EA009457B1 - Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов - Google Patents

Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA009457B1
EA009457B1 EA200600327A EA200600327A EA009457B1 EA 009457 B1 EA009457 B1 EA 009457B1 EA 200600327 A EA200600327 A EA 200600327A EA 200600327 A EA200600327 A EA 200600327A EA 009457 B1 EA009457 B1 EA 009457B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituents
compound
carbon atoms
substituted
Prior art date
Application number
EA200600327A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600327A1 (ru
Inventor
Сатору Игучи
Ясухиро Катсу
Хироки Соне
Чикара Учида
Такаси Коджима
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200600327A1 publication Critical patent/EA200600327A1/ru
Publication of EA009457B1 publication Critical patent/EA009457B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Это изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для производства лекарственного средства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства двигательной функции желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистых расстройств, сердечной недостаточности, аритмии сердца, диабета и синдрома апноэ. Эти соединения обладают агонистической активностью в отношении 5-НТрецепторов и, таким образом, являются полезными для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки или тому подобного у млекопитающих, особенно людей.

Description

Это изобретение относится к новым бензимидазолоновым соединениям. Эти соединения обладают селективной агонистической активностью в отношении 5-НТ4 рецепторов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу лечения и применению, включающим упомянутые выше соединения для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью 5-НТ4 рецепторов.
Предшествующий уровень техники
В общем, установлено, что агонисты 5-НТ4 рецепторов являются полезными для лечения множества заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), запор, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, аритмия сердца, диабет и синдром апноэ (Т1Рк, 1992, 13, 141; Богб А. Ρ. Ό. У. е! а1., Меб. Век. Неу., 1993, 13, 633; ОиШккоп О. У. е! а1., Огид Эе\. Век., 1992, 26, 405; В1сйагб М. Ед1еп е! а1., ΤίΡδ, 1995, 16, 391; Воскаей 1. е! а1., ΟΝ8 Эгидк, 1, 6; ВотапеШ М. N. е! а1., АггЬет Богксй./Эгид Век., 1993, 43, 913; Каитапп А. е! а1., №шпуп-8с1ишейеЬегд'к. 1991, 344, 150; и ВотапеШ М. Ν. е! а1., ЛгхНепп Боткск./Эгид Век., 1993, 43, 913). Также известно, что мосаприд является полезным для лечения диабета.
Было бы желательно, если бы были предоставлены агонисты 5-НТ4 рецепторов, которые обладали бы большими агонистическими активностями в отношении 5-НТ4 рецепторов.
В качестве антагонистов 5-НТ4 рецепторов описаны бензимидазольные соединения (И8 5223511). В частности, раскрыты соединения, представленные следующей формулой:
В качестве антагонистов 5-НТ4 рецепторов описаны бензимидазолоновые соединения (УО 93/18027). В частности, раскрыты соединения, представленные следующей формулой:
Бензимидазолоновые соединения описаны в качестве агонистов и/или антагонистов 5-НТ4 рецепторов (УО 99/17772). В частности, раскрыты соединения, представленные следующей формулой:
Бензимидазолоновые соединения описаны в качестве агонистов или антагонистов 5-НТ4 рецепторов и/или антагонистов 5-НТ3 рецепторов (УО 94/00449). В частности, раскрыты соединения, представленные следующей формулой:
- 1 009457
Существует необходимость в предоставлении новых 5-НТ4 агонистов, которые являются хорошими потенциальными лекарственными средствами. В частности, предпочтительные соединения должны крепко связываться с 5-НТ4 рецептором, в то же время демонстрируя незначительную аффинность в отношении других рецепторов, и проявлять функциональную активность в качестве агонистов. Они должны хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Если их мишенью являются рецепторы в центральной нервной системе, то они должны свободно пересекать гематоэнцефалический барьер, а если они селективно нацелены в отношении рецепторов в периферической нервной системе, то они не должны пересекать гематоэнцефалический барьер. Они должны быть нетоксичными и проявлять небольшое количество побочных эффектов. Кроме того, идеальный кандидат в отношении лекарственного средства будет существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко поддающейся обработке.
Краткое описание изобретения
В настоящее время неожиданно обнаружено, что соединения по этому изобретению обладают сильной селективной 5-НТ4 агонистической активностью, и, таким образом, являются полезными для лечения болезненных состояний, опосредованных 5-НТ4 активностью, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное заболевание, расстройство двигательной функции желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), запор, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальная болезнь, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, когнитивное расстройство, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые расстройства, сердечная недостаточность, аритмия сердца, диабет и синдром апноэ (особенно вызванный введением опиоидов).
Более того, соединения по настоящему изобретению посредством введения полярной группы в В3 формулы (I) демонстрируют пониженное удлинение интервала ОТ. Известно, что удлинение ОТ обладает потенциальной склонностью к созданию фатальных сердечных аритмий трепетания-мерцания желудочков (Тогзабез бе РойИсз. Тб8). Способность пролонгирования потенциальной продолжительности действия на сердце была идентифицирована как являющаяся вследствие действия на НЕВО калиевый канал. Например, известно, что лекарственные средства, отозванные с рынка вследствие удлинения ОТ, такие как цизаприд и терфенадин, являются мощными блокаторами НЕВО калиевого канала (Ехрег! Ορίηίοη о£ РйаттасоШетару; 2, рр 947-973, 2000). Ингибиторную активность в отношении НЕВО канала оценивали из аффинности для калиевого канала НЕВО типа, сопоставляя [3Н]дофетилид-связывание, которое может прогнозировать ингибиторную активность относительно НЕВО канала (Еиг. 1. Рйаттасо1., 430, рр 147-148, 2001).
Соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую всасываемость, распределение, хорошую растворимость, низкую аффинность связывания с белками, меньшее взаимодействие лекарственных средств и хорошую метаболическую стабильность.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
О А^-НеГВХ
ΝΗ
(I) где
Не! представляет собой гетероциклическую группу, имеющую один атом азота, с которым непосредственно связан В, и от 4 до 7 атомов углерода, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α1;
А представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
В представляет собой ковалентную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, и указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена оксогруппой, когда В3 представляет собой гетероциклическую группу;
В1 представляет собой изопропильную группу или циклопентильную группу;
В2 независимо представляет собой атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; т означает 0, 1, 2, 3 или 4; и
В3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2,
- 2 009457 или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 8 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α1 независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы;
указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы, аминогруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминозамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и карбамоильной группы.
Также согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для лечения болезненных состояний, опосредованных 5-НТ4 рецептором, у субъекта-млекопитающего, включающая введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, выбранных из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочнокишечного заболевания, расстройства двигательной функции желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (ΙΒ8), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистых расстройств, сердечной недостаточности, аритмии сердца, диабета и синдрома апноэ или тому подобного, которая содержит терапевтически эффективное количество бензимидазолонового соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Также согласно настоящему изобретению предложен способ лечения болезненных состояний, опосредованных 5-НТ4 рецептором, у субъекта-млекопитающего, в том числе человека, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения болезненных состояний, упомянутых выше. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью 5НТ4 рецепторов, у субъекта-млекопитающего. Состояния, опосредованные активностью 5-НТ4 рецепторов, включают такие заболевания или расстройства, как описано выше.
Также согласно настоящему изобретению предложено соединение следующей формулы (2-А') или его соль
В А-Не‘Х V а /
Κ-ΝΗ (2-А’) где
К3 представляет собой атом водорода или Ν-защитную группу;
Не! представляет собой гетероциклическую группу, имеющую один атом азота, с которым непосредственно связан В, и от 4 до 7 атомов углерода, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α1;
А представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
В представляет собой ковалентную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, и указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена оксогруппой, когда К3 представляет собой гетероциклическую группу;
К3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 3 до 8 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α1 независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы;
указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы, аминогруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы и алкокси
- 3 009457 группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминозамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и карбамоильной группы.
Подробное описание изобретения
Термин гетероциклическая, используемый в этом документе в Нег, означает гетероциклическую группу, имеющую один атом азота и от 4 до 7 атомов углерода, такую как
Термин алкилен, используемый в этом документе в А, означает насыщенные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, включая метилен, этилен, нпропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, но не ограничиваясь ими. Термин алкилен в А предпочтительно представляет собой метиленовую группу, этиленовую группу или пропиленовую группу; более предпочтительно, метиленовую группу или этиленовую группу; наиболее предпочтительно, метиленовую группу.
Термин алкилен, используемый в этом документе в В, означает насыщенные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, включая метилен, этилен, нпропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, втор-пентилен, трет-пентилен, но не ограничиваясь ими. Термин алкилен в В предпочтительно представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; более предпочтительно алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; еще более предпочтительно метиленовую группу или этиленовую группу; еще более предпочтительно метиленовую группу.
Термин галоген, используемый в этом документе в К2, означает фторо, хлоро, бромо и йодо, предпочтительно фторо или хлоро.
Термин алкил в К2; алкил гидроксизамещенной алкильной группы и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода в заместителях α2; алкил в заместителях β; и алкил гидроксизамещенной алкильной группы и аминозамещенной алкильной группы в заместителях β, используемый в этом документе, означает насыщенные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, но не ограничиваясь ими.
Термин циклоалкильная, используемый в этом документе в К3, означает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная и так далее.
Термин гетероциклическая, используемый в этом документе в К3, означает гетероциклическое кольцо, которое имеет один или более чем один гетероатом в кольце, предпочтительно имеет от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, в том числе азиридинил, азетидинил, пиперидинил, морфолинил (включая морфолино), пирролидинил, пиразолидинил, пиперазинил, тетрагидропиразолил, пиразолинил, тетрагидропиранил и так далее.
Термин лечение, используемый в этом документе, относится к реверсированию, облегчению, ингибированию прогрессирования или предупреждению расстройства или состояния, по отношению к которым такой термин употребляется или к одному или более чем одному симптому такого расстройства или состояния. Термин лечить, используемый в этом документе, относится к акту лечения, как оно определено непосредственно выше.
Предпочтительньм соединением формулы (I) по этому изобретению является соединение, где
Не1 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из
причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α1; и
А представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
Более предпочтительным соединением формулы (I) по этому изобретению является соединение, где Не! представляет собой группу формулы
- 4 009457 и эта группа является незамещенной или замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α1;
А представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода;
В представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена оксогрутшой, когда Я3 представляет собой гетероциклическую группу;
Я2 независимо представляет собой атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода; т означает 0, 1 или 2; и
Я3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 4 до 7 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α 2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β.
Также другим предпочтительным соединением формулы (I) по этому изобретению является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
Не! представляет собой группу формулы и эта группа является незамещенной или замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α1;
А представляет собой метиленовую группу;
В представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода;
Я1 представляет собой изопропильную группу;
Я2 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора или метил; и
Я3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 7 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы, аминогруппы и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 2 атомов углерода; и указанные заместители р независимо выбраны из гидроксигруппы, гидрокси-замещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 2 атомов углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, аминозамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 2 атомов углерода, и карбамоильной группы.
Еще одним предпочтительным соединением формулы (I) по этому изобретению является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
Не! представляет собой группу формулы ___
А представляет собой метиленовую группу; В представляет собой метиленовую группу;
Я1 представляет собой изопропильную группу;
Я2 представляет собой атом фтора; т означает 0 или 1; и
Я3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 6 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 6 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы.
- 5 009457
Другим предпочтительным соединением формулы (I) по этому изобретению является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
Не! представляет собой группу формулы
А представляет собой метиленовую группу; В представляет собой метиленовую группу; К? представляет собой изопропильную группу; К2 представляет собой атом фтора; т означает 0; и К3 представляет собой (1) циклогексильную группу, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидро ксигруппы или аминогруппы, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 6 атомов, и указанная гетероциклическая группа замещена гидроксигруппой или аминогруппой.
Наиболее предпочтительным соединением формулы (I) по этому изобретению является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
Не! представляет собой группу формулы
А представляет собой метиленовую группу; В представляет собой метиленовую группу; К1 представляет собой изопропильную группу;
К2 представляет собой атом фтора; т означает 0; и К3 представляет собой (1) циклогексильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксигруппами (в частности дигидроксициклогексильную), или (2) тетрагидропиранильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксигруппами (в частности гидрокситетрагидропиранильную).
В соединениях формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли К2 предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора, метильную группу или этиленовую группу; более предпочтительно атом фтора, атом хлора, метильную группу; наиболее предпочтительно атом фтора.
В соединениях формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли т предпочтительно означает 0, 1 или 2; более предпочтительно 0 или 1; наиболее предпочтительно 0.
Предпочтительным индивидуальным соединением по этому изобретению является: Н-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид;
№-({1-[(транс-1,4-дигидроксигексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид;
Ы-({1-[(цис-1,4-дигидроксигексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1-карбоксамид и
6-фтор-М-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным соединением формулы (2-А') по этому изобретению является соединение, где Ка представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
Не! представляет собой группу формулы
А представляет собой метиленовую группу; В представляет собой метиленовую группу; и
К3 представляет собой гидрокситетрагидропиранил или дигидроксициклогексил.
Общий синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, хорошо известных для получения соединений этого типа, например как показано на следующих ниже схемах реакций. Если не указано особо, К1 - К3 и т в следующих схемах реакций и обсуждении являются такими, как определено выше. Термин защитная группа, используемый ниже, означает гидрокси- или аминозащитную группу, выбранную из типичных гидрокси- или аминозащитных групп, описанных в литературе (Рго!ее!1уе Сгоирк ίη Огдаше §уи!йе515 ебйеб Ьу Т. №. Сгеепе е! а1. (4ο1ιη №Пеу & δοηκ, 1991)). Все исходные вещества в следующих ниже общих синтезах имеются в продаже или могут быть получены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники.
Соединение формулы (I), где Не! представляет собой
- 6 009457
получают следующим ниже методом синтеза.
Соединение формулы (I), где Не! является отличным от
может быть получено аналогичным образом или способом, известным специалисту в данной области техники.
На стадиях 1а, 1б, 1г, 2а, 2в, 2д, 3 а, 3в, 3г следующих ниже схем каждую реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Нет конкретного ограничения относительно природы используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может в равной степени использоваться здесь. Используемое основание включает, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, третбутилат калия и метилат лития; алкиллитиевые соединения, такие как бутиллитий и метиллитий; амиды лития, такие как диэтиламиды лития, диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и третичные органические амины, такие как триэтиламин, диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Синтез бензимидазолона (1-А):
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение бензимидазолоновых соединений формулы 1-А. Схема 1а:
восстановительное аминирование с использованием алканона или алкилирование Ζ-Κ.’
Стадия 1а
алкилирование с использованием К'-ИНг
Стадия 16
Стадия
карбонилирование
Стадия 1д
алкилирование Ζ-й1 или восстановительное аминирование с использованием алканона
Стадия 1г
В вышеупомянутых формулах Ζ представляет собой галогено, такой как атом хлора, брома или йода.
Стадия 1а.
На стадии 1а аминное соединение формулы 1-3 может быть получено восстановительным аминированием алканонового соединения (имеющего от 1 до 4 атомов углерода) аминным соединением формулы 1-1 в присутствии или в отсутствие восстановителя или металлического реагента в инертном растворите ле.
Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретного ограничения относительно природы используемого растворителя, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на вовлеченные в реакцию реагенты, и может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих водных или неводных органических растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан или диоксан; ацетонитрил; Ν,Ν'-диметилформамид; диметил
- 7 009457 сульфоксид; уксусная кислота; и галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ.
Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемые исходные вещество или реагент. Однако, в общем, удобным является проведение реакции с восстановителями при температуре от -78 до 100°С, более предпочтительно от приблизительно -20 до 60°С. Время, требуемое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, в общих чертах описанных выше, обычно будет достаточно периода времени от 5 мин до 1 недели, более предпочтительно от 30 мин до 24 ч. В случае реакции с металлическими реагентами удобным является проведение реакции при температуре от 20 до 100°С, предпочтительно от приблизительно 20 до 60°С в течение от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Подходящими восстановителями являются такие, которые типично используются при восстановлении, включая, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия.
Также в качестве восстановителя можно использовать комбинацию металлических реагентов и газообразного водорода. Примеры подходящих металлических реагентов включают палладий - углерод, гидроксид палладия - углерод, оксид платины, платина - углерод, рутений - углерод, родий - оксид алюминия и хлорид трис[трифенилфосфин]родия. Восстановление с использованием металлических реагентов можно проводить в атмосфере водорода при давлении, изменяющемся от 1 до 100 атм (101,32510132,5 кПа), предпочтительно от 1 до 10 атм (101,325-1013,25 кПа).
Это восстановление можно проводить после образования соответствующего енамина алканонового соединения или имина алканонового соединения в растворителе, инертном для реакции, таком как бензол, толуол или ксилол, при температуре в пределах от 20 до 130°С в течение от 1 ч до 1 недели.
Альтернативно, соединение формулы 1-3 может быть получено алкилированием соединения формулы 1-1 алкилгалогенидом формулы Ζ-К1, где Ζ представляет собой галогено (галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо), по существу при тех же самых условиях, которые описаны ниже (стадия 1 г), предпочтительно в присутствии основания.
Стадия 1б.
На этой стадии соединение формулы 1-3 может быть получено алкилированием соединения формулы 1-2 соединением формулы Κ'-ΝΗ2.
Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемые исходное вещество или реагент. Однако, в общем, удобным является проведение реакции при температуре от 0 до 150°С, более предпочтительно от 20 до 120°С. Время, требуемое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, в общих чертах описанных выше, обычно будет достаточно периода времени от 5 мин до 48 ч, более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Стадия 1в.
