CN102008449B

CN102008449B - 一种兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN102008449B
Application number: CN 201010547805
Authority: CN
Inventors: 陆宏国; 孙田江; 张正艮; 张玉斌; 顾孝红; 周斌; 金霞; 徐峰
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-11-15
Filing date: 2010-11-15
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2030-11-15
Also published as: CN102008449A

Abstract

本发明公开了一种能提高稳定性和体外释放度的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法，该兰索拉唑肠溶微丸包括1-5份酸碱调节剂，80-200份水，2-8份粘合剂，15-30份兰索拉唑，消泡剂适量，0.5-5份增溶剂，50-200份空白丸芯，以及隔离衣和肠溶衣。本发明解决了药量过低、缓冲液中释放度低及药物贮存不稳定等技术难题。

Description

一种兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，涉及兰索拉唑肠溶微丸制剂方法，解决了药物包衣过程中上药量低、在缓冲盐中释放度低及药物稳定性差等技术难题。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)为日本武田药品有限公司研制的新型质子泵抑制剂，于1992年首先在法国上市。兰索拉唑为新一代质子泵抑制剂，口服后转运至胃粘膜壁细胞内，并转化成两种有活性的磺胺衍生物AG-1812和AG-2000，后两者能与H⁺-K⁺-ATP酶的巯基结合，使之氧化，导致该酶失活，从而抑制胃酸分泌。动物实验表明，本品能有效抑制胃酸分泌，对溃疡形成也有明显抑制作用，同时本品还可促进溃疡愈合，抑制幽门螺杆菌生长，临床适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾综合征和吻合口部溃疡。

现临床应用的为兰索拉唑肠溶片和兰索拉唑肠溶胶囊，但上市后均存在药物稳定性较差，尤其长期放置后体外释放度不合格，同时因选材不当导致空白丸芯载药量过低导致生产成本较高等技术难题。

CN 1907281A公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其中包含了采用空白丸芯上药的制备方法。处方中采用十二烷基硫酸钠和L-精氨酸为助溶剂，隔离层和肠溶层均采用了醇溶性欧巴代包衣，制出的兰索拉唑肠溶胶囊质量较稳定。

CN1883458A公开了一种兰索拉唑钠肠溶制剂及制备方法，其采用兰索拉唑的钠盐，但目前国内外均没有兰索拉唑钠的原料药批准文号及质量标准，且安全性和稳定性均未见报道，很难产生社会效益和经济效益。

CN1146720A公开了一种新的药物制剂及其制备方法，该专利包含了质子泵抑制剂药物的制备方法，但摘要中说明该剂型需具有水溶性的隔离层和肠溶衣层。

我们通过处方优化和工艺改进，向广大患者和医务工作者提供一种生产成本低、质量稳定和人体生物利用度更高的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法。

发明内容

本发明克服了现有的兰索拉唑肠溶制剂缓冲液中释放度低、稳定性较差及空白丸芯载药量低等不足之处，提供一种生产成本低、质量稳定可控的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法。

本发明的目的是提供一种兰索拉唑肠溶微丸。

本发明的另一个目的是提供上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法。

具体地说，本发明是通过如下技术方案而实施的：

本发明提供了一种兰索拉唑肠溶微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣层：

(一)含药丸芯

本发明所述及的兰索拉唑肠溶微丸含药丸芯，其组成的重量配比为：

兰索拉唑，15-30份

空白丸芯，50-200份

酸碱调节剂，1-5份

粘合剂，2-8份

增溶剂，0.5-5份

消泡剂，适量

水，80-200份

其中：所述空白丸芯，优选直径为0.9mm～1.2mm的蔗糖型药用空白丸芯；所述酸碱调节剂，优选为等比质量的磷酸氢二钠与磷酸三钠混合物；所述增溶剂，优选为聚山梨酯-80；所述消泡剂，优选为乙醇；所述粘合剂，优选为羟丙甲纤维素，更优选为E3型羟丙甲纤维素；

(二)隔离衣层

所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离衣层以药用丸芯重量计增重为5-20％，其组成的重量配比为：

包衣粉(5-15重量％)，优选为03K19229型欧巴代包衣粉。

水(85-95重量％)；

(三)肠溶衣层

所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶包衣层以包隔离衣后丸芯重量计增重为10-40％，其组成的重量配比为：

包衣粉(10-30重量％)，优选为93F19255肠溶欧巴代包衣粉，

水(70-90重量％)。

在本发明提供的一种优选的兰索拉唑肠溶微丸中，本发明提供的兰索拉唑肠溶微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣层：

