KR100738784B1 - 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론 - Google Patents

5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론 Download PDF

Info

Publication number
KR100738784B1
KR100738784B1 KR1020067004335A KR20067004335A KR100738784B1 KR 100738784 B1 KR100738784 B1 KR 100738784B1 KR 1020067004335 A KR1020067004335 A KR 1020067004335A KR 20067004335 A KR20067004335 A KR 20067004335A KR 100738784 B1 KR100738784 B1 KR 100738784B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
carbon atoms
methyl
independently selected
Prior art date
Application number
KR1020067004335A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060087540A (ko
Inventor
사또루 이구찌
야스히로 가쯔
히로끼 소네
지까라 우찌다
다까시 고지마
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20060087540A publication Critical patent/KR20060087540A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100738784B1 publication Critical patent/KR100738784B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물의 위식도역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다:
화학식 I
Figure 112006015177416-pct00063
이들 화합물은 5-HT4 수용체 효능 활성을 가지므로, 포유동물, 특히 사람에서 위식도역류 질환, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후군 등을 치료하는데 유용하다.
5-HT4 수용체 효능제

Description

5-ＨＴ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론{BENZIMIDAZOLONE COMPOUNDS HAVING 5-HT4 RECEPTOR AGONISTIC ACTIVITY}
본 발명은 신규 벤즈이미다졸론 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 선택적 5-HT4 수용체 효능 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하기 위한 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 5-HT4 수용체 효능제 (agonist)는 다양한 질환, 예를 들어 위식도역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다 (참조: TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med . Res . Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev . Res ., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., TIPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. Et al., CNS Drugs, 1, 6 ; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch ./ Drug Res ., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; 및 Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res ., 1993, 43, 913). 또한, 모사프라이드가 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 공지되었다.
보다 많은 5-HT4 수용체 효능 활성을 갖는 5-HT4 수용체 효능제가 제공된다면 바람직할 것이다.
US5223511은 5-HT4 수용체 길항제 (antagonist)로서의 벤즈이미다졸 화합물을 기술한다. 특히, 하기 화학식의 화합물이 기술된다:
<화합물 A>
Figure 112006015177416-pct00001
W093/18027는 5-HT4 수용체 길항제로서의 벤즈이미다졸론 화합물을 기술한다. 특히, 하기 화학식의 화합물이 기술된다:
<화합물 B>
Figure 112006015177416-pct00002
W099/17772는 5-HT4 수용체 효능제 및/또는 길항제로서의 벤즈이미다졸론 화합물을 기술한다. 특히, 하기 화학식의 화합물이 기술된다:
<화합물 C>
Figure 112006015177416-pct00003
W094/00449는 5-HT4 효능제 또는 길항제 및/또는 5-HT3 길항제로서의 벤즈이미다졸론 화합물을 기술한다. 특히, 하기 화학식의 화합물이 기술된다:
<화합물 D>
Figure 112006015177416-pct00004
우수한 약물 후보물인 새로운 5-HT4 효능제를 제공할 필요가 있다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 수용체에 대해서는 낮은 친화성을 나타내면서 5-HT4 수용체에는 강력하게 결합하고 효능제로서 작용적 활성을 나타내어야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 대사적으로 안정해야 하며, 유리한 약력학적 특성을 지녀야 한다. 중추신경계에 있는 수용체에 대해 표적되는 경우에는, 혈액 뇌관문을 자유로이 가로지르고, 말초신경계에 있는 수용체에 대해 선택적으로 표적되는 경우에는, 혈액 뇌관문을 가로지르지 말아야 한다. 무독성이어야 하며 부작용이 거의 없어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보물은 안정하고 비흡습성이며 용이하게 제형화되는 물리적 형태로 존재할 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 강한 선택적 5-HT4 효능 활성을 가지므로 5-HT4 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 예를 들어 위식도역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후 군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군 (특히 오피오이드 투여에 의해 유발된 증후군)의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 R3로 극성기를 도입함으로써 감소된 QT 연장을 나타낸다. QT 연장은 TdP (Torsades de Pointes)의 치명적 심부정맥을 일으킬 잠재적 경향을 갖는 것으로 공지되어 있다. 심장 활동 전위 기간을 연장하는 능력은 HERG 칼슘 채널에서의 작용에 기인하는 것으로 확인되었다. 예를 들어, QT 연장 때문에 시장으로부터 회수된 약물, 예를 들어 시사프라이드 (Cisapride) 및 테르페나딘 (Terfenadine)은 강력한 HERG 칼륨 채널 차단제인 것으로 공지되어 있다 (Expert Opinion of Pharmacotherapy.; 2, pp947-973, 2000). HETG 채널에서의 억제 활성은, HERG 채널에서의 억제 활성을 예측할 수 있는, [3H] 도페틸라이드 결합을 점검함으로써 조사되는 HERG 타입 칼륨 채널에 대한 친화성으로부터 평가되었다 (Eur. J. Pharmacol., 430, ppl47-148, 2001).
본 발명의 화합물은 독성이 적고, 흡수성, 분배성 및 용해성이 우수하며, 단백질 결합 친화성이 낮고, 약물-약물 상호작용이 적으며 대사적 안정성이 우수하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112006015177416-pct00005
상기식에서,
Het는 1개의 질소 원자 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 질소 원자에 B가 직접 결합하며;
A는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
B는 공유 결합 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 상기 알킬렌기는 비치환되거나 R3이 헤테로사이클릭기일 때 옥소기로 치환되며;
R1은 이소프로필기 또는 사이클로펜틸기를 나타내고;
R2는 독립적으로 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3는
(i) 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
(ii) 3 내지 8개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
치환기 α1은 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되고;
치환기 α2는 히드록시기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 중에서 독립적으로 선택되고;
치환기 ß는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기 및 카바모일기 중에서 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 5-HT4 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유동물에서 상기 질환 상태를 치료하기 위한 제약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 벤즈이미다졸론 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 위식도역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군 중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 제약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 5-HT4 수용체에 의해 매개되는 질환 상태의 치료가 필요한 사람을 포함한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 사람을 포함한 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상술된 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 포유동물에서 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태 치료용 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 5-HT4 수용체 활성에 의해 매개되는 상태는 상술된 질환 또는 장애를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 2-A'의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 2-A']
Figure 112007019925962-pct00006
상기식에서,
Ra는 수소 원자 또는 N-보호기를 나타내고;
Het는 1개의 질소 원자 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 질소 원자에 B가 직접 결합하며;
A는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
B는 공유 결합 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 상기 알킬렌기는 비치환되거나 R3이 헤테로사이클릭기일 때 옥소기로 치환되며;
R3는
(i) 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
(ii) 3 내지 8개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
치환기 α1은 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되고;
치환기 α2는 히드록시기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 중에서 독립적으로 선택되고;
치환기 ß는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기 및 카바모일기 중에서 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "Het"의 "헤테로사이클릭"은 1개의 질소 원자와 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클릭기, 예를 들어
Figure 112006015177416-pct00007
을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "A"에서의 "알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화된 라디칼을 의미하며, 이로 제한되는 것은 아니나, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, 2급-부틸렌, 3급-부틸렌을 포함하며, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 프로필렌기, 보다 바람직하게는 메틸렌기 또는 에틸렌기, 가장 바람직하게는 메틸렌기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "B"에서의 "알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화된 라디칼을 의미하며, 이로 제한되는 것은 아니나, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, 2급-부틸렌, 3급-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 2급-펜틸렌, 3급-펜틸렌을 포함하며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기, 보다 더 바람직하게는 메틸렌기 또는 에틸렌기, 보다 더욱 더 바람직하게는 메틸렌기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "R"에서의 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "R2 "에서의 "알킬"; "치환기 α2"에서의 "히드록시-치환된 알킬기" 및 "1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기"의 "알킬"; "치환기 β"에서의 "알킬"; 및 "치환기 β"에서의 "히드록시-치환된 알킬기" 및 "아미노-치환된 알킬기"의 "알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화된 라디칼을 의미하며, 이로 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "R3"에서의 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "R3 "에서의 "헤테로사이클릭"은 환에 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 (모폴리노 포함), 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 테프라히드로피라졸릴, 피라졸리닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증후군을 역전시키거나 완화시키거나 진행을 억제시키거나 예방하는 것을 언급한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 "치료하는"이 바로 앞에서 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 언급한다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은
Het가
Figure 112006015177416-pct00008
중에서 선택되는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭기가 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며;
A가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 보다 바람직한 화합물은
Het가 화학식
Figure 112006015177416-pct00009
의 기를 나타내고, 상기 기가 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 치환기로 치환되며;
A가 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
B가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 상기 알킬렌기는 비치환되거나 R3가 헤테로사이클릭기일 때 옥소기로 치환되며;
R2가 독립적으로 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
m이 0, 1 또는 2이고;
R3가
(i) 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
(ii) 4 내지 7개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내는 화합물이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 보다 더 바람직한 화합물은
Het가 화학식
Figure 112006015177416-pct00010
의 기를 나타내고, 상기 기가 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 치환기로 치환되며;
A가 메틸렌기를 나타내고;
B가 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
R1이 이소프로필기를 나타내고;
R2가 독립적으로 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R3가
(i) 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
(ii) 5 내지 7개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
치환기 α2가 히드록시기, 아미노기 및 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 중에서 독립적으로 선택되고;
치환기 ß가 히드록시기, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기, 아미노기, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기 및 카바모일기 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화학식 I의 보다 더 바람직한 화합물은
Het가 화학식
Figure 112006015177416-pct00011
의 기를 나타내고;
A가 메틸렌기를 나타내고;
B가 메틸렌기를 나타내고;
R1이 이소프로필기를 나타내고;
R2가 불소 원자를 나타내고;
m이 0 또는 1이고;
R3가
(i) 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
(ii) 5 내지 6개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
치환기 α2가 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되고;
치환기 ß가 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화학식 I의 보다 더 바람직한 화합물은
Het가 화학식
Figure 112006015177416-pct00012
의 기를 나타내고;
A가 메틸렌기를 나타내고;
B가 메틸렌기를 나타내고;
R1이 이소프로필기를 나타내고;
R2가 불소 원자를 나타내고;
m이 0이고;
R3가
(i) 히드록시기 또는 아미노기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 사이클로헥실기, 또는
(ii) 6개의 원자를 갖고 히드록시기 또는 아미노기에 의해 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화학식 I의 가장 바람직한 화합물은
Het가 화학식
Figure 112006015177416-pct00013
의 기를 나타내고;
A가 메틸렌기를 나타내고;
B가 메틸렌기를 나타내고;
R1이 이소프로필기를 나타내고;
R2가 불소 원자를 나타내고;
m이 0이고;
R3가
(i) 1 내지 2개의 히드록시기로 치환된 사이클로헥실기 (특히, 디히드록시사이클로헥실), 또는
(ii) 1 내지 2개의 히드록시기로 치환된 테트라히드로피란기 (특히, 히드록시테트라히드로피라닐)를 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에서, R2는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기 또는 에틸렌기, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 가장 바람직하게는 불소 원자를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에서, m은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1, 보다 더 바람직하게는 0이다.
본 발명의 바람직한 개별 화합물은
N-({l-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드;
N-({l-[(트랜스-1,4-디히드록시헥실)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드;
N-({1-[(시스-1,4-디히드록시헥실)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드; 및
6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 또는이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화학식 2-A'의 바람직한 화합물은
Ra가 수소 원자 또는 t-부톡시카보닐기를 나타내고;
Het가 화학식
Figure 112006015177416-pct00014
의 기를 나타내고;
A가 메틸렌기를 나타내고;
B가 메틸렌기를 나타내고;
R3가 히드록시테트라히드로피라닐 또는 디히드록시사이클로헥실을 나타내는 화합물이다.
일반적 합성
본 발명의 화합물은 이러한 타입의 화합물의 제조에 대해 널리 공지된 다양한 방법, 예를 들어 하기 반응식에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응식 및 기술에서 Rl 내지 R3 및 m은 상술한 바와 같다. 이하에서 용어 "보호기"는 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991))에 기술된 통상의 히드록시 또는 아미노 보호기 중에서 선택되는 히드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다; 하기 일반적 합성법에서 모든 출발 물질은 시판되거나 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 수득될 수 있다.
Het가
Figure 112006015177416-pct00015
인 화학식 I의 화합물은 하기 합성법에 의해 제조된다. Het가
Figure 112006015177416-pct00016
이외의 것인 화학식 I의 화합물은 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
하기 반응식의 단계 la, lb, ld, 2a, 2c, 2e, 3a, 3c, 3d에서, 각각의 반응은 바람직하게는 염기의 존재 하에서 수행된다. 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 타입의 반응에 일반적으로 사용되는 모든 염기가 동등하게 사용될 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들어 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 및 리튬 메톡사이드; 알킬리튬, 예를 들어 부틸리튬 및 메틸리튬; 리튬 아미드, 예를 들어 리튬 디에틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드; 알칼리 금속 탄산수소화물, 예를 들어 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 3급 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다.
벤즈이미다졸론 (1-A)의 합성:
하기 반응식은 화학식 1-A의 벤즈이미다졸론 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112006015177416-pct00017
상기식에서, Z는 '할로', 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
단계 la
단계 1a에서, 화학식 1-3의 아민 화합물은 알칸온 화합물 (1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)을 환원제 또는 금속 제제의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 중에서 화학식 1-1의 아민 화합물과 환원적 아미노화하여 제조될 수 있다.
이 반응은 통상적으로 바람직하게는 용매의 존재 하에서 수행된다. 용매가 반응 또는 수반되는 시약에 역효과를 주지 않고 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 수성 또는 비수성 유기 용매의 예는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올; 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF), 디메톡시에탄 또는 디옥산; 아세토니트릴; N,N'-디메틸포름아미드; 디메틸술폭사이드; 아세트산; 및 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름을 포함한다.
반응은 다양한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 온도는 용매의 특성, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 환원제와 함께 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은, 많은 요소, 주로 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상술된 바람직한 조건에서 수행되는 한, 5 분 내지 1 주, 보다 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이면 일반적으로 충분할 것이다. 금속 시약과 반응하는 경우, 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.
적합한 환원제는, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 포함하여 환원에 통상적으로 사용되는 시약이다.
또한, 금속 시약과 수소 가스의 조합물이 환원제로서 사용될 수 있다. 적합 한 금속 시약의 예는 팔라듐-탄소, 팔라듐히드록사이드-탄소, 백금옥사이드, 백급-탄소, 루테늄-탄소, 로듐-알루미늄옥사이드 및 트리스[트리페닐포스핀]로듐클로라이드를 포함한다. 금속 시약으로의 환원은 수소 대기 하에 1 내지 100 atm, 바람직하게는 1 내지 10 atm의 압력에서 수행될 수 있다.
이러한 환원은, 반응-불활성 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 중에서 20 내지 130 ℃의 온도에서 1 시간 내지 1 주 동안 알칸온 화합물의 상응하는 엔아민 또는 알칸온 화합물의 이민의 형성 후 수행될 수 있다.
달리, 화학식 1-3의 화합물은, 화학식 1-1의 화합물을 바람직하게는 염기의 존재 하에서 본질적으로 하기 (단계 1d)와 동일한 조건으로 화학식 Z-R1 (여기서, Z는 클로로, 브로모 또는 요오도의 할로이다)의 알킬 할라이드로 알킬화시켜 제조될 수 있다.
단계 lb
이 단계에서, 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-2의 화합물을 화학식 R1-NH2의 화합물로 알킬화시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 반응을 0 ℃ 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하 다. 반응에 필요한 시간도 다양한 요소, 주로 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 의존하여 넓게 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건 하에 수행될 수 있다면, 5 분 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 24 시간의 기간이 통상 충분할 것이다.
단계 lc
화학식 1-4의 화합물은, 화학식 1-3의 화합물을 반응 불활성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라히드로푸란 (THF) (바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 중에서 일반적으로 -78 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 약 O ℃ 내지 45 ℃에서 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 60 분 내지 12 시간 동안 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드라이드 (NaBH4), 리튬 알루미늄히드라이드 (LAH), 디보란, 수소 및 금속 촉매, 철 및 염산, 염화주석 및 염산, 아연 및 염산, 포름산, 보란 디메틸설파이드 컴플렉스, 보란-THF (바람직하게는 수소 및 금속 촉매)로 (통상 과량으로) 환원시켜 제조될 수 있다.