Соединение формулы 1-4 может быть получено восстановлением соединения формулы 1-3 подходящим восстановителем, таким как борогидрид натрия (ΝαΒΗ4). алюмогидрид лития (ЬАН), диборан, водород и металлический катализатор, железо и соляная кислота, тетрахлорид олова и соляная кислота, цинк и соляная кислота, муравьиная кислота, комплекс боран-диметилсульфид, боран-ТГФ, (предпочтительно водород и металлический катализатор), обычно в избытке, в растворителе, инертном для реакции, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол, тетрагидрофуран (ТГФ) (предпочтительно метанол или этанол), обычно при температуре от -78 до 60°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 45°С, в течение от 5 мин до 24 ч, предпочтительно от 60 мин до 12 ч.
Стадия 1г.
На стадии 1г аминное соединение формулы 1-4 может быть получено восстановительным аминированием алканонового соединения аминным соединением формулы 1-5 в условиях, подобных условиям стадии 1 а.
Альтернативно, соединение формулы 1-4 может быть получено алкилированием соединения формулы 1-5 соединением формулы Ζ-К1.
Реакция может происходить в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемые исходное вещество или реагент. Однако, в общем, удобным является проведение реакции при температуре от 0 до 120°С, более предпочтительно от 0 до 70°С. Время, требуемое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и природы используемых реагентов и раство
- 8 009457 рителя. Однако при условии, что реакцию можно осуществить в предпочтительных условиях, в общих чертах описанных выше, обычно будет достаточно периода времени от 5 мин до 48 ч, более предпочтительно от 30 мин до 24 ч.
Стадия 1д.
Соединение формулы 1-А может быть получено циклизацией соединения формулы 1-4 при помощи подходящего карбонилирующего реагента, такого как карбонилдиимидазол, трихлорметилхлорформиат, трифосген и мочевина (предпочтительно карбонилдиимидазол), обычно в избытке, в растворителе, инертном для реакции, таком как диметоксиэтан, диоксан, ацетонитрил, Ν,Ν'-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или тетрагидрофуран (ТГФ) (предпочтительно ТГФ), обычно при температуре от -78 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 20 до 100°С, в течение от 5 мин до 24 ч, предпочтительно от 60 мин до 12 ч.
Альтернативно, соединение 1-А (где Я1 представляет собой изопропил, как показано на схеме 1б) может быть получено из алкенил-бензимидазолонового соединения формулы 1-6 в соответствии со следующей схемой 1б в условиях реакции, которые известны специалисту в данной области техники.
Схема 1б:
Синтез аминной группировки (2-А):
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение пиперидиновых соединений формулы (2-А). Схема 2а:
алкилирование или восстановительное аминирование
Стадия 2а
удаление защитной группы р· Стадия 26
2-1
2-2
2-А
В упомянутых выше формулах РС представляет собой защитную группу. Термин защитная группа, используемый в этом документе, означает аминозащитную группу, выбранную из типичных аминозащитных групп, описанных в литературе (Рто!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс 8уи!йе515 еййей Ьу Τ. V. Сгеепе е! а1. (1оЬи \УПеу & 8ои5, 1991)). Типичные аминозащитные группы включают бензил, С2Н5О(С=О)-, СН3(С=О)-, трет-бутилдиметилсилил (ТБС), трет-бутилдифенилсилил, бензилоксикарбонил в виде Ζ, и трет-бутоксикарбонил, изображенный в виде !-Вос или Вос.
Соединение формулы 2-2 может быть получено алкилированием или восстановительным аминированием соединения формулы 2-1 соединением формулы алкил-Я3, галогено-Я3 или Н(С=О)-Я3 в условиях, подобных условиям стадии 1а. Если -В-Я3 представляет собой 4-гидрокситетрагидропиранилметил, то это алкилирование можно осуществлять с использованием 1,6-диоксаспиро[2.5]октанового соедине ния.
Далее, для получения соединения формулы 1-А за этой реакцией следует реакция снятия защиты. Эту реакцию снятия защиты с образованием соединения формулы 2-А можно проводить по методикам, известным специалистам в данной области.
Альтернативно, соединение формулы (2-А) может быть получено из пиперидинового соединения формулы 2-3 в соответствии со следующей схемой 2б в условиях реакции, которые известны специалисту в данной области.
Схема 2б:
Стадия 2в алкилирование или восстановительное аминирование η2ν
1лА1Н4 восстановление
Стадия 2г
2-3 2-4 2-А (А1 представляет собой ковалентную связь или С1-3алкилен)
Например, на стадии 2в соединение 2-4 может быть получено алкилированием или восстановительным аминированием по существу при тех же самых условиях, которые описаны на стадии 2а схемы 2а. Далее, восстановление на стадии 2г можно проводить в присутствии восстановителя, такого как Ь1Л1Н4, в растворителе, инертном для реакции, таком как ТГФ. Подходящая температура реакции находится в
- 9 009457 пределах от приблизительно -78 до приблизительно 100°С, предпочтительно от приблизительно -30 до приблизительно 40°С.
Соединение формулы (1-А) может быть получено из пиперидинового соединения формулы 2-5 в соответствии со следующей схемой 2в в условиях реакции, которые известны специалисту в данной области.
Схема 2в:
алкилирование или восстановительное аминирование
Стадия н2, РЮ2
Стадия 2д
(А1 представляет собой ковалентную связь или С1-3алкилен)
Например, на стадии 2д соединения 2-6 могут быть получены алкилированием или восстановительным аминированием в условиях, подобных условиям, описанным на стадии 2а схемы 2а. Далее, восстановление на стадии 2е можно проводить в присутствии Н2 и катализатора гидрирования, такого как ΡΐΟ2, в растворителе, инертном для реакции, таком как ТГФ. Подходящая температура реакции находится в пределах от приблизительно -78°С до приблизительно 100°С, предпочтительно от приблизительно -30 до приблизительно 40°С.
Синтез соединения формулы (I):
Следующие схемы реакций иллюстрируют получение бензимидазолоновых соединений формулы I.
Схема 3а:
карбонилирование стадия За
.-Вос
группы стадия 36
Стадия 3а:
Соединение формулы 3-1 может быть получено карбонилированием соединения формулы 1-А соединением формулы 2-А в присутствии подходящего карбонилирующего реагента, такого как карбонилдиимидазол, трихлорметилхлорформиат, трифосген, 4-нитрофенилхлорформиат или мочевина (предпочтительно трифосген), обычно в избытке, в растворителе, инертном для реакции, таком как диметоксиэтан, диоксан, ацетонитрил, Ν,Ν'-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран (ТГФ), бензол, толуол или хлороформ (предпочтительно ТГФ), обычно при температуре от -78°С до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 90°С, в течение от 5 мин до 24 ч, предпочтительно от 60 мин до 12 ч.
Стадия 3б:
Соединение формулы 3-2 получают путем снятия защиты с соединения формулы 3-1 кислотой, такой как соляная.
Стадия 3б:
Соединение формулы Да) может быть получено алкилированием или восстановительным аминированием в условиях, подобных условиям, описанным на стадии 2а схемы 2а.
Альтернативно, соединение формулы Да) может быть получено из алкилбензимидазолоновых соединений в соответствии со следующей схемой 3б в условиях реакции, которые известны специалисту в данной области.
- 10 009457
Схема 3б:
1-А 2-А 1а
Например, на стадии 3г соединение формулы 1-А может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы 2-А в присутствии карбонилирующего реагента, такого как карбонилдиимидазол, трихлорметилхлорформиат, трифосген, 4-нитрофенилхлорформиат или мочевина (предпочтительно трифосген), обычно в избытке, в растворителе, инертном для реакции, таком как диметоксиэтан, диоксан, ацетонитрил, Ν,Ν'-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран (ТГФ), бензол, толуол или хлороформ (предпочтительно ТГФ), обычно при температуре от -78 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 0 до 90°С, в течение от 5 мин до 24 ч, предпочтительно от 60 мин до 12 ч.
Соединение формулы 7 может быть получено с использованием реакции, известной специалисту в данной области. Например, соединение формулы 7 может быть получено из соединения формулы 3 в соответствии со следующей схемой 3в в условиях реакции, которые известны специалисту в данной области.
Схема 3в:
нагревание с обр. холодильником
I)
Н
1) ΤΜ5ΟΝ, ΖηΓ. СН2С13
2) 1.ίΑ1Η4, ТГФ неочищенный
В упомянутых выше схемах 1а-3в примеры подходящих растворителей включают смесь любых двух или более чем двух растворителей, описанных на каждой стадии.
Соединения формулы (I) и промежуточные соединения в вышеупомянутых способах получения могут быть выделены и очищены по традиционным методикам, таким как перегонка, перекристаллизация или хроматографическая очистка.
Оптически активные соединения по этому изобретению могут быть получены несколькими способами. Например, оптически активные соединения по этому изобретению могут быть получены хроматографическим разделением, ферментативным разделением или фракционированной кристаллизацией конечных соединений.
Отдельные соединения по этому изобретению имеют асимметрический центр. Поэтому эти соединения могут существовать в разделенных (+) и (-)-оптически активных формах, а также в рацемических формах. Все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Индивидуальные изомеры могут быть получены известными способами, такими как оптически селективная реакция или хроматографическое разделение при получении конечного продукта или его промежуточного соединения.
Объект изобретения также включает соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встре
- 11 009457 чающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства, фармацевтически приемлемые сложные эфиры указанных соединений и фармацевтические приемлемые соли указанных соединений, указанных сложных эфиров или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов входят в объем этого изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, например, соединения, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, являются полезными при исследовании распределения в тканях лекарства и/или субстрата. Тритиевые, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, изотопы являются особенно предпочтительными вследствие простоты их представления и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть Н, может предоставить терапевтическое преимущество, являющееся следствием более высокой метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения ίη νίνο или потребность в уменьшенной дозе, и поэтому в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. В общем, соединения формулы (I) по этому изобретению, меченные изотопами, и их пролекарства могут быть получены по методике, раскрытой в раскрытых выше схемах и/или примерах и подготовительных примерах, приведенных ниже, с использованием легкодоступного реагента, меченного изотопом, вместо реагента, немеченого изотопом.
Настоящее изобретение включает солевые формы полученных соединений (I).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и соли присоединения основания (в том числе бисоли).
Фармацевтически приемлемые нетоксичные соли соединений формулы (I) могут быть получены по традиционным методикам, например, контактированием указанного соединения со стехиометрическим количеством подходящего гидроксида или алкоголята щелочного или щелочноземельного металла (натрия, калия, кальция и магния) в воде или в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, их смеси или тому подобное.
Основания, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания кислотных соединений по этому изобретению формулы (I), представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как аденин, аргинин, цитозин, лизин, бенетамин (то есть №бензил-2-фенилэтиламин), бензатин (то есть Ν,Ν-дибензилэтилендиамин), холин, диоламин (то есть диэтаноламин), этилендиамин, глюкозамин, глицин, гуанидин, гуанин, меглумин (то есть Νметилглюкамин), никотинамид, оламин (то есть этаноламин), орнитин, прокаин, пролин, пиридоксин, серин, тирозин, валин и трометамин (то есть трис или трис(гидроксиметил)аминометан). Соли присоединения основания могут быть получены по традиционным методикам.
Поскольку некоторые соединения по этому изобретению являются основными соединениями, то они способны к образованию большого множества различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами.
Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты основных соединений по этому изобретению формулы (I), представляют собой такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, адипат, аспартат камсилат, эдисилат (то есть 1,2-этандисульфонат), эстолат (то есть лаурилсульфат), глюцептат (то есть глюкогептонат), глюконат, 3-гидрокси-2-нафтоат, ксионофоат (то есть 1-гидрокси-2-нафтоат), изотионат (то есть 2-гидроксиэтансульфонат), мукат (то есть галактарат), 2нафсилат (то есть нафталинсульфонат), стеарат, холат, глюкуронат, глутамат, гиппурат, лактобионат, лизинат, малеат, манделат, нападисилат, никатинат, полигалактуронат, салицилат, сульфосалицилат, таннат, триптофанат, борат, карбонат, олеат, фталат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3нафтоат)). Из этих солей предпочтительными для авторов изобретения являются эдисилат (в том числе геми-эдисилат) и гидрохлорид. Соли присоединения кислоты могут быть получены по традиционным методикам.
Подходящие соли рассмотрены в обзоре Вегде е1 а1., ί. РНагш. δα., 66, 1-19, 1977.
Настоящее изобретение включает солевые формы полученных соединений формулы (2-А').
Соединения формулы (2-А') могут быть способны к образованию катионов. Катионы соединений формулы (2-А') могут быть получены по традиционным методикам, например, контактированием указанного соединения со стехиометрическим количеством подходящего гидроксида или алкоголята щелочного или щелочно-земельного металла (натрия, калия, кальция и магния) в воде или в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол, их смеси или тому подобное.
Основания, используемые для получения солей присоединения основания кислотных соединений формулы (2-А'), представляют собой основания, которые образуют соли присоединения основания. Та- 12 009457 кие соли присоединения основания включают фармацевтически приемлемые соли присоединения основания, как описано выше, и соли, содержащие катионы, такие как триэтиламин, пиридин и аммиак.
Соединения формулы (2-А') способны к образованию большого множества различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами.
Кислоты, используемые для получения солей присоединения кислоты соединения формулы (2-А'), представляют собой кислоты, которые образуют соли присоединения кислоты. Такие соли присоединения кислоты включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, как описано выше, и соли, содержащие анионы, такие как цианид.
Также в объем этого изобретения включены биопредшественники (также называемые пролекарствами) соединений формулы (I). Биопредшественник соединения формулы (I) представляет собой его химическое производное, которое в биологических системах легко превращается обратно в исходное соединение формулы (I). В частности, биопредшественник соединения формулы (I) превращается обратно в исходное соединение формулы (I) после того, как биопредшественник вводят субъекту млекопитающему, например, человеку, и он всасывается в нем. Например, является возможным создание биопредшественника соединений формулы (I), в которой один или оба из Ь и включают гидроксигруппы, путем получения сложного эфира гидроксигруппы. Если только один из Ь и включает гидроксигруппу, то возможен только сложный моноэфир. Если оба из Ь и включают гидрокси, то могут быть получены сложные моно- и диэфиры (которые могут быть одинаковыми или различными). Типичные сложные эфиры представляют собой простые алканоатные эфиры, такие как ацетат, пропионат, бутират и так далее. Кроме того, если Ь или включает гидроксигруппу, то биопредшественники могут быть получены путем превращения гидроксигруппы в ацилоксиметильное производное (например, пивалоилоксиметильное производное) путем взаимодействия с ацилоксиметилгалогенидом (например, пивалоилоксиметилхлоридом).
В тех случаях, когда соединения формулы (I) по этому изобретению могут образовывать сольваты, такие как гидраты, такие сольваты включены в объем этого изобретения.
Соединения формулы (I), содержащие один или более чем один асимметрический атом углерода, могут существовать в виде двух или более чем двух стереоизомеров. В тех случаях, когда соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. В тех случаях, когда соединение содержит, например, кето- или оксимгруппу или ароматическую группировку, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Из этого следует, что у одиночного соединения может быть обнаружено более одного типа изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), в том числе соединения, проявляющие более одного типа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. Также включены соли присоединения кислоты или основания, где противоион является оптически активным, например, Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например, ΌΕ-тартрат или ПЪ-аргинин.
Цис/транс изомеры могут быть разделены по традиционным методикам, хорошо известным специалистам в данной области, например, хроматографией и фракционированной кристаллизацией.
Традиционные методики для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Образовавшаяся диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены по традиционным методикам, известным специалистам в данной области (см., например, 81сгсое11стЫгу о£ Огдашс Сотроиибк Ьу Е. Б. ЕНе1 (№11еу, Хем Уогк, 1994)).
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок (р1ид§), порошков или пленок, такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. С этой целью можно использовать сушку в условиях микроволнового или радиочастотного излучения.
Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более чем одним другим соединением по изобретению или в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным средством (или в виде любой их комбинации). Обычно их будут вводить в виде препарата вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Термин эксципиент используют в этом документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) по изобретению. Выбор эксципиента бу- 13 009457 дет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный путь введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их приготовления будут очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти в литературе (например, в Ветшд!оп'к Рйаттасеи!1са1 8с1епсек, 1911 Ебйюп (Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, 1995)).
Пероральное введение
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которого соединение поступает в ток крови непосредственно изо рта.
Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (в том числе заполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (в том числе мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие препараты.
Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты можно использовать в виде наполнителей мягких или твердых капсул и типично включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более чем один эмульгатор и/или суспендирующий агент. Жидкие препараты также могут быть приготовлены путем разведения твердого вещества, например из саше.
Соединения по изобретению также можно использовать в быстро растворимых, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в литературе (Ехрег! Оршюп ш Тйетареибс Ра!еп!к, 11 (6), 981-986, Ыапд апб СЬеп (2001)).
Для лекарственных форм в виде таблеток лекарственное средство, в зависимости от дозы, может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарственного средства таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмал-гликолят натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармелозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкил-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.
Для придания таблетированному препарату когезионных свойств обычно используют связывающие вещества. Подходящие связывающие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Также таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, моногидрат после сушки распылением, безводный и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат гидрофосфата кальция.
Также таблетки, возможно, могут включать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. В случае присутствия поверхностно-активного вещества могут составлять от 0,2 до 5 мас.% таблетки, и скользящие вещества могут составлять от 0,2 до 1 мас.% таблетки.
Также таблетки обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, исправляющие вкус.
Типичные таблетки содержат до приблизительно 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связывающего вещества, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% смазывающего вещества.
