JP2020525422A - プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩；及び塩基性添加剤を含む結合液；を含み、前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であることを特徴とする経口用固形製剤組成物及びそれの経口用固形製剤及びその製造方法に関する。本発明によると、柔軟物質の生成が顕著に減少されて水分及び低いｐＨに対する安定性に優れた経口用固形製剤を提供することができる。【選択図】図１

Description

本発明は、プロトンポンプ阻害剤を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法に関し、より詳しくは、プロトンポンプ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩と共に適正量の塩基性添加剤を含むことで、柔軟物質の生成が顕著に減少されて安定性に優れた経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法に関する。
プロトンポンプ阻害剤（Ｐｒｏｔｏｎ Ｐｕｍｐ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＰＰＩ）は、壁細胞（ｐａｒｉｅｔａｌ ｃｅｌｌ）での水素イオン生成の最終段階に関与する酵素であるＨ＋、Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの抑制による胃酸分泌の有效な阻害剤であり、ヒトの胃酸関連疾患、例えば、胃潰瘍、出血性潰瘍、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ、ＮＳＡＩＤ）−誘発潰瘍、消化性潰瘍、びらん性食道炎、胃食道逆流疾患、ヘリコバクターピロリ感染、ゾリンジャーエリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、消化不良及び胃炎の治療に非常に効果的である。
しかし、一部のプロトンポンプ阻害剤は、水分が触れると色が変化するかはやく分解される性質を有しており、酸性乃至中性条件下で非常に不安定なので製剤化には相当な制約がある。
このような問題を解決するために、特許文献１（大韓民国公開特許公報第１０−２０１３−０１１５５９３号）では、ＮＳＡＩＤとプロトンポンプ阻害剤を含む二層精製において、プロトンポンプ阻害剤を含む層に塩基性添加剤を添加してプロトンポンプ阻害剤の安定性を向上させることで柔軟物質の生成を最小化できるように塩基性条件の環境を造成する製剤を開示する。
先行文献によると、胃腸で放出するとき、低いｐＨ環境に対する薬物の安定性が向上され、柔軟物質の生成が抑制され得る。しかし、特許文献１では、プロトンポンプ阻害剤の安定性の確保のために前記プロトンポンプ阻害剤１重量部を基準で２〜１０重量部の塩基性添加剤を含むが、このように多量の塩基性添加物を用いるため錠剤のサイズが大きくなる短所がある。また、相変らず水分に触れると色が変化するかはやく分解される性質は改善されなくて保管安定性の問題が残っている。
したがって、経口用錠剤のサイズを減らして服用便宜性を確保するように塩基性添加剤の含量を低めると共にプロトンポンプ阻害剤の水分及び低いｐＨに対する安定性を向上させ、柔軟物質も最小化できる方案に対する研究が必要な実情である。
ＫＲ１０２０１３０１１５５９３Ａ
本発明は、塩基性添加剤をプロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部の範囲で含むことで柔軟物質の生成が顕著に減少されて安定性に優れた経口用固形製剤組成物及びそれを含む経口用固形製剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、湿式顆粒法を用いることで生産効率に優れた経口用固形製剤の製造方法を提供することを目的とする。
上記のような課題を解決するために、本発明は、プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩；及び塩基性添加剤を含む結合液；を含むが、前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であることを特徴とする経口用固形製剤組成物を提供する。
前記プロトンポンプ阻害剤は、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、エソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、テナトプラゾール（Ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、これらの薬学的に許容可能な塩及びこれらの前駆体からなる群より選択された一種以上を含むことができ、好ましくは、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）を含むことができる。
前記塩基性添加剤は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＭｇＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、三塩化リン酸カルシウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、メグルミン、アルミニウムマグネシウムシリケート、アルミニウムマグネシウムメタシリケート及びそれの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された一種以上を含むことができる。