단계 ld
단계 1d에서, 화학식 1-4의 아민 화합물은, 알칸온 화합물을 단계 1a에서와 유사한 조건으로 화학식 1-5의 아민 화합물로 환원적 아미노화시켜 제조될 수 있다.
달리, 화학식 1-4의 화합물은, 화학식 1-5의 화합물을 화학식 Z-R1의 화합물로 알킬화시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 반응을 0 ℃ 내지 120 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 다양한 요소, 주로 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 의존하여 넓게 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건 하에 수행될 수 있다면, 5 분 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 24 시간의 기간이 통상 충분할 것이다.
단계 le
화학식 1-A의 화합물은, 화학식 1-4의 화합물을 반응 불활성 용매, 예를 들어 디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 테트라히드로푸란 (THF) (바람직하게는 THF) 중에서 일반적으로 -78 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 2O ℃ 내지 100 ℃에서 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 60 분 내지 12 시간 동안 적합한 카보닐화제, 예를 들어 카보닐디이미다졸, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 트리포스겐 및 우레아 (바람직하게는 카보닐디이미다졸)로 (통상 과량으로) 사이클화시 켜 제조될 수 있다.
달리, 화학식 1-A의 화합물 (여기서, R1은 반응식 1b에 나타낸 바와 같이 이소프로필이다)은 당업자에게 공지된 반응 조건에서 하기 반응식 1b에 따라 화학식 1-6의 알케닐-벤즈이미다졸론 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006015177416-pct00018
아민 잔기 (2-A)의 합성:
하기 반응식은 화학식 2-A의 피페리딘 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112006015177416-pct00019
상기식에서, PG는 보호기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "보호기"는 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991))에 기술된 통상의 아미노 보호기 중에서 선택되는 아미노 보호기를 의미한다. 전형의 아미노 보호기는 벤질, C2H50(C=O)-, CH3(C=O)-, 3급-부 틸디메틸실릴 (TBS), 3급-부틸디페닐실릴, Z로 나타내는 벤질옥시카보닐 및 t-Boc 또는 Boc로 나타내는 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
화학식 2-2의 화합물은, 화학식 2-1의 화합물을 단계 1a와 유사한 조건으로 화학식 알킬-R3, 할로-R3, 또는 H(C=O)-R3의 화합물로 알킬화 또는 환원적 아미노화시켜 제조될 수 있다. -B-R3가 4-히드록시테트라히드로피라닐메틸을 나타내는 경우, 이러한 알킬화는 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
이어서, 탈보호를 수행하여 화학식 1-A의 화합물을 수득한다. 탈보호는 당업자에게 공지된 공정에 따라 수행하여 화학식 2-A의 화합물을 수득할 수 있다.
달리, 화학식 2-A의 화합물은 당업자에게 공지된 반응 조건으로 하기 반응식 2b에 따라 화학식 2-3의 피페리딘 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006015177416-pct00020
(A1은 공유 결합 또는 C1 -3 알킬렌이다)
예를 들어, 단계 2c에서, 화학식 2-4의 화합물은 본질적으로 반응식 2a의 단계 2a에서 기술된 조건과 동일한 조건으로 알킬화 또는 환원적 아미노화시켜 제조 될 수 있다. 이어서, 단계 2d에서의 환원은 환원제, 예를 들어 LiAlH4의 존재 하에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 THF 중에서 수행될 수 있다. 적합한 반응 온도는 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -30 ℃ 내지 약 40 ℃이다.
화학식 1-A의 화합물은 당업자에게 공지된 반응 조건으로 하기 반응식 2c에 따라 화학식 2-5의 피페리딘 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006015177416-pct00021
(A1은 공유 결합 또는 C1 -3 알킬렌이다)
예를 들어, 단계 2e에서, 화학식 2-6의 화합물은 반응식 2a의 단게 2a에서 기술된 조건과 유사한 조건으로 알킬화 또는 환원적 아미노화시켜 제조될 수 있다. 이어서, 단계 2f에서의 환원은 반응 불활성 용매, 예를 들어 THF 중에서 H2 및 수소화 촉매, 예를 들어 PtO2의 존재 하에 수행될 수 있다. 적합한 반응 온도는 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -30 ℃ 내지 약 40 ℃이다.
화학식 I의 화합물의 합성:
하기 반응식은 화학식 I의 벤즈이미다졸론 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112006015177416-pct00022
단계 3a:
화학식 3-1의 화합물은, 화학식 1-A의 화합물을 반응 불활성 용매, 예를 들어 디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트리히드로푸란 (THF), 벤젠, 톨루엔, 또는 클로로포름 (바람직하게는 THF) 중에서 일반적으로 -78 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 O ℃ 내지 90 ℃에서 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 60 분 내지 12 시간 동안 적합한 카보닐화제, 예를 들어 카보닐디이미다졸, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 트리포스겐, 4-니트로페닐 클로로포르메이트, 또는 우레아 (바람직하게는 트리포스겐)로 (통상 과량으로) 카보닐화시켜 제조될 수 있다.
단계 3b:
화학식 3-2의 화합물은 화학식 3-1의 화합물을 산, 예를 들어 염화수소로 탈보호하여 제조된다.
단계 3c:
화학식 Ia의 화합물은 반응식 2a의 단계 2a에 기술된 조건과 유사한 조건으로 알킬화 또는 환원적 아미노화시켜 제조될 수 있다.
달리, 화학식 Ia의 화합물은 당업자에게 공지된 반응 조건으로 하기 반응식 3b에 따라 알킬벤즈이미다졸론 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006015177416-pct00023
예를 들어, 단계 3d에서, 화학식 1-A의 화합물은, 화학식 2-A의 화합물을 반응 불활성 용매, 예를 들어 디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트리히드로푸란 (THF), 벤젠, 톨루엔, 또는 클로로포름 (바람직하게는 THF) 중에서 일반적으로 -78 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 O ℃ 내지 90 ℃에서 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 60 분 내지 12 시간 동안 적합한 카보닐화제, 예를 들어 카보닐디이미다졸, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 트리포스겐, 4-니트로페닐 클로로포르메이트, 또 는 우레아 (바람직하게는 트리포스겐)로 (통상 과량으로) 카보닐화시켜 제조될 수 있다.
화학식 7의 화합물은 당업자에게 공지된 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 7의 화합물은 당업자에게 공지된 반응 조건으로 하기 반응식 3c에 따라 화학식 3의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112006015177416-pct00024
반응식 1a 내지 3c에서, 적합한 용매의 예는 각각의 단계에서 기술된 용매의 2개 이상의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 및 상술된 제조 방법의 중간체는 통상의 공정, 예를 들어 증류, 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 광학적 활성 화합물은 수개의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 광학적 활성 화합물을 크로마토그래피 분리, 효소적 분해 또는 최종 화합물로부터의 분별 결정화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 수개의 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 이 화합물은 (+)- 및 (-)-광학 활성 형태 및 이의 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이의 범위 내에 모든 이러한 형태를 포함한다. 각각의 이성체는 최종 산물 또는 이의 중간체의 제조에서 공지된 방법, 예를 들어 광학적인 선택적 반응 또는 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되기 때문에, 동위원소적으로 표지된 화합물 (이는 화학식 I에서 인용된 화합물과 동일하다)을 포함한다. 본 발명의 화합물로 삽입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, l8F and 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭, 상기 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염의 제약학적으로 허용되는 에스테르, 상술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 상기한 에스테르 또는 상기한 프로드럭이 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어 as 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 삽입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분배 검정에 유용하다. 표시 및 검출의 용이함 때문에, 삼중수소 처리된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 높은 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 유래하는 치료적 잇점을 제공할 수 있어, 일부의 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체함으로써, 상술된 반응식 및/또는 후술되는 실시예 및 제조예에 기술된 공정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 수득된 화학식 I의 화합물의 염 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 이의 산부가염 및 염기부가염 (이염을 포함)을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 무독성 염은, 예를 들어 상기 화합물을 물 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 이의 혼합물 등 중에서 화학량론 양의 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 (나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 수산화물 또는 알콕사이드와 접촉시켜 통상의 기술로 제조될 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 산성 화합물의 제약학적으로 허용되는 염기부가염을 제조하는데 사용되는 염기는, 무독성 염기부가염, 즉 제약학적으로 허용되는 양이온을 포함하는 염을 형성하는 염기, 예를 들어 아데닌, 아르기닌, 시토신, 리신, 베네타민 (즉, N-벤질-2-페닐에틸아민), 벤자틴 (즉, N,N-디벤질에틸렌디아민), 콜 린, 디올라민 (예: 디에탄올아민), 에틸렌디아민, 글루코사민, 글리신, 구아니딘, 구아닌, 메글루민 (즉, N-메틸글루카민), 니코틴아미드, 올라민 (즉, 에탄올아민), 오르니틴, 프로카인, 프롤린, 피리독신, 세린, 티로신, 발린 및 트로메타민 (즉, 트리스 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄)이다. 염기부가염은 통상의 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 다양한 무기 및 유기산과 함께 매우 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 염기성 화합물의 제약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 무독성 산부가염, 즉 제약학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 산, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비-타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 아디페이트, 아스파테이트, 캄실레이트, 에디실레이트 (즉, 1,2-에탄디술포네이트), 에스톨레이트 (즉, 라우릴술페이트), 글루셉테이트 (즉, 글루스코헵토네이트), 글루코네이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 지오노포에이트 (즉, 1-히드록시-2-나프토에이트), 이세티오네이트 (즉, 2-히드록시에탄술포네이트), 무케이트 (즉, 갈락타레이트), 2-나프실레이트 (즉, 나프탈렌술포네이트, 스테아레이트, 콜레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 히푸레이트, 락토비오네이트, 리시네이트, 말레에이트, 만델레이트, 나파디실레이트, 니카티네이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 트립토파네이트, 보레이트, 카보네이트, 올레에이트, 프탈레이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)이다. 이중, 에디실레이트 (헤미-에디실레이트 포함) 및 히드로클로라이드가 바람직하다. 산부가염은 통상의 공정으로 제조될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해 문헌 (Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977)을 참조한다.
본 발명은 수득된 화학식 2-A'의 화합물의 염 형태를 포함한다.
화학식 2-A'의 화합물은 양이온을 형성할 수 있다. 화학식 2-A'의 화합물의 양이온은, 예를 들어 상기 화합물을 물 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 이의 혼합물 등 중에서 화학량론 양의 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 (나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 수산화물 또는 알콕사이드와 접촉시켜 통상의 기술로 제조될 수 있다.
화학식 2-A'의 산성 화합물의 염기부가염의 제조에 사용되는 염기는 염기부가염을 형성하는 것이다. 이러한 염기부가염은 상술된 제약학적으로 허용되는 염기부가염 및 양이온을 포함하는 염, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 및 암모니아를 포함한다.
화학식 2-A'의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 함께 매우 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다.
화학식 2-A'의 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은 산부가염을 형성하는 것이다. 이러한 산부가염은 상술된 제약학적으로 허용되는 산부가염 및 양이온을 포함하는 염, 예를 들어 시아나이드를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생물전구체 (또한 프로드럭으로 불림)도 본 발명의 범위에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 생물전구체는 생물학적 시스템에서 화학식 I의 모화합물로 쉽게 전환되는 화학적 유도체이다. 특히, 화학식 I의 화합물의 생물전구체는 생물전구체가 투여되고 포유동물, 예를 들어 사람에 의해 흡수된 후, 화학식 I의 모화합물로 전환된다. 예를 들어, L 및 W 중 하나 또는 둘 모두가 히드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생물전구체는 히드록시기의 에스테르를 제조하여 만들 수 있다. L 및 W 중 단지 하나가 히드록시기를 포함하는 경우, 단지 모노-에스테르가 가능하다. L 및 W 모두가 히드록시를 포함하는 경우, 모노- 및 디-에스테르 (이는 동일하거나 상이할 수 있다)를 제조할 수 있다. 전형의 에스테르는 단순 알카노에이트 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등이다. 또한, L 또는 W가 히드록시기를 포함하는 경우, 생물전구체는 히드록시기를 아실옥시메틸 할라이드 (예: 피발로일옥시메틸 클로라이드)와 반응시켜 아실옥시메틸 유도체 (예: 피발로일옥시메틸 유도체)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 수화물과 같은 용매화물을 형성할 수 있는 경우, 이러한 용매화물이 본 발명의 범위에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포 함하는 경우, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 포함하는 경우, 타우토머 이성화 ('타우토머리즘')가 생길 수 있다. 단일 화합물은 하나 이상의 타입의 이성화를 나타낼 수 있다.
하나 이상의 타입의 이성화를 나타내는 화합물 및 이의 하나 이상의 혼합물을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체, 기하학적 이성체 및 타우토머 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 카운터 이온이 광학적으로 활성인, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌인 산부가염 또는 염기염이 본 발명의 범위에 포함된다.
시스/트랜스 이성체는 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
각각의 에난티오머를 제조/분리하기 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 분해를 포함한다.
달리, 라세미체 (또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜과 반응시키거나, 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 포함하는 경우 산 또는 염기 (예: 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민)과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성체 중 하나 또는 모두가 당업자에게 널리 공지된 수단으로 상응하는 순수 에나티오머로 전환될 수 있다.
입체이성체 복합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술로 분리될 수 있다 (참조: "Stereochemistry of Organic Compounds", E L Eliel (Wiley, New York, 1994)).
제약학적 이용을 위한 본 발명의 화합물은 결정 또는 무정형 산물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조, 또는 증발건조와 같은 방법으로, 예를 들어 고형 플러그, 분말, 또는 필름으로 수득될 수 있다. 마이크웨이브 또는 라디오 주파수 건조가 이러한 목적에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하거나 하나 이상의 다른 약물 (또는 이의 조합물)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형물로서 투여될 것이다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 성분을 기술하는데 이용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 부형제의 가용성 및 안정성에 대한 영향, 및 투여 형태의 특성과 같은 요소에 크게 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약학적 조성물 및 이들의 제조 방법이 당업자에게는 용이하게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ('Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995))에서 찾을 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 포함하거나, 볼 또는 설하 투여를 이용하여 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 들어가도록 할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형물은 고형 제형물, 예를 들어 정제, 미립자, 액체를 또는 분말을 포함하는 캡슐제, 로젠지제 (액체-충전을 포함), 츄 (chew), 멀티- 및 나노-미립제, 겔, 고용체 (solid solution), 리포좀, 필름 (점막-접착을 포함), 오우뷸 (ovule), 분무제 및 액체 제형물을 포함한다.
액체 제형물은 현탁제, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 이러한 제형물은 연질 또는 경질 캡슐에 충전물로서 사용될 수 있으며, 통상적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형물은, 예를 들어 새세이로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 속-용성 속-붕해성 투여 형태, 예를 들어 문헌 (Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001))에 기술된 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태를 위해, 용량에 의존하여, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로는 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 차지할 수 있다. 약물에 추가하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 투여 형태의 5 중량% 내지 20 중량%를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형물에 점착성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로즈, 젤라틴, 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 셀룰로즈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예를 들어 락토즈 (일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 미정질 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함한다.
또한, 정제는 임의로 표면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 유동화제, 예를 들어 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 포함하고, 유동화제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 술페이트와의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 포함한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
예시적 정제는 약 80 %의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 포함한다.
정제 블랜드는 직접적으로나 롤로로 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 달리, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 정제화 전에 습식-, 건식-, 용융-과립화되거나, 용융-응고되거나, 압출될 수 있다. 최종 제형물은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 심지어는 캡슐화될 수 있다.
정제 제형물은 문헌 ("Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X))에 기술되어 있다
경구 투여를 위한 고형 제형물은 즉시 방출 및/또는 변형 방출물로 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형물은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적상 적합한 변형된 방출 제형물은 US 특허 6,106,864에 기술되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예를 들어 고에너지 분산 및 삼투 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명을 문헌 (Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001))에서 찾을 수 있다. 조절된 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 이용은 WO 00/35298에 기술되어 있다.