Таблеточные смеси могут быть спрессованы непосредственно или с помощью валика с образованием таблеток. Альтернативно, таблеточные смеси или части смесей могут быть подвергнуты сухому, влажному гранулированию или гранулированию плавлением, могут быть в форме застывшего расплава или экструдированы перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или более чем один слой и может быть с покрытием или без покрытия; он даже может быть инкапсулирован.
Состав таблеток рассмотрен в литературе (Рйаттасеи!1са1 Эокаде Богтк: ТаЬ1е!к, Уо1. 1, Ьу Н. ЫеЬегтап апб Ь. ЬасЬтап, Магсе1 Секкег. Ν. Υ., Ν. Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-8247-6918-Х)).
Твердые препараты для перорального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, непрерывное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Подходящие препараты с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в
- 14 009457 патенте США № 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно найти в Уегта с1 а1, РЬагтасеи11еа1 Тес1ио1оду Ои-1те, 25 (2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в АО 00/35298.
Парентеральное введение
Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в ток крови, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (в том числе микроигольчатые) инъекторы (шприцы), инъекторы без игл и оборудование для инфузии.
Парентеральные препараты типично представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть приготовлены более подходящим образом: в виде стерильного неводного раствора или в высушенной форме, которую следует использовать вместе с подходящим наполнителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Получение парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко выполнять с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.
Растворимость соединений формулы (I), используемых в приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена путем использования подходящих методик приготовления, таких как включение агентов, повышающих растворимость.
Препараты для парентерального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, непрерывное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программируемое высвобождение. Так, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают стенты, покрытые лекарственными средствами, и РСЬА микросферы.
Местное введение
Соединения по изобретению также можно вводить местно: на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения (см., например, 1. РЬагт 8с1, 88 (10), 955-958, Ьу Τίηηίη аиб Могдаи (Ос1оЬег 1999)).
Другие способы местного введения включают доставку посредством электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и инъекции с использованием микроиглы или без иглы (например, Ротебецес!™, Вю)ес1™ и так далее).
Препараты для местного введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, непрерывное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Ингаляция/интразальное введение
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, типично в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде частиц из смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в форме аэрозольных брызг из герметичного контейнера, насоса, разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Герметичный контейнер, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, включающий(ю), например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможное поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед использованием препарата в форме сухого порошка или в форме суспензии лекарственный продукт мелко измельчают до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (типично менее чем 5 мкм). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спираль- 15 009457 ный струйной мельнице, размол на струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, обработка с использованием сверхкритической подвижной фазы с образованием наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или распылительная сушка.
Капсулы (изготовленные, например, из желатина или НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы)), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены так, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор характеристик, такой как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в последней форме. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий препарат в форме раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения мелкодисперсного тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно действие, и объем при приведении в действие пульверизатора может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичный препарат может включать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно применять вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
К этим препаратам по изобретению, предназначенным для ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.
Препараты для ингаляции/интраназального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(ОЬ-молочнойсогликолевой кислоты (РСЬА)). Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, непрерывное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программируемое высвобождение.
В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единицу дозировки определяют посредством клапана, который поставляет отмеренное количество. Единицы по изобретению типично регулируют для введения отмеренной дозы или пшик, содержащих от 1 до 100 мкг соединения формулы (I). Суммарная суточная доза типично будет в пределах от 50 мкг до 20 мг, которую можно вводить в однократной дозе или, более обычно, в разделенных дозах в течение дня.
Ректальное/интравагинальное введение
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но в подходящих случаях можно применять различные альтернативные варианты.
Препараты для ректального/вагинального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, непрерывное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программируемое высвобождение.
Глазное/ушное введение
Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, типично в форме капель тонкодисперсной суспензии или раствора в изотоническом, стерильном солевом растворе с отрегулированным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения включают мази, подверженные биологическому разложению (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллагеновые) и неподверженные биологическому разложению (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы частиц или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Может быть включен полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь (де1ап дит), вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты также можно доставлять посредством ионтофореза.
Препараты для глазного/ушного введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, непрерывное, пульсирующее, регулируемое, целевое или программируемое высвобождение.
Другие методы
Для улучшения растворимости, скорости растворения, вкуса, биодоступности и/или стабильности при применении любым из вышеупомянутых способов введения соединения по изобретению можно объединять с растворимыми макромолекулярными структурами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные, или полиэтиленгликоль-содержащими полимерами.
Например, установлено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно являются полезными для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно применять как клатраты, так и неклатраты. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно применять в виде вспомогательной добавки, то есть как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Наиболее общеупотребительными для этих целей являются альфа-, бета- и гаммациклодекстрины, примеры которых можно найти в международных заявках на патент № У О 91/11172,
- 16 009457
АО 94/02518 и АО 98/55148.
Набор частей
Ввиду того, что может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то две или более чем две фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, могут быть удобно объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций, что включено в объем настоящего изобретения.
Таким образом, набор по изобретению включает две или более чем две отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I) по изобретению, и средство для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный на части флакон или разделенный на части пакет из фольги. Примером такого набора является хорошо знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.
Набор по изобретению является особенно подходящим для введения разных лекарственных форм, например, пероральной и парентеральной, для введения отдельных фармацевтических композиций с разными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций друг от друга. С целью оказания помощи в соблюдении правил применения набор типично включает инструкцию для введения и может предусматривать так называемое вспомогательное средство для памяти.
Дозировка
Для введения пациентам-людям суммарная суточная доза соединений по изобретению типично находится в пределах от 0,05 до 100 мг в зависимости, конечно, от пути введения, предпочтительно в пределах от 0,1 до 50 мг, и более предпочтительно в пределах от 0,5 до 20 мг. Например, при пероральном введении может требоваться суммарная суточная доза от 1 до 20 мг, в то время как для внутривенной дозы может требоваться только от 0,5 до 10 мг. Суммарную суточную дозу можно вводить в однократной или разделенных дозах.
Эти дозы обоснованы для среднего человека, имеющего массу приблизительно от 65 до 70 кг. Врач легко сможет определить дозы для субъектов, масса которых выпадает из этого интервала, таких как дети и пожилые люди.
Во избежание сомнений ссылки, используемые в этом документе на лечение включают ссылки на целительное, паллиативное и профилактическое лечение.
Агонист 5-НТ4 по настоящему изобретению можно успешно объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более чем двумя фармакологически активными соединениями, в частности при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Например, агонист 5-НТ4, в частности соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, такие как определено выше, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более чем одним агентом, выбранным из:
(1) антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов, например ранитидина, лафутидина, низатидина, циметидина, фамотидина и роксатидина;
(2) ингибиторов протонного насоса, например омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и лансопразола;
(3) антагонистов кислотного насоса, например сорапразана, ревапразана (ΥΗ-1835), ΑΖΌ-0865, С8526, Αυ-2064 и Υ1Α-20379-8;
(4) пероральных антацидных смесей, например Маа1ох®, А1ибгох® и СауОсоп®;
(5) мукозальных защитных агентов, например полапрезинка, экабета натрия, ребамипида, тепренона, цетраксата, сукралфата, хлорофиллина-меди и плаунотола;
(6) агонистов ГАМКВ (ГАМК - гамма-аминомасляная кислота), например баклофена и ΑΖΌ-3355;
(7) агонистов α2, например клонидина, медетомидина, лофексидина, моксонидина, тизанидина, гуанфацина, гуанабнз, талипексола и дексмедетомидина;
(8) производных ксантина, например теофиллина, аминофиллина и доксофиллина;
(9) блокаторов кальциевых каналов, например, аранидипина, лацидипина, фалодипина, азелнидипина, клинидипина, ломеризина, дилтиазема, галлопамила, эфонидипина, нисолдипина, амлодипина, лерканидипина, бевантолола, никардипина, исрадипина, бенидипина, верапамила, нитрендипина, барнидипина, пропафенона, манидипина, бепридила, нифедипина, нилвадипина, нимодипина, нифедипина и фазудила;
(10) бензодиазепиновых агонистов, например диазепама, залеплона, золпидема, галоксазолама, клоназепама, празепама, квазепама, флутазолама, триазолама, лорметазепама, мидазолама, тофизопама, клобазама, флунитразепама и флутопразепама;
(11) простагландиновых аналогов, например простагландина, мисопростола, трепростинила, эсопростенола, латанопроста, илопроста, берапроста, энпростила, ибудиласта и озагрела;
(12) гистаминовых Н3 агонистов, например К-альфа-метилгистамина и ВР-294;
(13) противожелудочных агентов, например антигастриновой вакцины, итриглумида и Ζ-360;
(14) 5-НТ3 антагонистов, например, доласетрона, палоносетрона, алосетрона, азасетрона, рамосе- 17 009457 трона, митразапина, гранисетрона, трописетрона, Е-3620, ондансетрона и индисетрона;
(15) трициклических антидепрессантов, например имипрамина, амитриптилина, кломипрамина, амоксапина и лофепрамина;
(16) агонистов ГАМК, например габапентина, топирамата, цинолазепама, клоназепама, прогабида, бротизолама, зопиклона, прегабалина и эсзопиклона;
(17) опиоидных аналгетиков, например морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гидрокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина и пентазоцина;
(18) аналогов соматостатина, например октреотида, ΑΝ-238 и РТК-3173;
(19) активатора С1-канала: например, лубипростона;
(20) селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, например сертралина, эсциталопрама, флуоксетина, нефазодона, флувоксамина, циталопрама, милнаципрана, пароксетина, венлафаксина, трамадола, сибутрамина, дулоксетина, десвенлафаксина и депоксетина;
(21) антихолинергических средств, например дицикломина и гиосциамина;
(22) слабительных средств, например ТтйуЬа®, ЕуЬоде1®, Кои8у1®, 1§оде1®, Кеди1ап®, Се1еуас® и Νοηηαοοί®;
(23) продуктов из волокон, например Ме1атис11®;
(24) антиспазматических средств, например мебеверина;
(25) дофаминовых антагонистов, например,метоклопрамида, домперидона, левосульпирида;
(26) холинергических средств, например неостигмина;
(27) антихолинэстеразного (АсйЕ) ингибитора: галантамина, метрифоната, ривастигмина, итоприда и донепезила;
(28) антагонистов тахикинина (ΝΚ), в частности, антагонистов ΝΚ-3, ΝΚ-2 и ΝΚ-1, например непадутанта, саредутанта, талнетанта, (аК,9К)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1-д][1,7]нафтридин-6-13-диона (ТАК-637), 5-[[(2К,38)-2-[(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3 -она (МК-869), ланепитанта, дапитанта и 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидина(28,38).
Метод оценки биологических активностей:
Аффинности связывания рецептора 5-НТ4 соединениями по настоящему изобретению определяют по следующим методикам.
Приготовление мембран
Головы свиней поставляли со скотобойни. Стриарные ткани иссекали, взвешивали и гомогенизировали в 15 объемах охлажденного льдом 50 мМ НЕРЕ8 Щ-2-гидроксиэтил-пиперазин-Ы-2этансульфоновая кислота) (рН 7,5) в гомогенизаторе Ро1у1топ (30 с на полной скорости). Суспензию центрифугировали при 48000 д и 4°С в течение 15 мин. Образовавшийся осадок ресуспендировали в подходящем объеме охлажденного льдом 50 мМ НЕРЕ8, распределяли по аликвотам и хранили при -80°С до момента использования.
Головы коров также поставляли со скотобойни. Стриарные ткани иссекали, взвешивали и гомогенизировали в 20 объемах охлажденного льдом 50 мМ Тп5-НС1 (рН 7,4) в гомогенизаторе Ро1у1топ (30 с на полной скорости). Суспензию центрифугировали при 20000 д и 4°С в течение 30 мин. Образовавшийся осадок ресуспендировали в 15 объемах охлажденного льдом 50 мМ ТгЬ-НСЕ и гомогенизировали и центрифугировали снова таким же образом. Окончательный осадок ресуспендировали в подходящем объеме 50 мМ Т1Г8-НС1, распределяли по аликвотам и хранили при -80°С до момента использования.
У самцов крыс 8ртадие-ОаМеу (8Ό) (1арап 8ЬС) удаляли кортикальные ткани мозга, взвешивали и помещали в 10 объемов охлажденного льдом 50 мМ Тп5-НС1 (рН 7,5). Гомогенизировали в гомогенизаторе Ро1у1топ (30 с на полной скорости) и затем центрифугировали при 48000 д и 4°С в течение 15 мин. Образовавшийся осадок ресуспендировали в охлажденном льдом 50 мМ ТП8-НС1, гомогенизировали и центрифугировали снова таким же образом. Окончательный осадок ресуспендировали в подходящем объеме 50 мМ Тп5-НСТ распределяли по аликвотам и хранили при -80°С до момента использования.
Концентрации белка в гомогенатах определяли методом Бредфорда или методом анализа белка с реактивом ВСА (Р1егсе), используя В8А (бычий сывороточный альбумин) в качестве стандарта.
Исследования связывания
Аффинность соединений в отношении 5-НТ4 рецепторов свиньи или коровы и 5-НТ3 рецепторов крысы оценивали с использованием специфических лигандов, меченных радиоактивным изотопом, ОК.
113808 ({1-[2-(метилсульфонил)этил]-4-пиперидинил}[метил-3Н]-1Н-индол-3-карбоксилат) и ВКЬ 43694 (1-метил-И-(9-[метил-3Н]-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид). Соединения инкубировали с 25-100 пМ [3Н]-ОК 113808 (Атегайат) и 0,6-1 мг белка стриарных мембран свиньи или коровы, суспендированных в конечном объеме 0,8-1 мл 50 мМ Тп8-НС1 (рН 7,5). Неспецифическое связывание определяли с 10-50 мкМ 5-НТ (серотонин). Связывание 0,3 нМ [3Н]-ВКЬ 43694 (ΝΞΝ) измеряли, ис- 18 009457 пользуя 400 мкг белка кортикальных мембран крысы, суспендированных в конечном объеме 500 мкл 50 мМ Тпз-НС’1 (рН 7,5). Неспецифическое связывание определяли с 10 мкМ 5-НТ.
Планшеты инкубировали при комнатной температуре на планшетном шейкере в течение 30 мин. Анализы останавливали быстрым фильтрованием через фильтры Аа11ас-В, предварительно пропитанные 0,2% поли(этиленимином) при 4°С в течение 60-90 мин, с использованием харвестера клеток Вгапбе11. Фильтры промывали три раза 1 мл охлажденного льдом 50 мМ НЕРЕ8, и сушили в микроволновой печи или при комнатной температуре. Их помещали в пакеты и нагревали с сцинтиллятором те1б1ех (Аа11ас) или смачивали в Ве!ар1а!е8ст! (Аа11ас). Радиоактивность, связанную с рецептором, количественно определяли с использованием счетчика В|д-зрок счетчика Ве!ар1а!е (Аа11ас) или счетчика Ь8 (Раскагб).
Связывание 5-НТ4 человека (1)
Клетки НЕК293, трансфицированные 5-НТ4,4, человека, получали и выращивали в лабораторных условиях. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4 при 4°С) с добавлением коктейля ингибитора протеаз (Воейппдег, разведение 1: 1000) и гомогенизировали, используя ручной дезинтегратор Ро1у!гоп РТ 1200, установленный на полную мощность, в течение 30 с на льду. Гомогенаты центрифугировали при 40000 х д при 4°С в течение 30 мин. Затем осадки ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4 при 4°С) и еще раз центрифугировали таким же образом. Окончательные осадки ресуспендировали в подходящем объеме 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4 при 25°С), гомогенизировали, распределяли по аликвотам и хранили при -80°С до момента использования. Для определения концентрации белка использовали аликвоту мембранных фракций и набор для анализа белка с реактивом ВСА (Р1ЕВСЕ) и планшет-ридер АВУОзх (Аа11ас).
Для экспериментов по связыванию 25 мкл анализируемых соединений инкубировали с 25 мкл [3Н]ОВ113808 (Атегзйат, конечная концентрация 0,2 нМ) и 150 мкл гомогената мембран и суспензионными растворами гранул АСЛ-8РЛ (Атегзйат) (10 мкг белка и 1 мг 8РЛ гранул на лунку) в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли с использованием ОВ113808 (Тоспз) в конечной концентрации 1 мкМ. Инкубирование прекращали центрифугированием при 1000 об./мин. Радиоактивность, связанную с рецептором, количественно определяли с использованием планшетного счетчика М1сгоВе1а (Аа11ас).
Этим методом анализировали все соединения, полученные в рабочих примерах, описанных ниже, и в отношении ингибирования связывания рецептора 5-НТ4 они показали значения К1 от 0,3 до 30 нМ.
Связывание 5-НТ4 человека (2)
Клетки НЕК293, трансфицированные 5-НТ.44, человека, получали и выращивали в лабораторных условиях. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ буфере Тпз (рН 7,4 при 4°С) с добавлением коктейля ингибитора протеаз (Воейппдег, разведение 1:1000) и гомогенизировали, используя ручной дезинтегратор Ро1у!гоп РТ 1200, установленный на полную мощность, в течение 30 с на льду. Гомогенаты центрифугировали при 40000 х д при 4°С в течение 10 мин. Затем осадки ресуспендировали в 50 мМ буфере Тпз (рН 7,4 при 4°С) и еще раз центрифугировали таким же образом. Окончательные осадки ресуспендировали в подходящем объеме 50 мМ буфера Тпз (рН 7,4 при 25°С), содержащего 10 мМ МдС12, гомогенизировали, распределяли по аликвотам и хранили при -80°С до момента использования. Для определения концентрации белка использовали аликвоту мембранных фракций и набор для анализа белка с реактивом ВСА (Р1ЕВСЕ) и планшет-ридер ЛВУОзх (Аа11ас).