前記組成物は、希釈剤、水溶性高分子及び腸溶性基剤からなる群より選択された一種以上をさらに含むことができる。
具体的に、前記希釈剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、キシリトール及びグルコースからなる群より選択された一種以上を含むことができ、前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことができ、前記腸溶性基剤は、ポリ（メタクリル酸メチルメタクリレート）共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことができる。
一方、本発明は、前記経口用固形製剤組成物を含む経口用固形製剤を提供する。
前記固形製剤は、マンニトール、崩壊剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上をさらに含むことができる。
前記経口用固形製剤組成物を含むコア、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層及び前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層をさらに含むことができる。
このとき、前記水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択された一種以上を含むことができ、このとき、前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことができる。
そして、前記腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート及びこれらの誘導体からなる群より選択された一種以上を含むことができる。
また、本発明は、前記経口用固形製剤の製造方法を提供し、前記製造方法は、（１)プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩を含む混合粉末を製造する段階；（２）塩基性添加剤を含む結合液を製造する段階；（３）前記混合粉末と前記結合液を連合した後に乾燥する段階；及び（４）前記（３）段階で得た乾燥物を製粒して顆粒物を製造する段階を含む。
前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であってもよい。
前記混合粉末は、希釈剤及び水溶性高分子からなる群より選択された一種以上をさらに含むことができる。
前記結合液の溶媒は、水；及び水と混和性である一種以上の有機溶媒；を含み、前記有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール及びアセトンから選択され得る。このような結合液の製造段階は、（ａ）水に前記塩基性添加剤をとかす段階、及び（ｂ）前記（ａ）段階で得られる溶液に前記有機溶媒を投入して混和する段階を含むことができる。そして、前記結合液の製造段階は、前記（ｂ）段階によって得られた混和液に腸溶性基剤を投入して分散させる段階をさらに含むことができる。
前記（３）段階で乾燥は、２０〜６０℃の温度範囲で行われ得る。
本発明による経口用固形製剤の製造方法は、前記（４）段階によって得られた顆粒物にマンニトール、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上を混合して打錠して錠剤を製造する段階をさらに含むことができる。そして、このように製造された前記錠剤を水溶性被膜層でコーティングする段階；及び前記水溶性被膜層の表面を腸溶性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことができる。
本発明による経口用固形製剤組成物は、塩基性添加剤を適正含量で含むことでプロトンポンプ阻害剤の安定性を向上させることができる。これによって、柔軟物質の生成が最小化され、胃腸で放出するとき低いｐＨ環境に対する薬物安定性が向上され、水分又は湿度条件下でも変色されない安定性に優れた経口用顆粒製剤が提供され得る。
また、本発明による経口用固形製剤の製造方法は、湿式顆粒法を用いることで生産効率性が向上され得る。
図１は、本発明の一実施例よる経口用固形製剤の製造過程を示す概略図である。
図２は、実施例１〜実施例３、比較例１〜比較例３によって製造された顆粒物の色相を比較して示した写真である。
図３は、実施例１によって製造された顆粒物の溶出試験結果を示すグラフである。
本発明は、プロトンポンプ阻害剤（Ｐｒｏｔｏｎ Ｐｕｍｐ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＰＰＩ）を含む経口用固形製剤組成物、それを含む経口用固形製剤及びその製造方法に関する。
まず、経口用固形製剤組成物に対して説明すると、前記組成物は、プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩；及び塩基性添加剤を含む結合液；を含み、前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であることを特徴とする。
前記プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞（ｐａｒｉｅｔａｌ ｃｅｌｌ）のプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）を抑制して塩酸の生成を抑制し、消化器官内の酸性の強度を弱化させることで薬効を示す。本発明で前記プロトンポンプ阻害剤は、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、エソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、テナトプラゾール（Ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、これらの薬学的に許容可能な塩及びこれらの前駆体からなる群より選択された一種以上を含むことができ、好ましくは、デクスランソプラゾールを用いることができる。
