BR122012014331B1 - Formulações farmacêuticas - Google Patents

Abstract

formulações farmacêuticas. é proporcionada uma forma de dosagem farmacêutica adaptada para administração ao trato gastrintestinal de um paciente, compreendendo darifenacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, diluente ou veículo, farmaceuticamente aceitável; caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem está adaptada para fornecer pelo menos 10% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao trato gastrintestinal inferir de um paciente. a formulação minimiza efeitos secundárois indesejáveis e aumenta a biodisponibilidade de darifenacina.

Description

Dividido do Pl 9610153-9, depositado em 21.08.1996. DESCRIÇÃO

Esta invenção se refere a formas de dosagem farmacêuticas de darifenacina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Darifenacina é (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidiníl}-2,2-difenilacetamida e é revelada na Patente Européia N° 0388054, Exemplos 1B e 8, e é ali referida como 3-(S)-(-)(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)eti[]pirrolidina. Está indicado no tratamento da incontinência urinária e na síndrome do intestino irritável e tem a estrutura que se segue:

r \\ π'—¹

Investigações clínicas indicaram um metabólito principal de darifenacina como sendo o seguinte derivado de 3'-hidróxi:

OH

Parece que o metabólito é 6 vezes menos seletivo em relação a receptores M3 muscarínicos do que em relação a receptores M1 em comparação com darifenacina, e assim o metabólito tem mais probabilidade do que darifenacina, para produzir efeitos secundários indesejáveis tais como boca seca, confusão e visão turvada.

Verificou-se atualmente que a administração de darifenacina e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ao trato gastrintestinal inferior (por exemplo, numa formulação de libertação mantida) dá origem a uma maior razão entre darifenacina e metabólito na circulação sistêmica. Isto faz aumentar a biodisponibilidade de darifenacina, o que provavelmente minimi

2/15 za quaisquer efeitos secundários indesejáveis. Isto é surpreendente, porque uma taxa de libertação mais lenta normalmente leva a um fornecimento mais lento, a enzimas hepáticos e a um maior grau de metabolismo de um farmaco administrado.

Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma de dosagem farmacêutica adaptada para administração ao trato gastrintestinal de um paciente, compreendendo darifenacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, diluente ou veículo, farmaceuticamente aceitável; caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem está adaptada para fornecer pelo menos 10% em peso de darifenacina ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao trato gastrintestinal inferior do paciente.

As formas de dosagem da invenção podem ser do tipo libertação mantida ou retardada, e assim libertam darifenacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao trato gastrintestinal do paciente durante ou após um período de tempo mantido a seguir à administração da forma de dosagem ao paciente. Contudo, quando as formas de dosagem são administradas por via retal, podem ser usadas formulações retais convencionais.

Trato gastrintestinal inferior significa a porção do trato gastrintestinal entre a região da junção ileo-cecal e o reto inclusive.

Paciente significa principalmente um paciente humano, embora as formulações da presente invenção possam ser úteis no tratamento de animais não-humanos.

De preferência, as formas de dosagem da invenção estão adpatadas para fornecerem pelo menos 25%, e com maior preferência 50% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao trato gastrintestinal inferior.

De preferência, não mais de 90% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são libertados 4 horas após a administração; com maior preferência não mais de 90% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são libertados 8 horas após a administração; e com a maior preferência, não mais de 90%

3/15 em peso de darifenacina, ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, são libertados 16 horas após a administração.

Pensa-se que as condições do trato gastrintestinal são reproduzidas in vitro usando Aparelho 1 descrito em USP XXII na página 1578, tendo cestas de malha 40 (aberturas de 381 pm), uma velocidade de rotação de 100 rpm e um meio de dissolução de água a 37°C. Assim, as formulações de libertação mantida da invenção podem ser definidas, de um modo alternativo, como uma forma de dosagem adaptada para administração ao trato gastrintestinal de um paciente, compreendendo darifenacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, diluente ou veículo, farmaceuticamente aceitável, caracterizadas pelo fato de que a forma de dosagem está adaptada para libertação de darifenacina, ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no Aparelho 1 descrito em USP XXII na página 1578, tendo cestas de malha 40 (aberturas de 381 pm), uma velocidade de rotação de 100 rpm e um meio de dissolução de água a 37°C, durante um período de tempo mantido.