Для экспериментов по связыванию, 50 мкл анализируемых соединений инкубировали с 50 мкл [3Н] 5-НТ (Атегзйат, конечная концентрация 8,0 нМ) и 400 мкл гомогената мембран (300 мкг белка в пробирке) в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли, используя ОВ113808 (Тоспз) в конечной концентрации 50 мкМ. Все инкубирования прекращали быстрым вакуумным фильтрованием через стекловолоконную фильтровальную бумагу, смоченную 0,2% РЕ1 (поли(этиленимином)), с использованием харвестера ВВАМЭЕЬ, с последующей трехкратной промывкой 50 мМ буфером Тпз (рН 7,4 при 25°С). Радиоактивность, связанную с рецептором, количественно определяли с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика Раскагб Ь8.
Все соединения из примеров показали аффинность в отношении рецептора 5-НТ4.
Функциональный анализ
Присутствие рецепторов 5-НТ4 в пищеводе крысы и способность проявлять частичный агонизм в препарате ТММ описаны в литературе (см. О.8. Вах!ег е! а1. Маипуп-8сйт1ебеЬегд'з Агсй Рйагтасо1 (1991) 343: 439-446; М. УикЧко е! а1. 1РЕТ (1997) 283: 1000-1008; и 1.1. Вееуез е! а1. Вг. 1. Рйагтасо1. (1991) 103: 1067-1072). Более подробно, частичная агонистическая активность может быть измерена по следующим методикам.
Самцов крыс 8Ό (Сйаг1ез В1уег) массой 250-350 г оглушали и затем умерщвляли смещением шейных позвонков. Пищевод иссекали непосредственно рядом с желудком (включая кусочек желудка, чтобы отметить дистальный конец) до уровня трахеи и затем помещали в свежий раствор Кребса.
Наружный слой скелетной мышцы удаляли одной попыткой путем его отслаивания от лежащего ниже слоя гладкой мышцы с использованием щипцов (в направлении от желудка к трахее). Оставшаяся внутренняя трубка гладкой мышцы известна как ТММ. Ее подрезали до 2 см от исходного конца желудка и остаток выбрасывали.
- 19 009457
ТММ приготавливали как цельные открытые трубки в продольной ориентации в 5 мл ванночки для органов, заполненные теплым (32°С) аэрированным раствором Кребса. Ткани помещали под начальную нагрузку 750 мг и оставляли уравновешиваться в течение 60 мин. Во время установления равновесия ткани дважды повторно напрягали в 15-минутные интервалы. В течение этого времени устанавливали скорость потока насоса до 2 мл/мин.
После уравновешивания насос выключали. Ткани подвергали воздействию 1 мкМ карбахола, сокращали и достигали устойчивой сократительной стадии в пределах 1:5 мин. Затем ткани подвергали воздействию 1 мкМ 5-НТ (это делали для нагрузки тканей). В ответ на действие 5-НТ ткани достаточно быстро релаксировали - в пределах 1 мин. Как только происходила максимальная релаксация и производили измерение, ткани промывали с максимальной скоростью (66 мл/мин) в течение по меньшей мере 1 мин и до возвращения исходной базовой линии (до карбахола и 5-НТ) (обычно базовая линия опускается ниже исходной линии после первоначального уравновешивания). Скорость потока насоса уменьшали до 2 мл/мин, и ткани оставляли на 60 мин.
Кривую зависимости эффекта от кумулятивной концентрации (СЕС) 5-НТ строили в интервале от 0,1 нМ до 1 мкМ, с полулогарифмическими шагами приращения (кривая 1 5-НТ для анализа данных). Время контакта между дозами составляло 3 мин или до тех пор, пока не устанавливался пологий участок кривой. Ткани реагировали быстрее при увеличении концентрации 5-НТ в ванночке. В конце кривой ткани промывали (на максимальной скорости) как можно быстрее, чтобы избежать десенсибилизации рецепторов. Скорость насоса уменьшали до 2 мл/мин, и ткани оставляли на 60 мин.
Вторую СЕС осуществляли или в отношении 5-НТ (для временного контроля тканей), другого агониста 5-НТ4 (стандарт) или анализируемого соединения (кривая 2 для анализа данных). Для других агонистов 5-НТ4 и анализируемых соединений изменяли время контакта, и его подгоняли в соответствии с индивидуальными ответами тканей на каждый конкретный агент. В тканях, подверженных воздействию анализируемого соединения, после последней концентрации анализируемого соединения, в ванночку добавляли высокую концентрацию (1 мкМ) антагониста 5-НТ4 (8В 203,186: 2-(1-пиперидинил)этиловый эфир 1Н-индол-3-карбоновой кислоты, Тосгк). Это делали для того, чтобы увидеть, может ли быть реверсирована какая-либо релаксация, индуцированная агонистом, в случае, если она присутствует. 8В 203,186 реверсировал релаксацию, индуцированную 5-НТ, восстанавливая исходную степень тонуса ткани, индуцированного карбахолом.
Агонистическую активность анализируемых соединений подтверждали предварительным инкубированием тканей с 100 нМ стандартным антагонистом 5НТ4, таким как 8В 203,186. 8В 203,186 добавляли в ванночку за 5 мин перед добавлением карбахола до кривой 2. Для анализа данных ткани должны быть 'парными', то есть анализируемое соединение в отсутствие 8В 203,186 в одной ткани сравнивали с анализируемым соединением в присутствии 8В 203,186 в другой ткани. Кривую 3, то есть, кривую 1 5-НТ, с последующей кривой 2 анализируемого соединения (- 8В 203,186), с последующей кривой 3 анализируемого соединения (+ 8В 203,186) построить было невозможно.
Увеличение индуцированного агонистом сАМР (циклического аденозинмонофосфата) в клетках НЕК293, трансфицированных 5-НТ4,|, человека
Клетки НЕК293, трансфицированные 5-НТ44, человека, приготавливали в лабораторных условиях. Клетки выращивали при 37°С и 5% СО2 в среде ΌΜΕΜ (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла) с добавлением 10% ЕС8 (фетальной телячьей сыворотки), 20 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,4), 200 мкг/мл гигромицина В (С1Ьсо), 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.
Клетки выращивали до 60-80% конфлюэнтности. В день, предшествующий дню обработки соединениями, нормальную ЕС8 (С1Ьсо) заменяли диализированной и клетки инкубировали в течение ночи.
Соединения приготавливали в 96-луночных планшетах (12,5 мкл/лунка). Клетки собирали с РВ8 (фосфатно-солевой буферный раствор)/1 мМ ЕЭТЛ (этилендиаминтетрауксусная кислота), центрифугировали и промывали РВ8. В начале анализа осадок клеток ресуспендировали в среде ΌΜΕΜ с добавлением 20 мМ ΗΕΡΕ8, 10 мкМ паргилина (81дта) и 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (81дта) в концентрации 1,6 х 105 клеток/мл и оставляли на 15 мин при комнатной температуре. Реакцию инициировали добавлением клеток в планшеты (12,5 мкл/лунка). После инкубирования в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли 1% Ттйои Х-100 (25 мкл/лунку) для остановки реакции и планшеты оставляли на 30 мин при комнатной температуре. Гомогенное, основанное на флуоресценции с временным разрешением определение сΑΜΡ (8сйетшд) проводили в соответствии с инструкцией производителя. Для измерения НТВЕ использовали ЛВУОкх счетчик с множеством меток (тиШ1аЬе1) (^а11ас) (возбуждение 320 нм, эмиссия 665 нм/620 нм, время задержки 50 мкс, время окна 400 мкс).
Данные анализировали на основании отношения интенсивности флуоресценции каждой лунки при
620 и 665 нм с последующим определением количества сАМР с использованием стандартной кривой сАМР. Увеличение продукции сАМР, вызванное каждым соединением, нормализовали к количеству сАМР, продуцированному 1000 нМ серотонина (8щта).
Все соединения из примеров показали агонистическую активность в отношении рецептора 5НТ4.
Связывание дофетилида у человека
Клетки ΗΕК2938, трансфицированные НБЕС человека, получали и выращивали в лабораторных
- 20 009457 условиях. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Тпк-НС1 (рН 7,4 при 4°С) и гомогенизировали, используя ручной дезинтегратор Ро1у!гоп РТ 1200, установленный на полную мощность, в течение 20 с на льду. Гомогенаты центрифугировали при 48000 х д при 4°С в течение 20 мин. Затем осадки ресуспендировали, гомогенизировали и еще раз центрифугировали таким же образом.
Окончательные осадки ресуспендировали в подходящем объеме 50 мМ Тпк-НСЕ 10 мМ КС1, 1 мМ МдС12 (рН 7,4 при 4°С), гомогенизировали, распределяли по аликвотам и хранили при -80°С до момента использования. Для определения концентрации белка использовали аликвоту мембранных фракций и набор для анализа белка с реактивом ВСА (РШКСЕ) и планшет-ридер АКУОкх (№а11ас).
Исследования связывания проводили в общем объеме 200 мкл в 96-луночных планшетах. Двадцать мкл анализируемых соединений инкубировали с 20 мкл [3Н]-дофетилида (Атегкйат, конечная концентрация 5 нМ) и 160 мкл мембранного гомогената (25 мкг белка) в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяли, используя дофетилид в конечной концентрации 10 мкМ. Инкубирование прекращали быстрым вакуумным фильтрованием через 0,5% предварительно смоченный СГ/Б фильтр Ве!ар1а!е с использованием харвестера клеток 8ка!гоп с 50 мМ Тпк-НС1, 10 мМ КС1, 1 мМ МдС12, рН 7,4 при 4°С. Фильтры сушили, помещали в пакеты для образцов и заполняли сцинтиллятором Ве!ар1а!е. Радиоактивность, связанную с фильтром, подсчитывали с использованием счетчика Ве!ар1а!е №а11ас.
Исследование 1НЕЕС
Для электрофизиологического исследования использовали клетки НЕК 293, стабильно экспрессирующие НЕКС калиевый канал. Методологию стабильной трансфекции этого канала в клетки НЕК можно найти в другой литературе (Ζ.ΖΗοιι е! а1., 1998, Вюрйукюа1 _)оигпа1, 74, стр. 230-241). За один день до эксперимента клетки собирали из колб для культивирования и наносили на покровные стекла в стандартной среде МЕМ (минимальной поддерживающей среде) с 10% ГС8. Нанесенные клетки хранили в инкубаторе при 37°С, поддерживая атмосферу 95% О2/5% СО2. Клетки анализировали в интервале 15-28 ч после их сбора.
НЕКС токи изучали с использованием стандартных пэтч-кламп методик в режиме целая клетка. Во время эксперимента клетки заливали стандартным внешним раствором следующего состава (мМ); ЫаС1, 130; КС1, 4; СаС12, 2; МдС12, 1; глюкоза, 10; НЕРЕ8, 5; рН 7,4 (ЫаОН). Регистрации на целых клетках осуществляли с использованием пэтч-кламп усилителя и пэтч-пипеток, которые имеют сопротивление 1-3 МОм, когда заполнены стандартным внутренним раствором следующего состава (мМ): КС1, 130; МдАТР (АТР - аденозинтрифосфат), 5; МдС12, 1,0; НЕРЕ8, 10; ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 5, рН 7,2 (КОН). Только клетки с сопротивлениями доступа (ассекк гекМапсе) ниже 15 МОм и сопротивлениями пломбы (кеа1 гек1к!апсе) > 1 ГОм были доступными для дальнейшего экспериментирования. Компенсацию последовательного (кепек) сопротивления использовали до максимального значения 80%. Никакой субтракции не было сделано.
Однако приемлемое сопротивление доступа зависело от величины регистрируемых токов и уровня компенсации последовательного сопротивления, который можно безопасно использовать. После достижения конфигурации целая клетка и достаточной для диализа клеток пипеточным раствором (> 5 мин), к клетке, чтобы вызвать мембранные токи, применяли стандартный протокол напряжения. Протокол напряжения был следующим. Мембраны подвергали деполяризации от исходного потенциала -80 мВ до +20 мВ в течение 1000 мс. После этого следовало быстрое уменьшение напряжения по линейному закону (скорость 0,5 мВ мс-1) обратно до исходного потенциала. Протокол напряжения применяли к клетке постоянно, на всем протяжении эксперимента, каждые 4 с (0,25 Гц). Измеряли амплитуду максимального тока, вызванную около -40 мВ во время быстрого изменения по линейному закону. Когда во внешнем растворе получали стабильные ответы, вызываемые током, то с помощью перистальтического насоса, в течение 10-20 мин, использовали наполнитель (0,5% ДМСО (диметилсульфоксид)) в стандартном внешнем растворе). Если существовали минимальные изменения амплитуды вызываемого током ответа в контрольных условиях с наполнителем, то в течение 10-минутного периода использовали анализируемое соединение в концентрации 0,3, 1, 3, 10 мкМ. 10-минутный период включал время, в течение которого подаваемый посредством насоса раствор проходил сквозь трубку от емкости с раствором до регистрационной камеры. Время подвергания клеток раствору соединения составляло более 5 мин после того, как концентрация лекарственного средства в лунке камеры достигала желаемой концентрации. Существует обратимость процесса. Окончательно для оценки нечувствительного эндогенного тока клетки подвергали высокой дозе (5 мкМ) дофетилида, специфического ГКг блокатора.
Все эксперименты проводили при комнатной температуре (23 ± 1°С). Вызываемые мембранные токи регистрировали в режиме онлайн на компьютере, фильтровали при 500-1 кГц (Векке1-34В) и анализировали при 1-2 кГц, используя пэтч-кламп усилитель и специальную программу анализа данных. Амплитуду максимального тока, которая имело место при приблизительно -40 мВ, измеряли на компьютере в автономном режиме.
Среднее арифметическое десяти значений амплитуды рассчитывали в контрольных условиях и в присутствии лекарственного средства. Уменьшение Ц (в %) в каждом эксперименте получали с помощью
- 21 009457 нормированного значения тока с использованием следующей формулы: ΙΝ= (1- 1с/1С) х 100, где 1О означает среднее значение тока в присутствии лекарственного средства, и 1С означает среднее значение тока в контрольных условиях. Для каждой концентрации лекарственного средства или контроля согласования во времени проводили индивидуальные эксперименты, и в качестве результата исследования определяли среднее арифметическое значение в каждом эксперименте.
Период полувыведения в микросомах печени человека (НЬМ)
Анализируемые соединения (1 мкМ) инкубировали с 3,3 мМ МдС12 и 0,78 мг/мл НЬМ (НБ101) в 100 мМ калий-фосфатном буфере (рН 7,4) при 37°С в 96-луночных планшетах с глубокими лунками. Реакционную смесь разделяли на две группы: группу не-Р450 и группу Р450. ΝΑΌΡΗ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) добавляли только в реакционную смесь группы Р450. Аликвоту образцов группы Р450 собирали в момент времени 0, 10, 30 и 60 мин, где момент времени 0 мин указывал на время, когда в реакционную смесь группы Р450 добавляли ΝΑΌΡΗ. Аликвоту образцов группы не-Р450 собирали в момент времени -10 и 65 мин. Собранные аликвоты экстрагировали ацетонитрильным раствором, содержащим внутренний стандарт. Осажденный белок откручивали на центрифуге (2000 об./мин, 15 мин). Концентрацию соединения в супернатанте измеряли системой ЖХ/МС/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) анализа.
Значение периода полувыведения получали построением графика зависимости натурального логарифма соотношения площадей пиков соединений/внутреннего стандарта от времени. Наклон линии, наилучшим образом проходящей через точки, дает скорость метаболизма (к). Ее переводили в значение периода полувыведения с использованием следующих уравнений:
Период полувыведения = Ιη 2 /к
Модельный метод опорожнения желудка у крыс (шейкой οί' цаЧпс етр(у|п« шойе1 ΐη гаЬ)
Влияние соединений на опорожнение желудка у крыс анализировали по модифицированному методу Ό. Α. Эгорр1стап с1 а1. (Л. Ркатшасо1. Ме1коЙ5 4, 227-230 (1980)). Исследуемую пищу, нежирную калорийную пищу, получали по методу 8. Иек1 е1 а1. (Лгхпеип.-Еогеск./Огид Яе5. 49 (II), 618-625 (1999)). Крыс ΙΟ8-8Ό (самцы, 7 недель, 230-270 г) покупали у Скат1е§ КЛует Ларап (Αΐδΐΐβί). Этих крыс использовали в экспериментах после недельной акклиматизации. В экспериментах крыс вынуждали голодать в течение 15 ч перед экспериментами, но предоставляли свободный доступ к воде. За сорок пять минут до начала эксперимента для предотвращения приема воды крысами удаляли воду из клетки. За пять минут до введения анализируемой пищи крысам соответствующим путем вводили анализируемые соединения, цизаприд или наполнитель (п = 8-10) в объеме 0,1 мл на 100 г массы тела. Цизаприд (3 мг/кг) использовали в качестве положительного контроля для эксперимента. Через желудочный зонд крысам давали 3 мл анализируемой пищи и возвращали в клетки. Через тридцать минут после введения пищи крыс отбирали под воздействием СО2. После срединной лапаротомии желудок лигируют в области нижнего эзофагеального сфинктера (ЬЕ8) и привратника. Затем желудок удаляли и взвешивали (А). После того, как желудок вскрывали и промывали 0,9%-ным солевым раствором, его поверхность промакивали тканью для удаления какого-либо избытка жидкости и снова взвешивали (Б). После исключения крыс, которые съели экскременты, или полученных неестественных несовпадений скорость опорожнения желудка для индивидуальных животных рассчитывали по формуле:
Скорость ОЕ (опорожнения желудка) (%) = (А - Б)/масса анализируемой пищи.