비경구 투여
또한, 본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관으로 직접적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 기구는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘이 없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형물은 전형적으로 부형제, 예를 들어 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 포함할 수 있는 수용액이며, 일부의 적용을 위해서 이들은 멸균 비-수용액으로 또는 멸균 발열물-비함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조 형태로 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하에서, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제형물의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 제약학적 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제형화 기술의 이용, 예를 들어 용해도-증진제의 혼입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형물은 즉시 및/또는 변형된 방출물로 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형물은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램된 방출물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장물 (depot)와 같이 투여를 위한 고체, 반-고체, 또는 틱소트로픽 (tixotropic) 액체로 제형화될 수 있다. 이러한 제형물의 예는 약 물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미립구를 포함한다.
국소 투여
또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막으로, 즉 피부로 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 국소 제형물은 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 와이퍼, 임플란트, 스폰지, 파이버, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 또한, 리포좀도 사용될 수 있다. 통상의 담체는 알콜, 물, 무기 오일, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 (J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)).
국소 투여를 위한 다른 수단은 전기천공 (electroporation), 이온영동 (iontophoresis), 음파영동 (phonophoresis), 초음파영동 (sonophoresis) 및 미세바늘 주사 또는 바늘이 없는 주사 (예: PowderjectTM, BiojectTM 등)에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여를 위한 제형물은 즉시 및/또는 변형된 방출물로 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형물은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램된 방출을 포함한다.
흡입/ 비강내 투여
또한, 본 발명의 화합물은, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 (단독으로, 예를 들어 락토즈와의 건조 블렌드 상태의 혼합물로, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (atomiser) (바람직하게는, 미세 분무제 (fine mist)를 생산하기 위해 전기수력학을 이용하는 분무기), 또는 분무기 (nebuliser)로부터 에어로졸 스프레이로서, 적합한 추진제, 예를 들어 1,1,2,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용 또는 사용하지 않으면서 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 이용을 위해, 분말은 생물점착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 또는 분무기 (atomizer 또는 nebuliser)는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물의 분산, 용해 또는 연장된 방출을 위한 적합한 대체제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액, 용매로서의 추진제(들) 및 임의의 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형물에 사용하기 이전에, 약물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 μm 미만)로 미분화된다. 이는 적합한 분쇄법, 예를 들어 나선형 제트 밀링, 유체 베드 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 프로세싱, 고압 호모게네이션, 또는 분무 건조에 의해 수행될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 기 재, 예를 들어 락토즈 또는 전분 및 작업 개질제, 예를 들어 l-루이신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함하도록 제형화될 수 있다. 락토즈는 무수 또는 일수화물의 형태일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토즈, 슈크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.
미세 분무제를 생산하기 위해 전기수력학을 이용한 분무기에 사용하기 위한 적합한 용액 제형물은 1회의 충격 작용에 대해 본 발명의 화합물을 l μg 내지 20 mg을 포함할 수 있으며, 충격 용적은 l μl 내지 100 μl로 다양할 수 있다. 전형의 제형물은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대체적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예를 들어 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형물에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제형물은, 예를 들어 폴리(DL-락트산-코글리콜산 (PGLA)를 사용하여 즉시 및/또는 변형된 방출물로 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형물은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우, 투여 유니트는 계량된 양을 전달하는 밸브를 사용하여 결정된다. 본 발명에 따른 유니트는 전형적으로 계량된 용량 또 는 화학식 I의 화합물 1 내지 100 μg을 포함하는 '퍼프 (puff)'를 투여하도록 배열된다. 총 1일 용량은 전형적으로 50 μg 내지 20 mg의 범위일 수 있으며, 이는 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
직장/ 질내 투여
본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌제, 패서리, 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 종래의 좌제 기재이나, 적합하다면 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제형물은 즉시 및/또는 변형된 방출물로 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형물은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램된 방출을 포함한다.
눈/귀 투여
또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 등장성 pH-조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 점적 형태로 눈 또는 귀로 직접적으로 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형물은 연고, 생분해성 (예: 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예: 실리콘) 이식물, 와이퍼, 렌즈 및 미립제 또는 소포 시스템, 예를 들어 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 중합체, 예를 들어 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로즈 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 또는 메틸 셀룰로즈, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 젤란 검을 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입할 수 있다. 또한, 이러한 제형물은 이온영동법에 의해 전달될 수 있다.
눈/귀 투여를 위한 제형물은 즉시 및/또는 변형된 방출물로 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형물은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 조절된-, 표적화된 및 프로그램된 방출을 포함한다.
기타 기술
본 발명의 화합물은 전술한 투여 방식으로 사용하는데 있어 이의 가용성, 용해 속도, 맛-차단성, 생물학적 이용성 및/또는 안정성을 개선하기 위해 가용성 마크로분자, 예를 들어 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-포함 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 컴플렉스는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 함유물 (inclusion) 및 비-함유물 컴플렉스 모두가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적 컴플렉스화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 이러한 목적에 주로 일반적으로 사용된다 (참조: 국제 특허 출원 WO91/11172, WO94/02518 및 WO98/55148).
부분들로 이루어진 키트 ( kit - of parts )
예를 들어, 특정 질환 또는 상태를 치료하기 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 2개 이상의 제약학적 조성물 (이중 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 포함한다)을 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합하는 것도 본 발명의 범위에 속한다.
따라서, 본 발명의 키트는 2개 이상의 별개의 제약학적 조성물 (이중 하나 이상이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다), 및 상기한 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예를 들어 용기, 분할된 바틀, 또는 분할된 포일 패킷를 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐제 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태를, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 각각의 조성물을 투여하거나, 서로에 대해 각각의 조성물을 적정하는데 특히 적합하다. 지침에 따르도록 하기 위해, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지침서를 포함하며 소위 기억 보조물이 제공될 수 있다.
투여량
사람 대상체에게 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로, 물론 투여 방식에 의존하지만, 0.05 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 20 mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여의 총 1일 용량은 1 mg 내지 20 mg이고, 정맥내 투여 용량은 단지 0.5 mg 내지 10 mg일 수 있다. 총 1일 용량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다.
이들 투여량은 체중이 약 65 kg 내지 70 kg인 평균 사람 대상체를 기준으로 한 것이다. 의사는 체중이 이러한 범위를 벗어나는 대상, 예를 들어 유아 및 노인을 위한 용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
의문을 피하기 위해, 본원에 사용된 용어 "치료"는 치유적, 완화적 및 예방적 처치를 포함한다.
본 발명의 5-HT4 효능제는, 특히 위식도 역류 질환을 치료하기 위해, 또 다른 약리학적 활성 성분, 또는 2개 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 5-HT4 효능제, 특히 화학식 I의 화합물, 또는 상술된 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 중에서 선택되는 하나 이상의 제제와 조합하여 동시에, 연속해서, 또는 별도로 투여될 수 있다:
(i) 히스타민 H2 수용체 길항제, 예를 들어 라니티딘, 라푸티딘, 니자티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 록사티딘;
(ii) 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(iii) 산 펌프 길항제, 예를 들어 소라프라잔, 레바프라잔 (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 및 YJA-20379-8;
(iv) 경구 제산 혼합물, 예를 들어 Maalox®, Aludrox® 및 Gaviscon®;
(v) 점막 보호제, 예를 들어 폴라프레진크, 에카베트 나트륨, 레바미파이드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;
(vi) GABAB 효능제, 예를 들어 베클로펜 및 AZD-3355;
(vii) α2 효능제, 예를 들어 클로니딘, 메데토미딘, 로펙시딘, 목소니딘, 티자니딘, 구안파신, 구아나븐즈, 탈리펙솔 및 덱스메데토미딘;
(viii) 잔틴 유도체, 예를 들어 테오필린, 아미노필린 및 독소필린;
(ix) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 아라니디핀, 락시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 비프리딜, 니페디핀, 닐파디핀, 니모디핀, 니페디핀 및 파수딜;
(x) 벤조디아제핀 효능제, 예를 들어 디아제팜, 잘레플론, 졸피뎀, 할록사졸람, 클로나제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 플루타졸람, 트리아졸람, 로르메타제팜, 미다졸람, 토피소팜, 클로바잠, 플루니트라제팜 및 플루토프라제팜;
(xi) 프로스타글라딘 동족체, 예를 들어 프로스타글란딘, 미소프로스톨, 트레프로스티닐, 에소프로스테놀, 라타노프로스트, 일로프로스트, 베라프로스트, 엔프로스틸, 이부딜라스트 및 아자그렐;
(xii) 히스타민 H3 효능제, 예를 들어 R-알파-메틸히스타민 및 BP-294;
(xiii) 항-위 제제 (anti-gastric agent), 예를 들어 항-가스트린 백신, 이트리글루마이드 및 Z-360;
(xiv) 5-HT3 길항제, 예를 들어 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아 자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620. 온단세트론 및 인디세트론;
(xv) 트리사이클릭 우울증치료제, 예를 들어 이미프라민, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 아목사핀 및 로페프라민;
(xvi) GABA 효능제, 예를 들어 가바펜틴, 토피라메이트, 시놀라제팜, 클로나제팜, 프로가바이드, 브로티졸람, 조피클론, 프레가발린 및 에스조피클론;
(xvii) 오피오이드 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
(xviii) 소마토스타틴 동족체, 예를 들어 옥트레오타이드, AN-238 및 PTR-3173;
(xix) Cl 채널 활성화제, 예를 들어 루비프로스톤;
(xx) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 네파조돈, 플루복사민, 시탈로프람, 밀나시프란, 파록세틴, 벤라팍신, 트라마돌, 시부트라민, 둘록세틴, 데스벤라팍신 및 데폭세틴;
(xxi) 항콜린작동제, 예를 들어 디사이클로민 및 히오스시아민;
(xxii) 완하제, 예를 들어 Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® 및 Non-nacol®;
(xxiii) 섬유성 산물, 예를 들어 Metamucil® ;
(xxiv) 진경제, 예를 들어 메베베린;
(xxv) 도파민 길항제, 예를 들어 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피라이드;
(xxvi) 콜린작동제, 예를 들어 네오스티그민;
(xxvii) AChE 억제제: 갈란타민, 메트리포네이트, 리바스티그민, 이토프라이드 및 도네페질;
(xxviii) 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1, 예를 들어 길항제, 네파두탄트, 사레두탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S).
생물학적 활성을 평가하기 위한 방법:
본 발명의 화합물의 5-HT4 수용체 결합 친화성은 하기 절차에 따라 결정된다.
막 제조
돼지 머리를 공설 도살장으로부터 구입하였다. 선조체 조직을 절개하여 중량을 재고 Polytron 호모게나이저 (30 초, 전속력)로 50 mM 빙-냉각된 HEPES (pH 7.5)의 15배 용적 중에서 분쇄하였다. 현탁물을 4 ℃에서 15 분 동안 48,000 g로 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 50 mM 빙-냉각된 HEPES의 적당한 용적에 재현탁시키고, 분취물로 나눈 후, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.
소 머리를 공설 도살장으로부터 구입하였다. 선조체 조직을 절개하여 중량을 재고 Polytron 호모게나이저 (30 초, 전속력)로 50 mM 빙-냉각된 Tris-HCl (pH 7.4)의 20배 용적 중에서 분쇄하였다. 현탁물을 4 ℃에서 30 분 동안 20,000 g로 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 50 mM 빙-냉각된 Tris-HCl의 15배 용적에 재현탁시키고, 분쇄한 후, 동일한 방식으로 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM Tris-HCl의 적당한 용적에 재현탁시키고, 분취물로 나눈 후, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.
대뇌 피질 조직을 SD (Sprague-Dawley) 래트 (Japan SLC)로부터 적출하여 중량을 재고 50 mM 빙-냉각된 Tris-HCl (pH 7.5)의 10배 용적에 놓았다. 이를 Polytron 호모게나이저 (30 초, 전속력)로 분쇄한 후, 4 ℃에서 15 분 동안 48,000 g로 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 50 mM 빙-냉각된 Tris-HCl 중에 재현탁시키고, 분쇄한 후, 동일한 방식으로 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM Tris-HCl의 적당한 용적에 재현탁시키고, 분취물로 나눈 후, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.
분쇄물의 단백질 농도는 표준물로서 BSA를 사용하여 BCA 단백질 방법 (Pierce) 또는 브래포드 (Bradford) 방법으로 결정하였다.
결합 검정
돼지 또는 소 5-HT4 및 래트 5-HT3 수용체에 대한 화합물의 친화성을 방사선 표지된 특정 리간드, GR 113808 ({1-[2-(메틸술포닐)에틸]-4-피페리디닐}[메틸-3H]-1H-인돌-3-카복실레이트) 및 BRL 43694 (l-메틸-N-(9-[메틸-3H]-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일)-lH-인다졸-3-카복스아미드)을 사용하여 평가하였다. 화합물을 25 내지 100 pM [3H]-GR 113808 (Amersham) 및 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) 0.8 내지 1 ml의 최종 용적에 현탁된 돼지 또는 소 선조체막의 단백직 0.6 내지 1 mg과 함께 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 10 내지 50 μM 5-HT를 사용하여 결정되었다. 0.3 nM [3H]-BRL 43694 (NEN)의 결합은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) 500 μ1의 최종 용적에 현탁된 래트 피질막의 단백질 400 μg을 사용하여 측정되었다. 비특이적 결합은 10 μM 5-HT를 사용하여 결정되었다.
플레이트를 30 분 동안 플레이트 교반기 상에서 실온에서 인큐베이션하였다. 검정물은 60 내지 90 분 동안 4 ℃에서 0.2 % 폴리(에틸렌이민) 중에 미리-담근 Wallac-B 필터를 통해 Brandell 세포 수집기를 이용하여 신속 여과시켜 정지시켰다. 필터를 빙-냉각된 50 mM HEPES 1 ml로 3회 세척하고, 마이크로웨이브 또는 실 온에서 건조시켰다. 이들을 백에 담고, Meltilex 섬광물 (Wallac)과 함께 가열하거나 BetaplateScint (Wallac)에 담그었다. 수용체-결합된 방사능을 빅-스폿 (Big-spot) 계수기, Betaplate 계수기 (Wallac) 또는 LS 계수기 (Packard)를 사용하여 정량하였다.
사람 5- HT 4 결합 (l)
사람 5-HT4 (d) 트랜스펙션된 HEK293 세포를 제조하고 인-하우스에서 성장시켰다. 수집된 세포를 프로테아제 억제제 칵테일 (Boehringer, 1:1000 희석)로 보충된 50 mM HEPES (pH 7.4, 4 ℃) 중에 현탁시키고, 얼음 상에서 30 초 동안 전력 (full power)으로 세팅된 소형 Polytron PT 1200 파쇄기를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄물을 4 ℃에서 30 분 동안 40,000 xg에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 50 mM HEPES (pH 7.4, 4 ℃) 중에 재현탁시키고, 동일한 방식으로 1회 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM HEPES (pH 7.4, 25 ℃)의 적당한 용적에 재현탁시키고, 분쇄한 후, 분취물로서 나누고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 막 분획의 분취물을 BCA 단백질 검정 키트 (PIERCE) 및 ARVOsx 플레이트 리더 (Wallac)를 사용하여 단백질 농도를 결정하는데 사용하였다.
결합 실험을 위해, 시험 화합물 25 μl를 60 분 동안 실온에서 25 μl의 [3H]-GR113808 (Amersham, 최종 0.2 nM) 및 150 μ1의 막 분쇄물 및 WGA-SPA 비드 (Amersham) 현탁 용액 (10 μg 단백질 및 lmg SPA 비드/웰)과 함께 인큐베이션하였 다. 비특이적 결합은 최종 농도의 1 μM GR113808 (Tocris)에 의해 결정되었다. 인큐베이션은 1000 rpm으로 원심분리하여 종결되었다. 수용체-결합된 방사능은 MicroBeta 플레이트 계수기 (Wallac)로 계수하여 정량화되었다.
후술되는 작업 실시예에서 제조된 모든 화합물이 이러한 방법으로 시험되었으며, 5-HT4 수용체에서의 결합 억제에 대해 0.3 nM to 30 nM의 Ki 값을 나타내었다.