前記デクスランソプラゾールは、消化性潰瘍治療剤などで広く用いられている薬物であって、ランソプラゾールの光学異性質体であり、下記の化学式１で表示される化合物である。
前記デクスランソプラゾールは、水分に触れると色が変化するかはやく分解される性質を有しており、このような性質は、酸性又は中性水溶液条件でも同一に発生する。これは、経口用固形製剤の製造過程や保管過程で水分や湿気による変色問題を引き起こし、また、胃腸で放出するとき低いｐＨによる薬物の安定性低下問題を引き起こすことがある。
上記のような問題は、デクスランソプラゾール以外にエソメプラゾールなどのようなプロトンポンプ阻害剤でも共通で現われ、したがって、本発明では、プロトンポンプ阻害剤とともに適正量の塩基性添加剤を含ませてプロトンポンプ阻害剤の安定性を向上させることで、水分や低いｐＨ環境下での影響を最小化すると共に柔軟物質の生成量も顕著に減少させた。
このような塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であることを特徴とする。前記塩基性添加剤の含量が２重量部未満である場合には、低いｐＨ環境下での薬物安定性が落ちて柔軟物質の生成量が多くなる問題が発生し、一方、１３重量部を超過する場合には、水分や湿度条件下で変色される問題が発生した。
前記塩基性添加剤は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＭｇＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、三塩化リン酸カルシウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、メグルミン、アルミニウムマグネシウムシリケート、アルミニウムマグネシウムメタシリケート及びそれの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された一種以上を含むことができ、好ましくは、ＮａＯＨを含むことができる。
本発明で前記経口用固形製剤組成物は、希釈剤、水溶性高分子及び腸溶性基剤からなる群より選択された一種以上をさらに含むことができる。
前記希釈剤は、顆粒の一定な体積を維持させる物質を示す。前記希釈剤としては、プロトンポンプ阻害剤の作用に影響を及ぼさない任意の希釈剤が用いられ得、例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、キシリトール及びグルコースからなる群より選択された一種以上が用いられ得、好ましくは、ラクトースが用いられ得る。
前記水溶性高分子は、薬物の放出遅延効果のために添加される。前記水溶性高分子としては、プロトンポンプ阻害剤の作用に影響を及ぼさない任意の水溶性高分子が用いられ得、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことができ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが用いられ得る。
前記腸溶性基剤は、胃で薬物が放出されることを抑制する役目をする。本明細書で「腸溶性」とは、胃液条件（ｐＨ１．２付近）では２時間の間崩壊及び溶出（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）されず、小腸液条件（ｐＨ７．２付近）では１時間以内のはやい時間内に崩壊及び溶出される性質を意味する。前記腸溶性基剤としては、活性成分の作用に影響を及ぼさない任意の腸溶性基剤が用いられ得、例えば、ポリ（メタクリル酸メチルメタクリレート）共重合体（例えば、オイドラギットＬ，オイドラギットＳ、エボニック社製、ドイツ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択された一種以上が用いられ得、好ましくは、ポリ（メタクリル酸メチルメタクリレート）共重合体が用いられ得る。
一方、本発明は、前記経口用固形製剤組成物を含む経口用固形製剤を提供する。前記固形製剤は、顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）、ペレット（ｐａｌｌｅｔ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）及びカプセル（ｃａｐｓｕｌｅ）からなる群より選択されたいずれか一つの剤型であってもよい。
前記固形製剤は、マンニトール、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上をさらに含むことができる。例えば、本発明による固形製剤の剤型が錠剤である場合、前記経口用固形製剤組成物から製造された顆粒にマンニトール、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上がさらに含まれて製造され得る。
前記マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）は、経口用固形製剤組成物の流れ性を高める役目をするもので、マンニトールを含む場合、混合均一性、流動性に優れた経口用固形製剤組成物を提供することができる。
前記崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇａｎｔ）は、経口投与後に固体剤型の崩壊又は崩解を容易にする役目をする。前記崩壊剤は、微細結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスポビドンからなる群より選択された一種以上を含むことができる。