Двигательная функция желудка собак, находящихся в сознании
Хирургическую операцию у собак проводили по модифицированному методу Ζ. кок е1 а1. (СаЧгоеп1его1. Лрп., 12, 275-283 (1977)). Влияние анализируемых соединений на двигательную функцию желудка собак исследовали по модифицированному методу Ν. ТоЧиЛа е1 а1. (Л.Ркатшасо1.Ехр/Ткет., 257, 7811787 (1991)).
Оценка в голодном состоянии
Животным на тело желудка постоянным образом имплантировали тензометрический датчик силы и не давали пищи в течение ночи перед экспериментом. Двигательную функцию желудка непрерывно регистрировали телеметрической системой в течение 8 ч после введения соединения. Для количественного измерения изменения двигательной функции желудочно-кишечного тракта определяли показатель моторики как площадь под кривыми сокращения в течение каждого двухчасового периода, разделенную на высоту пика интердигестивного мигрирующего сокращения.
Оценка в постпрандиальном состоянии
Животным на тело желудка постоянным образом имплантировали тензометрический датчик силы и не давали пищи в течение ночи перед экспериментом. Постпрандиальную двигательную функцию индуцировали кормлением твердой пищей (100 г), и через 2 ч вводили соединение. Двигательную функцию желудка непрерывно регистрировали телеметрической системой в течение 8 ч после введения соединения. Для количественного измерения изменения двигательной функции желудочно-кишечного тракта определяли показатель моторики как площадь под кривыми сокращения в течение каждого часового периода, разделенную на площадь под кривыми сокращения за 1 ч до введения соединения.
Соединения формулы (I) по этому изобретению можно вводить млекопитающим или пероральным, или парентеральным, или местным путями. Вообще, эти соединения наиболее желательно вводить лю- 22 009457 дям в дозах от 0,3 до 750 мг в сутки, предпочтительно от 10 до 500 мг в сутки, хотя в зависимости от массы и состояния субъекта, которого следует лечить, болезненного состояния, которое следует лечить, и конкретного выбранного пути введения, обязательно будут происходить изменения. Тем не менее, например, для лечения воспаления наиболее желательным является применение уровня доз, находящегося в пределах от 0,06 до 2 мг на кг массы тела в сутки.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из путей, указанных выше, и такое введение можно осуществлять в однократных или многократных дозах. Более конкретно, новые терапевтические агенты по изобретению можно вводить в широком множестве разных лекарственных форм, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, лепешек, твердых леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть приготовлены с подходящими подсластителями и/или корригентами. Вообще, терапевтически эффективные соединения по этому изобретению в таких лекарственных формах присутствуют в концентрации, уровни которой находятся в пределах от 5 до 70 мас.%, предпочтительно от 10 до 50 мас.%.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат калия и глицин, можно применять вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно кукурузный крахмал, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами, используемыми при гранулировании, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и аравийскую камедь. Кроме того, для целей таблетирования часто очень полезными являются смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; при этом предпочтительные вещества также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения являются желательными водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может быть объединен с различными подсластителями или корригентами, красителем или красками, а если потребуется, то с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации.
Для парентерального введения можно применять растворы соединения по настоящему изобретению или в кунжутном, или в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. Если необходимо, водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно рН > 8) и жидкий разбавитель приведен в изотоническое состояние. Эти водные растворы являются подходящими для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы являются подходящими для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко выполняется с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, при лечении воспалительных состояний кожи также является возможным местное введение соединений по настоящему изобретению, и предпочтительно их можно приготавливать в виде кремов, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Примеры
Изобретение иллюстрируют следующие нелимитирующие примеры, в которых, если не оговорено особо: все операции выполняли при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, то есть в пределах 18-25°С; выпаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении и при температуре бани до 60°С; протекание реакций контролировали тонкослойной хроматографией (тсх) и время реакций указано только для иллюстрации; приведенные температуры плавления (т.пл.) не корректировали (полиморфизм может приводить к разным значениям температуры плавления); структура и чистота всех выделенных соединений были обеспечены по меньшей мере одним из следующих методов: тсх (ТСХ пластины, покрытые силикагелем Мегск 60 Р254, или пластины ВЭТСХ (высокоэффективной тонкослойной хроматографии), покрытые Мегск ΝΗ2 Р2548), массспектрометрией, ядерным магнитным резонансом (ЯМР), спектрами поглощения в инфракрасном диапазоне (ИК), микроанализом или картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (ΡΧΚΌ). Выходы приведены только для иллюстративных целей. Колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля Мегск 60 (230-400 меш АБТМ) или Риц Бйуыа СЬготаГогех® ЭИ 3050 (Ат1по Туре, 30-50 мкм). Данные масс-спектрального анализа низкого разрешения (ЭУ (ΕΙ)) получали на массспектрометре 1п1ецг11у (\Уа1егк) или масс-спектрометре АиГотакк 120 (ДЕОЬ). Данные масс-спектрального анализа низкого разрешения (ИЭР (Ε8Ι)) получали на масс-спектрометре 2МЭ2 (^а!егк) или массспектрометре ОнаИго II (М1сготакк). Результаты ЯМР определяли при 270 МГц (спектрометре ДЕОЬ
- 23 009457
ΙΝΜ-ЬА 270) или 300 МГц (1ЕОБ ΙΝΜ-ΕΑ300) с использованием дейтерированного хлороформа (99,8% Ό) или диметилсульфоксида (99,9% Ό) в качестве растворителя (если не указано особо) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта в частях на миллион (млн-1); общепринятые используемые сокращения: 5 = синглет, й = дублет, ΐ = триплет, с.| = квартет, т = мультиплет, Ьг. = широкий и так далее. ИК спектры измеряли при помощи инфракрасного спектрометра 81ιίιη;·ιζι.ι (1К-470). Вращения плоскости поляризации света измеряли с использованием цифрового поляриметра 1А8СО ΌΙΡ-370 (.Гараи 8рес1то5сор1с СО, Ий.). Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке определяли с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Ктдаки ΚΙΝΤ-ΤΤΚ, снабженного устройством автоматической смены образцов, 2 тета-тета гониометром, щелями для расходимости пучка, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Для анализа образец приготавливали путем набивки порошка в алюминиевый держатель образца. Образец вращали при 60,00 об./мин. и сканировали при 4°/мин. Химические символы имеют свои обычные значения; т.кип. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквивалент(ы)).
Пример 1. Гидрохлорид №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир ил}метил)карбаминовой кислоты ({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-
К перемешанному раствору трет-бутилового эфира (пиперидин-4-илметил)карбаминовой кислоты (22,3 г, 104 ммоль) в метаноле при температуре окружающей среды добавляли 1,6-диоксаспиро[2.5]октан (14,2 г, 124 ммоль, ЗаКатиИНу, №1щс11еШаг е1 а1., РЬо5рЬоти5 8и1Биг, 1984, 19, 113).
Затем смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Летучие компоненты удаляли выпариванием, и в смеси гексана и диэтилового эфира проводили осаждение образовавшегося вязкого масла. Осадок собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из смеси гексана и 2-пропанола с образованием 14,2 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
МС (ИЭР) т/ζ: 329 (М+Н+).
Т.пл.: 104°С.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,23-1,31 (2Н, т), 1,44 (9Н, 5), 1,51-1,69 (8 Н, т), 2,27-2,38 (4Н, т), 2,83-2,88 (2Н, т), 3,00 (2Н, ΐ, ί = 6,2 Гц), 3,70-3,85 (4Н, т).
Химический состав, рассчитанный для ^7Η32Ν2Ο4: С, 62,17; Н, 9,82; Ν, 8,53. Найдено: С, 62,07; Н, 9,92; Ν, 8,58.
Стадия 2. 4-{ [4-(Аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
К раствору трет-бутилового эфира ({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)карбаминовой кислоты (50,28 г, 153 ммоль) в метаноле при комнатной температуре добавляли 4 н. раствор НС1 в диоксане (200 мл, 800 ммоль). Через 4 ч летучие вещества удаляли выпариванием. Образовавшееся аморфное вещество осаждали из смеси диэтилового эфира и метанола (5:1). Осадок собирали и постепенно добавляли к охлажденному льдом водному 6 н. №ЮН (200 мл). Смесь 4 раза экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10:1). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд8О.-| и концентрировали, получая 24,90 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого аморфного вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 229 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СПС13) δ : 1,19-1,28 (2Н, т), 1,44-1,63 (8Н, т), 1,65-1,71 (2Н, т), 2,32 (2Н, 5), 2,35 (2Н, ΐ, ί = 11,0 Гц), 2,57 (2Н, й, ί = 5,7 Гц), 2,85-2,90 (2Н, т), 3,70-3,81 (4Н, т).
- 24 009457
Стадия 3. Ν-({ 1-[4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
Н
К перемешанной смеси 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (Л. Мей. СНет. 1999, 42, 2870-2880) (23,0 г, 130 ммоль) и триэтиламина (54,6 мл, 392 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) постепенно при комнатной температуре добавляли трифосген (38,8 г, 130 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл). Затем смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения к смеси добавляли раствор 4-{[4(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1) (24,9 г, 109 ммоль) и триэтиламина (45 мл, 109 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл). Затем смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. После охлаждения к смеси добавляли насыщенный водный №1НС'О3. Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл х 4). Экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с аминопропил-силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1) и получая 31,3 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-йе) δ 8,80 (1Н, Ьг !, 1= 6,0 Гц), 8,06 (1Н, т), 7,41 (1Н, т), 7,19 (1Н, й!, 1= 1,5, 7,7 Гц), 7,12 (1Н, й!, 1= 1,3, 7,7 Гц), 4,64 (1Н, септет, 1= 7,0 Гц), 4,08 (1Н, Ьг к), 3,68-3,44 (4Н, т), 3,19 (2Н, !, 1= 6,0 Гц), 2,89 (2Н, т), 2,20 (2Н, Ьг к), 2,09 (2Н, т), 1,68-1,10 (9Н, т), 1,47 (6Н, й, 1= 7,0 Гц).
МС (ИЭР) т/ζ: 431 (М+Н+).
Химический состав, рассчитанный для С23Н3ФЫ4О4: С, 64.16; Н, 7.96; Ν, 13.01. Найдено: С, 64.13; Н, 7.97; Ν, 12.99.
Стадия 4. Гидрохлорид №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
К перемешанному раствору №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (27,0 г, 62 ммоль) в метаноле (150 мл) при температуре окружающей среды добавляли 10% НС1-метанол (100 мл). Через 30 мин летучие вещества удаляли выпариванием. Образовавшееся аморфное вещество осаждали при помощи смеси этанол/диэтиловый эфир. Осадок перекристаллизовывали из смеси этанол/диэтиловый эфир (1:1) с образованием 26,5 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,49 (6Н, й, 1 = 6,9 Гц), 1,50-1,70 (4Н, т), 1,76-1,91 (5Н, т), 3,00-3,12 (3Н, т), 3,15-3,45 (3Н, т), 3,60-3,70 (6Н, т), 4,61-4,69 (1Н, т), 5,46-5,49 (1Н, т), 7,13 (1Н, !, 1 = 7,8 Гц), 7,20 (1Н, !, 1 = 7,8 Гц), 7,42 (1Н, й, 1 = 7,9 Гц), 8,07 (1Н, й, 1 = 8,0 Гц), 8,86 (1Н, т), 9,61-9,81 (1Н, т).
МС(ИЭР) т/ζ: 431(М+Н+).
Химический состав, рассчитанный для С23Н35^О4С1: С, 59,15; Н, 7,55; Ν, 2,00. Найдено: С, 58,81; Н, 7,57; Ν, 11,85.
Альтернативный путь синтеза 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4ола описан ниже:
Стадия 1. Бензиловый эфир ({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)карбаминовой кислоты
ΝΉ
ОН
Смесь бензилового эфира (пиперидин-4-илметил)карбаминовой кислоты (7,77 г, 31,3 ммоль, Воке, Ό. 8иЬНак е! а1., Те!гаЬейгои Ье!!., 1990, 31, 6903) и 1,6-диоксаспиро[2.5]октана (4,29 г, 37,6 ммоль, 8а1уатиййу, №1д1сНеШаг е! а1., РНокрНогик 8и1Гиг. 1984, 19, 113) в метаноле (93 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью метанол/дихлорметан (1:20) и получая 5,60 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 4-([4-(Аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ол
О он
Η-,Ν
ОН
Смесь бензилового эфира ({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)карбаминовой кислоты (5,60 г, 15,5 ммоль, стадия 1) и палладия на активированном угле (10
- 25 009457 мас.%, 1,20 г) в метаноле (250 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь фильтровали через набивку из целита и под вакуумом концентрировали фильтрат, получая 3,30 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого масла.
Ниже представлен еще один путь синтеза 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро2Н-пиран-4-ола.
Стадия 1. 1-[(4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-карбоксамид
Смесь йодида триметилсульфоксония (0,791 г, 3,52 ммоль) и 2 н. водного ΝαΟΗ (1,76 мл, 3,52 ммоль) в ацетонитриле (1,62 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,324 г, 3,20 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный Ναί'Ί (10 мл) и органический слой экстрагировали СН2С12 (20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали.
После удаления растворителя к остатку добавляли МеОН (1,62 мл) и изонипекотамид (0,381 г, 2,88 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 14 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь концентрировали и остаток перекристаллизовывали из МеОН-ацетонитрила с образованием 0,484 г (2,00 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде белого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,19 (Ъг 8, 1Н), 6,69 (Ъг 8, 1Н), 4,10 (8, 1Н), 3,70-3.50 (т, 4Н), 2,952,85 (т, 2Н), 2,20 (8, 2Н), 2,15-1,85 (т, 3Н), 1,65-1,50 (т, 6Н), 1,40-1,25 (т, 2Н).
Стадия 2. Тозилат 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил|тетрагидро-2Н-пиран-4-ола
К перемешанной суспензии №1ВН4 (0,505 г, 13,2 г) в диметиловом эфире триэтиленгликоля (12,8 мл) по каплям при 80°С в атмосфере Ν2 добавляли раствор 1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил]пиперидин-4-карбоксамида (0,640 г, 2,64 ммоль) и АсОН (0,765 мл, 13,2 ммоль) в диметиловом эфире триэтиленгликоля (3,2 мл). Реакционную смесь гасили 2 н. водным НС1 до тех пор, пока значение рН не стало < 3, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли СН2С12 (30 мл) и 2 н. водный №1ОН до тех пор, пока значение рН водного слоя не стало > 10. Органический слой три раза экстрагировали СН2С12 и объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали.
К остаточному раствору (указанного в заголовке соединения в диметиловом эфире триэтиленгликоля) при 60°С добавляли раствор моногидрата п-толуолсульфокислоты (0,408 г, 2,11 ммоль) в МеОН (1,28 мл), затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Образовавшиеся твердые частицы собирали отсасыванием и промывали гексаном, получая указанное в заголовке соединение (0,340 г, 0,849 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 7,61 (Ъг 8, 2Н), 7,55-7,40 (т, 2Н), 7,15-7,05 (т, 2Н), 4,11 (Ъг 8, 1Н), 3,70-3,45 (т, 4Н), 2,95-2,85 (т, 2Н), 2,68 (б, 1 = 7,0, 2Н), 2,29 (8, 3Н), 2,22 (8, 2Н), 2,07 (ί, 1 = 11,0, 2Н), 1,65-1,45 (т, 4Н), 1,55-1,35 (т, 1Н), 1,40-1,25 (т, 2Н), 1,30-1,10 (т, 2Н).
Пример 2. Гемиэдисилат №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
К перемешанному раствору №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (1,51 г, 3,51 ммоль) в этилацетате (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляли раствор дигидрата 1,2-этандисульфоновой кислоты (397 мг, 1,75 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и первую порцию сушили под вакуумом при 100°С в течение 5 ч, получая 1,78 г сырого продукта. 1,61 г сырого продукта растворяли в метаноле (20 мл) и к раствору добавляли этилацетат (20 мл). Образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и порцию продукта сушили под вакуумом при 100°С в течение 4 ч, получая указанное в заголовке соединение (1,13 г, 61%) в виде бесцветных кристаллов.
МС (ИЭР) т/ζ: 431 (М+Н)+.
Т.пл.: 233°С.
ИК (КВг) ν: 2866, 1738, 1683, 1558, 1373, 1217, 1028, 756 см-1.
Ή ЯМР (ДМСО-б4) δ 8,96 (0,25Н, Ъг 8), 8,85 (1Н, Ъг ί, 1 = 6,0 Гц), 8,61 (0,75Н, Ъг 8), 8,06 (1Н, т), 7,43 (1Н, т), 7,21 (1Н, б!, 1 = 1,3, 7,7 Гц), 7,13 (1Н, б!, 1= 1,2, 7,7 Гц), 5,26 (1Н, Ъг 8), 4,65 (1Н, септет, 1= 7,0 Гц), 3,74-2,92 (12Н, т), 2,64 (2Н, 8), 2,00-1,35 (9Н, т), 1,47 (6Н, б, 1= 7,0 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С23Н34Ы4О4 · 0,5 С2Н6О682: С, 54,84; Н, 7,09; Ν, 10,66; 8, 6,10.
- 26 009457
Найдено: С, 54,50; Н, 7,24; Ν, 10,60; 8, 6,08.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке: угол (2-Тета°): 10,2, 11,9, 16,3, 17,3, 17,6, 21,8, 24,2.
Пример 3. Монооксалат 3-изопропил-Л-{[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил]метил}-
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, указанному на стадии 3 подготовительного примера 1, с использованием 4-(хлорацетил)морфолина (В. С. Нахга; V. 8. Роге; 8. Р. МауЬйа1е, Огд. Ргер. Ргосеб. Ιηΐ., 1989, 21, 355-8).
МС (ИЭР) т/ζ: 440 (М+Н)+.