사람 5- HT 4 결합 (2)
사람 5-HT4 (d) 트랜스펙션된 HEK293 세포를 제조하고 인-하우스에서 성장시켰다. 수집된 세포를 프로테아제 억제제 칵테일 (Boehringer, 1:1000 희석)로 보충된 50 mM Tris 완충액 (pH 7.4, 4 ℃) 중에 현탁시키고, 얼음 상에서 30 초 동안 전력으로 세팅된 소형 Polytron PT 1200 파쇄기를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄물을 4 ℃에서 10 분 동안 40,000 xg에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 50 mM Tris 완충액 (pH 7.4, 4 ℃) 중에 재현탁시키고, 동일한 방식으로 1회 원심분리하였다. 최종 펠렛을 10 mM MgCl2을 포함하는 50 mM Tris 완충액 (pH 7.4, 25 ℃)의 적당한 용적에 재현탁시키고, 분쇄한 후, 분취물로서 나누고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다. 막 분획의 분취물을 BCA 단백질 검정 키트 (PIERCE) 및 ARVOsx 플레이트 리더 (Wallac)를 사용하여 단백질 농도를 결정하는데 사용하였다.
결합 실험을 위해, 시험 화합물 50 μl를 60 분 동안 실온에서 50 μl의 [3H] 5-HT (Amersham, 최종 8.0 nM) 및 400 μ1의 막 분쇄물 (300 μg 단백질/튜브)과 함께 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 최종 농도의 50 μM GR113808 (Tocris)에 의해 결정되었다. 모든 인큐베이션은 BRANDEL 수집기를 사용하면서 0.2 % PEI에 담금질된 유리 섬유 필터 페이퍼 상에서 신속 진공 여과한 후 50 mM Tris 완충액 (pH 7.4, 25 ℃)로 3회 세척하여 종결되었다. 수용체-결합된 방사능은 Packard LS 계수기를 사용하여 액체 섬광을 계수함으로써 정량화되었다.
실시예의 모든 화합물은 5-HT4 수용체 친화성을 나타내었다.
기능 검정
래트 식도에서의 5-HT4 수용체의 존재 및 TMM 제제에서의 부분적 에고니즘을 증명하는 능력이 문헌 (G.S. Baxter et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439-446; M. Yukiko et al. JPET (1997) 283: 1000-1008; 및 J.J. Reeves et al. Br. J. Pharmacol. (1991) 103: 1067-1072)에 보고되어 있다. 보다 특히, 부분적 효능 활성이 하기 절차에 따라 측정될 수 있다.
체중이 250 내지 350 g인 숫컷 SD 래트 (Charles River)를 실신시킨 후, 경추탈골시켜 희생시켰다. 식도를 위 (중심으로부터 먼 말단을 표시하기 위한 위의 조각을 포함)의 기부에 인접하게 가까운 곳으로부터 기관의 레벨까지 절개한 후, 신선한 크렙 (Krebs') 용액에 놓았다.
외부 골격근층은, 이를 (위에서 기관 방향으로) 겸자를 사용하여 밑에 놓인 평활근층으로부터 벗겨냄으로써 한번에 제거되었다. 평활근의 잔류 내부 튜브는 TMM으로 공지되었다. 이를 최초 '위-말단'으로부터 2 cm로 정리하고 나머지는 버렸다.
TMM을 따뜻한 (32 ℃) 통기된 크렙으로 충전된 5 ml 기관조에 세로 방향으로 전체 '개방' 튜브로서 탑재하였다. 조직을 750 mg의 초기 긴장 하에 놓고, 60 분 동안 평형을 이루게 하였다. 조직을 평형화 기간 동안 15 분 간격으로 2회 재긴장시켰다. 펌프 유속을 이러한 시간 동안 2 ml/분으로 세팅하였다.
평형화시킨 후, 펌프의 스위치를 끄고, 조직을 1 μM 카바콜에 노출시켜 수축시켰으며, 15 분 내에 일정한 수축 정체기에 도달하였다. 이어서, 조직을 1 μM 5-HT에 처리하였다 (이는 조직을 프라이밍하기 위한 것이었다). 조직은 1 분 내에 상당히 빠르게 5-HT에 반응하여 이완되었다. 최대 이완에 도달하자마자, 측정을 하고, 조직을 적어도 1 분 동안 최초 기저선 (프레-카바콜 및 5-HT)이 되돌아올 때까지 (통상, 기저선은 최초 평형 후 최초의 기저선 아래로 떨어진다) 최대 속도 (66 ml/분)로 세척하였다. 펌프 유속을 2 ml/분으로 감소시키고 조직을 60 분 동안 방치하였다.
5-HT에 대한 누적적 농도-효과-곡선 (CEC)을 1/2 log 유니트 증가로 0.1 nM 내지 1 μM 범위에 걸쳐 제작하였다 (데이터 분석을 위한 5-HT 커브 1). 용량 사이의 접촉 시간은 3 분 또는 정체기가 확립될 때까지였다. 조직은 조 (bath) 중의 5-HT의 농도가 증가함에 따라 보다 빠르게 반응하였다. 곡선의 끝에서, 수용체의 탈감작화을 피하기 위해 가능한 한 빠르게 조직을 (최대 속도로) 세척하였다. 펌 프 속도를 2 ml/분으로 감소시키고, 조직을 60 분 동안 방치하였다.
제 2 CEC를 5-HT (시간 조절 조직에 대해), 또 다른 5-HT4 효능제 (표준) 또는 시험 화합물 (데이터 분석을 위한 커브 2)에 대해 수행하였다. 다른 5-HT4 효능제 및 시험 화합물에 대해 접촉 시간을 변화시키고, 각각의 특정 제제에 대한 조직의 개별적 반응에 따라 맞추었다. 시험 화합물에 노출된 조직에서, 고농도 (1 μ M)의 5-HT4 길항제 (SB 203,186: lH-인돌-3-카복실산, 2-(l-피페리디닐)에틸 에스테르, Tocris)를 최종 농도의 시험 화합물에 이어서 조에 가하였다. 이는 효능제-유도된 이완 (존재하는 경우)이 역전될 수 있는가를 보기 위한 것이었다. SB 203, 186은 5-HT 유도된 이완을 역전시켰으며, 조직의 최초 범위인 카바콜-유도된 톤을 회복하였다.
시험 화합물의 효능 활성은, 조직을 100 nM 표준 5-HT4 길항제, 예를 들어 SB 203,186와 함께 미리-인큐베이션함으로써 확인되었다. SB 203,186을 커브 2에 앞서 카바콜을 첨가하기 5 분전에 조에 첨가하였다. 조직은 데이터 분석을 위해 짝을 이루어야 한다. 즉, 하나의 조직에서 SB 203,186 부재 하의 시험 화합물이 다른 조직에서 SB 203,186의 존재 하의 시험 화합물과 비교되었다. 커브 3, 즉 5-HT 커브 1, 이어서 시험 화합물 커브 2 (- SB 203,186), 이어서 시험 화합물 커브 3 (+ SB 203,186)을 수행할 수 없었다.
사람 5- HT 4 (d) 트랜스펙션된 HEK293 세포에서 효능제 -유도된 cAMP 증가
사람 5-HT4 (d) 트랜스펙션된 HEK293 세포를 인-하우스로 확립하였다. 세포를 37 ℃ 및 5 % CO2에서 10% FCS, 20 mM HEPES (pH 7.4), 200 μg/ml 히그로마이신 B (Gibco), 100 unit/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 중에서 성장시켰다. 세포를 60 내지 80 % 컨플루언스로 성장시켰다. 화합물로 처리하기 전날에, 투석된 FCS (Gibco)로 표준물을 대체시키고, 세포를 밤새 배양하였다. 화합물을 96-웰 플레이트 (12.5 μl/웰)에 준비하였다. 세포를 PBS/1 mM EDTA로 수거하고, 원심분리시킨 후, PBS로 세척하였다. 검정 초기에, 세포 펠렛을 20 mM HEPES, 10 uM 파르길린 (Sigma) 및 1 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴 (Sigma)으로 보충된 DMEM에 1.6 x 105 세포/ml의 농도로 재현탁시키고, 15 분 동안 실온에서 방치하였다. 플레이트 (12.5 μl/웰)에 세포를 가하여 반응을 개시하였다. 15 분 동안 실온에서 배양한 후, 1% Triton X-100을 가해 반응을 정지시키고 (12.5 μl/웰), 플레이트를 30 분 동안 실온에서 방치시켰다. 제작자의 교시에 따라 균일 시간-분해된 형광-기초된 cAMP (homogenous time-resolved fluorescence-based cAMP) (Schering) 검출을 수행하였다. ARVOsx 멀티라벨 계수기 (Wallac)를 사용하여 HTRF (여기 320 nm, 방사 665 nm/620 nm, 지연시간 50 μs, 윈도우 시간 400 μs)를 측정하였다. 데이터는 620 nm 및 665 nm에서 각각의 웰의 형광 강도의 비율 및 cAMP 표준 곡선을 사용한 cAMP 정량화에 기초하여 분석되었다. 각각의 화합물에 의해 유도된 cAMP 생산의 증가를 1000 nM 세로토닌 (Sigma)에 의해 생성된 cAMP의 양에 대해 표준화하였다.
실시예의 모든 화합물은 5-HT4 수용체 효능 활성을 나타내었다.
사람 도페틸라이드 결합
사람 HERG 트랜스펙션된 HEK293S 세포를 제조하고 인-하우스에서 성장시켰다. 수집된 세포를 50 mM Tris-HCl (pH 7.4. 4 ℃)에 재현탁시키고, 얼음 상에서 20 초 동안 전력으로 세팅된 소형 Polytron PT 1200 파쇄기를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄물을 4°C에서 20 분 동안 48,000 xg로 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 재현탁하고, 분쇄한 후, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 최종 펠렛을 적합한 용적의 50 mM Tris-HCI, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2 (pH 7.4, 4 ℃)에 재현탁시키고, 분쇄하고, 분취물로 나눈 후, 사용할 때까지 -80 ℃에서 저장하였다. 막 분획의 분취물을 BCA 단백질 검정 키트 (PIERCE) 및 ARVOsx 플레이트 리더 (Wallac)를 사용하는 단백질 농도 결정에 사용하였다.
결합 검정은 200 μ1의 총용적으로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 시험 화합물 20 μl를 60 분 동안 실온에서 20 ul의 [3H]-도페틸라이드 (Amersham, 최종 5 nM) 및 160 μl의 막 분쇄물 (25 μg 단백질)과 함께 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 최종 농도의 10 μM 도페틸라이드에 의해 결정되었다. 인큐베이션은 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2 (pH 7.4, 4 ℃)를 갖는 Skatron 세포 수집기를 사용하여 0.5 % 미리-담금질된 GF/B Betaplate 필터 상에서 신속 진공 여과에 의해 종결되었다. 필터를 건조시키고, 샘플 백에 두고, Betaplate Scint로 충전시켰다. 필터에 결합된 방사능을 Wallac Betaplate 계수기로 계수하였다.
I HERG 검정
HERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK 293 세포를 전기생리학적 조사에 사용하였다. HEK 세포에서 이러한 채널의 안정한 트랜스펙션에 대한 방법 연구를 달리 찾을 수 있다 (Z. Zhou et al., 1998, Biophysical journal, 74, pp230-241. 실험일 전에, 세포를 배양 플라스트로부터 수거하고, 10 % FCS를 갖는 표준 MEM 배지 중의 유리 커버슬립에 놓았다. 플레이팅된 세포를 95 % 02 / 5 % C02의 대기로 유지된 37 ℃의 인큐베이터에 보관하였다. 세포를 수거 후 15 내지 28 시간에 조사하였다.
HERG 전류는 전체-세포 (whole-cell) 방식으로 표준 패치 클램프 기술을 이용하여 조사되었다. 실험 동안, 세포는 NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; 글루코즈, 10; HEPES, 5; pH 7.4 (NaOH 이용) 조성 (mM)의 표준 외부 용액으로 과융합되었다. 전체-세포의 기록은 패치 클램프 증폭기 및 패치 피펫 (KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1.0 ; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7.2 (KOH 이용) 조성 (mM)의 표준 내부 용액으로 충전되었을 때 저항이 1 내지 3 MOhm임)를 사용하여 수행되었다. 액세스 저항이 15 MΩ 이하이고 실 (seal) 저항이 1 GΩ 초과인 세포만을 추가의 실험에 사용하였다. 시리즈 저항 보상을 최대 80 %까지 적용하였다. 누전 차감은 하지 않았다. 그러나, 허용되는 액세스 저항은 기록된 전류의 크기 및 안전하게 사용될 수 있는 시리즈 저항 보상의 수준에 의존하였다. 피펫 용액으로 세포 분리 (cell dialysis)에 충분한 전체 세포 배열을 달성한 후 (5 분 초과), 표준 전압 프로토콜을 세포에 적용하여 막 전류를 일으켰다. 전압 프로토콜은 다음과 같다. 막을 1000 ms 동안 -80 mV 내지 +20 mV의 홀딩 전위 (holding potential)로부터 탈극화시켰다. 이어서, 홀딩 전위로 전압 램프 (속도 0.5 mV msec-1)를 내렸다. 전압 프로토콜을 실험을 통해 매 4 초 마다 연속적으로 세포에 적용하였다 (0.25 Hz). 램프가 측정되는 동안, 피크 전류의 폭을 약 -40 mV로 유도하였다. 외부 용액에 안정한 유도 (evoked) 전류 반응이 얻어지면, 비히클 (표준 외부 용액 중 0.5 % DMSO)을 페리스탈틱 펌프로 10 내지 20 분 동안 적용하였다. 비히클 조절 조건에서 유도된 전류 반응의 폭에 최소한의 변화가 있으면, 0.3, 1, 3, 10 μM의 시험 화합물을 10 분 동안 적용하였다. 10 분은 공급 용액이 펌프에 의해 용액 저장소로부터 기록 챔버로 튜브를 통해 통과하는 시간을 포함한다. 세포의 화합물 용액에의 노출 시간은, 챔버 웰 중의 약물 농도가 시도 농도에 도달한 후 5 분을 초과하였다. 가역적이었다. 마지막으로, 무감각 내생 전류를 평가하기 위해 세포를 고용량의 도페틸라이드 (5 μM) (특정 IKr 차단제)에 노출시켰다.
모든 실험은 실온 (23 ± 1 ℃)에서 수행되었다. 유도된 막 전류는 온-라인으로 컴퓨터에 기록되고, 500 내지 l KHz (Bessel-3dB)에서 여과되며, 패치 클램프 증폭기 및 특정 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 1 내지 2 KHz에서 샘플링되었 다. 약 -40 mV에서 발생하는 피크 전류 폭이 컴퓨터에서 오프 라인으로 측정되었다.
폭의 10개 값의 산술 평균을 조절 조건 하 및 약물의 존재 하에 계산하였다. 각각의 실험에서 IN의 감소율 (%)은 수학식 IN = (1-ID/IC) x 100 (여기서, ID는 약물 존재 하의 평균 전류값이고, IC는 조절 조건 하의 평균 전류값이다)을 이용하여 표준화된 전류값으로 수득되었다. 각각의 약물 농도 또는 시간-조화된 조절에 대해 별도의 실험을 수행하였으며, 각 실험에서의 산술 평균이 조사의 결과로 정의된다.
사람 간 마이크로좀 ( HLM )에서의 반감기
시험 화합물 (1 μM)을 96-딥 웰 플레이트에서 37 ℃로 100 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 중의 3.3 mM MgCl2 및 0.78 mg/mL HLM (HL101)과 함께 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 2개의 군 (비-P450 군 및 P450 군)으로 나누었다. NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에 가하였다. P450 군의 샘플의 분취물을 0, 10, 30 및 60 분에 수집하였다 (0 분은 NADPH가 P450 군의 반응 혼합물에 첨가되었을 때의 시간을 나타낸다). 비-P450 군의 샘플의 분취물을 -10 및 65 분에 수집하였다. 수집된 분취물을 내부 표준물을 포함하는 아세토니트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리하였다 (2000 rpm, 15 분). 상등액 중의 화합물의 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다.