前記希釈剤は、前記経口用固形製剤組成物を用いて製造した固形製剤に追加で含まれるもので、その種類は上述した通りである。
前記滑沢剤は、無定型デクスランソプラゾール粒子の流動性を向上させて粒子間の摩擦を防止し、無定型デクスランソプラゾール粒子が打錠機に付着されることを防止する役目を行う。前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、シリコンジオキサイド及びコロイダルシリコンジオキサイドからなる群より選択された一種以上を含むことができる。
本発明によって提供される前記経口用固形製剤は、前記経口用固形製剤組成物を含むコア、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層及び前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層をさらに含むことができる。このように経口用固形製剤を２重コーティング製剤で設計する場合、耐酸性が確保されて胃での薬物放出が抑制されて腸での薬物放出が促進され得、これによって、患者の服用順応性が向上され得る。
前記腸溶性被膜層は、本発明による経口用固形製剤の最外郭に位置する被膜層であって、胃で薬物が放出されることを抑制する役目をする。このような腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート及びこれらの誘導体からなる群より選択された一種以上を含むことができる。
前記水溶性被膜層は、前記経口用固形製剤組成物を含むコアと前記腸溶性被膜層の間に存在するコーティング層であって、前記腸溶性被膜層が効果的で且つ安定的に被膜されるようにし、腸溶性被膜層をコーティングするときプロトンポンプ阻害剤のｐＨに対する影響を最小化する役目をする。このような水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択された一種以上を含むことができる。このとき、前記セルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことができ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことができる。
また、本発明は、前記経口用固形製剤の製造方法を提供し、前記製造方法は、（１)プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩を含む混合粉末を製造する段階；（２）塩基性添加剤を含む結合液を製造する段階；（３）前記混合粉末と前記結合液を連合した後に乾燥する段階；及び（４）前記（３）段階で得た乾燥物を製粒して顆粒物を製造する段階を含む。
以下、図１を参照して本発明の一実施例による経口用固形製剤の製造方法に対して説明すると、下記の通りである。
（１）混合粉末製造段階
この段階は、プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩を含む混合粉末を製造する段階である。このとき、前記混合粉末は、希釈剤及び水溶性高分子からなる群より選択された一種以上をさらに含むことができる。そして、本発明で用いられるプロトンポンプ阻害剤、希釈剤及び水溶性高分子の種類は上述した通りである。
この段階では、前記混合粉末の製造過程中に前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩と追加的な添加剤（例えば、希釈剤及び／又は水溶性高分子）をふるいにかける過程が含まれ得る。前記ふるいにかける過程を通じて均一な混合状態及び所望する粒子サイズを有する混合粉末を提供することができるので好ましい。
（２）結合液製造段階
この段階は、塩基性添加剤を含む結合液を製造する段階である。前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であり、前記塩基性添加剤の種類は上述した通りである。
本発明による経口用固形製剤は、湿式顆粒法によって製造されるもので、通常の湿式顆粒法によると、プロトンポンプ阻害剤のような活性成分と添加剤の混合物の結合液を連合した後に乾燥するなどの過程を経るようになる。このような従来の湿式顆粒法では、塩基性添加剤が前記混合物に含まれた状態で結合液と連合される過程を経たが、この場合、プロトンポンプ阻害剤より多い量の塩基性添加剤が添加されると所望する安定性を有する固形製剤が収得され得る。しかし、上記のように過量の塩基性添加剤が含まれる場合、最終的に服用される錠剤のサイズが大きくなって服用便宜性が落ちる問題があった。このような問題を解決するために鋭意研究を繰り返えした結果、本発明者らは、塩基性添加剤を含む結合液を製造した後に前記（１）段階によって製造された混合粉末と前記結合液を連合して乾燥する過程を通じて顆粒物を製造する場合、少量の塩基性添加剤のみでも湿式顆粒法に適用できる結合液を製造することができ、これを通じて安定性に優れた経口用固形製剤を製造することができることを確認し、本発明を完成した。
前記結合液を製造するための溶媒は、水；及び水と混和性である一種以上の有機溶媒；を含むことができる。例えば、前記有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール及びアセトンから選択され得、好ましくは、６０℃以下の沸点を有するアセトンが用いられ得る。これは、デクスランソプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤が温度に敏感な反応を示すため、例えば、デクスランソプラゾールを含む顆粒物を高温で乾燥するとき変色の恐れがあるので、沸点が低いと共に医薬品製造に用いられ得る有機溶媒が好ましく用いられ得る。しかし、本発明で用いられる塩基性添加剤は、前記有機溶媒にとけないので、下記のような段階を通じて結合液が製造され得る。