Т.пл.: 194,2°С.
ИК (КВг) ν: 3443, 2934, 1765, 1728, 1686, 1659, 1612, 1551 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13) (свободное основание) δ: 9,00-8,88 (1Н, т), 8,30-8,22 (1Н, т), 7,23-7,12 (3Н, т), 4,78-4,62 (1Н, т), 3,66 (4Н, к), 3,70-3,58 (4Н, т), 3,32 (2Н, 1, 1 = 6,3 Гц), 3,15 (2Н, к), 2,94-2,84 (2Н, т), 2,14-2,01 (2Н, т), 1,86-123 (5Н, т), 1,56 (6Н, б, 1 = 7,0 Гц).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) (форма соли) δ : 8,92-8,80 (1Н, т), 8,07 (1Н, б, 1 = 7,7 Гц), 7,45 (1Н, б, 1 = 7,5 Гц), 7,26-7,06 (2Н, т), 4,76-4,56 (1Н, т), 4,10-2,60 (18Н, т), 1,90-1,40 (3Н,т), 1,49 (6Н, б, 1 = 6,9 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С25Н35^О8: С, 56,27; Н, 6,61; Ν, 13,13. Найдено: С, 56,25; Н, 6,82; Ν, 12,98.
Пример 4. Монооксалат 3-изопропил-Н-{[1-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)пиперидин-4ил]метил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
К смеси 3 -изопропил-2-оксо-№(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1карбоксамида (150 мг, 0,474 ммоль) и 4-(3-хлорпропаноил)морфолина (С. Ма11айа; Ό. 8егаПш; и. Висс1агеШ, Рагтасо, Еб. 8сг, 1976, 31, 457-67) (300 мг, 1,185 ммоль) в 4,7 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,659 ммоль) и йодид натрия (178 мл, 1,185 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 дней. Затем реакционную смесь концентрировали упариванием. Остаток разбавляли водным NаНСО3 (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 мл, 3 раза). Объединенный экстракт сушили над Мд8О4 и концентрировали. Препаративная ТСХ (элюент: СН2С12/метанол = 10/1) привела к коричневому аморфному маслу (130 мг, 60%). Аморфное вещество (130 мг) растворяли в 3 мл метанола и обрабатывали раствором 24 мг щавелевой кислоты в 2 мл МеОН. Смесь концентрировали. Кристаллизация образовавшегося остатка из АсОЕ1-Е1ОН привела к указанному в заголовке соединению (107 мг) в виде белого аморфного вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 458 (М+Н)+.
ИК (КВг) ν: 3443, 2941, 1732, 1697, 1686, 1647, 1638, 1558 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13) (свободное основание) δ: 9,06-8,94 (1Н, Ьг), 8,24-8,19 (1Н, т), 7,26-7,10 (3Н, т), 4,76-4,64 (1Н, т), 3,75-2,80 (10Н, т), 2,60-1,30 (13Н, т), 1,56 (6Н, б, 1 = 7,0 Гц).
Ή-ЯМР (СИС13) (форма соли) δ : 9,10-9,00 (1Н, т), 8,27-8,17 (1Н, т), 7,33-7,12 (3Н, т), 4,87-4,62 (1Н, т), 3,78-2,65 (16Н, т), 2,20-1,60 (7Н, т), 1,56 (6Н, б, 1 = 6.9 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С26Н37^О8 · 0,9 С2Н2О4 · 1,3 Н2О: С, 51,21; Н, 6,40; Ν, 10,74. Найдено: С, 50,90; Н, 6,26; Ν, 11,13.
Пример 5. Монооксалат 3-изопропил-Л-{[1-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)пиперидин-4ил]метил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
- 27 009457
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, указанному в примере 4, с использованием 4-(4-хлор-бутирил)морфолина (8сй1е51идег; РгШ; В. С. Нахга: 1. Атег. Сйет. 8ос, 1956, 78, 6123-6124).
МС (ИЭР) т/ζ: 472 (М+Н)+.
ИК(КВг) ν: 3443, 1728, 1686, 1647-1616, 1551см-1.
Ή-ЯМР (СПС13) (свободное основание) δ : 9,02-8,88 (1Н, т), 8,31-8,20 (1Н, т), 7,22-7,04 (3Н, т), 4,80-4,60 (1Н, т), 3,66-3,56 (8Н, т), 3,40-3,22 (2Н, т), 3,00-2,88 (2Н, т), 2,50-2,30 (6Н, т), 2,00-1,20 (7Н, т), 1,57 (6Н, 6, 1 = 7,1 Гц).
Ή-ЯМР (ДМСО-й) (форма соли) δ : 8,93-8,79 (1Н, т), 8,07 (1Н, 6, 1 = 7,5 Гц), 7,44 (1Н, 6, 1 = 7,5 Гц), 7,27-7,08 (2Н, т), 4,75-4,58 (1Н, т), 4,47-2,30 (18Н, т), 1,90-0,90 (7Н, т), 1,49 (6Н, 6, 1 = 6,9 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С27Н39^О8: С, 57,74; Н, 7,00; Ν, 12,47. Найдено: С, 57,52; Н, 7,03; Ν, 12,32.
Пример 6. Гидрохлорид №({1-[(транс-1,4-дигидроксигексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Стадия 1. трет-Бутил-(1-оксаспиро[2.5]окт-6-илокси)дифенилсилан
К перемешанной суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 441 мг, 11,0 ммоль) в ДМСО (7 мл) при комнатной температуре добавляли йодид триметилсульфоксония (2,53 г, 11,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси по каплям при комнатной температуре добавляли раствор 4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклогексанона (Окатига, А11йат Н. е1 а1., 1. Огд. Сйет., 1993, 58, 600-610, 3,53 г, 10,0 ммоль) в ДМСО (35 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой (600 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл х 4). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью н-гексан/этилацетат (1:10), а затем очищали РТЬС (препаративной ТСХ), элюируя смесью нгексан/этилацетат (1:15) и получая 459 мг (13%, транс) и 390 мг (11%, цис) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, соответственно.
(транс) 1Н-ЯМР (СОС13) δ : 7,70-7,66 (4Н, т), 7,46-7,35 (6Н, т), 4,03-3,97 (1Н, т), 2,63 (2Н, 5), 2,07-1,63 (8Н, т), 1,08 (9Н, 5).
(цис)
Ή-ЯМР (СПС13) δ : 7,70-7,65 (4Н, т), 7,46-7,35 (6Н, т), 3,97-3,83 (1Н, т), 2,58 (2Н, 5), 1,83-1,37 (8Н, т), 1,07 (9Н, 5).
Стадия 2. Ν-{ [1-({транс-4-трет-бутил(дифенил)силил]окси-1-гидроксициклогексил}метил)пиперидин-4-ил]метил}-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Смесь трет-бутил[(3В,6В)-1-оксаспиро[2.5]окт-6-илокси]дифенилсилана (стадия 1, транс-изомер,
283,0 мг, 0,772 ммоль) и 3-изопропил-2-оксо-№(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1карбоксамида (подготовительный пример 1, стадия 2, 2,48 г, 0,0194 моль) в МеОН (4 мл) нагревали при
50°С и перемешивании в течение 2 дней. После охлаждения упаривали смесь для удаления растворителя, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (1:10), а затем метанол/дихлорметан (1:20) и получая 308,1 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа.
- 28 009457
МС (ИЭР) т/ζ: 683 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ : 8,93 (1Н, т), 8,32-8,23 (1Н, т), 7,72-7,60 (4Н, т), 7,46-7,32 (6Н, т), 7,22-7,10 (3Н, т), 4,80-4,62 (1Н, т), 3,96 (1Н, т), 3,31 (2Н, ΐ, 1 = 6.26 Гц), 2,92 (2Н, б, 1 = 10,88 Гц), 2,45-2,29 (4Н, т), 1,85-1,65 (6Н, т), 1,65-1,43 (9Н, т, включая 6Н, б, 1 = 7,09 Гц при 1,56 млн-1), 1,43-1,25 (4Н, т), 1,06 (9Н, 8).
Стадия 3. Гидрохлорид №({1-[(транс-1,4-дигидроксициклогексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Смесь трет-бутил-И-{[1-({транс-4-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-1-гидроксициклогексил}метил)пиперидин-4-ил]метил}-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (234 мг, 0,343 моль) и раствора НС1 в МеОН (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем под вакуумом удаляли растворитель. Остаток подщелачивали насыщенным водным NаНСΟз (30 мл), экстрагировали СН2С12 (30 мл х 3 раза) и объединенный органический слой сушили над №ь8О4. Удаление растворителя привело к остатку, который подвергали хроматографии на колонке с ΝΉсиликагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (1:1-2:1) и получая 140,1 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа.
МС (ИЭР) т/ζ: 445 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СОС13) δ : 8,93 (1Н, Ьг ΐ, 1 = 5,87 Гц), 8,32-8,20 (1Н, т), 7,25-7,03 (3Н, т), 4,80-4,62 (1Н, т), 3,94 (1Н, т), 3,31 (2Н, ΐ, 1 = 6,10 Гц), 2,89 (2Н, Ьг б, 1 = 11,53 Гц), 2,36 (2Н, 8), 2,34 (2Н, ΐ, 1 = 11,86 Гц), 2,00-1,85 (2Н, т), 1,82-1,25 (18Н, т, включая 6Н, б, 1 = 7,09 Гц при 1,56 млн-1).
140,1 мг этого сиропа растворяли в растворе НС1 в МеОН (4 мл), концентрировали и сушили под вакуумом при 50°С в течение 5 ч с образованием 139,2 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 445 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб) δ : 9,35-8,75 (1Н, т), 8,86 (1Н, ΐ, 1 = 6,59 Гц), 8,07 (1Н, б, 1 = 7,74 Гц), 7,44 (1Н, б, 1 = 7,58 Гц), 7,22 (1Н, 6ϊ, 1 = 1,15 Гц, 7,42 Гц), 7,14 (1Н, 6ϊ, 1 = 1,32 Гц, 7,74 Гц), 5,04 (1Н, Ьг 8), 4,75-4,45 (1Н, т), 3,70 (1Н, Ьг 8), 3,59 (2Н, б, 1 = 11,70 Гц), 3,50-2,90 (8Н, т), 1,90-1,57 (8Н, т), 1,57-1,30 (10Н, т, включая 6Н, б, 1 = 6,92 Гц при 1,49 млн-1).
ИК (КВг): 3285, 2936, 2677, 1728, 1686, 1611, 1549, 1481, 1375, 1298, 1204, 1157, 1101, 1018, 762 см-1.
Химический состав, рассчитанный для С24Н3&Ы4О4-НС1-2Н2О: С, 57,76; Н, 7,88; Ν, 11,23.
Найдено: С, 57,54; Н, 7,90; Ν, 11,21.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке: угол (2-Тета°): 8,3, 14,5, 17,7, 18,3, 19,1, 26,4, 27,5.
Пример 7. Гидрохлорид №({1-[цис-1,4-дигидроксигексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Стадия 1. Ν-{ [ 1 -({цис-4-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-1-гидроксициклогексил}метил)пиперидин-4-ил]метил}-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 6, с использованием трет-бутил[(38,68)-1-оксаспиро[2,5]окт-6-илокси]дифенилсилана (пример 6, стадия 1, цис-изомер, 311,0 мг, 0,848 ммоль) вместо трет-бутил[(3К,6К)-1-оксаспиро[2,5]окт-6илокси]дифенилсилана.
МС (ИЭР) т/ζ: 683 (М+Н)+.
- 29 009457 1Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,91 (1Н, ΐ, 1 = 5,87 Гц), 8,30-8,22 (1Н, т), 7,72-1,63 (4Н, т), 7,45-7,30 (6Н, т), 7,20-7,10 (3Н, т), 4,80-4,63 (1Н, т), 3,59 (1Н, т), 3,29 (2Н, ΐ, 1 = 6,24 Гц), 2,83 (2Н, б, 1 = 11,74 Гц), 2,26 (2Н, ΐ, 1 = 11,55 Гц), 2,18 (2Н, 8), 1,85-1,65 (4Н, т), 1,65-1,50 (11Н, т, включая 6Н, б, 1 = 7,15 Гц при 1,56 млн-1), 1,40-1,30 (2Н, т), 1,15-1,00 (11Н, т, включая 9Н, 8, 1,05 млн-1).
Стадия 2. Гидрохлорид Ы-([1-[(цис-1,4-дигидроксициклогексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 6, с использованием Ы-{[1-({цис-4-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-1-гидроксициклогексил}метил)пиперидин-4-ил]метил}-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида (295,0 мг, 0,432 ммоль) вместо М-{[1-({транс-4-[дифенил(триметилсилил)метокси]-1гидроксициклогексил}метил)пиперидин-4-ил]метил}-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол1-карбоксамида.
МС (ИЭР) т/ζ: 445 (М+Н)+.
1Н ЯМР (СПС13) δ: 8,93 (1Н, Ьг ΐ, 1 = 5,60 Гц), 8,31-8,22 (1Н, т), 7,25-7,10 (3Н, т), 4,80-4,62 (1Н, т), 3,63-3,49 (1Н, т), 3,31 (2Н, ΐ, 1 = 6,10 Гц), 2,89 (2Н, Ьг б, 1 = 11,54 Гц), 2,33 (2Н, 6ΐ, 1 = 1,81 Гц, 11,70 Гц), 1,85-1,60 (16Н, т, включая 6Н, б, 1 = 7,09 Гц при 1,57 млн-1), 1,45-1,18 (4Н, т).
165,7 мг этого сиропа растворяли в растворе НС1 в МеОН (4 мл), концентрировали и сушили под вакуумом при 50°С в течение 5 ч с образованием 164,7 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 445 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,30-8,90 (1Н, т), 8,86 (1Н, ΐ, 1 = 5,93 Гц), 8,07 (1Н, б, 1 = 7,58 Гц), 7,44 (1Н, б, 1 = 7,58 Гц), 7,22 (1Н, 6ϊ, 1 = 1,48 Гц, 7,75 Гц), 7,15 (1Н, 6ϊ, 1 = 1,15 Гц, 7,74 Гц), 4,75-4,58 (1Н, т), 3,702,90 (11Н, т), 1,90-1,67 (6Н, т), 1,67-1,20 (12Н, т, включая 6Н, б, 1 = 6,92 Гц при 1,49 млн-1).
ИК (КВг): 3294, 2936, 2673, 1728, 1686, 1611, 1545, 1479, 1375, 1298, 1203, 1158, 1134, 1101, 1051, 762 см-1.
Химический состав, рассчитанный для С24Н36Ы4О4-НС1-5Н2О: С, 54,79; Н, 8,05; Ν, 10,65. Найдено: С, 54,75; Н, 7,88; Ν, 10,56.
Пример 8. Гидрохлорид 6-фтор-№({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензидазол-1-карбоксамида
НС1
Стадия 1. 6-Фтор-№({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 1, из 5-фтор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (I. Тар1а с1 а1., 1. Меб. СНет., 1999, 42, 2880) и 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) т/ζ: 449 (М+Н+).
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,12-1,70 (8Н, т), 1,55 (6Н, б, 1 = 7,0 Гц), 1,74 (2Н, Ьг б, 12,8 Гц), 2,31 (2Н, 8), 2,35 (2Н, Ьг ΐ, 1 = 11,9 Гц), 2,88 (2Н, Ьг б, 1 = 11,7 Гц), 3,30 (2Н, ΐ, 1 = 6,2 Гц), 3,70-3,85 (4Н, т), 4,62-4,75 (1Н, т), 6,90 (1Н, ϊ6, 1 = 9,0, 2,4 Гц), 7,02-7,07 (1Н, т), 8,05 (1Н, бб, 1 = 9,5, 2,6 Гц), 8,85-8,92 (1Н, т).
- 30 009457
Стадия 2. Гидрохлорид 6-фтор-№({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 4 примера 1, из 6-фтор-№({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 1 примера 8).
МС (ИЭР) т/ζ: 449 (М+Н+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,46 (6Н, б, 1 = 6,9 Гц), 1,55-1,65 (4Н, т), 1,70-1,91 (4Н, т), 2,90-3,28 (8Н, т), 3,50-3,67 (6Н, т), 4,56-4,69 (1Н, т), 5,30-5,37 (1Н, т), 5,76 (1Н, к), 7,08 (1Н, !б, 1 = 9,0, 2,4 Гц), 7,44-7,49 (1Н, т), 7,85 (1Н, бб, 1 = 9,5, 2,5 Гц), 8,81-8,85 (1Н, т).
Химический состав, рассчитанный для С23Н34БК|О4С1: С, 56,96; Н, 7,07; Ν, 11,55. Найдено: С, 57,00; Н, 7,20; Ν, 11,43.
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке: угол (2-Тета°): 10,0, 14,6, 16,2, 18,5, 23,2, 25,3, 27,3.
Пример 9. 5-Фтор-№({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил)метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-кар6оксамид
Стадия 1. (5-Фтор-2-нитрофенил)изопропиламин
К перемешанной смеси 2,4-дифтор-1-нитробензола (4,77 г, 30 ммоль) и К2СО3 (4,14 г, 30 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли изопропиламин (1,77 г, 30 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания в течение 13 ч нерастворимые вещества удаляли фильтрованием через набивку из целита, и при пониженном давлении концентрировали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (5,25 г, 88%) в виде бледно-желтого масла.
МС (ИЭР) т/ζ: 405 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,21 (1Н, бб, 1 = 9,3, 6,0 Гц), 6,48 (1Н, бб, 1 = 11,7, 2,6 Гц), 6,39-6,29 (1Н, т), 3,81-3,66 (1Н, т), 1,33 (6Н, б, 1 = 6,4 Гц).