Formas de dosagem oral particulares incluem:

(a) aquelas em que darifenacina, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é implantada numa matriz a partir da qual é libertada por difusão ou erosão;

(b) aquelas em que darifenacina, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente num núcleo com múltiplas partículas;

(c) aquelas em que existe um revestimento impermeável com uma abertura através da qual darifenacina, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é libertada;

(d) aquelas em que existe um revestimento com baixa solubilidade aquosa;

(e) aquelas em que existe um revestimento semipermeável;

(f) aquelas em que darifenacina está presente sob a forma de um complexo de resina de permuta iônica; e (g) dispositivos pulsáteis a partir dos quais darifenacina é libertada em pontos específicos no trato gastrintestinal.

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Tornar-se-á evidente para os especialistas nesta técnica, que alguns dos meios acima referidos para se conseguir obter uma libertação mantida podem ser combinados: por exemplo, uma matriz contendo o composto ativo pode ser formada em múltiplas partículas e/ou ser revestida com um revestimento impermeável munido de uma abertura.

Procedimento com cada uma das categorias:

(a) Nos sistemas de matriz, que são preferidos, o composto ativo é implantado ou disperso numa matriz de outro material que serve para retardar a libertação do composto ativo num meio aquoso. Materiais apropriados para matriz incluem hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Formulações de matriz de acordo com a presente invenção de preferência compreendem hidroxipropilmetilcelulose com elevado peso molecular (isto é, 85.000-95.000 unidades de massa).

(b) Em núcleos com partículas múltiplas, o composto ativo está presente num certo número de partículas que também contêm adjuvantes, diluentes ou veículos. Adjuvantes, diluentes e veículos apropriados incluem celulose microcristalina (de preferência tendo um tamanho de partículas de 50 pm) e lactose (de preferência tendo um tamanho de partículas equivalente a 110 malhas (aberturas de 137,5 pm)).De um modo típico, os ingredientes misturados são formados numa massa úmida, a qual é submetida à extrusão e esferonização para formar pérolas que são então secas.

(c) Revestimentos impermeáveis são aplicados a comprimidos contendo o composto ativo. Impermeável significa que não pode ter lugar o transporte significativo do composto ativo através do revestimento durante o período de libertação pretendido da formulação. Materiais apropriados incluem polímeros que formam película e ceras [por exemplo, polímeros termoplásticos tais como poli(acetato de etileno-covinila), poli(cloreto de vinila), etilcelulose e acetato de celulose] e a espessura do revestimento é de preferência superior a 100 pm. A abertura pode ser formada por perfuração, ou se a formulação revestida for cônica, cortando a ponta.

(d) Revestimentos com baixa solubilidade aquosa incluem polímeros. A solubilidade desses polímeros pode ser dependente do pH, por

5/15 exemplo, substancialmente insolúvel com pH < 5 (de modo que a dissolução não tenha lugar no estômago) e solúvel na água com pH > 5. Polímeros sensíveis ao pH preferidos incluem goma-laca, derivados ftalato (incluindo ftalato acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato), derivados do ácido poliacrílico, e acetato de vinila e copolímeros de acetato de vínila e de ácido crotônico.

(e) Revestimentos de membrana semipermeável permitem que o composto ativo se espalhe através da membrana ou através de poros cheios de líquido no interior da membrana. Materiais de revestimento apropriados incluem polímeros tais como éster ou éter de celulose, e polímeros acrílicos. Materiais preferidos incluem etilcelulose, acetato de celulose e butirato de acetato de celulose.

(f) Resinatos de darifenacina podem ser preparados tratando pérolas de resina de permuta iônica aniônica (por exemplo poliestireno de sulfonato de sódio) com um sal de adição de ácido de darifenacina.