(一)含药丸芯

兰索拉唑，15-30份

空白丸芯，80-160份

酸碱调节剂，1-4份

粘合剂，2-6份

增溶剂，0.5-2份

消泡剂，适量

水，80-200份

(二)隔离衣层

所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离衣层以上药丸芯重量计增重为10-20％，其组成的重量配比为：

胃溶欧巴代包衣粉(10重量％)，

水(90重量％)；

其中，胃溶欧巴代包衣粉型号为03K19229型，浓度为10重量％；

(三)肠溶衣层

所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶包衣层以包隔离衣后丸芯重量计增重为20-40％；其组成的重量配比为：

肠溶欧巴代包衣粉(20重量％)，

水(80重量％)。

其中，肠溶欧巴代包衣粉型号为93F19255型，浓度为20重量％。

在本发明提供的一种更优选的兰索拉唑肠溶微丸中，本发明提供的兰索拉唑肠溶微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣层：

(一)含药丸芯

兰索拉唑，15-30份

空白丸芯，80-160份

酸碱调节剂，1-4份

粘合剂，2-6份

增溶剂，0.5-2份

消泡剂，适量

水，80-200份

其中：所述空白丸芯，其直径为0.9mm～1.2mm的蔗糖型药用空白丸芯；所述酸碱调节剂为等比质量的磷酸氢二钠与磷酸三钠混合物；所述增溶剂为聚山梨酯-80；所述消泡剂为乙醇；所述粘合剂为E3型羟丙甲纤维素；

(二)隔离衣层

胃溶欧巴代包衣粉(10重量％)，

水(90重量％)；

其中，胃溶欧巴代包衣粉型号为03K19229型，浓度为10重量％；

(三)肠溶衣层

肠溶欧巴代包衣粉(20重量％)，

水(80重量％)。

其中，肠溶欧巴代包衣粉型号为93F19255型，浓度为20重量％。

在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种兰索拉唑肠溶胶囊，其包含上述的兰索拉唑肠溶微丸。

另一方面，本发明提供了上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，它包括如下步骤：

1)活性丸芯的制备

A.取酸碱调节剂，加入水搅拌溶解，再加入粘合剂，搅拌使溶液澄清；另取用兰索拉唑和增溶剂，加入上述配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，制成活性粘合剂溶液；

B.再称取空白丸芯，用上述活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药。

2)包隔离衣层；

3)包肠溶衣层。

更优选地，本发明提供了上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，它包括如下步骤：

1)含药微丸的制备

A.按重量比取1-4份酸碱调节剂，加入80-200份水搅拌溶解，再加入2-6份粘合剂，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过60目以上筛的兰索拉唑15-30份，用10-30份消泡剂润湿后，加入上述配制液中，搅拌使溶液成混悬液，再加入0.5-2份增溶剂，制成含药的粘合剂混悬液。

B.再称取80-160份空白丸芯，用含药的粘合剂混悬液对空白丸芯包衣上药。

2)包隔离衣层

隔离衣采用浓度为5-15重量％的包衣粉水溶液，增重5-20％；

3)包肠溶衣层

肠溶层采用浓度为10-30重量％的包衣粉水溶液，增重10-40％。

特别优选地，本发明提供了上述兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，它包括如下步骤：

1)活性丸芯的制备

A.取处方量的磷酸氢二钠与磷酸三钠缓冲盐，加入处方量的水搅拌溶解，再加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌使溶液澄清；另取处方量的用适量乙醇润湿后的兰索拉唑和聚山梨酯-80，加入上述配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，制成活性粘合剂溶液；

B.再称取处方量的空白丸芯，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药。

2)包隔离衣层

隔离衣采用浓度为5-15重量％的03K19229型胃溶性欧巴代水溶液，增重5-20％；

3)包肠溶衣层。

肠溶层采用浓度为10-30重量％的93F19255型肠溶型欧巴代水溶液，增重10-40％。

本发明所提供的兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，其中，包衣参数为流化床包衣干燥，进风温度45-60℃，物料温度35-45℃，雾化压力0.3-0.6MPa，药液频率为80-120Hz。

与现有技术相比，用本发明所提供的兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法具有如下优点：

由于兰索拉唑是水难溶性药物，且与酸不稳定，本发明通过采用碱性稍弱的磷酸氢二钠与磷酸三钠缓冲盐调节配制液的pH值来保证产品的稳定性，从而避免采用强碱氢氧化钠对所用药用辅料的影响；采用聚山梨酯-80作为增溶剂，主药在缓冲盐中释放度提高到98％，而目前国内上市的兰索拉唑肠溶片和肠溶胶囊释放量均较低；同时选用E3型羟丙甲纤维素作为粘合剂，选用粒径0.9-1.2mm的蔗糖型空白丸芯作为载药丸芯，使空白丸芯上药量达98％以上，合格上药丸芯达95％。

