KR101390647B1

KR101390647B1 - 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR101390647B1
Application number: KR1020120015465A
Authority: KR
Inventors: 장희철; 강복기; 김정수
Original assignee: 주식회사 대웅제약
Priority date: 2012-02-15
Filing date: 2012-02-15
Publication date: 2014-04-30
Also published as: CN104114157A; PH12014501822A1; WO2013122413A1; PH12014501822B1; KR20130094086A; CN109939084A

Abstract

본 발명은 산에 불안정하고 난용성 물질인 란소프라졸을 함유하는 경구용 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 위산에 의한 활성소실이 없고, 특히 pH 5.5에서의 용출특성이 향상되어 란소프라졸을 효과적으로 경구투여에 의해 체내로 전달할 수 있는 란소프라졸 함유 경구제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법{Oral formulation comprising lansoprazole and the preparation method thereof}

란소프라졸은 벤즈이미다졸 유도체 화합물로서, 위산생성에 관여하는 프로톤 펌프를 불활성화시켜 위산 분비를 억제함으로써 위궤양, 십이지장궤양 및 위식도 역류성 질환에 대해 뛰어난 효과를 나타낸다. 미국에서는 1995년 5월에 FDA로부터 시판승인을 받았으며, 우리나라에서는 1995년 12월부터 란스톤이라는 제품명으로 시판되고 있다.

한편, 란소프라졸은 물에 난용성이며, 산에 매우 불안정하여 산성용액인 위액에서 쉽게 분해된다. 또한, 수용액 상태에서는 pH가 란소프라졸의 안정성에 영향을 주므로, 25℃ 및 pH 5인 조건에서 란소프라졸의 반감기가 30분 정도에 불과하며, pH 7인 경우에도 반감기는 18시간에 지나지 않는다. 이와 같이 란소프라졸을 경구로 투여할 경우 pH 1.2의 위액환경에서 쉽게 분해 되어 목적하는 약리효과를 나타내지 못한다. 따라서, 경구 투여시 산성상태의 위액에서의 급속한 분해를 막고 약물 흡수부위인 소장에 도달할 수 있도록, 장용기제로 피복한 제형이 요구된다(Kinoshita et al., 2002).

그러나 장용 피복된 제형내에서 위산의 가수분해 공격을 피했다고 할지라도, 란소프라졸은 물에 매우 녹기 어려운 난용성의 성질도 갖고 있기 때문에, 란소프라졸이 약리효과를 나타내기 위해 빠르게 용출되어 흡수되어야 하는 부위인 소장 상부에서 잘 용출되지 못하고, 이로 인한 흡수 저하로 인해, 경구투여시 개체간 흡수편차가 매우 크며(Sohn et al., 1997; Pearce et al., 1996), 생체 이용율도 낮아 경구투여를 통한 효과적인 란소프라졸의 체내 전달이 제한된다.

따라서, 경구투여를 통한 란소프라졸의 효과적인 체내 전달을 위해서는 장용피복에 의해 위산에 의한 활성소실을 최소화하면서 동시에 소장 상부에서의 용출특성이 향상된 제형이 요구된다.

한편, 장용 피복된 제형은 단일 제형과 다입자 제형으로 크게 구분할 수 있는데, 대부분의 장용피 제형은 크기가 작고 제조가 간편한 정제 형태의 단일제형이다. 그러나, 단일 정제 제형은 소화간 이동 복합체(IMC)의 영향을 받기 때문에, 활성성분이 소화관에서 흡수되는데 부정적인 영향을 미칠수 있다. 반면 다입자 제형은 단일 정제제형과 비교시 위 공복률이나 흡수에 있어서 개인 간 편차가 낮고, 음식섭취에 의한 영향이 거의 없어 최근 들어 약물 수송계에서 많이 연구되고 있다. 따라서, 란소프라졸과 같은 난용성이며 위산에 약한 약물은 장용기제로 피복한 다입자 제형으로 개발하는 것이 바람직하다.