(g) Dispositivos pulsáteis têm a capacidade para libertar fármaco em vários pontos do trato gastrintestinal. Podem depender do potencial osmótico para desencadear libertação (ver Patente dos E.U.A. N° 3.952.741) ou de erosão de material polimérico devido a alterações do pH ou degradação microbiana. Materiais poliméricos apropriados incluem pectina [Rubinstein et al, 1991, Pectic salt as a colonic delivery system, Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioat. Mater.], metacrilato-galatomanano [Lehman et al, 1991, Methacrylate-galatomannan coating for colonic specific drug delivery, ibid\, matéria contendo ligações azo [Kopeckova et al, 1991, Bioadhesive polymers for colon specific drug delivery, ibid\, condroitina [Sintov et al, 1991, Colonic administration of indomethacin using modified chondroitin in a cannulated dog model, ibid\, hidrogeles de dextrano [Bronsted et al, 1993, A novel hydrogem system designed for controlled drug delivery to the colon, ibicf], copolímeros de ácido metacrílico [Siefke et al, 1993, β-Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery, ibid\, e amilase [Milojevik et al, In vitro and in vivo evaluation of amylose coated pellets for colon specific drug delivery, ibid]. A administração a pontos específicos do trato gastrintestinal pode

6/15 ser também realizada usando comprimidos com múltiplas camadas [Gazzaniga et al, 1993, Time dependent oral delivery system for colon specific release, ibid], ou rolhões de hidrogel numa cápsula [Binns et al, Application of a pH-independent PEG-based hydrogel to afford pulsatile drug delivery].

De preferência, nas formas de dosagem da presente invenção, a darifenacina apresenta-se sob a forma do seu sal hidrobrometo (exceto quando darifenacina está presente sob a forma de um complexo de resina de permuta iônica.

Uma formulação oral preferida é um comprimido consistindo essencialmente em hidrobrometo de darifenacina numa matriz de hidroxipropilmetilcelulose de elevado peso molecular juntamente com fosfato de cálcio dibásico anidro e estearato de magnésio. O comprimido pode ser revestido, de modo colorido por métodos convencionais. De preferência, hidroxipropílmetilcelulose constitui até 56-58% p/p do comprimido, estearato de magnésio constitui até aproximadamente 1% do comprimido, e hidrobrometo de darifenacina e fosfato de cálcio dibásico anidro constituem o restante. O conteúdo de hidrobrometo de darifenacina pode variar entre 4 mg - 54 mg por comprimido, dependendo da dose a ser administrada. Estes comprimidos são apropriados para administração uma vez por dia.

De preferência, as formas de dosagem da presente invenção são adaptadas para administração oral, mas podem também ser adaptadas para administração por via retal. Formulações de supositórios retais podem ser preparadas por dispersão do ingrediente ativo em óleos ou ceras endurecidas usando métodos convencionais.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método de tratamento da síndrome do intestino irritável ou da incontinência urinária, que compreende administração de darifenacina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao trato gastrintestinal inferior de um paciente necessitado desse tratamento. O método pode ser realizado administrando uma forma de dosagem da invenção ao trato gastrintestinal de um paciente necessitado desse tratamento.

A invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem, nos

7/15 quais são usados os materiais que se seguem:

Methocel® K4M - uma hidroxipropil metilcelulose de elevado peso molecular com uma média numérica de peso molecular de 89.000. É classificado no USP como 2208 e uma solução a 2% em água tem uma viscosidade nominal de 4.000 cps. Tem um conteúdo de metóxi de 19-24% e um conteúdo de hidroxipropóxi de 7-12%;

Methocel® E4M - uma hidroxipropil metilcelulose de elevado peso molecular com um média numérica de peso molecular de 93.000. É classificado no USP como 2910 e uma solução a 2% em água tem uma viscosidade nominal de 4.000 cps. Tem um conteúdo de metóxi de 28-30% e um conteúdo de hidroxipropóxi de 7-12%;

Methocel® K100LV - uma hidroxipropil metilcelulose de baixo peso molecular. É classificado no USP como 2208 e uma solução a 2% em água tem uma viscosidade nominal de 100 cps. Tem um conteúdo de metóxi de 19-24% e um conteúdo de hidroxipropóxi de 7-12%;

Klucel EF® - hidróxi propil celulose com média numérica de peso molecular de 60.000;

Ethocel® - etilcelulose;

Avicel® PH101 - celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de 50 pm;

Lactose regular - lactose com um tamanho de partícula equivalente a 110 malhas (aberturas de 137,5 pm);

Lactose Fast Fio® - lactose seca por pulverização; e

EmcomPress® - fosfato de cálcio dibásico (anidro).