具体的に、前記結合液の製造段階は、（ａ）水に前記塩基性添加剤をとかす段階、及び（ｂ）前記（ａ）段階で得られる溶液に前記有機溶媒を投入して混和する段階を含むことができる。そして、前記（ｂ）段階によって得られた混和液に腸溶性基剤を投入して分散させる段階をさらに含むことができる。このとき、用いられる腸溶性基剤の種類は上述した通りである。
（３）連合及び乾燥段階
この段階は、前記（１）段階で得た混合粉末と前記（２）段階で得た結合液を連合した後に乾燥する段階である。ここで、「連合」とは、前記結合液と混合粉末を混合して湿式顆粒を作る過程を意味する。
前記混合粉末と結合液の連合によって形成された湿式顆粒は、篩過段階を経て乾燥され得る。ここで、「篩過段階」とは、前記湿式顆粒を篩（Ｓｉｅｖｅ）にかけて一定サイズ以下の粒子に選別する過程を示す。
前記乾燥する過程は、フロントポンプ阻害剤の安定性を考慮して２０〜６０℃の温度範囲で行われ得、好ましくは、約５０℃を超過しない温度、より好ましくは、約４０℃を超過しない温度、さらに好ましくは、２０℃〜４０℃の温度で空気乾燥、流動層乾燥、オーブン乾燥又はマイクロウエーブ乾燥を通じて行われ得る。
（４）顆粒物製造段階
この段階は、前記（３）段階で得た乾燥物を製粒して顆粒物を製造する段階である。前記製粒は、顆粒物のサイズを一定にするための過程であって、通常的に用いられる製粒機が制限なしに用いられ得る。好ましくは、製粒された顆粒物の粒子サイズは、３０メッシュ（ｍｅｓｈ）以下である場合、追後打錠過程を経て摩損度が低い経口用錠剤を提供することができるので好ましい。
本発明による経口用固形製剤の製造方法は、前記（４）段階によって得られた顆粒物にマンニトール、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上を混合して打錠して錠剤を製造する段階をさらに含むことができる。前記打錠過程を経た錠剤の硬度は、１０〜２５ｋｐであってもよく、このように打錠された経口用錠剤は、０．５％以下の摩損度を示すことができる。
また、本発明による経口用固形製剤の製造方法は、上記のように打錠された錠剤を水溶性被膜層でコーティングする段階；及び前記水溶性被膜層の表面を腸溶性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことができる。これによって、２重コーティングされた経口用錠剤が製造されるので、錠剤の耐酸性が確保され、患者の服用順応性が高くなり得る。
以下、実施例により本発明に関してより詳しく説明するが、本発明がこのような実施例によって限定されるものではない。
＜実施例１＞
デクスランソプラゾール１００重量部、希釈剤１０８．３重量部及び水溶性高分子１６６．７重量部を混合して混合粉末を製造した。
その後、塩基性添加剤である水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）５．８重量部を精製水５８．３重量部にとかし、ここにアセトン５０重量部を投入して混和させた溶液に腸溶性基剤２５重量部を分散させて結合液を製造した。
その後、前記混合粉末に前記結合液を投入して連合させた後、篩過過程を経て５５℃で２時間の間乾燥した。このとき、前記篩過過程で１４メッシュの篩を用いて湿式粉末を選別した。
その後、前記乾燥過程を通じて得られた乾燥物を製粒して顆粒物を製造した。このとき、前記製粒過程を通じて粒子サイズが３０メッシュ以下である顆粒物を選別した。
＜実施例２、実施例３及び比較例１〜比較例３＞
前記デクスランソプラゾール、希釈剤、水溶性高分子、塩基性添加剤、腸溶性基剤、精製水及びアセトンの含量を下記の表１に記載したように調節したこと以外は、実施例１と同一の方法で顆粒物を製造した。ただし、下記の表１に記載した各成分の含量単位は重量部である。
＜評価方法＞
１．柔軟物質（％）
実施例１〜３及び比較例１〜３によって製造された顆粒物を対象として製剤の安定性試験を行った。具体的に、デクスランソプラゾールの代表的な分解産物である柔軟物質Ｂ（Ｉｍｐ．Ｂ）、柔軟物質Ｃ（Ｉｍｐ．Ｃ）及びＤｅｘ Ｎ−ＯＸ ｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅの含量、そして、総柔軟物質の含量を液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）を用いて測定し、その結果を下記の表２に示した。ここで、前記Ｄｅｘ Ｎ−ＯＸ ｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅは、デクスランソプラゾールの柔軟物質である２−［３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｘｙ−４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ｅｔｈｏｘｙ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｉｎｙｌ］−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｅである。
前記柔軟物質に対するＨＰＬＣ分析条件は下記の通りである。
−コラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ２５０ｍｍ Ｘ ４．６ｍｍ、５μｍ
−注入量：２０μｌ
−検出機：紫外部吸光光度計（波長２８５ｎｍ）
−コラム温度：３５℃
−移動相Ａ：Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ａｃｅｔａｔｅ０．０２Ｍ、移動相Ｂ：１００％Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