한국특허 공고번호 제1996-0005138호에서는 구형과립 및 좁은 과립크기 분포를 수득할 수 있는 원심 유동화-베드 피복-과립기 (CF 과립기)를 사용하여 구형과립을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 즉, 약물을 포함하지 않는 논파레일, 결정 셀룰로스, 결정 비타민 C와 같은 불활성 물질로 이루어진 불활성 종자핵에, 란소프라졸과 같은 약물과 저치환된 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 분무분말로 피복시켜 얻은 구형과립을 개시하고 있다. 상기 1996-0005138호의 CF 과립기를 사용하여 수득한 구형과립은 불활성 종자핵을 사용하고, 약물을 이 종자핵의 표면에 피복하는 방식이므로, 란소플라졸과 같은 활성 약물 함유 핵에 피복하는 제조방법에 비해 불활성 핵이 더 필요하여 제조단계가 복잡하고 제조시간이 많이 소요되는 문제가 있다. 또한 CF 과립기는 매우 고가이다. 한편, 상기 1996-0005138호에는 구형과립의 경도 및 붕해성에 대해서만 개시되어 있고, 란소프라졸의 소장내에서의 용출효과에 대한 언급은 없다. 한국 특허 제 10-535228호는 란소프라졸을 오일류 또는 지방산에 용해 또는 분산시키고, 유화제와 알칼리화제가 함유된 친수성 고분자 화합물이 용해된 팽윤액에 가하고, 여기에 첨가제를 가하여 유제를 제조하고, 이를 염화칼슘 수용액에 분사하여 막을 형성하고 이를 동결건조하여 펠렛을 제조하고, 이 펠렛을 필름코팅하고 장용코팅하여 수득한 란소프라졸 함유 펠렛을 경질 젤라틴 캅셀에 충진한 경질캅셀제를 개시하고 있다. 그러나 약물층 피복시 용액내에서 약물이 분해되어 제조안정성이 나쁘다는 단점이 있고, 그 제조단계가 많고 복잡하다또한, 한국 특허 제 10-877649호는 구형의 사카로스 등으로 이루어진 비활성 핵에 란소프라졸과 같은 약물 및 비활성 부형제를 피복하여 활성층을 얻고, 이 활성층 위에 비활성 부형제를 포함하는 중간층을 피복하는 구형과립을 얻고, 이를 압착부형제와 혼합하여 다수의 단위를 얻고, 이를 장용피로 피복한 정제형태의 경구 제형을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법 또한 제조단계가 복잡하다. 따라서 란소프라졸을 효과적으로 경구투여에 의해 체내로 전달할 수 있고 소장에서의 용출성이 우수한 란소프라졸 함유 경구제제 및, 이를 간단하고 경제적인 공정으로 제조할 수 있는 방법이 요망된다.

한국특허 공고번호 제1996-0005138호 한국 특허 제 10-535228호 한국 특허 제 10-877649호

위산에 의한 활성소실이 없고, 장관 내 용출특성이 향상되어 란소프라졸을 효과적으로 경구투여에 의해 체내로 전달할 수 있는 란소프라졸 함유 경구제제 및 이를 경제적이고 신속하게 제조할 수 있는 방법을 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위하여,

본 발명은 란소프라졸을 활성성분으로 함유하고, 입자도의 중앙값이 90㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어; 상기 구형 코어 상에 형성되는, 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제를 포함하는 중간층; 상기 중간층을 장용 제피한 장용피층을 갖는 과립을 포함하는, 란소프라졸 함유 경구용 제제를 제공한다. 바람직하게 상기 구형 코어는 압출 성형된 것이다.

또한, 상기와 같은 란소프라졸 함유 경구용 제제의 제조방법을 제공하며,

1) 란소프라졸 및 약학적으로 허용 가능한 담체 혼합물을 체눈 직경이 1mm 미만인 압출기를 통과시킨후 스페러나이저로 구형화하여, 입자도의 중앙값이 90㎛㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어를 형성하는 단계;

2) 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제 용액을 상기 구형 코어 상에 피복시켜 중간층을 형성하는 단계; 및

3) 상기 중간층 상에 장용성 피복 중합체를 함유하는 용액을 피복시켜 장용피층을 형성하는 단계를 포함한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

1. 본 발명의 란소프라졸 함유 경구용 제제

본 발명의 란소프라졸 함유 경구용 제제는 란소프라졸을 활성성분으로 함유하고, 입자도의 중앙값이 90㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛인 압출 성형된 구형 코어; 상기 구형 코어 상에 형성되는, 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제를 포함하는 중간층; 상기 중간층을 장용 제피한 장용피층을 갖는 과립을 포함한다.

본 발명의 경구제제는 활성성분인 란소프라졸을 함유하는 구형입자가 상기 특정 범위의 입자도의 중앙값을 가짐으로써, 특히 pH 5.5에서의 란소프라졸 용출 특성 및 생체이용성이 향상되어, 경구투여에 의해 효과적으로 란소프라졸을 체내로 전달할 수 있는 것을 특징으로 한다.

상기 구형코어는 란소프라졸을 활성성분으로 함유하며, 알칼리화제, 붕해제, 부형제, 결합제, 계면활성제 등 약제학적으로 통상 사용되는 담체 등을 포함할 수 있다. 란소프라졸은 통상 구형 코어 전체 중량을 기준으로 0.5% 내지 25%(w/w)의 함량으로 존재한다.

