CN104114157A - 包括兰索拉唑的口服配制品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酸不稳定的、不溶的、含兰索拉唑的口服配制品，以及制备该口服配制品的一种方法。该含兰索拉唑的口服配制品耐受由胃液引起的活性损失，具有改善的溶解特征，并因此确保将兰索拉唑通过口服给药有效递送到体内。

Description

包括兰索拉唑的口服配制品及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种酸不稳定的、不溶的、含兰索拉唑的口服配制品，以及制备该口服配制品的一种方法，并且更具体地涉及一种耐受由胃酸引起的活性损失，并在pH 5.5具有改善的释放特征并可通过口服给药被有效地递送到体内的含兰索拉唑的口服配制品，以及制备该口服配制品的一种方法。
背景技术
作为一种苯并咪唑衍生化合物，兰索拉唑通过抑制参与胃酸产生的质子泵而抑制胃酸的分泌，并因此对胃和十二指肠溃疡、以及胃食管返流疾病具有强治疗效果。美国食品及药物管理局(FDA)在1995年5月批准它的市场发布，并且它从1995年12月起在韩国在商标名兰斯顿(Lanston)下出售。
兰索拉唑水溶性差并对酸很不稳定，并因此在酸性胃液中易于分解。pH影响兰索拉唑在水性溶液中的稳定性。兰索拉唑在25℃和pH 5下的半衰期仅是大约30分钟，而在pH 7下是大约18小时。当口服给予时，兰索拉唑在pH 1.2的胃液条件下易于分解，并因此可能无法提供希望的药理作用。因此，兰索拉唑需要被制备为一种肠溶包衣的配制品，以阻止当口服给予时被酸性胃液快速分解，从而到达小肠，通过小肠发生药物吸收。
然而，即使通过被配制为一种肠溶包衣的配制品而被保护免受胃酸的水解，归因于水溶性差，兰索拉唑可能无法被顺利地释放并在小肠上段吸收位点被吸收，并因此当被口服给予时显示了在个体生物之间吸收上的显著差异。因此，兰索拉唑的一种肠溶包衣的配制品可具有兰索拉唑的低的生物利用度，这限制了通过口服给药有效递送到体内。
为了将兰索拉唑通过口服给药有效递送到体内，对这样一种肠溶包衣的配制品存在需求：由胃液引起的活性损失减少并在小肠上段具有改善的释放特征。
肠溶包衣的配制品可被大致分类为单一配制品或多颗粒配制品。大部分肠溶包衣的配制品被制备为一种单一配制品，像一种小的并方便制备的片剂。然而，该单一片剂配制品易受消化间期移行性复合运动(IMMC)损害，并因此可对其活性组分的吸收具有负面作用。同时，如与单一片剂配制品相比，该多颗粒配制品在个体之间的胃排空率或吸收中具有较低差异，并且几乎从不受食物摄取的影响，并因此最近在与药物递送系统结合中受到很多研究。因此，这样一种肠溶包衣的多颗粒配制品适合于一种易酸解的(acid-liable)、难溶药物，例如兰索拉唑。
韩国专利公开号1996-0005138披露了一种用于用适合于制备具有窄尺寸分布的球形颗粒的离心流化床涂覆制粒机(“CF制粒机”)制备球形颗粒的方法。也就是说，它针对球形颗粒，该球形颗粒是通过用含有一种药物(例如兰索拉唑)、以及低取代羟丙基纤维素的喷洒粉末涂覆由一种不含药物的钝性材料(例如浓帕尔(nonpareil)、结晶纤维素、或结晶维生素C)组成的一个钝性种子核心来制备的。与涂覆含有一种活性药物(例如兰索拉唑)的一个核心的过程相比，对于使用一个CF制粒机制备韩国专利公开号1996-0005138的球形颗粒(其进一步涉及用该药物涂覆该钝性种子核心的表面)来说，该制备过程更复杂并且费时。该CF制粒机是很昂贵的。韩国专利公开号1996-0005138提及该球形颗粒的硬度和崩解，但在小肠中不是有效释放的。
韩国专利号10-535228披露通过用含兰索拉唑的粒料填充硬胶囊制备的硬胶囊剂，该粒料是通过以下获得：将兰索拉唑溶解或分散在油或脂肪酸中；将该兰索拉唑溶液添加到一种含膨胀的亲水性聚合物化合物的溶液、一种乳化剂、以及一种碱化剂的溶液中；添加添加剂到该溶液中，以获得一种乳液；将该乳液注射到一种水性氯化钙溶液中，以在该乳液中的粒子上覆膜；冻干所得到的产物以产生粒料；并在该粒料上形成一层膜和一个肠溶包衣层；并将所得到的粒料填充到一种硬胶囊中。然而，该制备过程对于该药物组分来说是不稳定的，因为在该溶液中涂覆该药物组分可使该药物组分分解，并且整个过程是如此复杂。
韩国专利号10-877649披露了被一种肠溶包衣覆盖的成片的药物剂型，该药物剂型是通过以下制备的：用一种药物(例如兰索拉唑)以及一种惰性赋形剂涂覆由例如蔗糖组成的一个球形惰性核心，以形成一个活性层；用含有一种惰性赋形剂的一个中间层涂覆该活性层，以获得球形颗粒；将该球形颗粒与压缩赋形剂混合以获得多个单元；并肠溶涂覆该多个单元。韩国专利号10-535228的制备方法也是很复杂的。
因此，存在对一种含兰索拉唑的口服配制品及其一种简单的经济的制备过程的需要，该口服配制品能够将兰索拉唑通过口服给药递送到体内，并在小肠中具有良好释放特征。