具体实施例

实施例1兰索拉唑肠溶微丸

1、含药丸芯处方

兰索拉唑 1.5-3.0kg

药用空白丸芯 5-20kg

粘合剂 0.2-0.8kg

增溶剂 50-500g

酸碱调节剂 100-500g

消泡剂 1.5-3.0L

纯化水 12-24kg

2、包衣液处方

1)隔离层包衣液处方(丸芯增重5-20％)

包衣粉 0.6-1.9kg

纯化水 5.4-17.1kg

2)肠溶包衣液处方(丸芯增重20-40％)

肠溶包衣粉 4.0-8.0kg

纯化水 16-32kg

按处方量称取酸碱调节剂，加入适量水搅拌溶解，再加入粘合剂，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入增溶剂，制成活性粘合剂溶液。再称取空白丸芯，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣：隔离衣采用5-15％的胃溶型欧巴代水溶液，增重5-30％。包肠溶衣：肠溶衣为10-30％的肠溶型欧巴代的水溶液，增重20-40％，制得兰索拉唑肠溶微丸。本品载药量为98.4％，产品收率为95.2％，酸中释放度为0.6％，缓冲盐中释放度为99.2％，单个最大杂质为0.1％，总杂质为0.3％。

实施例2兰索拉唑肠溶胶囊

1、含药丸芯处方

兰索拉唑 1.5-3.0kg

药用空白丸芯 8-16kg

聚山梨酯-80 0.2-0.6kg

增溶剂 50-200g

磷酸氢二钠 100-200g

磷酸三钠 100-200g

乙醇 1.5-3.0L

纯化水 12-24kg

2、包衣液处方

1)隔离层包衣液处方(丸芯增重10-20％)

包衣粉 0.6-1.2kg

纯化水 5.4-10.8kg

2)肠溶包衣液处方(丸芯增重20-40％)

肠溶包衣粉 4.0-8.0kg

纯化水 16-32kg

按处方量分别取磷酸氢二钠与磷酸三钠，加入水搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入聚山梨酯-80，制成活性粘合剂溶液。再称取空白丸芯，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣：隔离衣采用10％的胃溶型欧巴代水溶液，增重10-20％％。包肠溶衣：肠溶衣为20％的肠溶型欧巴代的水溶液，增重20-40％％，制得兰索拉唑肠溶微丸，计算中间体含量，灌装硬胶囊中即得，产品收率为94.8％。按兰索拉唑肠溶胶囊质量标准检验，本品含量为100.0％，酸中释放度为0.8％，缓冲盐中释放度为99.6％，单个最大杂质为0.1％，总杂质为0.3％，其它项均符合规定。

实施例3兰索拉唑肠溶胶囊(15mg)

1、含药丸芯处方

兰索拉唑 6kg

药用空白丸芯(蔗糖型) 40kg

羟丙甲纤维素(E3型) 1.6kg

聚山梨酯-80 400g

磷酸氢二钠 600g

磷酸三钠 600g

乙醇 6L

纯化水 48kg

2、包衣液处方

1)隔离层包衣液处方(50kg)

欧巴代包衣粉(03K19229型) 5kg

纯化水 45kg

2)肠溶包衣液处方(80kg)

肠溶包衣粉(93F19255型) 16kg

纯化水 64kg

按处方量分别取磷酸氢二钠与磷酸三钠，加入水搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入聚山梨酯-80，制成活性粘合剂溶液。再称取空白丸芯(Φ0.9～1.2mm)，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣：隔离衣采用10％的03K19229型胃溶型欧巴代水溶液，增重10％。包肠溶衣：肠溶衣为20％的93F19255型肠溶型欧巴代的水溶液，增重30％，制得兰索拉唑肠溶微丸，计算中间体含量，灌装硬胶囊中即得，产品收率为94.8％。按兰索拉唑肠溶胶囊质量标准检验，本品含量为100.4％，酸中释放度为0.5％，缓冲盐中释放度为99.4％，单个最大杂质为0.1％，总杂质为0.3％，其它项均符合规定。

实施例4兰索拉唑肠溶胶囊(30mg)

1、含药丸芯处方

兰索拉唑 6kg

药用空白丸芯(蔗糖型) 60kg

羟丙甲纤维素(HPMC) 2kg

聚山梨酯-80 600g

磷酸氢二钠 800g

磷酸三钠 800g

乙醇 12L

纯化水 60kg

2、包衣液处方

1)隔离层包衣液处方(80kg)

欧巴代包衣粉(03K19229型) 8kg

纯化水 72kg

2)肠溶包衣液处方(120kg)