알칼리화제는 란소프라졸의 산안정성을 증가시키기 위하여 사용할 수 있으며, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 알카리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 수산화 칼슘, 수산화나트륨 등과 같은 알카리금속 또는 알카리토금속의 수산화물, 산화 마그네슘 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 탄산마그네슘을 사용할 수 있다.

계면활성제는 란소프라졸과 알카리화제의 분산, 혼합성을 증가시켜 산안정성 및 보관안정성을 향상시키고, 신속한 붕해 및 용출성 향상을 위해 사용할 수 있으며, 예컨대, 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌으로 구성된 공중합체(폴록사머 및 그 유도체), 각종의 폴리소르베이트(트윈류), 천연 또는 수소화 식물성 오일과에틸렌글리콜간의 반응 생성물(크레모포)등이 가능하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 트윈 80, 폴록사머 188, 237, 338 및 407이 바람직하다.

붕해제는 란소프라졸의 분산성을 증가시켜 신속한 붕해 및 용출성 향상을 위해 사용할 수 있으며, 예컨대, 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스포비돈, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 등에서 선택된 1종 이상의 붕해제를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게 붕해 및 용출성 향상의 측면에서, 칼슘카르복시메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.

결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 전분 등을 사용할 수 있다. 이외에도 탈크, 마그네슘 스테아레이트 같은 활택제, 항산화제 등을 필요에 따라 첨가하여 사용할 수 있다.

이러한 구형코어는 구형과립의 제조에 사용되는 압출성형법 및 압출성형에 사용되는 설비를 이용하여 제조된다. 압출성형에 의해 제조된 구형과립은 제조된 코어가 단단하여 피복공정 중 마손에 의한 약물 손실이 매우 적다. 구형과립의 제조에 사용되는 압출성형법 및 압출성형에 사용되는 설비는 본 명세서에 참조로 삽입되는 하기 문헌에 상세히 기재되어 있다([1] D.C. Hicks, H.L. Freese, Extrusion and spheronizing equipment, in: I. Ghebre-Sellassie (Ed.), Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, New York, 1989, pp. 71-84. [2] K.E. Fielden, J.M. Newton, Extrusion and extruders, in: J.Swarbrick, J.C. Boylan (Eds.), Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology 5, Marcel Dekker, New York, 1992. pp. 422-431. [3] L. Baert, D. Fanara, P. De Baets, J.P. Remon, Instrumentation of a gravity feed extruder and the influence of the composition of binary and ternary mixtures on the extrusion forces, J. Pharm. Pharmacol. 43 (1991) 7455749. [4] L. Baert, D. Fanara, J.P. Remon, D. Massart, Correlation of extrusion forces, raw materials and sphere characteristics, J. Pharm. Pharmacol. 44 (1992) 6766678.[5] P.J. Harrison, J.M. Newton, R.C. Rowe, Flow defects in wet powder mass extrusion, J. Pharm. Pharmacol. 37 (1985) 81-83. [6] L. Hellen, M. Ritala, J. Yliruusi. P. Palmroos, E. Kristoffersson, Process variables of the radial screen extruder. Part I, Pharm. Tech. Int. 4 (1992) 50-60. [7] L. Hellen, J. Yliruusi, E. Muttonen, E. Kristoffersson, Process variables of the radial screen extruder. Part II. Size and size distribution, Pharm. Tech. Int. 5 (1993) 44-53. [8] G.A. Hileman, S.R. Goskoda, A.J. Spalitto, SM. Upadrashta, A factorial approach to high dose product development by an extrusion/spheronization process, Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (1993) 4833491. [9] R.D. Shah, M. Kabadi, D.G. Pope, L.L. Augsburger, Physicomechanical characterization of the extrusion-spheronization process. I. Instrumentation of the extruder, Pharm. Res. II (1994) 3555360. [l0] C. Vervaet, L. Baert, P.A. Risha, J.P. Remon, The influence of the extrusion screen on pellet quality using an instrumented basket extruder, Int. J. Pharm. 107 (1994) 29-39. [11] C. Vervaet, J.P. Remon, Influence of impeller design, method of screen perforation and perforation geometry on the quality of pellets made by extrusion-spheronization, Int. J. Pharm. 133 (1996) 29-37).

상기 란소프라졸을 활성성분으로 함유하는 구형코어는 입자도의 중앙값이 90㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛로 압출성형된 것으로서, 상기 범위의 입자도의 중앙값을 갖는 경우, pH 5.5에서의 용출율이 높고, 용출된 란소프라졸이 재결정에 의한 석출이 방지되어 용해 특성이 양호하며, 따라서 소장상부를 통한 경구 흡수율이 높다. 입자도의 중앙값은 본 기술분야에서 분립체의 입자경 측정법으로 잘 알려져 있는 사과법을 이용하여 측정한다. 예컨대, 미국약전의 General chapters and Assays - Physical Test and Determinations - <786> PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING에 기재된 방법에 따라, 일련의 표준체를 사용하여 시료분체를 사과한 후, 각 체에 남은 분체중량을 측정하여 입도분포를 측정하며, 이로부터 입도분포의 중간값을 산출할 수 있다.

상기 구형 코어 상에 형성되는 중간층은 산성환경에 불안전한 란소프라졸이 통상 약산성인 장용성 기제와 직접 접촉하지 않게 보호하여 제제의 안정성을 확보하고, 또한, 소장 상부에서 장용성 기제의 신속한 용해를 유도하여 신속히 용출되어 흡수될 수 있는 환경을 조성하기 위해 사용된다. 이러한 중간층은 박막 피복용 도포에 사용되고 제약상 허용되는 불활성인 부형제로서, 예컨대, 전분이나 슈크로스(자당) 등의 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세틸 디에틸 아미노아세테이트 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 특히 셀룰로오스 계열의 붕해제, 보다 바람직하게는 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 포함하며, 그 치환도는 5 ~ 50%(w/w)이고, 보다 바람직하게는 20 ~ 35%(w/w)이다. 이러한 중간층의 비율은 구형 코어의 5% 내지 50 %(w/w)이다. 5%보다 적으면 장용성 기재와의 분리가 충분하지 않고, 50% 이상인 경우, 란소프라졸의 용출 및 흡수가 낮아질 수 있다. 보다 바람직하게는 그 중간층의 비율이 코어 전체중량의 5% 내지 15%(w/w) 이다.

물 및/또는 적합한 유기용매 중에 용해 또는 분산시킨 장용성 기제를 사용하여, 팬 코팅법, 분무 코팅법 또는 유동상 코팅법과 같은 통상의 기술을 사용하여 상기 중간층을 코팅하여 장용피층을 형성한다. 사용되는 장용성 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 메타크릴산 및 메타크릴산메틸에스테르 공중합체 (상품명; Eudragit), 기타 장용성 코팅 물질 및 가소제를 사용할 수 있다. 특히 소장 상부에서 용해할 수 있는 Eudragit L30D-55, L100-55이 바람직하다. 이러한 장용피층의 비율은 중간층이 피복된 구형 코어의 20% 내지 200%(w/w)이다. 20% 보다 적으면 위액에서 효과적으로 위산에 의한 파괴를 차단할 수 없고, 200% 이상인 경우, 장용기제의 용해가 완전하지 않아 소장상부에서의 란소프라졸의 용출 및 흡수가 낮아지기 때문이다.

상기와 같이 본원발명의 구형과립은 란소프라졸을 활성성분으로 함유하고, 입자분포의 중앙값이 90㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어; 상기 구형 코어 상에 형성되는, 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제를 포함하는 중간층; 상기 중간층을 장용 제피한 장용피층을 가지며, 캅셀에 일정량씩 충전하거나, 정제 제형으로 하여 경구투여된다.

본원 발명의 란소프라졸 함유 경구 제제는 특정 pH 즉 pH 5.5에서 특히 향상된 용출특성을 나타낸다. 따라서, 십이지장을 비롯한 소장 상부에서 흡수율이 현저히 향상되어 생체이용성이 증가되며, 효과적으로 경구투여에 의해 란소프라졸을 체내로 전달할 수 있다. 예컨대, 본원 발명의 경구용 제제는 대한약전 또는 미국약전에 기재된 패들법에 의한 용출시험시 pH 5.5 용출액에서 시험 시작 30분에 60% 이상의 란소프라졸이 용출되며, 6 시간이 지난 시점에도 용출율의 저하를 보이지 않는다. 반면, 비교예 제제는 pH 5.5 용출액에서 본원 제제에 비하여 비교적 낮은 용출 양상을 나타내었으며, 시간이 지날수록 란소프라졸이 재결정되어 석출되는 양상을 나타내었다. 이러한 본원발명의 제제와(삭제) 비교예 제제를 시판제제인 대조 제제를 기준으로 생체 이용율을 측정한 결과, 본원 발명의 제제는 시판제제인 대조 제제와 동등한 생체 이용율을 나타내는 반면, 비교예 제제는 대조 제제에 미치지 못하는 생체이용율을 나타내었다.