(专利文献1)韩国专利公开号1996-0005138
(专利文献2)韩国专利号10-535228
(专利文献3)韩国专利号10-877649
发明披露
技术问题
本发明提供了一种含兰索拉唑的口服配制品，该口服配制品耐受由胃液引起的活性损失，具有改善的肠道释放特征，并因此确保将兰索拉唑通过口服给药有效递送到体内，并提供了制备该口服配制品的一种经济的快速方法。
问题解决方案
根据本发明的一个方面，在此提供了一种含兰索拉唑的口服配制品，该口服配制品包括这样的颗粒，这些颗粒具有：球形核心，该球形核心含有兰索拉唑作为活性组分并具有从大约90μm或更高至大约小于1000μm(并且在一些实施例中是从大约250μm至大约850μm)的粒度分布的中间值；在该球形核心上并含有一种药学上可接受的惰性赋形剂的一个中间层；以及涂覆该中间层的一个肠溶包衣层。该球形核心可通过挤出模制获得。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备该含兰索拉唑的口服配制品的方法，该方法包括：
a)使兰索拉唑和一种药学上可接受的赋形剂的混合物穿过一个具有较小的、大约1mm的口模直径的挤出机，并使用一个滚圆机滚圆所得到的产物，以获得具有从大约90μm或更高并到小于1000μm(并且在一些实施例中是从大约250μm至大约850μm)的粒度分布的中间值的球形核心；
b)用药学上可接受的惰性赋形剂的溶液涂覆该球形核心，以在该球形核心上形成一个中间层；并且
c)用一种肠溶包衣聚合物的溶液涂覆该中间层，以在该中间层上形成一个肠溶包衣层。
下文将更详细地说明本发明的实施例。
1.根据实施例，含兰索拉唑的口服配制品
根据实施例，该含兰索拉唑的口服配制品包括这样的颗粒，这些颗粒具有：球形核心，该球形核心含有兰索拉唑作为活性组分并具有从大约90μm或更高至大约小于1000μm(并且在一些实施例中是从大约250μm至大约850μm)的粒度分布的中间值，该球形核心通过挤出模制成形；在该球形核心上并含有一种药学上可接受的惰性赋形剂的一个中间层；以及涂覆该中间层的一个肠溶包衣层。
在该含兰索拉唑的口服配制品中，含有兰索拉唑作为活性组分的球形粒子可具有上述范围内的粒度分布的中间值，并因此可改善兰索拉唑在pH5.5处的释放特征和生物利用度，使兰索拉唑能够通过口服给药有效递送到体内。
包括兰索拉唑作为活性组分的这些球形核心可包括一种常见的药学上可接受的载体，例如一种碱化剂、一种崩解剂、一种赋形剂、一种粘合剂、或一种表面活性剂。兰索拉唑的量可以是基于该球形核心的总重量的从大约0.5％至大约25％(w/w)。
该碱化剂可被用于改善兰索拉唑在酸中的稳定性。该碱化剂的非限制实例是碱金属或碱土金属的碳酸盐，包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、或碳酸氢钠；碱金属或碱土金属的氢氧化物，包括氢氧化钙或氢氧化钠；以及氧化镁。例如，碳酸镁可被用作该碱化剂。
该表面活性剂可用该碱化剂改善兰索拉唑的分散特征和可混和性，并因此改善兰索拉唑对酸的稳定性和储存稳定性。该表面活性剂可有利于崩解并改善兰索拉唑的释放特征。该表面活性剂的非限制实例是一种聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物(泊洛沙姆(Poloxamer)及其衍生物)、多种聚山梨醇酯(吐温(Tween))、以及天然或氢化的植物油与乙二醇的反应产物(克列莫佛(cremophor))。例如，该表面活性剂可以是吐温80、泊洛沙姆188、237、338、或407。
该崩解剂可以改善兰索拉唑的可分散性，并因此有利于崩解并改善兰索拉唑的释放特征。该崩解剂可以是选自下组的至少一种，该组由以下各项组成：玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、乳糖、甘露醇、交聚维酮、以及低取代的羟丙基纤维素。例如，考虑到改善兰索拉唑的崩解和释放特征，羧甲基纤维素钙可被用作该崩解剂。
该粘合剂的非限制实例是羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚乙烯醇、以及淀粉。如果需要，可进一步添加其他添加剂，例如一种助流剂(例如滑石或硬脂酸镁)、或一种抗氧化剂。