Стадия 2. 6-Фтор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
Смесь (5-фтор-2-нитрофенил)изопропиламина (стадия 1 примера 9, 5,85 г, 30 ммоль) и 10% Рб-С (600 мг) в МеОН перемешивали в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали на набивке из целита, и при пониженном давлении упаривали фильтрат. К остатку добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (4,5 г, 28 ммоль) и ТГФ (100 мл) и затем перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения удаляли летучие вещества при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и Н2О. После экстракции этилацетатом (3 раза) объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали.
Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1) и получая 3,47 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 195 (М+Н+), 193 (М-Н+).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,06-6,99 (1Н, т), 6,90 (1Н, бб, 1 = 9,2, 2,4 Гц), 6,82-6,72 (1Н, т), 4,83-4,62 (1Н, т), 1,54 (6Н, б, 1 = 7,1 Гц).
Стадия 3. 5-Фтор-№({ 1[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
К перемешанной смеси 6-фтор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (стадия 2 примера 9, 0,58 г, 3 ммоль) и п-нитрофенилхлорформиата (0,66 г, 3,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (1,25 мл, 9,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляли раствор 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1, 0,75 г, 3,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл). После перемешивания в течение 4 ч смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Затем органический слой промывали 0,5 н. водным №ЮН (10 мл, 5 раз) и рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с аминопропил-силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1) и получая 0,97 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 449 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,84-8,74 (1Н, т), 8,21-8,11 (2Н, т), 7,02-6,91 (2Н, т), 4,68-4,56 (1Н, т), 3,873,72 (4Н, т), 3,34-3,25 (2Н, т), 2,93-2,82 (2Н, т), 2,42-2,25 (4Н, т), 1,79-1,68 (2Н, т), 1,67-1,29 (13Н, т).
Химический состав, рассчитанный для С23Н33Ц|О4Б: С, 61,59; Н, 7,42; Ν, 12,49. Найдено: С, 61,45;
Н, 7,33; Ν, 12,40.
Пример 10. Гидрохлорид 5,6-дифтор-№({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
- 31 009457
Стадия 1. 4,5-Дифтор-Х-изопропил-2-нитроанилин
4,5-Дифтор-2-нитроанилин (3,48 г, 20 ммоль), 2,2-диметоксипропан (11,9 мл, 100 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,6 мл, 21 ммоль) растворяли в толуоле (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Медленно добавляли комплекс бор-пиридин (2,12 мл, 21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Под вакуумом выпаривали растворитель, и остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили (Ыа28О4) и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии на колонке с аминопропил-силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (30:1) и получая 2,42 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде яркооранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13): δ 8,05 (1Н, бб, 1 = 10,8, 8,6 Гц), 6,61 (1Н, бб, 1 = 12,6, 6,8 Гц), 3,77-3,62 (1Н, т), 1,33 (6Н, б, 1 = 6,2 Гц).
Стадия 2. 5,6-Дифтор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 9, из 4,5-дифтор-Х-изопропил-2-нитроанилина (стадия 1 примера 10).
МС (ИЭР) т/ζ: 213 (М+Н+), 211 (М-Н+).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,00-6,89 (2Н, т), 4,76-4,57 (1Н, т), 3,86-3,69 (4Н, т), 3,31 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц), 2,95-2,82 (2Н, т), 2,35 (2Н, ΐ, 1 = 13,7 Гц), 2,31 (2Н, 8), 1,67-1,25 (10Н, т), 1,55 (6Н, б, 1 = 7,7 Гц).
Стадия 3. 5,6-Дифтор-Х-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил)метил)-
3- изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 9, из 5,6-дифтор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (стадия 2 примера 10) и 4{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) т/ζ: 467 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,88-8,78 (1Н, т), 8,25-8,15 (1Н, т), 6,94-6,79 (2Н, т), 4,73-4,57 (1Н, т), 3,863,69 (4Н, т), 3,31 (2Н, ΐ, 1 = 7,0 Гц), 2,95-2,82 (2Н, т), 2,35 (4Н, ΐ, 1 = 13,7 Гц), 2,31 (2Н, 8), 1,67-1,25 (10Н, т), 1,55 (6Н, б, 1 = 7,7 Гц).
Стадия 4. Гидрохлорид 5,6-дифтор-Х-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-
4- ил}метил)-3 -изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
Смесь 5,6-дифтор-Х-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 3 примера 10, 113 мг, 0,242 ммоль) и 10% НС1-метанола (5 мл) перемешивали в течение 1 ч. Затем при пониженном давлении удаляли летучие компоненты, и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир, получая 88 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
МС (ИЭР) т/ζ: 467 (М+Н+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,82-8,71 (1Н, т), 8,08-7,93 (1Н, т), 7,78-7,67 (1Н, т), 5,35-5,26 (1Н, т), 4,694,52 (1Н, т), 3,70-3,51 (6Н, т), 3,41-2,91 (7Н, т), 1,94-1,53 (8Н, т), 1,45 (6Н, б, 1 = 7,0 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С23Н33Ы4О4Е2С1 · 1 Н2О: С, 53,96; Н, 6,69; Ν, 10,94. Найдено: С, 53,67; Н, 6,64; Ν, 10,89.
Пример 11. Гидрохлорид 6-хлор-Х-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Стадия 1. 6-Хлор-Х-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 9, из 5-хлор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (I. Тар1а еΐ а1., 1. Меб. СНет.. 42, 2880 (1999)) и 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) т/ζ: 465 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,33-8,30 (1Н, т), 7,19-7,14 (1Н, т), 7,04-7,03 (1Н, т), 4,73-4,57 (1Н, т), 3,823,71 (4Н, т), 3,31 (2Н, ΐ, 1 = 6,4 Гц), 2,95-2,83 (2Н, т), 2,41-2,29 (4Н, т), 1,79-1,68 (2Н, т), 1,67-1,25 (8Н, т), 1,54 (6Н, б, 1 = 7,0 Гц).
- 32 009457
Стадия 2. Гидрохлорид 6-хлор-М-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 4 примера 10, из 6-хлор-Ы-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 1 примера 11).
МС (ИЭР) т/ζ: 465 (М+Н+).
!Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 8,84-8,76 (1Н, т), 8,10-8,07 (1Н, т), 7,51-7,45 (1Н, т), 7,32-7,25 (1Н, т), 5,385,32 (1Н, т), 4,73-4,56 (1Н, т), 3,70-3,55 (6Н, т), 3,41-2,91 (7Н, т), 1,95-1,58 (8Н, т), 1,48 (6Н, ά, 1 = 7,7 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С23Н34Ы4О4С12 · 0,5 Н2О: С, 54,12; Н, 6,91; Ν, 10,98. Найдено: С, 53,85; Н, 6,90; Ν, 10,78.
Пример 12. 5-Хлор-И-({ 1[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Стадия 1. 5-Хлор-№изопропил-2-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 примера 10, из 5-хлор-2-нитроанилина.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 8,12 (1Н, ά, 1 = 9,2 Гц), 6,84 (1Н, ά, 1 = 2,0 Гц), 6,57 (1Н, άά, 1 = 9,2, 2,0 Гц), 3,813,71 (1Н, т), 1,33 (6Н, ά, 1 = 6,2 Гц).
Стадия 2. 6-Хлор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Я-бензимидазол-2-он
Смесь 5-хлор-№изопропил-2-нитроанилина (стадия 1 примера 12, 0,76 г, 3,54 ммоль), железа (0,99 г, 17,7 ммоль) и хлорида аммония (0,38 г, 7,08 ммоль) суспендировали в этаноле (27 мл) и Н2О (9 мл). Затем смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения нерастворимые вещества отфильтровывали на набивке из целита, и при пониженном давлении упаривали фильтрат. К остатку добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (КДИ, 0,57 г, 3,50 ммоль) и ТГФ (10 мл) и затем перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения удаляли летучие вещества при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и Н2О. После экстракции этилацетатом (3 раза) объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1) и получая 0,30 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 6.99-6.90 (2Н, т), 6,84-6,74 (1Н, т), 4,94-4,77 (1Н, т), 1,64 (6Н, ά, 1 = 7,0 Гц).
Стадия 3. 5-Хлор-Н-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 9, из 6-хлор-1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (стадия 2 примера 12) и 4-{[4(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) т/ζ: 465 (М+Н+).
!Н-ЯМР (СОС13): δ 8,88-8,78 (1Н, т), 8,21-8,14 (1Н, т), 7,19-7,10 (2Н, т), 4,73-4,56 (1Н, т), 3,87-3,69 (4Н, т), 3,30 (2Н, !, 1 = 6,2 Гц), 2,94-2,84 (2Н, т), 2,41-2,27 (4Н, т), 1,79-1,68 (2Н, т), 1,67-1,25 (11Н, т).
Химический состав, рассчитанный для С23Н33^О4С1: С, 59,41; Н, 7,15; Ν, 12,05. Найдено: С, 59,27; Н, 7,10; Ν, 11,72.
Пример 13. Ν-({ 1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Стадия 1. №изопропил-5-метил-2-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 примера 9, из 2-фтор-4-метил-1-нитробензола.
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,12-8,01 (2Н, т), 6,63 (1Н, Ьгк), 6,42 (1Н, ά, 1 = 10,3 Гц), 3,94-3,72 (1Н, т), 2,33 (3Н, к), 1,32 (6Н, ά, 1 = 6,4 Гц).
- 33 009457
Стадия 2. 1-Изопропил-6-метил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 9, из №изопропил-5-метил-2-нитроанилина (стадия 1 примера 13).
МС (ИЭР) т/ζ: 191 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,04-6,93 (2Н, т), 6,90-6,80 (1Н, т), 4,82-4,63 (1Н, т), 2,40 (3Н, 8), 1,55 (6Н, ά, 1 = 7,0 Гц).
Стадия 3. Ν-({ 1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 9, из 1-изопропил-6-метил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (стадия 2 примера 13) и 4-{[4(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) т/ζ: 445 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,97-8,84 (1Н, т), 8,10 (1Н, ά, 1 = 8,8 Гц), 7,01-6,93 (2Н, т), 4,76-4,58 (1Н, т), 3,85-3,69 (4Н, т), 3,30 (2Н, ΐ, 1 = 6,4 Гц), 2,94-2,82 (2Н, т), 2,41 (3Н, 8), 2,43-2,27 (4Н, т), 1,80-1,68 (2Н, т), 1,67-1,25 (11Н, т).
Химический состав, рассчитанный для С24Нз&к4О4: С, 64,84; Н, 8,16; Ν, 12,60. Найдено: С, 64,78; Н, 8,29; Ν, 12,58.
Пример 14. Ν-({ 1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Стадия 1. Ν-({ 1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 9, из 1-изопропил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-бензоимидазол-2-она (I. Тар1а е1 а1., 1. Μеά. СНет.. 42, 2880 (1999)) и 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) т/ζ: 445 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,11-8,97 (1Н, т), 8,17 (1Н, ά, 1 = 7,7 Гц), 7,10-6,88 (2Н, т), 4,99-4,82 (1Н, т), 3,91-3,69 (4Н, т), 3,29 (2Н, ΐ, 1 = 6,2 Гц), 2,94-2,82 (2Н, т), 2,59 (3Н, 8), 2,43-2,27 (4Н, т), 1,84-1,19 (7Н, т), 1,62 (6Н, ά, 1 = 6,8 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С24Н36Ы4О4: С, 64,84; Н, 8,16; Ν, 12,60. Найдено: С, 64,73; Н, 8,35; Ν, 12,56.
Пример 15. Гидрохлорид №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-4,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
Стадия 1. №изопропил-2,3-диметил-6-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 примера 10, из 2,3-диметил-6-нитроанилина.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,82 (1Н, ά, 1 = 8,6 Гц), 6,79 (1Н, ά, 1 = 8,4 Гц), 3,52-3,34 (1Н, т), 2,30 (3Н, 8), 2,24 (3Н, 8), 1,11 (6Н, ά, 1 = 6,2 Гц).
Стадия 2. 1-Изопропил-6,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 9, из №изопропил-2,3-диметил-6-нитроанилина (стадия 1 примера 15).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,11 (1Н, Ьг 8), 6,92-6,70 (1Н, т), 5,00-4,82 (1Н, т), 2,45 (3Н, 8), 2,32 (3Н, 8), 1,63 (6Н, ά, 1 = 7,0 Гц).
Стадия 3. Гидрохлорид №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-4,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида
К перемешанной смеси 1-изопропил-6,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (стадия 2 примера 15, 204 мг, 1 ммоль) и п-нитрофенилхлорформиата (220 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания в тече- 34 009457 ние 2 ч к смеси добавляли раствор 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1, 230 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (3 мл). После перемешивания в течение 4 ч смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Затем органический слой промывали 0,5 н. водным №ОН (5 мл, 5 раз) и рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Остаток фильтровали через набивку из аминопропил-силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1), и концентрировали фильтрат. К смеси добавляли 10% НС1-метанол (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем при пониженном давлении удаляли летучие компоненты и остаток перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир, получая 100 мг (20%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
МС (ИЭР) ш/ζ: 459 (М+Н+).
Ή-ЯМР (ДМСО-Л6): δ 8,96-8,87 (1Н, ш), 7,84 (1Н, Л, Л = 8,3 Гц), 6,95 (1Н, Л, Л = 8.3 Гц), 5,34-5,21 (1Н, ш), 5,01-4,86 (1Н, ш), 3,69-3,53 (6Н, ш), 3,41-2,91 (7Н, ш), 2,45 (3Н, 5), 2,28 (3Н, 5), 1,87-1,70 (3Н, ш), 1,67-1,48 (5Н, ш), 1,52 (6Н, Л, Л = 6,6 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С25Н3Э^О4С1 · 0,5 Н2О: С, 59,57; Н, 8,00; Ν, 11,12.
Найдено: С, 59,53; Н, 7,98; Ν, 11,10.
Пример 16. Гидрохлорид 6-фтор-Ы-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
Стадия 1. 4-Фтор-Ы-изопропил-5-метил-2-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 1 примера 9, из 1,4-дифтор-2-метил-5-нитробензола (Т. ТипоФу е1 а1., Л. МеЛ. Скеш., 35, 2321 (1992)).
МС (ИЭР) ш/ζ: 213 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,82 (1Н, Л, Л = 10,3 Гц), 6,64 (1Н, Л, Л = 6,4 Гц), 3,88-3,67 (1Н, ш), 2,30 (3Н, 5), 1,31 (6Н, Л, Л = 6,4 Гц).
Стадия 2. 5-Фтор-1-изопропил-6-метил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 2 примера 9, из 4-фтор-Ы-изопропил-5-метил-2-нитроанилина (стадия 1 примера 16).
МС (ИЭР) ш/ζ: 209 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,00-6,96 (1Н, ш), 6,92-6,90 (1Н, ш), 4,75-4,56 (1Н, ш), 2,31 (3Н, 5), 1,55 (6Н, Л, Л= 7,0 Гц).
Стадия 3. 6-Фтор-Ы-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 3 примера 9, из 5-фтор-1-изопропил-6-метил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (стадия 2 примера 16) и 4-{[4-(аминометил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (стадия 2 примера 1).
МС (ИЭР) ш/ζ: 463 (М+Н+).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,92-8,83 (1Н, ш, 7,96 (1Н, Л, Л = 10,1 Гц), 6,91 (1Н, Л, Л = 6,2 Гц), 4,75-4,56 (1Н, ш), 3,85-3,70 (4Н, ш), 3,30 (2Н, ΐ, Л = 6,4 Гц), 2,94-2,82 (2Н, ш), 2,42-2,29 (7Н, ш), 1,84-1,19 (7Н, ш), 1,55 (6Н, Л, Л = 7,0 Гц).
Стадия 4. Гидрохлорид 6-фтор-Ы-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4ил}метил)-3-изопропил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной на стадии 4 примера 10, из 6-фтор-Ы-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3изопропил-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида (стадия 3 примера 16).
МС (ИЭР) ш/ζ: 463 (М+Н+).
Ή-ЯМР (ДМСО-Л6): δ 9,55-9,11 (1Н, ш), 8,89-8,74 (1Н, ш), 7,77 (1Н, Л, Л = 10,4 Гц), 7,40 (1Н, Л, Л = 6,6 Гц), 5,42-5,34 (1Н, ш), 4,70-4,56 (1Н, ш), 3,69-3,53 (6Н, ш), 3,52-2,91 (7Н, ш), 2,29 (3Н, 5), 1,87-1,70 (3Н, ш), 1,95-1,55 (8Н, ш), 1,48 (6Н, Л, Л = 6,8 Гц).
Химический состав, рассчитанный для С24Н3&Ы4О4ЕС1: С, 57,76; Н, 7,27; Ν, 11,23. Найдено: С, 57,47; Н, 7,40; Ν, 11,05.
Подготовительный пример 1.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил] амино }метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 35 009457
К перемешанному раствору 1-изопропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она (Л. Меб. СЬет. 1999, 42, 2870-2880) (3,00 г, 17,02 ммоль) и триэтиламина (7,12 мл, 51,06 ммоль) в 70 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли трифосген (5,15 г, 17,02 ммоль) в 14 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 19 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли трет-бутиловый эфир 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Л. РгидЬ, Ь. А. ВйсНепоидН апб М. 8. ЕдЬейзоп, 8уп111. Соттип., 1992, 22, 2357-60) (3,28 г, 15,32 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Затем охлаждали и подщелачивали насыщенным водным ЫаНСОз (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл, три раза). Объединенный экстракт промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (элюент: смесь гексан/этилацетат от 5/1 до 1/2) привела к указанному в заголовке соединению (3,99 г, 62%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 9,04-8,88 (1Н, т), 8,83-8,20 (1Н, т), 7,26-7,10 (3Н, т), 4,80-4,60 (1Н, т), 4,28-4,02 (2Н, т), 3,32 (2Н, !, Л = 6,1 Гц), 2,82-2,60 (2Н, т), 1,94-1,10 (5Н, т), 1,57 (6Н, б, Л = 7,1 Гц), 1,45 (9Н, з).