이로부터, 본원발명의 제제는 특히 pH 5.5에서 향상된 용출특성을 나타내며, 이로 인해 소장 상부에서의 흡수가 현저히 증가함으로써 대조 제제와 동등하거나 더 높은 생체이용율을 나타낸다.이러한 향상된 생체이용율은 pH 5.5 정도의 생리적 pH를 나타내는 십이지장을 포함하는 소장 상부에서 특히 본원발명의 제제가 란소프라졸을 잘 용출시키고, 용출된 란소프라졸이 분해되거나 석출됨 없이 비교적 안정된 상태로 존재하면서 흡수된 결과로 사료된다.

2. 본 발명의 란소프라졸 함유 경구용 제제의 제법

본 발명의 제법은

1) 란소프라졸 및 약학적으로 허용 가능한 담체 혼합물을 체눈 직경이 1mm 미만인 압출기를 통과시킨후 스페러나이저로 구형화하여, 입자도의 중앙값이 90㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어를 형성하는 단계;

구체적으로 란소프라졸을 활성성분으로 함유하는 혼합물을 체눈 직경이 1mm 미만인 압출기를 통과시켜 과립을 만든 후, 스페러나이저로 구형화하여, 입자분포의 중앙값이 90㎛ 이상 1000㎛ 미만, 바람직하게는 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어를 형성한다. 이 때, 압출기 체눈의 직경은 바람직하게, 0.1 mm 이상 1mm 미만이며, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 0.9 mm, 보다 바람직하게는 0.3 ~ 0.8 mm, 가장 바람직하게는 0.6 mm이다. 압출기의 체눈의 직경이 1mm 이상인 경우, 이를 통과시킨 후 스페러나이저로 구형화하여 수득되는 구형과립은 코어의 입자분포 중앙값이 1000㎛ 이상이 되어, 특히 pH 5.5에서의 용출율이 저하되고, 시간이 지남에 따라 란소프라졸이 재결정되어 석출되는 등 용해 특성이 나빠지며, 따라서 소장상부를 통한 경구 흡수율이 낮아진다. 압출기 체눈의 직경이 0.1 mm 미만인 경우, 구형 코어 제조시 과도한 열이 발생되며, 제조된 구형 코어 역시 란소프라졸의 용출 특성이 바람직하지 못하다.

본원발명의 제법에서 사용되는 압출기나 스페러나이저는 구형과립을 만드는데 사용되는 압출(사출)성형설비이며, 전술한 바와 같이, 본 약제 제제분야에서 통상적으로 사용하는 각종 코팅기술 및 설비를 사용하여, 중간층 및 장용피층을 형성할 수 있다.

본원 발명의 제법은 일정 크기 즉 1mm 미만의 압출기 체눈을 통과시켜 제조한 압출 과립을 스페러나이저로 구형화하는 과정을 통해 구형 과립을 제조하는 공정으로 위산에 의한 활성 소실이 없고 소장에서의 용출특성이 향상되며, 제어방출이 용이한 란소프라졸 경구제제를 제조할 수 있다. 또한, 압출 성형에 의해 제조되므로, 코어가 단단하여 피복공정시 발생할 수 있는 마손에 의한 약물 손실이 매우 적어 제조수율이 높다. 그 외 코어 자체에 활성성분이 포함되어 있어 다수의 피복공정 단계가 불필요하므로 제조된 최종 제제의 총 중량이 작으며, 불활성 코어에 약물을 코팅하는 종래 제조 방법에 비해 제조가 간편하며 제조원가가 감소된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 그러나 후술하는 실시예는 본 발명을 설명하고 예시하기 위한 것으로, 본 발명은 실시예에 의해 제한되지 않는다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 경구용 제제는 pH 5.5에서 특히 향상된 용출특성을 나타냄으로써, 용출저하 및 용출편차가 최소화되고, 소장 상부에서 흡수율이 향상되어 생체이용성이 증가되며, 따라서 효과적으로 경구투여에 의해 란소프라졸을 체내로 전달할 수 있다. 또한, 본원발명의 제조방법은 짧은 제조시간 및 간단한 공정으로 최종 제제의 크기가 작으며 란소프라졸의 제어방출이 용이한 란소프라졸 함유 경구제제를 제공할 수 있다.

도 1은 본원발명의 실시예 1 제제 및 비교예 1 제제의 입도분포를 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 본원발명의 실시예 1 제제 및 비교예 1 제제에 대해, pH 5.5, pH 6.0 및 pH 6.8의 용출액을 사용하여 용출양상을 비교하여 나타낸 것이다.
도 3은 본원발명의 실시예 1 제제 및 대조예 제제의 경구투여시 체내동태를 비교하여 나타낸 것이다.

<실시예 1>

하기 표 1에 기재된 성분들을 기재된 비율로 잘 혼합하고 물을 가하여 혼합물을 반죽한 후, 압출과립기(Fuji Paudal Co.Ltd., 체눈크기 0.6 mm)를 통과시킨 후, 스페러나이저(Fuji Paudal Co.Ltd., 1000 rpm, 90초)로 즉시 구형으로 전환시켜 구형 코어를 제조하였다. 수득된 구형 코어를 고속건조기에서 45℃로 건조하여 건조감량이 3.0%이하(105℃, 20분)가 될 때까지 건조하였다. 제조된 구형 코어는 500㎛의 입자분포의 중앙값을 나타내었다 (USP - General chapters and Assays - Physical Test and Determinations - <786> PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING에 기재된 방법으로 측정).

란소프라졸	30 mg
탄산마그네슘	20 mg
옥수수 전분	80 mg
미결정셀룰로오스	20 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘	10 mg
유당	26 mg
히드록시프로필셀룰로오스	10 mg
폴록사머 188	4 mg
정제수	95 mg

수득된 구형코어를 유동화-베드 제피기에 넣고, 65℃의 유입공기 및 40℃의 물질온도의 조절된 조건하에서 50ml/분의 속도로 이하 하기 표에 기재된 조성의 용액을 분무시킴으로써 중간층을 형성하였다.

옥수수 전분	5.25 mg
저치환 히드록시프로필셀룰로오스	5.25 mg
자당	9.50 mg
정제수	70.00 mg

중간층이 형성된 구형코어를 유동화-베드 제피기에 넣고, 55℃의 유입공기 및 30℃의 물질온도의 조절된 조건하에서 50ml/분의 속도로 이하 하기 표에 기재된 조성의 용액을 분무시킴으로써 장용피층을 형성하였다.

탈크	15.00 mg
산화티탄	4.94mg
사과산 트리에틸	4.94mg
폴리솔베이트 80	2.23mg
유드라짓 L30D-55	166.30mg
정제수	165.00mg

장용피층이 형성된 과립 297 mg에 탈크 0.5 mg 및 경질무수실릭산 0.5 mg을 가한 다음, 캡슐 충전기계로 경질캡슐당 298 mg의 양으로 수득된 장용성 과립을 충전시켜 캡슐을 제조하였다.

<실시예 2>

하기 표 4에 기재된 성분들을 기재된 비율로 잘 혼합하고 물을 가하여 혼합물을 반죽한 후, 압출과립기(Fuji Paudal Co.Ltd., 체눈크기 0.8 mm)를 통과시킨 후, 스페러나이저(Fuji Paudal Co.Ltd., 1000 rpm, 90초)로 즉시 구형으로 전환시켜 구형 코어를 제조하였다. 수득된 구형 코어를 고속건조기에서 45℃로 건조하여 건조감량이 3.0%이하(105℃, 20분)가 될 때까지 건조하였다. 제조된 구형 코어는 850㎛의 입자분포의 중앙값을 나타내었다 (미국약전의 General chapters and Assays - Physical Test and Determinations - <786> PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING에 기재된 방법으로 측정).

<실시예 3>

하기 표 7에 기재된 성분들을 기재된 비율로 잘 혼합하고 물을 가하여 혼합물을 반죽한 후, 압출과립기(Fuji Paudal Co.Ltd., 체눈크기 0.3 mm)를 통과시킨 후, 스페러나이저(Fuji Paudal Co.Ltd., 1000 rpm, 90초)로 즉시 구형으로 전환시켜 구형 코어를 제조하였다. 수득된 구형 코어를 고속건조기에서 45℃로 건조하여 건조감량이 3.0%이하(105℃, 20분)가 될 때까지 건조하였다. 제조된 구형 코어는 250㎛의 입자분포의 중앙값을 나타내었다 (미국약전의 General chapters and Assays - Physical Test and Determinations - <786> PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING에 기재된 방법으로 측정).

탈크	19.286mg
산화티탄	6.351mg
사과산 트리에틸	6.351mg
폴리솔베이트 80	2.867mg
유드라짓 L30D-55	213.813mg
정제수	212.143mg

장용피층이 형성된 과립 319.00 mg에 탈크 1.0 mg 및 경질무수실릭산 1.0 mg을 가한 다음, 캡슐 충전기계로 경질캡슐당 321.00 mg의 양으로 수득된 장용성 과립을 충전시켜 캡슐을 제조하였다.

<비교예 1>

체눈 크기가 1 mm인 압출과립기를 통과시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 1에 개시된 방법으로 구형 코어를 제조하고, 이에 중간층 및 장용피층을 코팅한 후, 이를 충진하여 캡슐을 제조하였다. 수득된 구형 코어는 1,000㎛의 입자분포의 중앙값을 나타내었다. 수득된 비교예의 구형 코어의 입자 크기는 상기 실시예와 동일하게 미국약전의 General chapters and Assays - Physical Test and Determinations - <786> PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANALYTICAL SIEVING에 기재된 방법으로 측정하고, 그 측정된 입도 분포를 실시예 1과 비교하여 도 1에 도시하였다.

<대조예 1>

시중에서 시판되고 있는 란소프라졸을 주성분으로 하고 있는 위궤양 치료제인 란소프라졸 경구제제(란스톤(상품명), 제일약품, 한국)을 대조 제제로 하여 하기 실험을 진행하였다.

<실험예 1>

본 발명에 따른 제제 실시예 1의 pH에 따른 용출 양상의 변화를 비교예 1과 대비하여 관찰하였다.

본원발명의 실시예 1 및 비교예 1 제제를, 한국식품의약품안정청의 의약품동등성 시험관리규정의 비교용출시험방법항에 따라 실험하였다. 구체적으로, 미국약전의 pH 5.5 초산염 완충액과, 의약품 동등성시험 관리규정의 pH 6.0 및 pH 6.8 인산염 완충용액을 용출액으로 사용하고, 6시간 동안 50rpm으로 회전시키며 용출된 액을 일정량 취하여 여과한 후, 이를 UV로 285nm에서 분석하여 용출된 란소프라졸 양을 측정하여 도 2에 도시하였다.

도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본원발명의 실시예 1 제제는 pH 5.5 에서 용출시험 시작 30분 내 약 70% 이상의 란소프라졸이 용출됨에 비하여, 비교예 1 제제는 약 50%의 란소프라졸만이 용출되며, 본원 제제는 약 6시간이 경과되어도 80%의 용출율을 나타내어 pH 5.5에서 안정성을 나타내는데 비하여, 비교예 제제는 1시간 후에는 란소프라졸의 용출율이 하강되는 등 매우 불안정한 양상을 나타내었다. 이러한 용출의 불안정성은 용출된 란소프라졸이 재결정되어 석출되어 나오기 때문으로 사료되었다. 한편, 일반적인 장용성 제제의 장내 동태를 평가하기 위해 사용되는 pH 6.0 및 pH 6.8에서는 본원발명의 실시예 1 제제와 비교예 1 제제는 크게 다르지 않은 양상을 나타내었다. 이로부터, 본원발명의 제제는 특정 pH 즉 5.5 pH에서 매우 구별되는 용출양상을 나타냄을 알 수 있다.

<실험예 2>

본 발명에 따른 실시예 1, 2, 3의 제제, 비교예 1 제제 및 대조 제제를 한국식품의약품안정청의 의약품동등성 시험관리규정의 비교용출시험방법항에 따라 실험하였다. 특히 십이지장을 비롯한 소장상부 환경에서의 용해도를 확인하기 위해 미국약전의 pH 5.5 초산염 완충액을 용출액으로 사용하였으며, 50rpm으로 회전시키며 용출된 액을 일정량 취하여 여과한 후, 이를 UV로 285nm에서 분석하여 용출된 란소프라졸 양을 측정하여 표 10에 나타내었다. 표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 본원발명의 실시예 1, 2, 3 제제는 pH 5.5에서 용출시험 시작 30분 내 60%이상의 란소프라졸이 용출됨에 비하여, 비교예 1 제제는 약 50% 미만의 란소프라졸만이 용출되어 그 차이를 알 수 있다.

용출률	5분	10분	15분	30분	45분
실시예3	3.48 %	15.41 %	36.16 %	76.57 %	81.98 %
실시예1	1.17 %	20.19 %	42.27 %	70.23 %	77.62 %
실시예2	2.59 %	10.14 %	21.20 %	63.65 %	73.35 %
비교예1	0.64 %	4.26 %	17.37 %	50.00 %	60.02 %
대조예1	0.61 %	2.28 %	8.42 %	52.34 %	68.99 %

상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본원발명의 실시예 제제들은 pH5.5에서 30분 이내에 60% 이상의 란소프라졸이 용출되어 난용성인 란소프라졸의 용출 특성이 현저히 향상되며, 특히 고가의 장비를 사용하여 제조되는 시판제제인 대조 제제보다도 더 높은 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다.