반감기값은 화합물/내부 표준 대 시간의 피크 면적 비율의 자연 대수를 플로팅하여 수득되었다. 포인트에 의한 최적 피트의 선에 대한 기울기로 대사 속도 (k)를 얻었다. 이는 하기 수학식을 이용하여 반값기값으로 전환되었다:
반감기 = ln 2/k
래트에서 위 공복 모델에 대한 방법
래트에서 위 공복에 대한 화합물의 효과를 문헌 (D. A. Droppleman et al., J. Pharmacol. Methods 4,227-230 (1980))의 변형 방법으로 시험하였다. 시험 식사 (비-지방 칼로리 식사)를 문헌 (S. Ueki et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (II), 618-625 (1999))의 방법에 따라 준비하였다. IGS-SD 래트 (숫컷, 7 w, 230 내지 270 g)를 Charles River Japan (Atsugi)로부터 구입하였다. 이들 래트를 새로운 환경에 적응시킨지 1 주일 후, 실험에 사용하였다. 이 실험에서, 래트를 실험을 수행하기 15 시간 전에 절식시키고, 물은 자유로이 접근가능하게 하였다. 실험 시작 45 분전에, 물을 우리로부터 치워 래트가 물을 먹지 못하게 하였다. 시험 식사 투여하기 5 분 전에, 래트 (n = 8 내지 10)에게 적합한 경로를 통해 시험 화합물, 시사프라이드 또는 비히클을 0.1 ml/체중 100 g의 용적으로 투여하였다. 시사프라이드 (3 mg/kg)를 실험에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 거바쥐로 시험 식사 3 ml를 제공하고, 우리로 돌려보냈다. 식사를 제공한 지 30 분 후, 래트를 CO2 노출에 의해 선발하였다. 정중선 개복 수술 후, 위를 아래쪽 식도 괄약근 (LES) 및 유문에 연결하였다. 이어서, 위를 적출하고 중량을 측정하였다 (A). 이를 개방하여 0.9 % 염수로 세정하고, 티슈로 표면을 블럿팅하여 과량의 액체를 제거하고 다시 중량을 측정하였다 (B). 배설물을 먹거나 주어진 인공 미쓰 (miss)를 먹은 래트는 배제한 후, 각각의 동물에 대한 위 공복율 (gastric empting rate: GE rate)을 하기 수학식으로 계산하였다:
위 공복율 (%) = (A-B) /시험 식사의 중량
의식이 있는 도그에서의 위운동
도그를 문헌 (Z. Itoh et al., Gastroenterol. Jpn., 12,275-283 (1977))의 변형 방법으로 수술하였다. 도그에서 위운동에 대한 시험 화합물의 효과를 문헌 (N. Toshida et al., J. Pharmacol. Exp/Ther., 257, 781-787 (1991))의 변형 방법으로 조사하였다.
단식 상태에서의 평가: 위 체부 (gastric body)에 응력 게이지 힘 변환기 (strain gauge force transducer)를 영속적으로 이식하고, 실험 전에 밤새 절식시켰다. 화합물 투여 후 8 시간 동안 원격 측정 시스템으로 위운동을 연속해서 기록하였다. 위장 운동의 변화를 정량화하기 위해, 각각 2 시간 동안의 수축 곡선 아래의 면적을 공복 (interdigestive) 이동 수축의 피크 높이로 나눔으로써 모터 지수를 결정하였다.
식후 상태에서의 평가: 위 체부에 응력 게이지 힘 변환기를 영속적으로 이식하고, 실험 전에 밤새 절식시켰다. 고체 식사 (100 g)를 공급하여 식후 운동을 유도하고, 2 시간 후 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 후 8 시간 동안 원격 측정 시스템으로 위운동을 연속해서 기록하였다. 위장 운동의 변화를 정량화하기 위해, 각각 1 시간 동안의 수축 곡선 아래의 면적을 화합물 투여 전 1 시간 동안의 수축 곡선 아래의 면적으로 나눔으로써 모터 지수를 결정하였다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 포유동물에 투여될 수 있다. 치료되는 대상체의 체중 및 상태, 치료되는 질환의 상태 및 선택된 투여의 특정 경로에 따라 반드시 변화가 있지만, 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는 사람에게 1일 0.3 mg 내지 750 mg, 바람직하게는 1일 10 mg 내지 500 mg의 용량으로 투여된다. 그러나, 염증의 치료에 대해서는, 예를 들어 0.06 mg 내지 2 mg/체중 kg/일의 투여량 수준이 가장 바람직하게 이용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 상술된 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 단일 또는 다수 용량으로 수행될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 새로운 치료제는 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 다양한 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질 캔디, 산제, 분무제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁제, 주사 용제, 엘릭서제, 시럽 등의 형태로 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 제약학적 조성물은 적합하게는 감미제 및/또는 향미제로 처리될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 의 치료학적으로 유효한 화합물은 5 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%의 농도 수준으로 투여 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해, 다양한 붕해제, 예를 들어 전분 및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정 컴플렉스 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 함께 다양한 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼륨 및 글리신을 포함하는 정제가 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 밀크 슈가 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 및/또는 현탁화제, 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 조합물과 조합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 (바람직하게는 pH가 8을 초과하도록) 적합하게 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건 하에서의 모든 이들 용액의 제조는 당업자에게 널리 공지된 기술로 쉽게 수행된다. 추가로, 피부의 염증을 치료 하는 경우, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 표준 제약학적 실시에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등으로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에서 설명되며, 달리 언급이 없는 한 모든 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25 ℃에서 수행되고; 용매 증발은 60 ℃ 이하의 조 온도로 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 수행되며; 반응은 박층 크로마토그래피 (tlc)로 모니터링되고 반응 시간은 단지 설명을 위해 주어지며; 융점 (m.p.)은 정정되지 않은 것이고 (동질다상에 의해 상이한 융점이 생길 수 있다); 모든 분리된 화합물의 구조 및 순도가 적어도 하나의 하기 기술로 확인되었다: tlc (Merck 실리카겔 60 F254 예비코팅된 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254s 예비코팅된 HPTLC 플레이트), 매쓰 분광법, 핵자기공명 (NMR), 적외선 흡수 스펙트럼 (IR), 미량분석 또는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴. 수율은 단지 설명을 위해서만 나타낸다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (230-400 mesh ASTM) 또는 Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (Amino Type, 30-50 μm)을 사용하여 수행되었다. 낮은 분해 매쓰 스펙트럼 데이터 (EI)는 Integrity (Waters) 매쓰 분광계 또는 Automass 120 (JEOL) 매쓰 분광계상에서 수득되었다. 낮은 분해 매쓰 스펙트럼 데이터 (ESI)는 ZMD2 (Waters) 매쓰 분광계 또는 Quattro II (Micromass) 매쓰 분광계에서 수득되었다. NMR 데이터는, 내부 표준 (ppm)으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 비교하여, 달리 언급이 없는 한 용매로서 중수소처리된 클로로포름 (99.8 % D) 또는 디메틸술폭사이드 (99.9 % D)를 사용하여 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 ㅂ분광계) 또는 300 MHz (JEOL JNM-LA300)에서 결정되었다; 사용된 통상의 약어는 다음과 같다: s = 일중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br. = 브로드 등. IR 스펙트럼은 Shimazu 적외선 분광계 (IR- 470)로 측정되었다. 광학 회전은 JASCO DIP-370 디지탈 편광계 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.)을 사용하여 측정되었다. PXRD 패턴은 자동 샘플 교환기, 2 θ-θ 각도계, 빔 분산 슬릿, 2차 모노크로메이터 및 섬광 계수기가 장착된 Rigaku RINT-TTR 분말 X-선 자동회절계를 사용하여 결정되었다. 샘플은 분석을 위해 분말을 알루미늄 샘플 홀더에 패킹함으로써 제조되었다. 시료는 60.00 rpm으로 회전되었으며, 4°/분로 스캐닝되었다. 화학적 기호는 이들의 통상의 의미를 갖는다: b.p. (비점), m.p. (융점), 1 (리터(들)), ml (밀리리터(들)), g (그람(들)), mg (밀리그람(들)), mol (몰수), mmol (밀리몰수), eq. (당량(들)).
실시예 1
N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00025
단계 1. 3급-부틸({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일}메틸)카바메이트
Figure 112006015177416-pct00026
메탄올 중의 3급-부틸(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 (22.3 g, 104 mmol)의 교반 용액에 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (14.2 g, 124 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113)을 주위 온도에서 가하였다.
이어서, 혼합물은 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 증발시켜 제거하고, 생성된 점성 오일을 헥산과 디에틸에테르의 혼합물로 침전시켰다. 침전물을 여과시켜 수집하고, 헥산과 2-프로판올의 혼합물로 재결정화시켜 표제 화합물 14.2 g (42 %)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 329 (M+H+).
m.p.: 104 ℃.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.31 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.51-1.69 (8 H, m), 2.27-2.38 (4 H, m), 2.83-2.88 (2 H, m), 3.00 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.70-3.85 (4 H, m).
Cl7H32N204에 대한 원소분석
이론치: C, 62.17; H, 9.82; N, 8.53.
실측치: C, 62.07; H, 9.92; N, 8.58.
단계 2. 4-{[4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일] 메틸 } 테트라히드로 -2H-피란-4-올
Figure 112006015177416-pct00027
메탄올 중의 3급-부틸({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)카바메이트 (50.28 g, 153 mmol)의 용액에 디옥산 (200 mL, 800 mmol)중의 4N HCl을 실온에서 가하였다. 4 시간 후, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 생성된 무정형 물질을 디에틸 에테르/메탄올 (5:1)로 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 빙-냉각된 6N NaOH (aq.) (200 mL)에 서서히 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물 24.90 g (99 %)을 담갈색 무정형으로 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.28 (2 H, m), 1.44-1.63 (8 H, m), 1.65-1.71 (2 H, m), 2.32 (2 H, s), 2.35 (2 H, t, J=11.0 Hz), 2.57 (2 H, d, J=5.7 Hz), 2.85-2.90 (2 H, m), 3.70- 3.81 (4H, m).
단계 3. N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4- 일 )메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00028
테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (J. Med . Chers . 1999, 42, 2870-2880) (23.0 g, 130 mmol)과 트리에틸아민 (54.6 mL, 392 mmol)의 교반 혼합물에 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 트리포스겐 (38.8 g, 130 mmol)을 실온에서 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2) (24.9 g, 109 mmol) 및 트리에틸아민 (45 mL, 109 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 이어서, 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 포 화된 NaHC03 (aq.)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 4)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키면서 아미노프로필-실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 31.3 g (67 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (1 H, br t, J=6.0 Hz), 8.06 (1 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.19 (1 H, dt, J=1.5, 7.7 Hz), 7.12 (1 H, dt, J=1.3, 7.7 Hz), 4.64 (1 H, septet, J=7.0 Hz), 4.08 (1 H, br s), 3.68-3.44 (4 H, m), 3.19 (2 H, t, J=6.0 Hz), 2.89 (2 H, m), 2.20 (2 H, br s), 2.09 (2 H, m), 1.68-1.10 (9 H, m), 1.47 (6 H, d, J=7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 431 (M+H+).
C23H34N404에 대한 원소분석
이론치: C, 64.16; H, 7.96; N, 13.01.
실측치: C, 64.13; H, 7.97; N, 12.99.
단계 4. N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4- 일 )메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 (150 mL) 중의 N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일) 메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (27.0 g, 62 mmol)의 교반 용액에 10 % HCl-메탄올 (100 mL)을 주위 온도에서 가하였다. 30 분 후, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 생성된 무정형 물질을 에탄올/디에틸에테르로 침전시켰다. 침전물을 에탄올/디에틸에테르 (1:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물 26.5 g (90 %)을 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.50-1.70 (4 H, m), 1.76-1.91 (5 H, m), 3.00-3.12 (3 H, m), 3.15-3.45 (3 H, m), 3.60-3.70 (6 H, m), 4.61-4.69 (1 H, m), 5.46-5.49 (1 H, m), 7.13 (1 H, t, J=7.8 Hz) 7.20 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.86 (1 H, m), 9.61-9.81 (1 H, m)
MS (ESI) m/z: 431 (M+H+).
C23H35N404Cl에 대한 원소분석
이론치: C, 59.15; H, 7.55; N, 2.00.
실측치: C, 58.81; H, 7.57; N, 11.85.
4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올을 합성하기 위한 또 다른 경로가 후술된다.
단계 1. 벤질({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )카바메이트
Figure 112006015177416-pct00029
메탄올 (93 mL) 중의 벤질(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 (7.77 g, 31.3 mmol, Bose, D. Subhas et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6903)과 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (4.29 g, 37.6 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (1:20)로 용출시키면서 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 5.60 g (49 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 4-{[4-( 아미노메틸 )피페리딘-l-일] 메틸 T 테트라히드로 -2H-피란-4-올
Figure 112006015177416-pct00030
메탄올 (250 mL) 중의 벤질({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메 틸]피페리딘-4-일}메틸)카바메이트 (5.60 g, 15.5 mmol, 단계 l)과 활성탄 상의 팔라듐의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3.30 g (94 %)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올을 합성하기 위한 또 다른 경로가 후술된다.
단계 1. 1-[(4-히드록시 테트라히드로 -2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드
아세토니트릴 (1.62 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (0.791 g, 3.52 mmol)와 2N NaOH (aq.) (1.76 mL, 3.52 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.324 g, 3.20 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 NaCl (aq.) (10 mL)를 실온에서 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출한 후, Na2S04상에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 용매를 제거한 후, MeOH (1.62 mL) 및 이소니페코타미드 (0.381 g, 2.88 mmol)를 잔사에 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 14 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 MeOH-아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.484 g (2.00 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (br s, 1H), 6.69 (br s, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.70-3.50 (m, 4 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.20 (s, 2 H), 2.15-1.85 (m, 3 H), 1.65-1.50 (m, 6 H), 1.40-1.25 (m, 2 H).
단계 2. 4-{[4-( 아미노메틸 )피페리딘-l-일] 메틸 } 테트라히드로 -2H-피란-4-올 토실레이트
트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (12.8 mL)중의 NaBH4 (0.505 g, 13.2 g)의 교반된 용액에 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (3.2 mL) 중의 1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-카복스아미드 (0.640 g, 2.64 mmol) 및 AcOH (0.765 mL, 13.2 mmol)의 용액을 80 ℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 pH 값이 3 미만이 될 때까지 2N HCl (aq.)로 퀀칭시킨 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수층의 pH 값이 10 초과가 될 때까지 CH2Cl2 (30 mL) 및 2N NaOH (aq.)를 가하였다. 유기층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기층을 Na2S04 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류 용액 (트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 표제 화합물)에 MeOH (1.28 mL) 중의 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.408 g, 2.11 mmol)의 용액을 60 ℃에서 가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 출현된 고체를 흡인시켜 수집하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (0.340 g, 0.849 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (br s, 2 H), 7.55-7.40 (m, 2 H), 7.15-7.05 (m, 2 H), 4.11 (br s, 1 H), 3.70-3.45 (m, 4 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.68 (d, J=7.0, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.22 (s, 2 H), 2.07 (t, J=11.0, 2 H), 1.65-1.45 (m, 4 H), 1.55-1.35 (m, 1 H), 1.40-1.25 (m, 2 H), 1.30-1.10 (m, 2 H).
실시예 2
N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 헤미에디실레이트
Figure 112006015177416-pct00031
에틸 아세테이트 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중의 N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 1.51 g (3.51 mmol)의 교반 용액에 메탄올 (5.0 mL) 중의 1,2-에탄디술폰산 이수화물 397 mg (1.75 mmol)의 용액을 가하고, 생성 현탁물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 제 1 수확물을 진공 하에 5 시간 동안 100 ℃에서 건조시켜 조 생성물 1.78 g을 수득하였다. 조 생성물 1.61 g을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 용액에 가하였다. 생성된 현탁물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 수확물을 진공 하에 4 시간 동안 100 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 1.13 g (61 %)을 무색 결정으로 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 431 (M+H+).
m.p.: 233 ℃.
IR (KBr)ν: 2866, 1738, 1683, 1558, 1373, 1217, 1028, 756 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (0.25 H, br s), 8.85 (1 H, br t, J=6.0 Hz), 8.61 (0.75 H, br s), 8.06 (1 H, m), 7.43 (1 H, m), 7.21 (1 H, dt, J=1.3, 7.7 Hz), 7.13 (1 H, dt, J=1.2, 7.7 Hz), 5.26 (1 H, br s), 4.65 (1 H, septet, J= 7.0 Hz), 3.74-2.92 (12 H, m), 2.64 (2 H, s), 2.00-1.35 (9 H, m), 1.47 (6 H, d, J=7.0 Hz).