Стадия 2. 3-Изопропил-2-оксо-№(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид
Раствор трет-бутилового эфира 4-({[(3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,992 г, 9,58 ммоль) в 50 мл 10%-ной соляной кислоты в метаноле и 10 мл концентрированной соляной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали, подщелачивали водным Ыа2СО3 и три раза экстрагировали СНС13 (100 мл). Объединенный экстракт сушили и концентрировали. Флэшхроматография остатка (ΝΉ-силикагель, элюент: СН2С12/метанол = 100/1) привела к указанному в заголовке соединению (2,272 г, 75%) в виде бесцветного масла.
МС (ИЭР) т/ζ: 317 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,93 (1Н, Ьг), 8,32-8,22 (1Н, т), 7,24-7,02 (3Н, т), 4,80-4,61 (1Н, т), 3,31 (2Н, !, Л = 6,0 Гц), 3,20-3,05 (2Н, т), 2,79-2,54 (2Н, т), 1,84-1,52 (3Н, т), 1,57 (6Н, б, Л = 6,9 Гц), 1,36-1,13 (2Н, т).
Стадия 3. Монооксалат №{[1-(3-гидрокси-3-метил-2-оксобутил)пиперидин-4-ил]метил}-3изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида
Смесь 3 -изопропил-2-оксо-№(пиперидин-4-илметил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида (250 мг, 0,790 ммоль), 1-бром-3-гидрокси-3-метилбутан-2-она (О. ВеПгат; А. 8сЬегег; А. 8!ед11сЬ; А. АеЬег, Те1гаНебгоп Ьей., 1996, 37, 7955-7958) (181 мг, 1,343 ммоль) и триэтиламина (0,28 мл, 1,975 ммоль) в 8 мл тетрагидрофурана нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем охлаждали, разбавляли 100 мл этилацетата и промывали водным NаНСΟ3 (20 мл), рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (элюент: смесь СН2С12/метанол от 100/1 до 30/1) привела к бесцветному маслу (202 мг, 61%). Масло (202 мг) растворяли в 3 мл метанола и обрабатывали раствором 44 мг щавелевой кислоты в 1 мл МеОН. Смесь концентрировали. Перекристаллизация образовавшегося твердого вещества из Е!ОН-АсОЕ! привела к указанному в заголовке соединению (246 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР) т/ζ: 417 (М+Н)+.
Т.пл.: 140,5°С.
ИК (КВг) ν: 3404, 3306, 2980, 2941, 1728, 1690, 1612, 1541 см-1.
Ή-ЯМР (СПС13) (свободное основание) δ: 8,90 (1Н, Ьг), 8,30-8,20 (1Н, т), 7,24-7,10 (3Н, т), 4,784,61 (1Н, т), 3,37 (2Н, з), 3,33 (2Н, !, Л = 6,3 Гц), 3,00-2,86 (2Н, т), 2,22-2,06 (2Н, т), 1,90-1,22 (5Н, т),
- 36 009457
1,57 (6Н, а, 1 = 7,0 Гц), 1,35 (6Н, к).
'Н-ЯМР (ДМСО-а6) (форма соли) δ: 8,92-8,81 (1Н, т), 8,07 (1Н, άά, 1 = 7,7, 6,8 Гц), 7,44 (1Н, а, 1 = 7,7 Гц), 7,28-7,10 (2Н, т), 4,74-4,60 (1Η, т), 4,36 (2Н, Ьу), 4,00-2,70 (6Н, т), 1,90-1,44 (5Н, т), 1,49 (6Н, ά, 1 = 6,4 Гц), 1,24 (6Н, к).
Химический состав, рассчитанный для С24Н34Ы4О8 · 0,3 С2Н6О · 1 Н2О: С, 54,88; Н, 7,08; Ν, 10,41.
Найдено: С, 55,26; Н, 7,18; Ν, 10,07.

Claims (19)

  1. где
    Не! представляет собой собой группу формулы которая является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α1;
    А представляет собой метиленовую группу;
    В представляет собой ковалентную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, и указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена оксогруппой, когда Я3 представляет собой гетероциклическую группу;
    Я1 представляет собой изопропильную группу или циклопентильную группу;
    Я2 независимо представляет собой атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; т означает 0, 1, 2, 3 или 4; и
    Я3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранные из Ν и О, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α1 независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы;
    указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы, аминогруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминозамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и карбамоильной группы, или его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Не! является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α1.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    Не! является незамещенной или замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α1;
    В представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена оксогруппой, когда Я3 представляет собой гетероциклическую группу;
    Я2 независимо представляет собой атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода; т означает 0, 1 или 2; и
    Я3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 4 до 7 атомов углерода, и указанная циклоалкильная
    - 37 009457 группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 7 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    Не! является незамещенной или замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей α1;
    В представляет собой алкиленовую группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода;
    К1 представляет собой изопропильную группу;
    К2 независимо представляет собой атом фтора, атом хлора или метил; и
    К3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 7 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 7 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы, аминогруппы и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 2 атомов углерода; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 2 атомов углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, аминозамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 2 атомов углерода, и карбамоильной группы.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где В представляет собой метиленовую группу;
    К1 представляет собой изопропильную группу;
    К2 представляет собой атом фтора; т означает 0 или 1; и
    К3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 6 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 6 атомов, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где В представляет собой метиленовую группу;
    К1 представляет собой изопропильную группу;
    К2 представляет собой атом фтора; т означает 0 и
    К3 представляет собой (1) циклогексильную группу, замещенную 1-2 заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы или аминогруппы, или (2) гетероциклическую группу, имеющую от 6 атомов, и указанная гетероциклическая группа замещена гидроксигруппой или аминогруппой.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.6, где К3 представляет собой (1) циклогексильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксигруппами, или (2) тетрагидропиранильную группу, замещенную 1 или 2 гидроксигруппами.
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.7, где К3 представляет собой гидрокситетрагидропиранил или дигидроксициклогексил.
  9. 9. Соединение по п.1, которое выбрано из №({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-
    2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида, ^({1-[(транс-1,4-дигидроксигексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-карбоксамида, №({1-[(цис-1,4-дигидроксигексил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-1-карбоксамида и
    6-фтор-Н-({1-[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-3-изопропил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1 -карбоксамида, или их фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где фармацевтически
    - 38 009457 приемлемой солью является гидрохлорид или гемиэдисилат (йеш1е6у511а1е).
  11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
  12. 12. Способ лечения болезненных состояний, опосредованных активностью 5-НТ4-рецепторов, у субъекта-млекопитающего, включающий введение указанному субъекту, которому необходимо такое лечение, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
  13. 13. Способ лечения заболеваний, выбранных из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства двигательной функции желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (1В8), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечнососудистых расстройств, сердечной недостаточности, аритмии сердца, диабета и синдрома апноэ, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для лечения болезненных состояний, опосредованных активностью 5-НТ4-рецепторов, у субъекта-млекопитающего.
  15. 15. Применение соединения по п.14, где указанное состояние выбрано из гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желудочно-кишечного заболевания, расстройства двигательной функции желудка, неязвенной диспепсии, функциональной диспепсии, синдрома раздраженной толстой кишки (1В8), запора, диспепсии, эзофагита, гастроэзофагеальной болезни, тошноты, заболевания центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, рвоты, мигрени, неврологического заболевания, боли, сердечно-сосудистых расстройств, сердечной недостаточности, аритмии сердца, диабета и синдрома апноэ.
  16. 16. Соединение формулы (2-А')
    Л-'Не' V
    Κ-ΝΗ (2-А’) где
    К3 представляет собой атом водорода или Ν-защитную группу;
    Не! представляет собой собой группу формулы которая является незамещенной или замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α1;
    А представляет собой метиленовую группу;
    В представляет собой ковалентную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, и указанная алкиленовая группа является незамещенной или замещена оксогруппой, когда К3 представляет собой гетероциклическую группу;
    К3 представляет собой (1) циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, и указанная циклоалкильная группа замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей α2, или (2) гетероциклическую группу, имеющую имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранные из Ν и О, и указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена 15 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из заместителей β, указанные заместители α1 независимо выбраны из гидроксигруппы и аминогруппы;
    указанные заместители α2 независимо выбраны из гидроксигруппы, аминогруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы и алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; и указанные заместители β независимо выбраны из гидроксигруппы, гидроксизамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, карбоксильной группы, аминогруппы, алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, аминозамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и карбамоильной группы, или его соль.
  17. 17. Соединение или его соль по п.16, где
    Ка представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
    - 39 009457
    В представляет собой метиленовую группу; и
    К3 представляет собой гидрокситетрагидропиранил или дигидроксициклогексил.
  18. 18. Комбинация соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 и другого фармакологически активного агента.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 и другой фармакологически активный агент.
EA200600327A 2003-09-03 2004-08-20 Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов EA009457B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50014403P 2003-09-03 2003-09-03
PCT/IB2004/002741 WO2005021539A1 (en) 2003-09-03 2004-08-20 Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600327A1 EA200600327A1 (ru) 2006-08-25
EA009457B1 true EA009457B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=34272920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600327A EA009457B1 (ru) 2003-09-03 2004-08-20 Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7776885B2 (ru)
EP (1) EP1664036B1 (ru)
JP (1) JP3983269B1 (ru)
KR (1) KR100738784B1 (ru)
CN (1) CN100482659C (ru)
AP (1) AP2184A (ru)
AR (1) AR045552A1 (ru)
AT (1) ATE539077T1 (ru)
AU (1) AU2004268840B9 (ru)
BR (1) BRPI0414105B8 (ru)
CA (1) CA2537127C (ru)
CR (1) CR8267A (ru)
CY (1) CY1112321T1 (ru)
DK (1) DK1664036T3 (ru)
EA (1) EA009457B1 (ru)
EC (1) ECSP066407A (ru)
ES (1) ES2377484T3 (ru)
GE (1) GEP20084527B (ru)
GT (1) GT200400174A (ru)
HK (1) HK1093338A1 (ru)
HR (1) HRP20120077T1 (ru)
IL (3) IL173705A (ru)
IS (1) IS8289A (ru)
MA (1) MA28021A1 (ru)
MX (1) MXPA06002550A (ru)
NL (1) NL1026959C2 (ru)
NO (1) NO20061519L (ru)
OA (1) OA13248A (ru)
PA (1) PA8610601A1 (ru)
PE (1) PE20050874A1 (ru)
PL (1) PL1664036T3 (ru)
PT (1) PT1664036E (ru)
RS (1) RS20060145A (ru)
SI (1) SI1664036T1 (ru)
TN (1) TNSN06073A1 (ru)
TW (1) TW200510332A (ru)
UA (1) UA86204C2 (ru)
UY (1) UY28496A1 (ru)
WO (1) WO2005021539A1 (ru)
ZA (1) ZA200601324B (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
ES2377484T3 (es) * 2003-09-03 2012-03-28 Pfizer, Inc. Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
AU2005254800B2 (en) * 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
ES2332808T3 (es) 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
EP1807423B1 (en) 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
RU2404179C2 (ru) 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
ATE513827T1 (de) 2005-02-22 2011-07-15 Pfizer Oxyindol-derivate als 5ht4-rezeptor-agonisten
WO2006094063A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
ATE493391T1 (de) 2005-03-15 2011-01-15 Pfizer Benzimidazolonderivate als cb2-rezeptor-liganden
MY147756A (en) 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
DE602006019595D1 (de) * 2005-06-07 2011-02-24 Theravance Inc Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors
US8288412B2 (en) 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
US8288413B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at M1 receptor
UA101299C2 (ru) * 2005-09-30 2013-03-25 Глаксо Груп Лімітед Соединения, которые имеют активность в отношении рецепторов м1, и их применение в медицине
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY143574A (en) * 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
BRPI0707333B8 (pt) * 2006-01-24 2021-05-25 R Tech Ueno Ltd composição farmacêutica que compreende um composto bicíclico, método de estabilização do composto bicíclico e formulação de cápsula de gelatina mole
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
US20080318964A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched eszopiclone
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US8642772B2 (en) * 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
EP2496228B1 (en) 2009-11-06 2014-01-15 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
US8927602B2 (en) 2009-11-06 2015-01-06 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
RU2569733C2 (ru) * 2010-02-12 2015-11-27 Раквалиа Фарма Инк. Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
WO2012074721A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of serotonin receptor antagonists by microinjection systems
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
EP2852591A1 (en) 2012-05-03 2015-04-01 Novartis AG L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5]dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
US20180344648A1 (en) * 2015-11-30 2018-12-06 Piramal Enterprises Limited Clobazam tablet formulation and process for its preparation
CN116507318A (zh) * 2020-10-23 2023-07-28 怡诺安有限公司 包含苯并咪唑衍生物化合物的口服崩解片剂及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2319814A1 (de) * 1972-04-21 1973-10-31 Ciba Geigy Ag Neue omega, omega'-bis- eckige klammer auf 4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1) eckige klammer zu -alkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1993018027A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
WO2000037461A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2002053568A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US63716A (en) * 1867-04-09 Improved cheery stoner
US3945953A (en) * 1972-04-21 1976-03-23 Ciba-Geigy Corporation ω,ω'-Bis-[4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1)]-alkanes, process for their manufacture and their use
US5223511A (en) 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5300512A (en) 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
TW252206B (ru) * 1993-09-01 1995-07-21 Philips Electronics Nv
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
ATE266636T1 (de) 1997-09-09 2004-05-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
US6420410B1 (en) 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
ES2377484T3 (es) * 2003-09-03 2012-03-28 Pfizer, Inc. Compuestos de bencimidazolona que tiene actividad agonista del receptor 5-HT
AU2005254800B2 (en) 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MY147756A (en) * 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2319814A1 (de) * 1972-04-21 1973-10-31 Ciba Geigy Ag Neue omega, omega'-bis- eckige klammer auf 4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1) eckige klammer zu -alkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO1993018027A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
WO2000037461A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
WO2002053568A1 (fr) * 2000-12-28 2002-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.MED.CHEM., vol. 42, no. 15, 1999, pages 2870-2880, XP002310533, abstract page 2875; table 3; compound 5K, page 2872; figure 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007533613A (ja) 2007-11-22
NL1026959C2 (nl) 2006-01-23
IL173705A0 (en) 2006-07-05
IS8289A (is) 2006-02-09
CR8267A (es) 2006-11-21
PT1664036E (pt) 2012-02-16
PL1664036T3 (pl) 2012-04-30
AP2006003536A0 (en) 2006-04-30
BRPI0414105B8 (pt) 2021-05-25
US20050148573A1 (en) 2005-07-07
AU2004268840A1 (en) 2005-03-10
GEP20084527B (en) 2008-11-10
PA8610601A1 (es) 2005-03-28
BRPI0414105A (pt) 2006-11-21
IL173705A (en) 2013-04-30
ES2377484T3 (es) 2012-03-28
KR20060087540A (ko) 2006-08-02
ECSP066407A (es) 2006-09-18
US7776885B2 (en) 2010-08-17
EP1664036B1 (en) 2011-12-28
ZA200601324B (en) 2007-05-30
PE20050874A1 (es) 2005-10-26
AU2004268840B2 (en) 2010-09-23
DK1664036T3 (da) 2012-02-13
WO2005021539A1 (en) 2005-03-10
BRPI0414105B1 (pt) 2018-08-14
AU2004268840B9 (en) 2011-02-03
CA2537127C (en) 2011-04-05
IL205600A0 (en) 2010-11-30
NO20061519L (no) 2006-06-01
TW200510332A (en) 2005-03-16
EA200600327A1 (ru) 2006-08-25
CN100482659C (zh) 2009-04-29
CN1845922A (zh) 2006-10-11
UY28496A1 (es) 2005-04-29
JP3983269B1 (ja) 2007-09-26
CY1112321T1 (el) 2015-12-09
OA13248A (en) 2007-01-31
NL1026959A1 (nl) 2005-03-07
HRP20120077T1 (hr) 2012-02-29
HK1093338A1 (en) 2007-03-02
UA86204C2 (ru) 2009-04-10
US20100273794A1 (en) 2010-10-28
ATE539077T1 (de) 2012-01-15
GT200400174A (es) 2005-05-02
MA28021A1 (fr) 2006-07-03
IL205599A0 (en) 2010-11-30
TNSN06073A1 (en) 2007-10-03
SI1664036T1 (sl) 2012-03-30
AR045552A1 (es) 2005-11-02
MXPA06002550A (es) 2006-06-20
EP1664036A1 (en) 2006-06-07
AP2184A (en) 2010-12-02
CA2537127A1 (en) 2005-03-10
KR100738784B1 (ko) 2007-07-12
RS20060145A (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009457B1 (ru) Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов
JP5075818B2 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体
US20050277671A1 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EA012615B1 (ru) Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора
HUT65396A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE60008239T2 (de) Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel
JP2009503048A (ja) 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬
US20080103178A1 (en) N-dihydroxyalkyl-substituted 2-oxo-imidazole derivatives
US8138177B2 (en) Benzimidazolone derivatives as CB2 receptor ligands
FR3008978A1 (fr) &#34;nouveaux derives d&#39;indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent&#34;
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
EP2569305B1 (en) Substituted n-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
RU2414456C2 (ru) N-дигидроксиалкилзамещенные производные 2-оксоимидазола
KR20100126684A (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2011143161A1 (en) Substituted n-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP4129445B2 (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment