubrimiento (etapa D) directamente en el agua purificada con agitación (20 % p/p de sólidos) y se continuó agitando durante un tiempo adecuado (por ejemplo, 45 minutos). Los (núcleos de los) comprimidos se recubrieron con la solución de recubrimiento mediante una máquina de recubrimiento automática con bandeja perforada.
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Ejemplo comparativo 1 (cápsula)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado. La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. Los gránulos húmedos se secaron. Los gránulos secos se molieron. Los gránulos dimensionados se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30) y se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C tamizados durante un tiempo adecuado. Con la mezcla lubricada no fue posible llenar cápsulas del tamaño "1". Por tanto, se prefiere el proceso de granulación seca. Ejemplos comparativos 2-4 (comprimidos)
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Procedimiento:
Las cantidades dosificadas se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30). Los materiales tamizados se mezclaron durante un tiempo adecuado en un mezclador. La mezcla resultante se comprimió para obtener núcleos de comprimidos en una máquina para preparar comprimidos.
No fue posible alcanzar la dureza deseada (por encima de 60 N). El proceso de compresión directa no logró proporcionar la dureza deseada de los comprimidos.
Ejemplos comparativos 5 y 6 (comprimidos)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado. La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. La masa húmeda se secó en un secador de lecho fluidizado. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 25) y los restos se molieron. Los gránulos dimensionados se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C tamizados. La mezcla resultante se comprimió para obtener núcleos de comprimidos en una máquina para preparar comprimidos.
No fue posible alcanzar la dureza deseada (por encima de 60 N) sin un alcohol de azúcar presente en los gránulos. La dureza máxima alcanzada en ambos lotes fue de 45 N.
Ejemplos comparativos 7-8 (comprimidos)
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Procedimiento:
Los materiales de la etapa A se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 30), se cargaron en un granulador mezclador rápido y se mezclaron durante un tiempo adecuado. La solución aglutinante se preparó dispersando el aglutinante de la etapa B en el agua purificada. La solución aglutinante se añadió lentamente al granulador mezclador rápido para obtener una masa húmeda. La masa húmeda se secó en un secador de lecho fluidizado. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz adecuado (por ejemplo, de malla 25) y los restos se molieron. Los gránulos dimensionados se mezclaron con los materiales granulares adicionales de la etapa C tamizados. La mezcla resultante se comprimió para obtener núcleos de comprimidos en una máquina para preparar comprimidos.
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No fue posible alcanzar la dureza deseada (por encima de 120 N) sin un alcohol de azúcar presente en los gránulos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Gránulos que contienen pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un disgregante y opcionalmente un excipiente farmacéutico adicional, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona es de 2:100 a 30:100.
2. Los gránulos según la reivindicación 1, en donde los gránulos no contienen ningún deslizante.
3. Los gránulos según la reivindicación 1 o 2, en donde el excipiente farmacéutico se selecciona entre un aglutinante y una carga.
4. Los gránulos según la reivindicación 3, en donde los gránulos consisten en pirfenidona, un disgregante, un alcohol de azúcar, opcionalmente un aglutinante y opcionalmente una carga.
5. Los gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el alcohol de azúcar es un alcohol de azúcar C4-12.
6. Los gránulos según la reivindicación 5, en donde el alcohol de azúcar se selecciona entre eritritol, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, lactitol e isomaltitol.
7. Los gránulos según la reivindicación 6, en donde el alcohol de azúcar es manitol o isomaltitol.
8. Un comprimido o una cápsula para administración por vía oral que contiene los gránulos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. Proceso para preparar una cápsula que contiene pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un disgregante y opcionalmente un excipiente farmacéutico adicional, que comprende las etapas:
i) preparar una mezcla que contenga pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un primer disgregante y opcionalmente un primer excipiente farmacéutico adicional,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a compactación,
iii) moler el material compactado obtenido en la etapa (ii) para obtener gránulos, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona en los gránulos obtenidos es de 2:100 a 30:100,
iv) opcionalmente, mezclar los gránulos con un segundo disgregante y/o un segundo excipiente farmacéutico adicional, y
v) llenar una cápsula con los gránulos obtenidos en la etapa (iii) o la mezcla obtenida en la etapa (iv).
10. El proceso según la reivindicación 9, en donde la compactación es una compactación con rodillos o se realiza por doble compresión.
11. El proceso según la reivindicación 9 o 10, en donde la cápsula contiene una mezcla que consiste en gránulos hechos de pirfenidona, un disgregante, un alcohol de azúcar y un lubricante, que comprende las etapas:
i) preparar una mezcla consistente en pirfenidona, un disgregante y un alcohol de azúcar,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a compactación,
iii) moler el material compactado obtenido en la etapa (ii) para obtener gránulos,
iv) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (iii) con un lubricante, y
v) llenar una cápsula con la mezcla obtenida en la etapa (iv).
12. El proceso según la reivindicación 11, en donde el disgregante es croscarmelosa de sodio, el alcohol de azúcar es isomaltitol y el lubricante es estearato de magnesio.
13. Proceso para preparar un comprimido opcionalmente recubierto con película que contiene pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un disgregante y opcionalmente un excipiente farmacéutico adicional, que comprende las etapas:
i) preparar una mezcla que contenga pirfenidona, un alcohol de azúcar, opcionalmente un primer disgregante y opcionalmente un primer excipiente farmacéutico adicional,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a granulación húmeda con un líquido de granulación acuoso, en donde la relación en peso entre el alcohol de azúcar y la pirfenidona en los gránulos obtenidos es de 2:100 a 30:100, iii) opcionalmente, mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (ii) con un segundo disgregante y/o un segundo excipiente farmacéutico adicional,
iv) someter los gránulos obtenidos en la etapa (ii) o la mezcla obtenida en la etapa (iii) a compresión para obtener el comprimido.
14. El proceso según la reivindicación 13, en donde el primer excipiente farmacéutico es una carga, el líquido de granulación acuoso contiene un aglutinante y el segundo excipiente farmacéutico se selecciona entre una carga, un deslizante y un lubricante.
15. El proceso según la reivindicación 14, en donde el comprimido o el núcleo del comprimido consiste en una mezcla consistente en gránulos hechos de pirfenidona, un primer disgregante, un alcohol de azúcar, un aglutinante y opcionalmente una primera carga, un segundo disgregante, una segunda carga, un deslizante y un lubricante, que comprende las etapas:
i) preparar una mezcla consistente en pirfenidona, un primer disgregante, un alcohol de azúcar y opcionalmente una primera carga,
ii) someter la mezcla obtenida en la etapa (i) a granulación húmeda con una solución acuosa que contiene un aglutinante como líquido de granulación,
iii) mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (ii) con un segundo disgregante, una segunda carga, un deslizante y un lubricante,
iv) someter la mezcla obtenida en la etapa (iii) a compresión para obtener el comprimido.
16. El proceso según la reivindicación 15, en donde el primer y el segundo disgregante son croscarmelosa de sodio, el alcohol de azúcar es manitol, la primera carga y la segunda carga contenidas opcionalmente son celulosa microcristalina, el deslizante es dióxido de silicio y el lubricante es estearilfumarato de sodio.
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