開始：移動相Ａ：移動相Ｂ＝８０：２０
２５分：移動相Ａ：移動相Ｂ＝２５：７５
３５分：移動相Ａ：移動相Ｂ＝２５：７５
−Ｄｉｌｕｅｎｔ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ／Ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ０．０１Ｍ（２５：７５）
２．溶出試験
実施例１によって製造された顆粒物の溶出率を下記のような条件で評価し、その結果を図３に示した。
−溶出方法：大韓薬典の溶出第２法（パドル法）
−溶出機の種類：製造社−ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、機種−ＤＴ １４２０
−溶出液の種類：ｐＨ１．２（ａｃｉｄ ｓｔａｇｅ）、ｐＨ７．２（ｂｕｆｆｅｒ ｓｔａｇｅ）
−溶出液の量：９００ｍＬ
−溶出液の温度：３７℃
−パドル速度：１００ｒｐｍ
このとき、前記溶出試験は、ｐＨ１．２の酸溶液で開始した後、１２０分後に５ｍＭ ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）が含有されたｐＨ７．２溶液に変更して総２１０分間テストを進行した。
前記表１を参照すると、塩基性添加剤（ＮａＯＨ）の含量がデクスランソプラゾール１００重量部を基準で１５重量部である比較例２によって製造された顆粒物の場合、塩基性添加剤（ＮａＯＨ）の含量が２〜１３範囲に含まれる実施例１〜実施例３によって製造された顆粒物と類似なレベルの柔軟物質生成率を示した。しかし、実施例１〜実施例３及び比較例１〜比較例３によって製造された顆粒物の写真を示している図２を参照すると、比較例２によって製造された顆粒物の場合、実施例１〜実施例３によって製造された顆粒物に比べて黄色に変色されたことが分かった。これは、結合液に含まれた水分の影響によりデクスランソプラゾールが黄色に変色されたことで、比較例２によって製造された顆粒物の場合、水分安定性が落ちることを確認することができる。また、実施例１〜実施例３によって製造された顆粒物の場合、塩基性添加剤を前記範囲の下限値未満で含む比較例１及び比較例３によって製造された顆粒物に比べて柔軟物質生成率が顕著に減少されたことを確認することができた。一方、図２に示された比較例３の顆粒物は、赤い系統の色を示すが、これは柔軟物質が過量で含まれる場合に現われる色であって、塩基性添加剤を含まない結合液を用いて製造された顆粒物の場合、柔軟物質生成率が非常に高くなることを外観観察だけでも確認することができる。
また、図３には、実施例１によって製造された顆粒物の溶出試験結果を示すグラフが図示されている。前記図３を参照すると、実施例１によって製造された顆粒物の場合、酸状態（Ａｃｉｄ Ｓｔａｇｅ、ｐＨ１．２）では溶出が抑制され、緩衝状態（ｐＨ７．２）で溶出率が急激に上がることを確認することができる。これから、本発明によって製造された経口用固形製剤の場合、デクスランソプラゾールの溶出が胃では抑制され、腸では促進されて、体内伝達が効果的に行われることが分かった。
以上、本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するものではなく説明するためのものであって、本発明の権利範囲は、下記の特許請求の範囲によって解釈すべきであり、それと同等な範囲内にあるすべての技術思想は、本発明の権利範囲に含まれるものと解釈すべきである。

Claims (25)

  1. プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩；及び塩基性添加剤を含む結合液；を含み
    前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であることを特徴とする、経口用固形製剤組成物。
  2. 前記プロトンポンプ阻害剤は、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、エソメプラゾール（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ランソプラゾール（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ラベプラゾール（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、テナトプラゾール（Ｔｅｎａｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、これらの薬学的に許容可能な塩及びこれらの前駆体からなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
  3. 前記プロトンポンプ阻害剤は、デクスランソプラゾール（Ｄｅｘｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）を含むことを特徴とする、請求項２に記載の経口用固形製剤組成物。
  4. 前記塩基性添加剤は、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＭｇＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、三塩化リン酸カルシウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、メグルミン、アルミニウムマグネシウムシリケート、アルミニウムマグネシウムメタシリケート及びそれの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
  5. 前記結合液は、水；及び水と混和性である一種以上の有機溶媒；を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
  6. 前記有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール及びアセトンから選択されることを特徴とする、請求項５に記載の経口用固形製剤組成物。
  7. 前記組成物は、希釈剤、水溶性高分子及び腸溶性基剤からなる群より選択された一種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口用固形製剤組成物。
  8. 前記希釈剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、キシリトール及びグルコースからなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口用固形製剤組成物。
  9. 前記水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口用固形製剤組成物。
  10. 前記腸溶性基剤は、ポリ（メタクリル酸メチルメタクリレート）共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口用固形製剤組成物。
  11. 請求項１〜請求項１０のうちいずれか１項に記載の経口用固形製剤組成物を含むことを特徴とする、経口用固形製剤。
  12. 前記固形製剤は、マンニトール、崩壊剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の経口用固形製剤。
  13. 前記経口用固形製剤組成物を含むコア、前記コアの表面を被覆する水溶性被膜層及び前記水溶性被膜層の表面を被覆する腸溶性被膜層をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の経口用固形製剤。
  14. 前記水溶性被膜層は、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の経口用固形製剤。
  15. 前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロースからなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の経口用固形製剤。
  16. 前記腸溶性被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート及びこれらの誘導体からなる群より選択された一種以上を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の経口用固形製剤。
  17. （１)プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩を含む混合粉末を製造する段階；
    （２）塩基性添加剤を含む結合液を製造する段階；
    （３）前記混合粉末と前記結合液を連合した後に乾燥する段階；及び
    （４）前記（３）段階で得た乾燥物を製粒して顆粒物を製造する段階を含むことを特徴とする、経口用固形製剤の製造方法。
  18. 前記塩基性添加剤の含量は、前記プロトンポンプ阻害剤又はそれの薬学的に許容可能な塩１００重量部を基準で２〜１３重量部であることを特徴とする、請求項１７に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  19. 前記混合粉末は、希釈剤及び水溶性高分子からなる群より選択された一種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  20. 前記結合液の溶媒は、水；及び水と混和性である一種以上の有機溶媒；を含み、前記有機溶媒は、エタノール、イソプロパノール及びアセトンから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  21. 前記結合液の製造段階は、（ａ）水に前記塩基性添加剤をとかす段階、及び（ｂ）前記（ａ）段階で得られる溶液に前記有機溶媒を投入して混和する段階を含むことを特徴とする、請求項２０に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  22. 前記結合液の製造段階は、前記（ｂ）段階によって得られた混和液に腸溶性基剤を投入して分散させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項２１に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  23. 前記（３）段階で乾燥は、２０〜６０℃の温度範囲で行われることを特徴とする、請求項１７に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  24. 前記（４）段階によって得られた顆粒物にマンニトール、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤からなる群より選択された一種以上を混合して打錠して錠剤を製造する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の経口用固形製剤の製造方法。
  25. 前記錠剤を水溶性被膜層でコーティングする段階；及び前記水溶性被膜層の表面を腸溶性被膜層でコーティングする段階；をさらに含むことを特徴とする、請求項２４に記載の経口用固形製剤の製造方法。
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