肠溶包衣粉(93F19255型) 24kg

纯化水 96kg

按处方量分别取磷酸氢二钠与磷酸三钠，加入水搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌使溶液澄清；另取粉碎过80目筛的兰索拉唑，用乙醇润湿后，慢慢加入配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，另再加入聚山梨酯-80，制成活性粘合剂溶液。再称取空白丸芯(Φ0.9～1.2mm)，用活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；包隔离衣：隔离衣采用10％的03K19229型胃溶型欧巴代水溶液，增重10％。包肠溶衣：肠溶衣为20％的93F19255型肠溶型欧巴代的水溶液，增重30％，制得兰索拉唑肠溶微丸，计算中间体含量，灌装硬胶囊中即得，产品收率为95.2％。按兰索拉唑肠溶胶囊质量标准检验，本品含量为99.8％，酸中释放度为0.5％，缓冲盐中释放度为99.2％，单个最大杂质为0.1％，总杂质为0.3％，其它项均符合规定。

试验例1-质量检验

本发明兰索拉唑肠溶胶囊三批样品(实施例3)，其检测结果见表1。

表1本发明兰索拉唑肠溶胶囊检验结果

试验例2——稳定性考察

取本发明兰索拉唑肠溶胶囊(规格：15mg)，按市售包装，置30℃、相对湿度65％恒温箱中进行6个月加速试验，结果见表2。

表2本发明三批样品加速试验结果

取本发明兰索拉唑肠溶胶囊三批(规格：15mg)，按市售包装，在室温条件下(25℃、相对湿度60％)进行稳定性考察，结果见表3。

表3本发明三批样品长期试验结果

注：#指本品内容物均为类白色肠溶球状颗粒。

试验例3——对比试验

取本发明兰索拉唑肠溶胶囊(实施例3)与市售药品进行对比测试，其结果如表4，

表4本发明兰索拉唑肠溶胶囊与市售药品的对比测试结果

Claims

1.一种兰索拉唑肠溶微丸，其包括含药丸芯、隔离包衣层和肠溶衣层：

(一)含药丸芯

所述兰索拉唑肠溶微丸含药丸芯，其组成的重量配比为：

兰索拉唑，15-30份

空白丸芯，50-200份

酸碱调节剂，1-5份

粘合剂，2-8份

增溶剂，0.5-5份

消泡剂，适量

水，80-200份

(二)隔离包衣层

所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离包衣层以含药丸芯重量计增重5-30％，其组成的重量配比为：

包衣粉，5-20重量％，

水，80-95重量％；

(三)肠溶衣层

所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶衣层以包隔离衣后丸芯重量计增重20-50％，其组成的重量配比为：

包衣粉，10-30重量％，

水，70-90重量％；

其中，所述的酸碱调节剂是等质量比的磷酸氢二钠与磷酸三钠缓冲盐；所述的粘合剂是羟丙甲纤维素；所述的增溶剂是聚山梨酯-80；所述的消泡剂是乙醇；所述的隔离衣包衣粉是03K19229型欧巴代包衣粉；所述的肠溶包衣粉是93F19255型肠溶欧巴代包衣粉。

2.根据权利要求1所述的兰索拉唑微丸，其组成的重量配比为：

(一)含药丸芯

兰索拉唑，15-30份

空白丸芯，80-160份

酸碱调节剂，1-4份

粘合剂，2-6份

增溶剂，0.5-2份

消泡剂，适量

水，80-200份

(二)隔离衣层

所述隔离包衣层是由隔离衣包衣液制备而成，其中，隔离衣层以含药丸芯重量计增重为10-20％，其组成的重量配比为：

隔离包衣粉，10重量％，

水，90重量％；

(三)肠溶衣层

肠溶包衣粉，20重量％，

水，80重量％；

3.根据权利要求1或2所述的兰索拉唑肠溶微丸，其中，所述的空白丸芯是直径为0.9-1.2mm的蔗糖型空白丸芯。

4.根据权利要求1或2所述的兰索拉唑肠溶微丸，其中，羟丙甲纤维素为E3型羟丙甲纤维素。

5.一种兰索拉唑肠溶胶囊，其包含权利要求1至4中任一权利要求所述的兰索拉唑肠溶微丸。

6.权利要求1至4中任一权利要求所述的兰索拉唑肠溶微丸、或者权利要求5所述兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，它包括如下步骤：

1)含药丸芯的制备

A.取酸碱调节剂，加入水搅拌溶解，再加入粘合剂，搅拌使溶液澄清；另取兰索拉唑和增溶剂，加入上述配制液中，搅拌使溶液呈混悬液，制成活性粘合剂溶液；

B.再称取空白丸芯，用上述活性粘合剂溶液对空白丸芯包衣上药；

2)包隔离衣层；

3)包肠溶衣层。