<실험예 3>

본원발명의 실시예 1 제제, 비교예 1 제제의 생물학적이용율을 확인하기 위해 대조예 1에 대해 생물학적 동등성 시험을 실시하였다. 실시예 1 제제 및 비교예 1 제제는 각각 6개의 제제를 사용하여 이들 값의 평균을 사용하였다. 시험방법은 한국식품의약품안정청의 생물학적동등성시험기준(식품의약품안전청고시 제2009-184호)에 따라 건강한 성인지원자를 대상으로 2X2 교차시험을 수행하였다. 각 피험자들의 혈중농도를 측정하여 구한 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)와 최고혈중농도(Cmax)의 생체이용율 파라메타를 통계학적으로 고찰하여 실시예 1 제제와 비교예 1 제제를 각각 대조예1 제제와 생물학적동등성을 평가하여 하기 표 11 및 도 3에 나타내었다.

	생물학적 동등성 기준	실시예 1	비교예 1
AUC	log 0.8 ~ log 1.25	log 0.9501 ~ log 1.1521	log 0.8792 ~ log 1.2052
Cmax	log 0.8 ~ log 1.25	log 0.8773 ~ log 1.1259	log 0.7297 ~ log 1.0755

한국식품의약품안전청에서 요구하는 생물학적동등성시험 기준은, 평가항목치인 AUC 및 Cmax를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25이내이다. 상기 표 및 도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본원발명의 실시예 1 제제는 대조약의 AUC 및 Cmax에 대해 각각 log 0.9501 ~ log 1.1521 및 log 0.8773 ~ log 1.1259 범위의 값을 나타내어 대조약과 동등한 수준의 생체이용율을 나타내는 반면, 비교예 1 제제는 상기 범위를 벗어나는 log 0.7297 ~ log 1.0755 범위의 Cmax을 나타내어 대조약의 생체이용율에 미치지 못하였다.

이상의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본원발명의 제제는 특정 pH 5.5에서 특히 향상된 용출특성을 나타냄으로써, 용출저하 및 용출편차가 최소화되고, 소장 상부에서 흡수가 향상되어 생체이용성이 증가되어, 따라서 효과적으로 경구투여에 의해 란소프라졸을 체내로 전달할 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims

란소프라졸을 활성성분으로 함유하고, 입자분포의 중앙값이 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어; 상기 구형 코어 상에 형성되고, 전분, 자당, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제로 구성된 중간층; 상기 중간층을 장용 제피한 장용피층을 갖는 과립을 포함하는, 란소프라졸 함유 경구용 제제.
삭제
제1항에 있어서, 구형 코어는 압출성형된 경구용 제제.
제1항에 있어서, 구형 코어내 란소프라졸의 함량이 0.5% 내지 25%(w/w)인 경구용 제제.
제1항에 있어서, 구형 코어가 부형제로서 카르복시메틸셀룰로스칼슘을 더 포함하는 경구용 제제.
제1항에 있어서, 중간층의 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제가 20% 내지 35%(w/w)의 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스인 경구용 제제.
제1항에 있어서, 중간층의 비율이 구형 코어의 5% 내지 50 %(w/w)인 경구용 제제.
제1항에 있어서, 장용피층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP) 및 메타크릴산 및 메타크릴산메틸에스테르 공중합체에서 선택되는 1종 이상의 장용성 중합체로 피복되는 경구용 제제.
제8항에 있어서, 메타크릴산 및 메타크릴산메틸에스테르 공중합체로 피복되는 경구용 제제.
제1항에 있어서, 장용피층의 비율이 중간층이 피복된 구형 코어의 20% 내지 200%(w/w)인 경구용 제제.
제1항에 있어서, 대한약전에 기재된 패들법에 의한 용출시험시 pH 5.5 용출액에서 30분에 60% 이상 란소프라졸이 용출되는 경구용 제제.
1) 란소프라졸 및 약학적으로 허용 가능한 담체 혼합물을 체눈 직경이 0.3 mm 내지 0.8 mm인 압출기를 통과시킨후 스페러나이저로 구형화하여, 입자도의 중앙값이 250㎛ 내지 850㎛인 구형 코어를 형성하는 단계;
2) 전분, 자당, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제 용액을 상기 구형 코어 상에 피복시켜 중간층을 형성하는 단계; 및
3) 상기 중간층 상에 장용성 피복 중합체를 함유하는 용액을 피복시켜 장용피층을 형성하는 단계를 포함하는, 란소프라졸 함유 경구용 제제의 제조방법.
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