C23H34N404ㆍ0.5C2H606S2에 대한 원소분석
이론치: C, 54.84; H, 7.09; N, 10.66; S, 6.10.
실측치: C, 54.50; H, 7.24; N, 10.60; S, 6.08.
PXRD 패턴 각 (2-세타°): 10.2, 11.9, 16.3, 17.3, 17.6, 21.8, 24.2.
실시예 3
3-이소프로필-N-{[1-(2- 모폴린 -4-일-2- 옥소에틸 )피페리딘-4-일] 메틸 }-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 모노옥살레이트
Figure 112006015177416-pct00032
표제 화합물을 4-(클로로아세틸)모폴린 (B. G. Hazra; V. S. Pore; S. P. Maybhate, Org . Prep . Proced . Int., 1989, 21, 355-8)을 사용하여 제조예 1의 단계 3에 나타낸 유사한 방법으로 제조하였다..
MS (ESI) m/z: 440 (M+H+).
m.p.: 194.2 ℃.
IR (KBr) ν: 3443, 2934, 1765, 1728, 1686, 1659, 1612, 1551 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) (유리 염기) δ: 9.00-8.88 (1H, m) 8.30-8.22 (1H, m), 7.23-7.12 (3H, m), 4.78-4.62 (1H, m), 3.66 (4H, s), 3.70-3.58 (4H, m), 3.32 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.15 (2H, s), 2.94-2.84 (2H, m), 2.14-2.01 (2H, m), 1.86-1.23 (5H, m), 1.56 (6H, d, J=7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) (염 형태) δ: 8.92-8.80 (1H, m) 8.07 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.26-7.06 (2H, m), 4.76-4.56 (1H, m), 4.10-2.60 (18H, m), 1.90- 1.40 (3H, m), 1.49 (6H, d, J=6.9 Hz).
C25H35N5O8에 대한 원소분석
이론치: C, 56.27; H, 6.61; N, 13.13.
실측치: C, 56.25; H, 6.82; N, 12.98.
실시예 4
3-이소프로필-N{[1-(3- 모폴린 -4-일-3- 옥소프로필 )피페리딘-4-일] 메틸 }-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 모노옥살레이트
Figure 112006015177416-pct00033
N,N-디메틸포름아미드 4.7 ml 중의 3-이소프로필-2-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (150 mg, 0.474 mmol)와 4-(3-클로로-프로파노일)-모폴린 (G. Mattalia,; C. Serafini; U. Bucciarelli, Farmaco, Ed . Sci ., 1976, 31, 457-67) (300 mg, 1.185 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (0.23 ml, 1.659 mmol) 및 요오드화나트륨 (178 ml, 1.185 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 6 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHC03 10 ml로 희석시키고, 디클로로메탄 30 ml으로 3회 세척하였다. 합한 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 예비적 TLC (용출제: CH2Cl2/메탄올=10/1)로 갈색 무정형 오일 130 mg (60 %)을 수득하였다. 무정형 물질 (130 mg)을 메탄올 3 ml 중에 용해시키고, MeOH 2 ml 중의 옥살산 24 mg의 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 생성 잔사를 AcOEt-EtOH로 결정화시켜 표제 화합물로서 백색 무정형 물질 107 mg을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 458 (M+H+).
IR (KBr) ν: 3443, 2941, 1732, 1697, 1686, 1647, 1638, 1558 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) (유리 염기) δ: 9.06-8.94 (1H, br) 8.24-8.19 (1H, m), 7.26-7.10 (3H, m), 4.76-4.64 (1H, m), 3.75-2.80 (1OH, m), 2.60-1.30 (13H, m), 1.56 (6H, d, J=7.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) (염 형태) δ: 9.10-9.00 (1H, m) 8.27-8.17 (1H, m), 7.33-7.12 (3H, m), 4.87-4.62 (1H, m), 3.78-2.65 (16H, m), 2.20-1.60 (7H, m), 1.56 (6H, d, J=6.9 Hz).
C26H37N5O8ㆍ0.9C2H204ㆍ1.3H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 51.21; H, 6.40; N, 10.74.
실측치: C, 50.90; H, 6.26; N, 11.13.
실시예 5
3-이소프로필-N-{[1-(4- 모폴린 -4-일-4- 옥소부틸 )피페리딘-4-일] 메틸 }-2-옥소-2,3- 디 히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 모노옥살레이트
Figure 112006015177416-pct00034
표제 화합물을 4-(4-클로로-부티릴)-모폴린 (Schlesinger; Prill; B. G. Hazra; J. Amer . Chem . Soc ., 1956, 78, 6123-6124)을 사용하여 실시예 4에 나타낸 유사한 방법으로 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 472 (M+H+).
IR (KBr) ν: 3443, 1728, 1686, 1647-1616, 1551 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) (유리 염기) δ: 9.02-8.88 (1H, m) 8.31-8.20 (1H, m), 7.22-7.04 (3H, m), 4.80-4.60 (1H, m), 3.66-3.56 (8H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.50-2.30 (6H, m), 2.00-1.20 (7H, m), 1.57 (6H, d, J=7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) (염 형태) δ: 8.93-8.79 (1H, m) 8.07 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.27-7.08 (2H, m), 4.75-4.58 (1H, m), 4.47-2.30 (18H, m), 1.90- 0.90 (7H, m), 1.49 (6H, d, J=6.9 Hz).
C27H39N5O8에 대한 원소분석
이론치: C, 57.74; H, 7.00; N, 12.47.
실측치: C, 57.52; H, 7.03; N, 12.32.
실시예 6
N-({l-[(트랜스-1,4- 디히드록시헥실 ) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00035
단계 1. 3급-부틸(l- 옥사스피로[2.5l옥트-6-일옥시)디페닐실란
Figure 112006015177416-pct00036
DMSO (7 ml) 중의 수소화나트륨 (무기 오일 중 60 %, 441 mg, 11.0 mmol)의 교반 현탁물에 실온에서 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2.53 g, 11.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 DMSO (35 ml) 중의 4-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}사이클로헥산온 (Okamura, William H. et al., J. Org . Chem., 1993, 58, 600-610,3. 53 g, 10.0 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (600 ml)로 희석시키고, 디에틸에테르 (200 ml x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:10)로 용출시키면서 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후, n-헥산/에틸 아세테이트 (1:15)로 용출시키면서 PTLC로 정제하여 각각 표제 화합물 459 mg (13 %, 트랜스) 및 390 mg (11 %, 시스)을 무색 오일로서 수득하였다.
(트랜스) 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.66 (4 H, m), 7.46-7.35 (6 H, m), 4.03-3.97 (1 H, m), 2.63 (2 H, s), 2.07-1.63 (8 H, m), 1.08 (9 H, s).
(시스) 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.65 (4 H, m), 7.46-7.35 (6 H, m), 3.97-3.83 (1 H, m), 2.58 (2 H, s), 1.83-1.37 (8 H, m), 1.07 (9 H, s).
단계 2. N-{[1-({트랜스-4-[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시-1-히드록시사이클로헥실}메틸)피페리딘-4-일] 메틸 }-3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 벤즈이미다졸 -1-카 복스아미드
Figure 112006015177416-pct00037
MeOH (4 ml) 중의 3급-부틸[(3R,6R)-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일옥시]디페닐실란 (단계 l, 트랜스-이성체, 283.0 mg, 0.772 mmol)과 3-이소프로필-2-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (제조예 1, 단계 2, 2.48g, 0.0194mol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 50 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:10)에 이어서 메탄올/디클로로메탄 (1:20)으로 용출시키면서 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 308.1 mg (58 %)을 무색 시럽으로 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 683 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1 H, m), 8.32-8.23 (1 H, m), 7.72-7.60 (4 H, m), 7.46-7.32 (6 H, m), 7.22-7.10 (3 H, m), 4.80-4.62 (1 H, m), 3.96 (1 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.26 Hz), 2.92 (2 H, d, J=10.88 Hz), 2.45-2.29 (4 H, m), 1.85-1.65 (6 H, m), 1.65-1.43 (9 H, m, 1.56 ppm에서 6 H, d, J=7.09 Hz 포함), 1.43-1.25 (4 H, m), 1.06 (9 H, s).
단계 3. N-({1-[(트랜스-1,4-디히드록시사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00038
3급-부틸 N-{[l-({트랜스-4-[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시-1-히드록시사이클로헥실}메틸)피페리딘-4-일]메틸}-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (234 mg, 0.343 mol)와 MeOH의 HCl 용액 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 (30 ml)로 염기성화시키고, CH2Cl2 (30 ml X 3)로 추출한 후, 합한 유기층을 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 제거시켜 잔사를 수득하고, 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:1-2:1)으로 용출시키면서 NH-실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 140.1 mg (92 %)을 무색 시럽으로 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1 H, br t, J=5.87 Hz), 8.32-8.20 (1 H, m), 7.25-7.03 (3 H, m), 4.80-4.62 (1 H, m), 3.94 (1 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.10 Hz), 2.89 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.36 (2 H, s), 2.34 (2 H, t, J=11.86 Hz), 2.00-1.85 (2 H, m), 1.82-1.25 (18 H, m, 1.56 ppm에서 6 H, d, J=7.09 Hz 포함).
이러한 시럽 140.1 mg을 MeOH 중의 HCl 용액 (4 ml)에 용해시키고, 농축시킨 후, 진공 하에 50 ℃에서 5 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 139.2 mg을 황색 무정 형 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.35-8.75 (1H, m), 8.86 (1 H, t, J=6.59 Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.74 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.22 (1 H, dt, J=1.15 Hz, 7.42 Hz), 7.14 (1 H, dt, J=1.32 Hz, 7.74 Hz), 5.04 (1 H, br s), 4.75-4.45 (1 H, m), 3.70 (1 H, br s), 3.59 (2 H, d, J=11.70 Hz), 3.50-2.90 (8 H, m), 1.90-1.57 (8 H, m), 1.57-1.30 (10 H, m, 1.49 ppm에서 6 H, d, J=6.92 Hz 포함)
IR (KBr): 3285, 2936, 2677, 1728, 1686, 1611, 1549, 1481, 1375, 1298, 1204, 1157, 1101, 1018, 762 cm-1
C24H36N404ㆍHClㆍ2H20에 대한 원소 분석
이론치: C, 57.76; H, 7.88; N, 11.23.
실측치: C, 57.54; H, 7.90; N, 11.21.
PXRD 패턴 각 (2-세타°): 8.3, 14.5, 17.7, 18.3, 19.1, 26.4, 27.5.
실시예 7
N-({l-[( 시스 -1,4- 디히드록시헥실 ) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00039
단계 1. N-{[1-({시스-4-[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시-1-히드록시사이클로헥실}메틸)피페리딘-4-일] 메틸 }-3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤즈이미다졸 -l- 카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00040
표제 화합물을 3급-부틸[(3R,6R)-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일옥시]디페닐실란 대신 3급-부틸[(3S,6S)-l-옥사스피로[2.5]옥트-6-일옥시]디페닐실란 (실시예 6, 단계 1, 시스-이성체, 311.0 mg, 0.848 mmol)을 사용하여 실시예 6의 단계 2에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 683 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (1 H, t, J=5.87 Hz), 8.30-8.22 (1 H, m), 7.72-7.63 (4 H, m), 7.45-7.30 (6 H, m), 7.20-7.10 (3 H, m), 4.80-4.63 (1 H, m), 3.59 (1 H, m), 3.29 (2 H, t, J=6.24 Hz), 2.83 (2 H, d, J=11.74 Hz), 2.26 (2 H, t, J=11.55 Hz), 2.18 (2 H, s), 1.85-1.65 (4 H, m), 1.65-1.50 (11 H, m, 1.56 ppm에서 6 H, d, J=7.15 Hz 포함), 1.40- 1.30 (2 H, m), 1.15-1.00 (11 H, m, 1.05 ppm에서 9 H, s 포함).
단계 2. N-({1-[( 시스 -1,4- 디히드록시사이클로헥실 ) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )-3- 이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00041
표제 화합물을 N-{[l-({트랜스-4-[디페닐(트리메틸실릴)메톡시]-1-히드록시사이클로헥실}메틸)피페리딘-4-일]메틸}-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 대신 N-{[l-({시스-4-[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시-1-히드록시사이클로헥실}메틸)피페리딘-4-일]메틸}-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (295.0 mg, 0.432 mmol)을 사용하여 실시예 6의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1 H, br t, J=5.60 Hz), 8.31-8.22 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.62 (1 H, m), 3.63-3.49 (1 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.10 Hz), 2.89 (2 H, br d, J=11.54 Hz), 2.33 (2 H, dt, J=1.81 Hz, 11.70 Hz), 1.85-1.60 (16 H, m, 1.57 ppm에서 6 H, d, J=7.09 Hz 포함), 1.45-1.18 (4 H, m).
이러한 시럽 165.7 mg을 MeOH 중의 HCl 용액 (4 ml)에 용해시키고, 농축시킨 후, 진공 하에 50 ℃에서 5 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 164.7 mg을 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30-8.90 (1H, m), 8.86 (1 H, t, J=5.93 Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.44 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.22 (1 H, dt, J=1.48 Hz, 7.75 Hz), 7.15 (1 H, dt, J=1.15 Hz, 7.74 Hz), 4.75-4.58 (1 H, m), 3.70-2.90 (11 H, m), 1.90-1.67 (6 H, m), 1.67-1.20 (12 H, m, 1.49 ppm에서 6 H, d, J=6.92 Hz 포함).
IR (KBr): 3294, 2936, 2673, 1728, 1686, 1611, 1545, 1479, 1375, 1298, 1203, 1158, 1134, 1101, 1051, 762 cm-1
C24H36N404ㆍHClㆍ5H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 54.79; H, 8.05; N, 10.65.
실측치: C, 54.75; H, 7.88; N, 10.56.
실시예 8
6-플루오로-N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4- 일 } 메 틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00042
단계 1. 6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00043
표제 화합물을 5-플루오로-1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (I. Tapia et al., J. Med . Chem., 1999, 42, 2880.) 및 4-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 449 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.70 (8 H, m), 1.55 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.74 (2 H, brd, 12.8 Hz), 2.31 (2 H, s), 2.35 (2 H, brt, J=11.9 Hz), 2.88 (2 H, brd, J=11.7 Hz), 3.30 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.70-3.85 (4 H, m), 4.62-4.75 (1 H, m), 6.90 (1 H, td, J=9.0, 2.4 Hz), 7.02- 7.07 (1 H, m), 8.05 (1H, dd, J=9.5, 2.6 Hz), 8.85-8.92 (1 H, m).
단계 2. 6- 플루오로 -N({1-(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4- 일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (실시예 8의 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 449 (M+H+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.55-1.65 (4 H, m), 1.70-1.91 (4 H, m), 2.90-3.28 (8 H, m), 3.50-3.67 (6 H, m), 4.56-4.69 (1 H, m), 5.30-5.37 (1 H, m), 5.76 (1 H, s), 7.08 (1 H, td, J=9.0, 2.4 Hz), 7.44-7.49 (1 H, m), 7.85 (1H, dd, J=9.5, 2.5 Hz), 8.81-8.85 (1 H, m).
C23H34FN404Cl에 대한 원소분석
이론치: C, 56.96; H, 7.07; N, 11.55.
실측치: C, 57.00; H, 7.20; N, 11.43.
PXRD 패턴 각 (2-세타°): 10.0, 14.6, 16.2, 18.5, 23.2, 25.3, 27.3.
실시예 9
5- 플루오로 -N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 l피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00044
단계 1. (5-플루오로-2-니트로페닐)이소프로필아민
THF (30 mL) 중의 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (4.77 g, 30 mmol)과 K2C03 (4.14 g, 30 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 THF (10 mL) 중의 이소프로필 아민 (1.77g, 30 mmol)을 가하였다. 13 시간 동안 교반시킨 후, 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통해 제거시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.25 g, 88 %)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 405 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (1 H, dd, J=9.3, 6.0 Hz), 6.48 (1 H, dd, J=11.7, 2.6 Hz), 6.39-6.29 (1 H, m), 3.81-3.66 (1 H, m), 1.33 (6 H, d, J=6.4 Hz)
단계 2. 6- 플루오로 -1-이소프로필-1,3- 디히드로 -2H- 벤즈이미다졸 -2-온
MeOH 중의 (5-플루오로-2-니트로페닐)이소프로필아민 (실시예 9의 단계 1, 5.85 g, 30 mmol)과 10 % Pd-C (600 mg)의 혼합물을 수소 가스의 대기 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패드 상에서 여과시켜 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔사에 1,1'-카보닐디이미다졸 (4.5 g, 28 mmol) 및 THF (100 mL)을 가한 후, 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 (3회)로 추출한 후, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키면서 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.47 g (60 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 195 (M+H+), 193 (M-H+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.06-6.99 (1 H, m), 6.90 (1 H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 6.82-6.72 (1 H, m), 4.83-4.62 (1 H, m), 1.54 (6 H, d, J=7.1 Hz)
단계 3. 5-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드
디클로로메탄 (15 mL) 중의 6-플루오로-1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 9의 단계 2, 0.58 g, 3 mmol)과 p-니트로페닐클로로포르메이트 (0.66 g, 3.3 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 (1.25 mL, 9.0 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 (15 mL) 중의 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-l-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2, 0.75 g, 3.3 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 4 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기층을 0.5 N NaOH (aq.) (10 mL)로 5회 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키면서 아미노프로필-실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.97 g (79 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 449 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.84-8.74 (1 H, m), 8.21-8.11 (2 H, m), 7.02-6.91 (2 H, m), 4.68-4.56 (1 H, m), 3.87-3.72 (4 H, m), 3.34-3.25 (2 H, m), 2.93-2.82 (2 H, m), 2.42-2.25 (4 H, m), 1.79-1.68 (2 H, m), 1.67-1.29 (13 H, m).
C23H33N404F에 대한 원소분석
이론치: C, 61.59; H, 7.42; N, 12.49.
실측치: C, 61.45; H, 7.33; N, 12.40.
실시예 10
5,6- 디플루오로 -N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 l피페리딘-4- 일 }메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00045
단계 1. 4,5- 디플루오로 -N-이소프로필-2- 니트로아닐린
4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 (3.48 g, 20 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (11.9 mL, 100 mmol), 및 트리플루오로아세트산 (1.6 mL, 21 mmol)을 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 붕소-피리딘 컴플렉스 (2.12 mL, 21 mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 물 중에 취하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (30:1)로 용출시키면서 아미노프로필-실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.42 g (56 %)을 밝은 오랜지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (1 H, dd, J=10.8, 8.6 Hz), 6.61 (1 H, dd, J=12.6, 6.8 Hz), 3.77-3.62 (1 H, m), 1.33 (6 H, d, J=6.2 Hz).
단계 2. 5,6- 디플루오로 -1-이소프로필-1,3-디히드로-2H- 벤즈이미다졸 -2-온
표제 화합물을 4,5-디플루오로-N-이소프로필-2-니트로아닐린 (실시예 10의 단계 1)으로부터 실시예 9의 단계 2에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 213 (M+H+), 211 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.00-6.89 (2 H, m), 4.76-4.57 (1 H, m), 3.86-3.69 (4 H, m), 3.31 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.95-2.82 (2 H, m), 2.35 (2 H, t, J=, 13.7 Hz), 2.31 (2 H, s), 1.67-1.25 (10 H, m), 1.55 (6 H, d, J=7.7 Hz).
단계 3. 5,6-디플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4- 일 )메틸]피페리딘-4- 일 }메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드
표제 화합물을 5,6-디플루오로-1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 10의 단계 2) 및 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 467 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.88-8.78 (1 H, m), 8.25-8.15 (1 H, m), 6.94-6.79 (2 H, m), 4.73- 4.57 (1 H, m), 3.86-3.69 (4 H, m), 3.31 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.95-2.82 (2 H, m), 2.35 (2 H, t, J=, 13.7 Hz), 2.31 (2 H, s), 1.67-1.25 (10 H, m), 1.55 (6 H, d, J=7.7 Hz).
단계 4. 5,6-디플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
5,6-디플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (실시예 10의 단계 3, 113 mg, 0.242 mmol)와 10 % HCl-메탄올 (5 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압 하에 제거시키고, 잔사를 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 88 mg (72 %)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 467 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.82-8.71 (1 H, m), 8.08-7.93 (1 H, m), 7.78-7.67 (1 H, m), 5.35-5.26 (1 H, m), 4.69-4.52 (1 H, m), 3.70-3.51 (6 H, m), 3.41- 2.91 (7 H, m), 1.94-1.53 (8 H, m), 1.45 (6 H, d, J=7.0 Hz).
C23H33N404F2Clㆍ1H20에 대한 원소분석
이론치: C, 53.96; H, 6.69; N, 10.94.
실측치: C, 53.67; H, 6.64; N, 10.89.
실시예 11
6- 클로로 -N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4- 일 } 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00046
단계 1. 6-클로로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드
표제 화합물을 5-클로로-1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (I. Tapia et al., J. Med . Chest., 42, 2880 (1999)) 및 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 465 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.33-8.30 (1 H, m), 7.19-7.14 (1 H, m), 7.04-7.03 (1 H, m), 4.73- 4.57 (1 H, m), 3.82-3.71 (4 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.95-2.83 (2 H, m), 2.41- 2.29 (4 H, m), 1.79-1.68 (2 H, m), 1.67-1.25 (8 H, m), 1.54 (6 H, d, J=7.0 Hz).
단계 2. 6-클로로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 6-클로로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (실시예 11의 단계 1)로부터 실시예 10의 단계 4에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 465 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.84-8.76 (1 H, m), 8.10-8.07 (1 H, m), 7.51-7.45 (1 H, m), 7.32-7.25 (1 H, m), 5.38-5.32 (1 H, m), 4.73-4.56 (1 H, m), 3.70-3.55 (6 H, m), 3.41-2.91 (7 H, m), 1.95-1.58 (8 H, m), 1.48 (6 H, d, J=7.7 Hz).
C23H34N404Cl2ㆍ0.5H20에 대한 원소분석
이론치: C, 54.12; H, 6.91; N, 10.98.
실측치: C, 53.85; H, 6.90; N, 10.78.
실시예 12
5- 클로로 -N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일] 메틸 )-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00047
단계 1. 5- 클로로 -N-이소프로필-2- 니트로아닐린
표제 화합물을 5-클로로-2-니트로아닐린으로부터 실시예 10의 단계 1에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (1 H, d, J=9.2 Hz), 6.84 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.57 (1 H, dd, J=9.2, 2.0 Hz), 3.81-3.71 (1 H, m), 1.33 (6 H, d, J=6.2 Hz)
단계 2. 6- 클로로 -1-이소프로필-1,3- 디히드로 -2H- 벤즈이미다졸 -2-온
5-클로로-N-이소프로필-2-니트로아닐린 (실시예 12의 단계 1, 0.76 g, 3.54 mmol), 철 (0.99 g, 17.7 mmol) 및 염화암모늄 (0.38 g, 7.08 mmol)의 혼합물을 에탄올 (27 mL) 및 H20 (9 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 셀라이트의 패드 상에서 여과시켜 제거시키고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔사에 N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI, 0.57 g, 3.50 mmol) 및 THF (10 mL)을 가한 후, 100 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 H20 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 (3회)로 추출한 후, 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키면서 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.30 g (40 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.99-6.90 (2 H, m), 6.84-6.74 (1 H, m), 4.94-4.77 (1 H, m), 1.64 (6 H, d, J=7.0 Hz)
단계 3. 5- 클로로 -N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 12의 단계 2) 및 4-{[[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제 조하였다.
MS (ESI) m/z: 465 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.88-8.78 (1 H, m), 8.21-8.14 (1 H, m), 7.19-7.10 (2 H, m), 4.73-4.56 (1 H, m), 3.87-3.69 (4 H, m), 3.30 (2 H, t, J=6.2 Hz), 2.94-2.84 (2 H, m), 2.41-2.27 (4 H, m), 1.79-1.68 (2 H, m), 1.67-1.25 (11 H, m).
C23H33N404Cl에 대한 원소분석
이론치: C, 59.41; H, 7.15; N, 12.05.
실측치: C, 59.27; H, 7.10; N, 11.72.
실시예 13
N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 l피페리딘-4-일] 메틸 )-3-이소프 로필 -5- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 - lH - 벤즈이미다졸 -l-카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00048
단계 1. N-이소프로필-5-메틸-2- 니트로아닐린
표제 화합물을 2-플루오로-4-메틸-1-니트로벤젠으로부터 실시예 9의 단계 1에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.01 (2 H, m), 6.63 (1 H, brs), 6.42 (1 H, d, J=10.3 Hz), 3.94-3.72 (1 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.32 (6 H, d, J=6.4 Hz)
단계 2. 1-이소프로필-6-메틸-1,3-디히드로-2H- 벤즈이미다졸 -2-온
표제 화합물을 N-이소프로필-5-메틸-2-니트로아닐린 (실시예 13의 단계 1)로부터 실시예 9의 단계 2에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 191 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.04-6.93 (2 H, m), 6.90-6.80 (1 H, m), 4.82-4.63 (1 H, m), 2.40 (3 H, s), 1.55 (6 H, d, J=7.0 Hz).
단계 3. N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4- 일 }메틸)-3-이소프로필-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로- lH -벤즈이미다졸-1-카복스아미드
표제 화합물을 1-이소프로필-6-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 13의 단계 2) 및 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.97-8.84 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.01-6.93 (2 H, m), 4.76-4.58 (1 H, m), 3.85-3.69 (4 H, m), 3.30 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.94-2.82 (2 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.43-2.27 (4 H, m), 1.80-1.68 (2 H, m), 1.67-1.25 (11 H, m).
C24H36N404에 대한 원소분석
이론치: C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60.
실측치: C, 64.78; H, 8.29; N, 12.58.
실시예 14
N-({1-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 ]피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00049
단계 1. N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4- 일 }메틸)-3-이소프로필-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로- lH -벤즈이미다졸-l-카복스아미드
표제 화합물을 1-이소프로필-7-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (I. Tapia et al., J. Med . Chem ., 42,2880 (1999)) 및 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1- 일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 445 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 9.11-8.97 (1 H, m), 8.17 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.10-6.88 (2 H, m), 4.99-4.82 (1 H, m), 3.91-3.69 (4 H, m), 3.29 (2 H, t, J=6.2 Hz), 2.94-2.82 (2 H, m), 2.59 (3 H, s), 2.43-2.27 (4 H, m), 1.84-1.19 (7 H, m), 1.62 (6 H, d, J=6.8 Hz).
C24H36N404에 대한 원소분석
이론치: C, 64. 84; H, 8.16; N, 12.60.
실측치: C, 64.73; H, 8.35; N, 12.56.
실시예 15
N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4- 일 )메틸 l피페리딘 -4- 일l메틸 )-3-이소프로필-4,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00050
단계 1. N-이소프로필-2,3-디메틸-6- 니트로아닐린
표제 화합물을 2,3-디메틸-6-니트로아닐린으로부터 실시예 10의 단계 1에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.82 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.52-3.34 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.24 (3 H, s), 1.11 (6 H, d, J=6.2 Hz)
단계 2. 1-이소프로필-6,7-디메틸-1,3- 디히드로 -2H- 벤즈이미다졸 -2-온
표제 화합물을 N-이소프로필-2,3-디메틸-6-니트로아닐린 (실시예 15의 단계 1)으로부터 실시예 9의 단계 2에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.11 (1 H, brs), 6.92-6.70 (1 H, m), 5.00-4.82 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.32 (3 H, s), 1.63 (6 H, d, J=7.0 Hz).
단계 3. N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-4,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (7 mL) 중의 l-이소프로필-6,7-디메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 15의 단계 2, 204 mg, 1 mmol)과 p-니트로페닐클로로포르메이트 (220 mg, 1.1 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.0 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 (3 mL) 중의 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2, 230 mg, 1. 0 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 4 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기층을 0.5 N NaOH (aq.) (5 mL)로 5회 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키면서 아미노프로필-실리카겔의 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 혼합물에 10 % HCl-메탄올 (5 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 성분을 감압 하에 제거시키고, 잔사를 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 100 mg (20 %)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 459 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.96-8.87 (1 H, m), 7.84 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.3 Hz), 5.34-5.21 (1 H, m), 5.01-4.86 (1 H, m), 3.69-3.53 (6 H, m), 3.41-2.91 (7 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.28 (3 H, s), 1.87-1.70 (3 H, m), 1.67-1.48 (5 H, m), 1.52 (6 H, d, J=6.6 Hz).
C25H39N404Clㆍ0.5H20에 대한 원소분석
이론치: C, 59.57; H, 8.00; N, 11.12.
실측치: C, 59.53; H, 7.98; N, 11.10.
실시예 16
6- 플루오로 -N({l-[(4- 히드록시테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 l피페리딘-4-일} 메 틸)-3-이소프로필-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112006015177416-pct00051
단계 1. 4-플루오로-N-이소프로필-5-메틸-2- 니트로아닐린
표제 화합물을 1,4-디플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 (T. Timothy et al., J. Med . Chem., 35,2321 (1992))로부터 실시예 9의 단계 1에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 213 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.82 (1 H, d, J=10.3 Hz), 6.64 (1 H, d, J=6.4 Hz), 3.88-3.67 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 1.31 (6 H, d, J=6.4 Hz)
단계 2. 5- 플루오로 -1-이소프로필-6- 메틸 -1,3- 디히드로 -2H- 벤즈이미다졸 -2-온
표제 화합물을 4-플루오로-N-이소프로필-5-메틸-2-니트로아닐린 (실시예 16 의 단계 1)으로부터 실시예 9의 단계 2에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 209 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 7.00-6.96 (1 H, m), 6.92-6.90 (1 H, m), 4.75-4.56 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 1.55 (6 H, d, J=7.0 Hz).
단계 3. 6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일} 메틸 )-3-이소프로필-5- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 벤즈이미다졸 -1-카복스아미드
표제 화합물을 5-플루오로-1-이소프로필-6-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (실시예 16의 단계 2) 및 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-올 (실시예 1의 단계 2)로부터 실시예 9의 단계 3에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 463 (M+H+).
1H NMR (CDCl3): δ 8.92-8.83 (1 H, m), 7.96 (1 H, d, J=10.1 Hz), 6.91 (1 H, d, J=6.2 Hz), 4.75-4.56 (1 H, m), 3.85-3.70 (4 H, m), 3.30 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.94-2.82 (2 H, m), 2.42-2.29 (7 H, m), 1.84-1.19 (7 H, m), 1.55 (6 H, d, J=7.0 Hz).
단계 4. 6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-메틸)-3-이소프로필-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로- lH -벤즈이미다졸-l-카복스아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (실시예 16의 단계 3)로부터 실시예 10의 단계 4에 기술된 공정에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 463 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.55-9.11 (1 H, m), 8.89-8.74 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J=10.4 Hz), 7.40 (1 H, d, J=6.6 Hz), 5.42-5.34 (1 H, m), 4.70-4.56 (1 H, m), 3.69-3.53 (6 H, m), 3.52-2.91 (7 H, m), 2.29 (3 H, s), 1.87-1.70 (3 H, m), 1.95-1.55 (8 H, m), 1.48 (6 H, d, J=6.8 Hz).
C24H36N404FCl에 대한 원소분석
이론치: C, 57.76; H, 7.27; N, 11.23.
실측치: C, 57.47; H, 7.40; N, 11.05.
제조예 1
단계 1. 3급-부틸 4-({[(3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로- lH - 벤즈이미다졸 -l-일 카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006015177416-pct00052
테트라히드로푸란 70 ml 중의 1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2온 (J. Med . Chem . 1999, 42, 2870-2880) (3.00 g, 17.02 mmol) 및 트리에틸아민 (7.12 ml, 51.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 테트라히드로푸란 14 ml 중의 트리포스겐 (5.15 g, 17.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 10 ml 중의 3급-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-l-카복실레이트 (J. Prugh, L. A. Birchenough and M. S. Egbertson, Synth . Commun., 1992,22, 2357-60) (3.28 g, 15.32 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 24 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3 50 ml로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 (용출제: 헥산/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/2) 표제 화합물로서 무색 오일 3.99 g (62 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04-8.88 (1 H, m), 8.83-8.20 (1H, m), 7.26-7.10 (3H, m), 4.80-4.60 (1H, m), 4.28-4.02 (2H, m), 3.32 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.82- 2.60 (2H, m), 1.94-1.10 (5H, m), 1.57 (6H, d, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s).
단계 2. 3-이소프로필-2-옥소-N-(피페라진-4-일메틸)-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸 카복스아미드
Figure 112006015177416-pct00053
메탄올 중의 10 % 염산 용액 50 ml 및 농축 염산 10 ml 중의 3급-부틸 4-({[(3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-l-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-l-카복실레이트 (3.992 g, 9.58 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 수성 Na2C03로 염기성화시킨 후, CHCl3 100 ml로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 (NH-실리카겔, 용출제: CH2Cl2/메탄올=100/1) 표제 화합물로서 무색 오일 2.272 g (75 %)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 317 (M+H+).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1H, br), 8.32-8.22 (1H, m), 7.24-7.02 (3H, m), 4.80-4.61 (1H, m), 3.31 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.20-3.05 (2H, m), 2.79-2.54 (2H, m), 1.84-1.52 (3H, m), 1.57 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.36-1.13 (2H, m).
단계 3. N-{[1-(3-히드록시-3-메틸-2-옥소부틸)피페리딘-4-일]메틸}-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드, 모노옥살레이트 염
Figure 112006015177416-pct00054
테트라히드로푸란 8 ml 중의 3-이소프로필-2-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 (250 mg, 0.790 mmol), 1-브로모-3-히드록시-3-메틸부탄-2-온 (G. Bertram; A. Scherer; W. Steglich; W. Weber, Tetrahedron Lett ., 1996,37, 7955-7958) (181 mg, 1.343 mmol) 및 트리에틸아민 (0. 28 ml, 1.975 mmol)의 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시킨 후, 수성 NaHCO3 20 ml 및 염수로 세척한 후, 농축하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 (용출제: CH2Cl2/메탄올=100/l 내지 30/1) 무색 오일 202 mg (61 %)을 수득하였다. 오일 (202 mg)을 메탄올 3 ml 중에 용해시키고, MeOH 1 ml 중의 옥살산 44 mg의 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH-AcOEt로 재결정화시켜 표제 화합물 246 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 417 (M+H+).
m.p.: 140.5 ℃
IR(KBr) ν: 3404, 3306, 2980, 2941, 1728, 1690, 1612, 1541 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) (유리 염기) δ: 8.90 (1H, br) 8.30-8.20 (1H, m), 7.24-7.10 (3H, m), 4.78-4.61 (1H, m), 3.37 (2H, s), 3.33 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.00-2.86 (2H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 1.90-1.22 (5H, m), 1.57 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.35 (6H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) (염 형태) δ: 8.92-8.81 (1H, m) 8.07 (1H, dd, J=7.7, 6.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.28-7.10 (2H, m), 4.74-4.60 (1H, m), 4.36 (2H, bv), 4.00- 2.70 (6H, m), 1.90-1.44 (5H, m), 1.49 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.24 (6H, s).
C24H34N408ㆍ0.3C2H6Oㆍ1H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 54.88; H, 7.08; N, 10.41.
실측치: C, 55.26; H, 7.18; N, 10.07.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007019925962-pct00055
    상기식에서,
    Het는 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 화학식
    Figure 112007019925962-pct00064
    의 기를 나타내고;
    A가 메틸렌기를 나타내고;
    B는 공유 결합 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 상기 알킬렌기는 비치환되거나 R3이 헤테로사이클릭기일 때 옥소기로 치환되며;
    R1은 이소프로필기 또는 사이클로펜틸기를 나타내고;
    R2는 독립적으로 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R3는
    (i) 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
    (ii) 3 내지 8개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
    상기 치환기 α1은 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 치환기 α2는 히드록시기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 치환기 ß는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기 및 카바모일기 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Het는 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화학식
    Figure 112007019925962-pct00065
    의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    Het가 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 치환기로 치환되는 화학식
    Figure 112007019925962-pct00066
    의 기를 나타내고;
    B가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 상기 알킬렌기는 비치환되거나 R3가 헤테로사이클릭기일 때 옥소기로 치환되며;
    R2가 독립적으로 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    R3가
    (i) 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
    (ii) 4 내지 7개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    Het가 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개의 치환기로 치환되는 화학식
    Figure 112007019925962-pct00067
    의 기를 나타내고;
    B가 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
    R1이 이소프로필기를 나타내고;
    R2가 독립적으로 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸을 나타내고;
    R3가
    (i) 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
    (ii) 5 내지 7개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
    상기 치환기 α2가 히드록시기, 아미노기 및 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 치환기 ß가 히드록시기, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기, 아미노기, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기 및 카바모일기 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    Het가 화학식
    Figure 112007019925962-pct00059
    의 기를 나타내고;
    B가 메틸렌기를 나타내고;
    R1이 이소프로필기를 나타내고;
    R2가 불소 원자를 나타내고;
    m이 0 또는 1이고;
    R3가
    (i) 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
    (ii) 5 내지 6개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
    상기 치환기 α2가 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 치환기 ß가 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    Het가 화학식
    Figure 112007019925962-pct00060
    의 기를 나타내고;
    B가 메틸렌기를 나타내고;
    R1이 이소프로필기를 나타내고;
    R2가 불소 원자를 나타내고;
    m이 0이고;
    R3가
    (i) 히드록시기 또는 아미노기 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 사이클로헥실기, 또는
    (ii) 히드록시기 또는 아미노기에 의해 치환된 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6항에 있어서,
    R3가
    (i) 1 또는 2개의 히드록시기로 치환된 사이클로헥실기, 또는
    (ii) 1 또는 2개의 히드록시기로 치환된 테트라히드로피란기를 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7항에 있어서, R3가 히드록시테트라히드로피라닐 또는 디히드록시사이클로헥실을 나타내는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    N-({l-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드;
    N-({l-[(트랜스-1,4-디히드록시사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드;
    N-({1-[(시스-1,4-디히드록시사이클로헥실)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-lH-벤즈이미다졸-1-카복스아미드; 및
    6-플루오로-N-({1-[(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]피페리딘-4-일}메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염이 히드로클로라이드 또는 헤미에디실레이트인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 화학식 2-A'의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 2-A'>
    Figure 112007019925962-pct00061
    상기식에서,
    Ra는 수소 원자 또는 N-보호기를 나타내고, 상기 N-보호기는 벤질, C2H50(C=O)-, CH3(C=O)-, 3급-부틸디메틸실릴(TBS), 3급-부틸디페닐실릴, 벤질옥시카보닐 및 3급-부톡시카보닐로 이루어진 군에서 선택되며;
    Het는 비치환되거나 치환기 α1으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 화학식
    Figure 112007019925962-pct00068
    의 기를 나타내고;
    A가 메틸렌기를 나타내고;
    B는 공유 결합 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고, 상기 알킬렌기는 비치환되거나 R3이 헤테로사이클릭기일 때 옥소기로 치환되며;
    R3는
    (i) 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 치환기 α2로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 사이클로알킬기, 또는
    (ii) 3 내지 8개의 원자를 갖고, 비치환되거나 치환기 ß로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭기를 나타내고;
    상기 치환기 α1은 히드록시기 및 아미노기 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 치환기 α2는 히드록시기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 치환기 ß는 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시-치환된 알킬기, 카복실기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노-치환된 알킬기 및 카바모일기 중에서 독립적으로 선택된다.
  17. 제 16항에 있어서,
    Ra가 수소 원자 또는 t-부톡시카보닐기를 나타내고;
    Het가 화학식
    Figure 112007019925962-pct00062
    의 기를 나타내고;
    B가 메틸렌기를 나타내고;
    R3가 히드록시테트라히드로피라닐 또는 디히드록시사이클로헥실을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020067004335A 2003-09-03 2004-08-20 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론 KR100738784B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50014403P 2003-09-03 2003-09-03
US60/500,144 2003-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060087540A KR20060087540A (ko) 2006-08-02
KR100738784B1 true KR100738784B1 (ko) 2007-07-12

Family

ID=34272920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067004335A KR100738784B1 (ko) 2003-09-03 2004-08-20 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7776885B2 (ko)
EP (1) EP1664036B1 (ko)
JP (1) JP3983269B1 (ko)
KR (1) KR100738784B1 (ko)
CN (1) CN100482659C (ko)
AP (1) AP2184A (ko)
AR (1) AR045552A1 (ko)
AT (1) ATE539077T1 (ko)
AU (1) AU2004268840B9 (ko)
BR (1) BRPI0414105B8 (ko)
CA (1) CA2537127C (ko)
CR (1) CR8267A (ko)
CY (1) CY1112321T1 (ko)
DK (1) DK1664036T3 (ko)
EA (1) EA009457B1 (ko)
EC (1) ECSP066407A (ko)
ES (1) ES2377484T3 (ko)
GE (1) GEP20084527B (ko)
GT (1) GT200400174A (ko)
HK (1) HK1093338A1 (ko)
HR (1) HRP20120077T1 (ko)
IL (3) IL173705A (ko)
IS (1) IS8289A (ko)
MA (1) MA28021A1 (ko)
MX (1) MXPA06002550A (ko)
NL (1) NL1026959C2 (ko)
NO (1) NO20061519L (ko)
OA (1) OA13248A (ko)
PA (1) PA8610601A1 (ko)
PE (1) PE20050874A1 (ko)
PL (1) PL1664036T3 (ko)
PT (1) PT1664036E (ko)
RS (1) RS20060145A (ko)
SI (1) SI1664036T1 (ko)
TN (1) TNSN06073A1 (ko)
TW (1) TW200510332A (ko)
UA (1) UA86204C2 (ko)
UY (1) UY28496A1 (ko)
WO (1) WO2005021539A1 (ko)
ZA (1) ZA200601324B (ko)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ332762A (en) 1996-07-24 2000-09-29 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
AU2004268840B9 (en) * 2003-09-03 2011-02-03 Pfizer Inc. Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
AU2005254800B2 (en) * 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
ATE441646T1 (de) 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
US7396933B2 (en) 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
US7419989B2 (en) 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
BRPI0607456A2 (pt) 2005-02-22 2009-09-08 Pfizer derivados de oxindol como agonistas do receptor 5ht4
US7446114B2 (en) 2005-03-02 2008-11-04 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
EP1861377B1 (en) * 2005-03-15 2010-12-29 Pfizer, Inc. Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands
MY147756A (en) 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
DE602006019595D1 (de) * 2005-06-07 2011-02-24 Theravance Inc Benzimidazoloncarbonsäureamidverbindungen als agonisten des 5-ht4-rezeptors
KR20130091791A (ko) * 2005-09-30 2013-08-19 글락소 그룹 리미티드 Ｍ１ 수용체에서 활성을 갖는 화합물 및 그의 의약적 용도
US8288412B2 (en) 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
WO2007036711A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited BENZIMIDAZOLONES WHICH HAVE ACTIVITY AT Ml RECEPTOR
AU2006308889A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
MY143574A (en) * 2005-11-22 2011-05-31 Theravance Inc Carbamate compounds as 5-ht4 receptor agonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
AR058705A1 (es) * 2005-12-23 2008-02-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol como inhibidores del receptor vaniloide 1 (vr1)
WO2007086541A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
US20080318964A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched eszopiclone
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
WO2011055965A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Sk Holdings Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
ES2743153T3 (es) 2009-11-06 2020-02-18 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Métodos para tratar el síndrome de fibromialgia
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
CN102753527B (zh) 2010-02-02 2014-12-24 诺华股份有限公司 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
RU2569733C2 (ru) * 2010-02-12 2015-11-27 Раквалиа Фарма Инк. Агонисты 5-нт4-рецепторов для лечения деменции
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
WO2012074721A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of serotonin receptor antagonists by microinjection systems
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EA201491990A1 (ru) 2012-05-03 2015-02-27 Новартис Аг L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов
US20180344648A1 (en) * 2015-11-30 2018-12-06 Piramal Enterprises Limited Clobazam tablet formulation and process for its preparation
AU2021364255A1 (en) * 2020-10-23 2023-06-22 Hk Inno.N Corporation Orally disintegrating tablet comprising benzimidazole derivative compound and preparation method thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018027A1 (en) 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
WO2000037461A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US63716A (en) * 1867-04-09 Improved cheery stoner
CH566987A5 (ko) * 1972-04-21 1975-09-30 Ciba Geigy Ag
US3945953A (en) * 1972-04-21 1976-03-23 Ciba-Geigy Corporation ω,ω'-Bis-[4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1)]-alkanes, process for their manufacture and their use
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5223511A (en) 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0522914A1 (fr) * 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5300512A (en) 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
TW252206B (ko) * 1993-09-01 1995-07-21 Philips Electronics Nv
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6207697B1 (en) 1997-09-09 2001-03-27 Dupont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor Xa
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
US6420410B1 (en) 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
EP1346994A4 (en) * 2000-12-28 2005-01-19 Mochida Pharm Co Ltd INHIBITORS OF THE CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS CONTAINING TRICYCLIC SPIRO COMPOUNDS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
AU2004268840B9 (en) * 2003-09-03 2011-02-03 Pfizer Inc. Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity
AU2005254800B2 (en) 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MY147756A (en) * 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018027A1 (en) 1992-03-03 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
WO2000037461A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
IS8289A (is) 2006-02-09
DK1664036T3 (da) 2012-02-13
BRPI0414105B8 (pt) 2021-05-25
TW200510332A (en) 2005-03-16
PT1664036E (pt) 2012-02-16
RS20060145A (en) 2008-06-05
NO20061519L (no) 2006-06-01
AP2184A (en) 2010-12-02
WO2005021539A1 (en) 2005-03-10
HRP20120077T1 (hr) 2012-02-29
CR8267A (es) 2006-11-21
AU2004268840A1 (en) 2005-03-10
KR20060087540A (ko) 2006-08-02
ATE539077T1 (de) 2012-01-15
CA2537127A1 (en) 2005-03-10
CY1112321T1 (el) 2015-12-09
EA009457B1 (ru) 2007-12-28
EP1664036A1 (en) 2006-06-07
NL1026959A1 (nl) 2005-03-07
AU2004268840B2 (en) 2010-09-23
IL205600A0 (en) 2010-11-30
EP1664036B1 (en) 2011-12-28
JP2007533613A (ja) 2007-11-22
IL173705A0 (en) 2006-07-05
GEP20084527B (en) 2008-11-10
SI1664036T1 (sl) 2012-03-30
CN100482659C (zh) 2009-04-29
IL173705A (en) 2013-04-30
AU2004268840B9 (en) 2011-02-03
AP2006003536A0 (en) 2006-04-30
OA13248A (en) 2007-01-31
ES2377484T3 (es) 2012-03-28
BRPI0414105A (pt) 2006-11-21
MA28021A1 (fr) 2006-07-03
TNSN06073A1 (en) 2007-10-03
JP3983269B1 (ja) 2007-09-26
PE20050874A1 (es) 2005-10-26
PL1664036T3 (pl) 2012-04-30
ECSP066407A (es) 2006-09-18
CN1845922A (zh) 2006-10-11
US20100273794A1 (en) 2010-10-28
US7776885B2 (en) 2010-08-17
PA8610601A1 (es) 2005-03-28
US20050148573A1 (en) 2005-07-07
CA2537127C (en) 2011-04-05
EA200600327A1 (ru) 2006-08-25
HK1093338A1 (en) 2007-03-02
GT200400174A (es) 2005-05-02
ZA200601324B (en) 2007-05-30
NL1026959C2 (nl) 2006-01-23
MXPA06002550A (es) 2006-06-20
BRPI0414105B1 (pt) 2018-08-14
UA86204C2 (uk) 2009-04-10
UY28496A1 (es) 2005-04-29
AR045552A1 (es) 2005-11-02
IL205599A0 (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100738784B1 (ko) 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론
US7595329B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7589109B2 (en) Oxyindole derivatives
JP5075818B2 (ja) ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体
US7737163B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
NZ551341A (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130701

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140326

Year of fee payment: 8