Aerosil 200 - sílica anidra coloidal

Exemplo 1 (comparativo)

Comprimido com matriz de libertação rápida
Ingrediente	Especificação	mg/unidade (teóricos)	g/lote (reais)
Hidrobrometo de darifenacina	Pfizer	23,810	30,19
Metocel K4M	Ph Eur	12,000	15,00
Metocel K100LV Premium	USP	28,000	35,00
Fast fio Lactose	Ph Eur	134,190	167,70

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Ingrediente	Especificação	mg/unidade (teóricos)	g/lote (reais)
Estearato de Magnésio	Ph Eur	2,000	2,50
	TOTAL	200,000 mg

O Metocel Κ4Μ, K100LV premium, darifenacina e lactose Fastflo foram misturados num misturador Turbula durante 10 minutos. A mistura foi, então, passada por um crivo usando um crivo de 30 malhas (aberturas de 500 pm) e misturada de novo durante mais 10 minutos. Estearato de magnésio foi passado por um crivo através de um crivo de 30 malhas (aberturas de 500 pm) e foi adicionado à mistura antes de misturar durante mais 5 minutos. A mistura foi, então, submetida à compressão numa máquina para fazer comprimidos usando-se instrumento convexo normal, redondo de 8 mm para produzir 1.250 comprimidos.

Exemplo 2

Comprimido com matriz de libertação média
Ingrediente	Especificação	mg/unidade (teóricos)	g/lote (reais)
Hidrobrometo Darifenacina	Pfizer	23,810	30,19
Metocel K4M	Ph Eur	30,000	37,50
Metocel E4M	Ph Eur	30,000	37,50
Fast fio Lactose	Ph Eur	114,190	142,70
Estearato de Magnésio	Ph Eur	2,000	2,50
	TOTAL	200,000 mg

O Metocel K4M, E4M, darifenacina e lactose Fast-flo foram misturados num misturador apropriado durante 10 minutos. A mistura foi, então, feita para passar por crivo usando um crivo de 30 malhas (aberturas de 500 pm) e foram misturados de novo durante mais 10 minutos. Estearato de magnésio foi feito para passar por crivo através de um crivo de 30 malhas (aberturas de 500 pm) e adicionado à mistura antes de mistura durante mais 5 minutos. A mistura foi então, submetida à compressão numa máquina para fazer comprimidos usando-se instrumento convexo normal, redondo de 8 mm para produzir 1.250 comprimidos.

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Exemplo 3

Comprimido com matriz de libertação lenta
Ingrediente	Especificação	mg/unidade (teóricos)	g/lote (reais)
Hidrobrometo de Darifenacina	Pfizer	23,810	30,19
Fosfato de cálcio dibásico anidro	USP	59,790	74,70
Metocel K4M	Ph Eur	114,400	143,00
Estearato de Magnésio	Ph Eur	2,000	2,50
	TOTAL	200,000

O Metocel K4M, darifenacina e fosfato de cálcio dibásico anidro foram misturados num misturador Turbuía durante 10 minutos. A mistura foi, então, feita para passar por crivo usando um crivo de 30 malhas (aberturas de 500 pm) e foram misturados de novo durante mais 10 minutos. Estearato de magnésio foi feito para passar por crivo através de um crivo de 30 malhas (aberturas de 500 pm) e foi adicionado à mistura antes de misturar durante mais 5 minutos. A mistura foi então submetida à compressão numa máquina 10 para fazer comprimidos usando-se instrumento convexo normal, redondo de mm para produzir 1.250 comprimidos.

Exemplo 4

Núcleo de múltiplas partículas revestido encapsulado (a) Preparação de núcleos não-revestidos

Ingrediente	Especificação	mg/unidade (teóricos)	g/lote (reais)
Hidrobrometo de darifenacina	Pfizer	119,048	119,76
Avicel PH101	Ph Eur	359,499	359,50
Lactose Regular	Ph Eur	359,499	359,50
Ácido fumárico	NF	161,954	161,95
Água purificada	Ph Eur	(500,000)	500,0
	TOTAL	1 000,000 g	1 000,71

Avicel PH101, lactose regular, darifenacina e ácido fumárico foram misturados num cone Apex 2L Y durante 10 minutos. A mistura foi, então, feita para passar por crivo usando um crivo de 30 malhas (aberturas de

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500 pm) e foi misturada de novo durante 10 minutos. Foi adicionada água purificada, para formar uma massa úmida que pudesse ser submetida à extrusão. A massa úmida resultante foi submetida à extrusão usando-se um aparelho de extrusão Nica E 140 (crivo de 1 mm) e em seguida a esferonízação usando um aparelho para esferonizar Caleva para formar pérolas de múltiplas partículas. As pérolas foram, então, secas usando uma temperatura de leito de 50°C durante 1 hora, a fim de remover umidade excessiva.

(b) Preparação de formulação final

Ingrediente	Especificação	mg/unídade (teóricos)	g/lote (reais)
Núcleos não-revestidos de darifenacina	Pfizer	200,000	150,30
Etil celulose N-10	NF	17,750	13,32
Klucel EF	NF	7,250	5,44
Acetato de Etila	NF	237,500	178,2
Álcool isopropílico	NF	237,500	178,1
	TOTAL	225,000

Introduzida em cápsulas de gelatina de tamanho 2.

Acetato de etila e álcool isopropílico foram agitados num recipiente apropriado, a fim de assegurar mistura completa. A esta mistura foram adicionados Klucel EF e etil celulose e a solução foi agitada até se verificar dissolução completa. As pérolas não-revestidas foram adicionadas a um aparelho para revestir de leito fluidizado e usando-se uma temperatura de entrada de 40°C as pérolas foram revestidas com a solução contendo o Klucel EF e etilcelulose N 10. Quando o revestimento ficou completo, as pérolas foram secas durante 10 minutos usando-se uma temperatura de leito de aproximadamente 50° C. As pérolas revestidas foram introduzidas em cápsulas antes da administração.

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Exemplo 5

Formulação de resina de permuta iônica

Ingrediente	g/lote
Hidrobrometo de darifenacina	60,39
Pliestireno de sulfonato de sódio	187,00
Edetato dissódico, diidrato	1,53
Água	2 000,00

O edetato dissódico e poliestireno de sulfonato de sódio foram suspensos em água. Esta suspensão foi, então, aquecida até 50°C, enquanto se procedia a agitação. O hidrobrometo de darifenacina foi, então, adicionado à suspensão e a suspensão foi agitada durante mais 2 horas a 50°C. O poliestireno de sulfonato de sódio foi então separado por filtração e lavado até ficar livre de íons brometo. O resínato de darifenacina foi, então, seco sob vácuo a 25°C durante aproximadamente 16 horas.

Exemplo 6

Cápsula de 7,5 mg de Libertação Imediata

Ingrediente	Especificação	mg/unidade (teóricos)	g/lote (reais)
Hidrobrometo de darifenacina	Pfizer	8,929	547,46
Lactose	Ph Eur	104,453	6 267,20
Amido de milho	Ph Eur	34,818	2 089,10
Aerosil 200	Ph Eur	0,300	18,00
Estearato de magnésio	Ph Eur	1,500	84,88
TOTAL		150,000

1.467,2 g da lactose foram adicionados a todo o hidrobrometo de darifenacina e misturados em misturador de tambor rotativo de cone duplo Apex 8L durante 20 minutos. Isto foi, então, moído usando-se um FitzmilI (martelos para a frente, alta velocidade) através de um crivo de 1 mm e o moinho foi lavado com a lactose restante (4.800,0 g). Esta lactose, Aerosil 200 e amido de milho foram, então, adicionados ao hidrobrometo de darifenacina/lactose pré-misturados preparados inicialmente e misturados durante 20 minutos num misturador rolante de cone duplo Gardner 28L. Esta mistura foi, então, feita para passar através de um crivo de 1 mm usando-se um

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Fitzmill (lâminas para a frente, baixa velocidade) sendo, então, misturada durante mais 20 minutos usando-se o misturador 28L. Estearato de magnésio (88,88 g) foi, então, adicionado e a mistura foi continuada usando-se o misturador 28L durante 5 minutos. A mistura final foi, então, encapsulada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2 usando-se uma máquina para encher cápsulas Zanasi.

Exemplo 7

Medição de taxas de libertação in vitro

Métodos de dissolução

A dissolução das formulações dos Exemplos 1-4 foi realizada usando-se um aparelho de cesta rotativa (Aparelho 1, USP XXII, p. 1578). As formulações foram colocadas em cestas (40 malhas, aberturas de 381 pm) usando-se uma velocidade de rotação de 100 rpm em 900 ml de água a 37°C +/- 0,5°C. Com intervalos de tempo específicos, foram removidas porções alíquotas de 10 ml do recipiente de dissolução a partir de uma zona a meio caminho entre a superfície do meio de dissolução e o topo da cesta a não menos de 1 cm da parede do recipiente. Os primeiros 7 ml são eliminados e a solução restante é transferida para um recipiente para HPLC (cromatografia líquida de alta resolução) para subsequüente análise.

A libertação de darifenacina a partir da formulação do Exemplo 5 foi determinada de acordo com Aparelho 4 USP XXII (página 1794). Usandose uma taxa de fluxo de 250 ml/hora soluções a 37° C com o pH que se segue foram usadas para avaliar a libertação: 0-1h pH 1,5; 1-2h pH 2,5; 2-3,5h pH 4,5; 3,5-5h pH 6,9; 5-24h pH 7,2.

A dissolução da formulação do Exemplo 6 foi realizada usandose um aparelho com cesta rotativa (Aparelho 1, USP XXII, p. 1578). As formulações foram colocadas em cestas (40 malhas, aberturas de 381 pm) usando-s© uma velocidade de rotação de 100 rpm em 900 ml de água a 37°C +/- 0,5°C. Com intervalos de tempo específicos uma porção alíquota de 20 ml de meio de dissolução foi removida a partir de uma zona a meio caminho entre a superfície do meio de dissolução e o topo da cesta a não menos de 1 cm da parede do recipiente. As porções alíquotas foram filtradas (0,45 pm.

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Acrodisc) e os primeiros 5 ml de produto filtrado foram eliminados. 5 ml do produto filtrado restante foram, então, diluídos até 25 ml usando-se uma solução 1:1 (v/v) de água/metanol antes de análise por HPLC.

Análise

Para as formulações dos Exemplos 1-5, Cromatografia Líquida de Elevada Performance (HPLC) foi realizada usando-se uma coluna BDS Hypersil C 18. A fase móvel usada foi um diidrogeno de ortofosfato de potássio 0,03 M aquoso com pH 3,5/metanol, (1.000:800 v/v) usando-se uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min a 37°C e um tamanho de amostra de 20 μΙ. A detecção foi feita por fluorescência operando com um comprimento de onda de excitação de 288 nm (largura da fenda 18 nm) e um comprimento de onda de emissão de 320 nm (largura da fenda 18 nm).

Para a formulação do Exemplo 6, Cromatografia Líquida de Alta Resolução (HPLC) foi realizada usando-se uma coluna Novapack C 18. A fase móvel foi acetato de sódio 0,01 M aquoso contendo 0,2% v/v de trietilamina com pH 6,0/metanol/acetonitrila (45:54:1, v/v/v) usando-se uma taxa de fluxo de 1,0 ml/min e um tamanho de amostra de 50 μΙ. A detecção foi realizada por espectroscopia ultravioleta a 230 nm.

Resultados

Formulação do Exemplo 1 (comparativa)

Tempo (h) % libertação (gama)

65 (52-81)

80 (72-92)

91 (87-96)

Formulação do Exemplo 2

Tempo (h) % libertação

41 (38-46)

77 (73-81)

95 (94-96)

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Formulação do Exemplo 3 Tempo (h) 1	% libertação 6 (5-7)
8	42 (36-44)
16 Formulação do Exemplo 4 Tempo (h) 1	67 (59-70) % libertação 11 (9-15)
4	58 (50-70)
8 Formulação do Exemplo 5 Tempo (h) 1	98 (95-103) % libertação 11 (10-12)
2	25 (24-27)
6	55 (51-59)
12	79 (77-82)
18	90 (89-91)
24	94 (93-95)

Formulação do Exemplo 6 (comparativa)

Tempo (h) 0,25	% libertação 94
0,5 0,75 Exemplo 8	99 98

Estudo Farmacocinético Clínico

Foi realizado um estudo cruzado com doses múltiplas, de quatro vias, a fim de investigar a biodisponibilidade de darifenacina e do seu metabólito 3'-hidróxi quando administrados sob a forma de uma formulação de libertação mantida em comparação com uma formulação de libertação imediata. Treze indivíduos normais do sexo masculino receberam as formulações dos Exemplos 1-3 od (todos os dias) cada uma durante 6 dias, assim como a formulação do Exemplo 6 três vezes por dia. Foram colhidas amos

15/15 tras de plasma para avaliação do fármaco e do seu metabólito durante 24 horas no último dia de administração para cada período de estudo. Os parâmetros farmacocinéticos (área sob a curva concentração-tempo durante 24 horas, AUC, concentração máxima e concentração às 24 horas após admi5 nistração) foram obtidos tanto para o fármaco como para o seu metabólito. O Quadro mais abaixo indica a relação entre os valores AUC para darifenacina e metabólito (AUCdarifenacína’AUC_metabóiito) θ a biodisponibiiidade relativa de darifenacina (F_rei darifenacina) e metabólito (F _re! metabólito) para as formulações versus uma cápsula de libertação imediata.

Razão de AUC de darifenacina: metabólito e biodisponibiiidade relativa (Frei)

versus uma cápsula de libertação imedial	:a
Formulação:	Exemplo 6 (liberação imediata)	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3
Razão de AUCdar/AUCfnet	0,66	0,58	0,82	1,03
Frei darifenacina	na	0,88	0,82	1,17
F rei metabólito	na	0,98	0,82	0,70

na = Não aplicável

Estes dados indicam que a biodisponibiiidade relativa de darifenacina em relação ao seu metabólito aumenta quando darifenacina é admi15 nistrada numa formulação de libertação mantida de acordo com a invenção.

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Formulação farmacêutica adaptada para administração oral, compreendendo darifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que a darifenacina, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a dita formulação farmacêutica sendo caracterizada pelo fato de que:

   (a) é implantada em uma matriz a partir da qual é libertada por difusão ou erosão;

   (b) está presente num núcleo com múltiplas partículas;

   (c) é liberada através de uma abertura fornecida em um revestimento impermeável;

   (d) é liberada através de um revestimento com baixa solubilidade aquosa;

   (e) é liberada através de um revestimento semipermeável;

   (f) está presente sob a forma de uma resina de troca iônica; e (g) é liberada através de pontos específicos no trato gastrintestinal por um dispositivo pulsátil;

   e sendo que a dita formulação farmacêutica está adaptada para fornecer pelo menos 10% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ao trato gastrintestinal inferior do paciente.
2. 2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está adaptada para fornecer pelo menos 50% em peso de darifenacina ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao trato gastrintestinal inferior.
3. 3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que está adaptada para liberar darifenacina, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ao trato gastrintestinal do paciente durante ou após um período de tempo mantido após a administração da formulação farmacêutica ao paciente.
4. 4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3,

   Petição 870170044382, de 27/06/2017, pág. 3/8

   2/2 caracterizada pelo fato de que não mais de 90% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são liberados 4 horas após a administração.
5. 5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4,

   5 caracterizada pelo fato de que não mais de 90% em peso de darifenacina, ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são liberados 8 horas após a administração.
6. 6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que não mais de 90% em peso de darifenacina, ou

   10 do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são liberados 16 horas após a administração.
7. 7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a darifenacina está sob a forma do seu sal hidrobrometo.

   15 8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a darifenacina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é liberada através de difusão, sendo que o material da matriz é hidroxipropil metilcelulose apresentando um peso molecular de 85.000 a 95.000 unidades de massa.