该球形核心可用一种用于挤出模制的设备通过用于制备球形颗粒的挤出模制来制备。通过挤出模制制备的球形核心是足够硬的以耐受涂覆过程中的损害，从而具有减少的药物损失。用于在制备球形核心中使用的挤出模制方法和用于其的一种设备披露于以下文献中，这些文献通过引用结合在此：[1]D.C.希克斯(Hicks)，H.L.弗里兹(Freese)，挤出和滚圆设备(Extrusion and spheronizing equipment)，于：I.杰布瑞-萨拉希埃(Ghebre-Sellassie)(编辑)，药物成丸技术(Pharmaceutical PelletizationTechnology)，马塞尔·德克尔(Marcel Dekker)，纽约，1989，第71-84页。[2]K.E.菲尔登(Fielden)，J.M.牛顿(Newton)，挤出和挤出机(Extrusionand extruders)，于：J.斯沃布里克(Swarbrick)，J.C.博伊兰(Boylan)(编辑)，制药技术百科全书5(Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology 5)，马塞尔·德克尔，纽约，1992.第422-431页。[3]L.巴阿尔特(Baert),D.法那拉(Fanara)，P.迪拜茨(De Baets)，J.P.瑞门(Remon)，重力自动加料挤出机的仪表化以及二元和三元混合物的组成对挤出力的影响(Instrumentation of a gravity feed extruder and the influence of thecomposition of binary and ternary mixtures on the extrusion forces)，药剂学和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)43(1991)7455749。[4]L.巴阿尔特(Baert)，D.法那拉(Fanara)，J.P.瑞门(Remon)，D.马萨特(Massart)，挤出力、原材料和球体特征的关联(Correlation of extrusion forces,rawmaterials and sphere characteristics)，药剂学和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)44(1992)6766678。[5]P.J.哈里森(Harrison)，J.M.牛顿(Newton)，R.C.罗威(Rowe)，湿粉末物质挤出中的流动缺陷(Flow defectsin wet powder mass extrusion)，药剂学和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)37(1985)81-83。[6]L.海伦(Hellen)，M.瑞塔拉(Ritala)，J.于利鲁西(Yliruusi)，P.帕尔姆罗斯(Palmroos)，E.克里斯托弗森(Kristoffersson)，径向筛选挤出机的过程变量(Process variables of the radial screen extruder).第I部分，国际制药和技术杂志(Pharm.Tech.Int.)4(1992)50-60。[7]L.海伦(Hellen)，J.于利鲁西(Yliruusi)，E.马顿恩(Muttonen)，E.克里斯托弗森(Kristoffersson)，径向筛选挤出机的过程变量(Process variablesof the radial screen extruder)，第II部分，粒度和粒度分布(Size and sizedistribution)，国际制药和技术杂志(Pharm.Tech.Int.)5(1993)44-53。[8]G.A.海勒曼(Hileman)，S.R.戈斯考达(Goskoda)，A.J.斯巴利托(Spalitto)，SM.乌帕德拉斯塔(Upadrashta)，通过挤出/滚圆工艺进行的高剂量产物开发的析因法(A factorial approach to high dose productdevelopment by an extrusion/spheronization process)，药物开发与工业制药学(Drug Dev.Ind.Pharm.)19(1993)4833491.[9]R.D.沙阿(Shah)，M.卡巴迪(Kabadi)，D.G.蒲伯(Pope)，L.L.奥格斯伯格(Augsburger)，挤出-滚圆工艺的物理力学特征(Physicomechanical characterization of theextrusion-spheronization process)，I.挤出机的仪表化(Instrumentation of theextruder)，药学研究(Pharm.Res.)II(1994)3555360。[10]C.乌尔怀特(Vervaet)，L.贝尔特(Baert)，P.A.瑞希亚(Risha)，J.P.瑞门(Remon)，使用仪表化的篮式挤出机进行的挤出筛选对粒料质量的影响(Theinfluence of the extrusion screen on pellet quality using an instrumented basketextruder)，国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)107(1994)29-39。[11]C.乌尔怀特(Vervaet)，J.P.瑞门(Remon)，叶轮设计、筛选穿孔方法和穿孔几何学对通过挤出-滚圆制造的粒料的质量的影响(Influence of impellerdesign,method of screen perforation and perforation geometry on the quality ofpellets made by extrusion-spheronization)，国际药剂学杂志(Int.J.Pharm.)133(1996)29-37。
包括兰索拉唑作为活性组分的球形核心可具有从大约90μm或更高到小于1000μm，以及在一些实施例中从大约250μm至850μm的粒度分布的中间值，该球形核心通过挤出模制成形。当该球形核心的粒度分布的中间值在这些范围之内时，兰索拉唑在pH 5.5的溶解速率可以是高的，并且释放的兰索拉唑可具有改善的溶解度，不大可能通过再结晶沉淀，并因此用口服给药在小肠上段区域具有高吸收速率。粒度分布的中间值可使用筛分法测量，众所周知筛分法为粉末和颗粒的直径测量方法。例如，根据美国药典(通用章节和测定-物理测试和确定-<786>通过分析筛选进行的粒度分布评估)中所述的一种方法，一种粉末样品可使用一系列标准筛进行筛分，随后称量每个筛上余下的粒子以获得粒度分布，并计算该粒度分布的中间值。
在该含兰索拉唑的口服配制品中，该球形核心上的中间层可保护酸不稳定的兰索拉唑不直接接触通常是弱酸性的肠溶包衣材料，以确保该配制品的稳定性，并可引起小肠上段中的肠溶包衣材料的快速溶解，以创造有利于该兰索拉唑的溶解和吸收的条件。该中间层可包括一种药学上可接受的惰性赋形剂，该赋形剂可被用于薄膜涂覆。该药学上可接受的惰性赋形剂的非限制实例是淀粉、糖，例如蔗糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及聚乙烯乙酰基二乙基氨基乙酸酯，这些可以单独或以其组合使用。例如，该药学上可接受的钝性赋形剂可以是一种基于纤维素的崩解剂，并且在一些实施例中，是具有大约5％至50％(w/w)，例如大约20％至35％(w/w)的取代度的一种低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。该中间层与该球形核心的比率可以是从大约5％至大约50％(w/w)。如果该中间层与该球形核心的比率低于5％，那么该中间层可能无法充分地从该肠溶包衣层分离。如果该中间层与该球形核心的比率高于50％，兰索拉唑的溶解和吸收可能变得较低。在一些实施例中，该中间层与该球形核心的比率可以是基于该球形核心的总重量的从大约5％至大约15％(w/w)。
该中间层可使用一种肠溶包衣材料溶解或分散于水和/或一种适合的有机溶剂中的溶液或分散体、以及一种适合的常见技术(例如锅涂覆、喷洒涂覆、或流化床涂覆)进行涂覆，以在该中间层上形成肠溶包衣层。该肠溶包衣材料的非限制实例是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯(CAP)、以及一种甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲基酯共聚物(产品名：尤特奇(Eudragit))。还可使用其他肠溶包衣材料、一种增塑剂等。在一些实施例中，该肠溶包衣材料可以是在小肠上段中可溶的尤特奇L30D-55、或L100-55。该肠溶包衣层与具有该中间层的球形核心的比率可以是从大约20％至大约200％(w/w)。当该肠溶包衣层与具有该中间层的球形核心的比率是小于20％时，由胃液造成的损害可能不会被有效地阻滞。当该肠溶包衣层与具有该中间层的球形核心的比率是大于200％时，兰索拉唑在小肠上段中的溶解和吸收可能变得较低，这归因于该肠溶包衣材料的不完全溶解。
在一些实施例中，上述的含兰索拉唑的球形颗粒，即其包括：球形核心，该球形核心含有兰索拉唑作为活性组分并具有从大约90μm或更高至大约小于1000μm(并且在一些实施例中是从大约250μm至大约850μm)的粒度分布的中间值；在该球形核心上并含有一种药学上可接受的钝性赋形剂的一个中间层；以及涂覆该中间层的一个肠溶包衣层，可被填充到胶囊中或配制为用于口服给药的片剂。
根据这些实施例，该含兰索拉唑的口服配制品在pH 5.5可具有改善的溶解特征，以使得在十二指肠和小肠上段中的吸收速度可被显著改善，所以得到改善的生物利用度以及兰索拉唑通过口服给药向体内的有效递送。例如，如通过韩国药典(Korea Pharmacopeia)或USP中所述的桨板溶解测试测量的，该含兰索拉唑的口服配制品在pH 5.5处从溶解测试开始的30分钟内可以是大约60％或更多的兰索拉唑，甚至在6小时之后溶解速度也没有降低。同时，如与根据本发明的实施例的含兰索拉唑的口服配制品相比，依照一个对比实例制备的一种配制品在pH 5.5处的溶解介质中展现相对慢的释放表现，并随着时间导致兰索拉唑的再结晶和沉淀。此外，作为用根据本发明所述的含兰索拉唑的口服配制品、依照该对比实例的配制品、以及一种可商购的参比配制品进行的生物利用度测量的结果，发现根据本发明所述的含兰索拉唑的口服配制品与该可商购的参比配制品具有相等的生物利用度，而依照该对比实例的配制品比该可商购的参比配制品具有更低的生物利用度。
根据本发明的实施例，该含兰索拉唑的口服配制品展现(具体地如上所述的在pH 5.5处)改善的释放特征，并因此在小肠上段具有显著增加的吸收速率，并因此与一种参比配制品相比具有相等的或更高的生物利用度。该含兰索拉唑的口服配制品的这种改善的生物利用度归功于在具有大约5.5的生理学pH的十二指肠和小肠上段来自该含兰索拉唑的口服配制品的兰索拉唑的改善的溶解和吸收，在此pH下兰索拉唑不分解或沉淀，可保持相对稳定。
2.根据实施例，含兰索拉唑的口服配制品的制备
根据本发明的一个实施例，制备一种含兰索拉唑的口服配制品的一种方法包括：
a)使兰索拉唑和一种药学上可接受的赋形剂的混合物穿过一个具有较小的、大约1mm的口模直径的挤出机，并使用一个滚圆机滚圆所得到的产物，以获得具有从大约90μm或更高并到小于1000μm(并且在一些实施例中是从大约250μm至大约850μm)的粒度分布的中间值的球形核心；
b)用药学上可接受的钝性赋形剂的溶液涂覆该球形核心，以在该球形核心上形成一个中间层；并且
c)用一种肠溶包衣聚合物的溶液涂覆该中间层，以在该中间层上形成一个肠溶包衣层。
具体地，可使作为活性组分的兰索拉唑和一种药学上可接受的赋形剂的混合物通过一个具有小于1mm的口模直径的挤出机，以形成颗粒，然后可使用一个滚圆机使该颗粒经受滚圆，以获得具有从大约90μm或更高到小于1000μm(并且在一些实施例中是从大约250μm至大约850μm)的粒度分布的中间值的球形核心。例如，该挤出机的口模直径可以是从大约0.1mm或更高到小于1mm，并且在一些实施例中是从大约0.1mm至大约0.9mm，并且在一些其他实施例中是从大约0.3mm至大约0.8mm，并且在仍其他实施例中是大约0.6mm。当该挤出机的口模直径是大于1mm时，通过挤出之后的滚圆获得的球形核心可具有1000μm或更高的粒度分布的中间值，从而可导致在pH 5.5处更低的溶解速率和差的溶解特征，这随着时间通过再结晶引起兰索拉唑沉淀，以使得口服给予的兰索拉唑在小肠上段的吸收速率可能变低。当该挤出机的口模直径小于0.1mm时，可以在该球形核心的制备中产生的余热，这可使来自该球形核心的兰索拉唑的溶解特征恶化。
在制备该含兰索拉唑的口服配制品中使用的挤出机或滚圆机可以是一种常见的挤出模制设备。可以使用在药物制备领域中可利用的任何常见的涂覆技术和设备形成该中间层和该肠溶包衣层。
根据本发明的一个实施例，制备一种含兰索拉唑的口服配制品的方法涉及使该混合物穿过一个具有小于1mm的等径的挤出机模具以获得颗粒，并使用一个滚圆机滚圆该颗粒以获得球形核心。使用该方法获得的含兰索拉唑的口服配制品可以耐受由胃酸造成的活性损失，并在该小肠中具有改善的、可控制的释放特征。由于通过挤出模制制备，该球形核心可以是足够硬的以耐受可发生在涂覆过程中的药物的摩擦损失，并在制备中得到高产率。此外，由于该球形核心含有一种活性组分，如在用一种活性药物组分涂覆一种钝性核心的常规方法中使用的多个复杂涂覆过程可能是不必要的，以使得根据本发明的方法制备的最终配制品的总重量可以是小的。另外，与这些常规方法相比，根据本发明的实施例的总的制备方法是简单的并且减少了制造涂覆。
下文将详细地参照以下实例描述本发明的一个或多个实施例。然而，这些实例不意在限制本发明的一个或多个实施例的目标和范围。
发明的有利效果
如上所述的，根据本发明的一个或多个实施例，该含兰索拉唑的口服配制品在pH 5.5展现了溶解特征的明显改善而溶解速率的减少或偏差最小化，以及小肠上段中吸收的改善，并因此具有改善的生物利用度。因此，该含兰索拉唑的口服配制品可将兰索拉唑通过口服给药有效地递送到体内。该制备方法花费更少时间，是相对简单的并且可形成一种最终的含兰索拉唑的口服配制品，该口服配制品尺寸小并具有可容易控制的溶解特征。
附图简要说明
图1是实例1和对比实例1的配制品的粒度分布对比图；
图2图示了说明实例1和对比实例1的配制品在pH 5.5、pH 6.0、以及pH 6.8介质中的溶解表现的对比图；并且
图3图示了口服给予的实例1配制品和参比配制品的体内药物代谢动力学表现。
发明方式
<实例1>
将下表1的组分以表1中指定的比率混合在一起，接着向该混合物中添加水，以获得一种浆体，然后将使该浆体穿过一个挤出制粒机(富士商社(Fuji Paudal)有限公司，口模直径：0.6mm)，并立即使用一个滚圆机成形，以获得球形核心。将该球形核心在大约45℃使用一个高速干燥仪进行干燥，通过干燥达到大约3.0％或更少的重量损失(在105℃，持续20分钟)。该球形核心的粒度分布的中间值是大约500μm(使用描述于美国药典(USP)-通用章节和测定-物理测试和确定-<786>通过分析筛选进行的粒度分布评估中所述的一种方法测量)。
表1
[表1]
兰索拉唑 30mg
碳酸镁 20mg
玉米淀粉 80mg
微晶纤维素 20mg
羧甲基纤维素钙 10mg
乳糖 26mg
羟丙基纤维素 10mg
泊洛沙姆188 4mg
纯化水 95mg
在将获得的球形核心放到流化床涂覆器中之后，在供应65℃空气的同时以50ml/min的速率在大约40℃喷洒具有下表2中的组成的一种溶液，以在该球形核心上形成一个中间层。
表2
[表2]
玉米淀粉 5.25mg
低取代羟丙基纤维素 5.25mg
蔗糖 9.50mg
纯化水 70.00mg
在将具有该中间层的球形核心放到流化床涂覆器中之后，在供应65℃空气的同时以50ml/min的速率在大约30℃喷洒具有下表3中的组成的一种溶液，以形成一个肠溶包衣层。
表3
[表3]
滑石 15.00mg
氧化钛 4.94mg
三乙基苹果酸酯 4.94mg
聚山梨醇酯80 2.23mg
尤特奇L30D-55 166.30mg
纯化水 165.00mg
将0.5mg滑石和0.5mg轻的无水硅酸添加到297mg具有以上制备的肠溶包衣层的颗粒中，以获得一种混合物，然后使用一个胶囊填充机将该混合物以298mg每个胶囊填充到硬胶囊中，来制备胶囊。
<实例2>
将下表1的组分按下表4中指定的比率混合在一起，接着向该混合物中添加水，以获得一种浆体，然后使该浆体穿过一个挤出制粒机(富士商社(Fuji Paudal)有限公司，口模尺寸：0.8mm)，并立即使用一个滚圆机成形，以获得球形核心。将该球形核心在大约45℃使用一个高速干燥仪进行干燥，通过干燥达到大约3.0％或更少的重量损失(在105℃，持续20分钟)。该球形核心的粒度分布的中间值是大约850μm(使用描述于美国药典(USP)-通用章节和测定-物理测试和确定-<786>通过分析筛选进行的粒度分布评估中所述的一种方法测量)。
表4
[表4]
兰索拉唑 30mg
碳酸镁 20mg
玉米淀粉 80mg
微晶纤维素 20mg
羧甲基纤维素钙 10mg
乳糖 26mg
羟丙基纤维素 10mg
泊洛沙姆188 4mg
纯化水 95mg
在将获得的球形核心放到流化床涂覆器中之后，在供应65℃空气的同时以50ml/min的速率在大约40℃喷洒具有下表5中的组成的一种溶液，以在该球形核心上形成一个中间层。
表5
[表5]
玉米淀粉 5.25mg
低取代羟丙基纤维素 5.25mg
蔗糖 9.50mg
纯化水 70.00mg
在将具有该中间层的球形核心放到流化床涂覆器中之后，在供应65℃空气的同时以50ml/min的速率在大约30℃喷洒具有下表6中的组成的一种溶液，以形成一个肠溶包衣层。
表6
[表6]
滑石 15.00mg
氧化钛 4.94mg
三乙基苹果酸酯 4.94mg
聚山梨醇酯80 2.23mg
尤特奇L30D-55 166.30mg
纯化水 165.00mg
将0.5mg滑石和0.5mg轻的无水硅酸添加到297mg具有以上制备的肠溶包衣层的颗粒中，以获得一种混合物，然后将该混合物使用一个胶囊填充机以298mg每个胶囊填充到硬胶囊中，来制备胶囊。
<实例3>
将下表7的组分按下表7中指定的比率混合在一起，接着向该混合物中添加水，以获得一种浆体，然后将使该浆体穿过一个挤出制粒机(富士商社(Fuji Paudal)有限公司，口模尺寸：0.3mm)，并立即使用一个滚圆机成形，以获得球形核心。将该球形核心在大约45℃使用一个高速干燥仪进行干燥，通过干燥达到大约3.0％或更少的重量损失(在105℃，持续20分钟)。该球形核心的粒度分布的中间值是大约250μm(使用描述于美国药典(USP)-通用章节和测定-物理测试和确定-<786>通过分析筛选进行的粒度分布评估中所述的一种方法测量)。
表7
[表7]
兰索拉唑 30mg
碳酸镁 20mg
玉米淀粉 80mg
微晶纤维素 20mg
羧甲基纤维素钙 10mg
乳糖 26mg
羟丙基纤维素 10mg
泊洛沙姆188 4mg
纯化水 95mg
在将获得的球形核心放到流化床涂覆器中之后，在供应65℃空气的同时以50ml/min的速率在大约40℃喷洒具有下表8中的组成的一种溶液，以在该球形核心上形成一个中间层。
表8
[表8]
玉米淀粉 5.25mg
低取代羟丙基纤维素 5.25mg
蔗糖 9.50mg
纯化水 70.00mg
在将具有该中间层的球形核心放到流化床涂覆器中之后，在供应65℃空气的同时以50ml/min的速率在大约30℃喷洒具有下表9中的组成的一种溶液，以形成一个肠溶包衣层。
表9
[表9]
滑石 19.286mg
氧化钛 6.351mg
三乙基苹果酸酯 6.351mg
聚山梨醇酯80 2.867mg
尤特奇L30D-55 213.813mg
纯化水 212.143mg
将1.0mg滑石和0.5mg轻的无水硅酸添加到319.00mg具有以上制备的肠溶包衣层的颗粒中，以获得一种混合物，然后使用一个胶囊填充机将该混合物以298mg每个胶囊填充到硬胶囊中，来制备胶囊。
<对比实例1>
[74]制备球形核心，随后用一个中间层和一个肠溶包衣层涂覆，并以与实例1中相同的方式(除了使用一种具有大约1mm的口模尺寸的挤出制粒机之外)填充到胶囊中。该球形核心的粒度分布的中间值是大约1,000μm。对比实例1的球形核心的粒度是以与上述的实例中相同的方式，使用描述于美国药典(USP)-通用章节和测定-物理测试和确定-<786>通过分析筛选进行的粒度分布评估中所述的一种方法测量的。这些结果示于图1中，用于与实例1对比。
<参比实例1>
将作为含有兰索拉唑(作为主要组分)的胃溃疡治疗药物的一种兰索拉唑口服配制品(以商标名兰斯顿(Lanston)是可商购的，JEIL制药有限公司(JEIL PHARMACEUTICAL CO.,LTD)，韩国)在以下试验性实例中用作一种参比配制品。
<试验性实例1>
相对于对比实例1的配制品，观察到实例1的配制品关于pH的溶解模式。
使实例1和对比实例1的配制品经受韩国食品&药品管理局(KoreaFood&Drug Administration)(KFDA)的药物当量测试管理规定的对比溶解速率测试，具体地将一种来自USP的pH 5.5乙酸盐缓冲液、和来自KDFA药物当量测试管理规定的pH 6.0和pH 6.8磷酸盐缓冲液用作溶解介质。以大约50rpm持续大约6小时，将每种配制品溶解于该溶解介质中。将一个量的每种所得到的溶解溶液过滤并且然后使用UV在大约286nm下进行分析，以测量溶解的兰索拉唑的量。这些结果显示于图2中。
参照图2，发现在pH 5.5在30分钟之内，实例1的配制品溶解大约70％或更多兰索拉唑，而在相同条件下，对比实例1的配制品仅溶解大约50％兰索拉唑。甚至在6小时之后，实例1的配制品溶解大约80％兰索拉唑，表明在pH 5.5的稳定溶解，而来自对比实例1的配制品的兰索拉唑的溶解速率在1小时之后降低，表明在pH 5.5的不稳定溶解。兰索拉唑的这种不稳定的溶解归咎于溶解的兰索拉唑的再结晶和沉淀。实例1和对比实例1的配制品在pH 6.0和pH 6.8的肠道表现彼此相似，在此pH下评价了普通肠溶配制品的肠道表现。发现实例1的配制品在pH 5.5具有明显的溶解表现。
<试验性实例2>
使实例1、2、以及3，对比实例1，以及参比实例1的配制品经受韩国食品&药品管理局(KFDA)的药物当量测试管理规定的对比溶解速率测试。为了鉴定十二指肠和小肠上段条件中的溶解度，使用根据USP的pH 5.5乙酸盐缓冲液作为溶解介质。以大约50rpm，将每种配制品溶解于该溶解介质中。将一个量的所得到的溶解溶液过滤并且然后使用UV在大约285nm下进行分析，以测量溶解的兰索拉唑的量。这些结果示于下表10中。
参照表10，发现在pH 5.5从该溶解测试开始30分钟之内，实例1、2、以及3的配制品溶解大约60％或更多的兰索拉唑，而对比实例1的配制品仅溶解大约小于50％的兰索拉唑。
表10
[表10]
溶解速率 5min 10min 15min 30min 45min
实例3 3.48％ 15.41％ 36.16％ 76.57％ 81.98％
实例1 1.17％ 20.19％ 42.27％ 70.23％ 77.62％
实例2 2.59％ 10.14％ 21.20％ 63.65％ 73.35％
对比实例1 0.64％ 4.26％ 17.37％ 50.00％ 60.02％
参比实例1 0.61％ 2.28％ 8.42％ 52.34％ 68.99％
参照表10，发现在pH 5.5从该溶解测试开始30分钟之内，实例1、2、以及3的配制品溶解大约60％或更多的兰索拉唑，表明与作为商业配制品的需要昂贵设备来制备的参比实例1的配制品相比，已知在酸条件中难溶的兰索拉唑的溶解特性的显著改善。
<试验性实例3>
为了鉴定实例1和对比实例1的配制品的生物利用度，用参比实例1的配制品进行一个生物等效性测试。实例1和对比实例1的配制品中的每种的生物利用度被测量为来自每种配制品的六个样品的平均值。该生物等效性测试是在健康成年志愿者中以2X 2交叉设计，根据KFDA的生物等效性测试指导(KFDA告示号2009-184)进行。测量兰索拉唑在每个受试者的血液中的浓度以绘制血液浓度对时间的曲线。统计学上考虑了生物利用度参数，包括血液浓度对时间的曲线的曲线下面积(AUC)和血液中的最大浓度(Cmax)，以评价实例1的配制品和对比实例1的配制品与参比实例1的配制品的生物等效性。这些结果显示在表11和图3中。
表11
[表11]
生物等效性标准) 实例1 对比实例1
AUC log 0.8～log 1.25 log 0.9501～log 1.1521 log 0.8792～log 1.2052
Cmax log 0.8～log 1.25 log 0.8773～log 1.1259 log 0.7297～log 1.0755
根据KFDA的生物等效性标准，当作为用于评估生物利用度的参数的AUC和Cmax是log-转化的和统计学处理的时，一个测试配制品和一个参比配制品之间的log-转化的平均值的差异各自应该是在90％置信区间从log 0.8至log 1.25。参照表11和图4，发现实例1的配制品与该参比配制品的那些的AUC和Cmax分别是从log 0.9501至log 1.1521和从log0.8773至log 1.1259，表明与该参比配制品具有等效的生物利用度。同时，发现对比实例1的配制品与该参比配制品的那些的Cmax是从log 0.7297至log 1.0755，这超出了该标准，表明比该参比配制品具有较低的生物利用度。
如从以上结果理解的，根据本发明的一个或多个实施例，该含兰索拉唑的口服配制品在pH 5.5展现了释放特征的明显改善而溶解速率的减少或偏差最小化，以及小肠上段中吸收的改善，并因此具有改善的生物利用度。因此，该含兰索拉唑的口服配制品可将兰索拉唑通过口服给药有效地递送到体内。

Claims (14)

1.一种含兰索拉唑的口服配制品，该配制品包括这样的颗粒，这些颗粒具有：球形核心，该球形核心含有兰索拉唑作为活性组分并具有从大约90μm或更高至大约小于1000μm的粒度分布的中间值；在该球形核心上并含有一种药学上可接受的惰性赋形剂的一个中间层；以及涂覆该中间层的一个肠溶包衣层。
2.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该球形核心的粒度分布的中间值是从大约250μm至大约850μm。
3.如权利要求1或2所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该球形核心是通过挤出模制获得。
4.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该球形核心各自包括大约0.5％至大约25％(w/w)的兰索拉唑。
5.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该球形核心进一步包括作为赋形剂的羧甲基纤维素钙。
6.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中在该中间层中的药学上可接受的惰性赋形剂是从大约20％至大约35％(w/w)的低取代的羟丙基纤维素。
7.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该中间层与球形核心的比率是从大约5％至大约50％(w/w)。
8.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该肠溶包衣层是由至少一种选自下组的肠溶聚合物形成的，该组由以下各项组成：羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯(CAP)、以及一种甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯共聚物。
9.如权利要求8所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该肠溶包衣层是由一种甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯共聚物形成的。
10.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中该肠溶包衣层与具有中间层的球形核心的比率是从大约20％至大约200％(w/w)。
11.如权利要求1所述的含兰索拉唑的口服配制品，其中如通过用根据韩国药典所述的桨板法进行的溶解测试测量的，在pH 5.5溶解介质下大约60％或更多的兰索拉唑在大约30分钟内是可溶的。
12.一种制备含兰索拉唑的口服配制品的方法，该方法包括：
a)使兰索拉唑和一种药学上可接受的赋形剂的混合物穿过一个具有较小的、大约1mm的口模直径的挤出机，并使用一个滚圆机滚圆所得到的产物，以获得具有从大约90μm或更高并到小于1000μm的粒度分布的中间值的球形核心；
b)用药学上可接受的惰性赋形剂的溶液涂覆该球形核心，以在该球形核心上形成一个中间层；并且
c)用一种肠溶包衣聚合物的溶液涂覆该中间层，以在该中间层上形成一个肠溶包衣层。
13.如权利要求12所述的方法，其中该挤出机具有从大约0.1mm或更高到小于1mm的口模直径。
14.如权利要求12所述的方法，其中该挤出机具有从大约0.3mm或更高至大约0.8mm的口模直径。
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