PT1664036E - Compostos de benzimidazolona que possuem actividade agonística do receptor 5-ht4 - Google Patents

Compostos de benzimidazolona que possuem actividade agonística do receptor 5-ht4 Download PDF

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Yasuhiro Katsu
Satoru Iguchi
Hiroki Sone
Chikara Uchida
Takashi Kojima
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Pfizer
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOLONA QUE POSSUEM ACTIVIDADE AGONÍSTICA DO RECEPTOR 5-HT4"
Campo técnico A presente invenção diz respeito a novos compostos de benzimidazolona. Estes compostos possuem actividade agonistica selectiva do receptor 5-HT4. A presente invenção também diz respeito a uma composição farmaceuticamente aceitável, a compostos para utilização num método de tratamento que compreende os compostos supramencionados para o tratamento de patologias mediadas pela actividade do receptor 5-HT4. Técnica anterior
De um modo geral, os agonistas do receptor 5-HT4 são úteis para o tratamento de diversas doenças, tais como a doença do refluxo gastroesofágico, doença gastrointestinal, distúrbio da motilidade gástrica, dispepsia não ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), obstipação, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náuseas, doença do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, distúrbio cognitivo, emése, enxaqueca, doença neurológica, dor, distúrbios cardiovasculares, paragem cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apneia (ver TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al. , Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; 2
Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; e Romanelli Μ. N. et al., Arzheim Forsch. /Drug Res., 1993, 43, 913). Além disso, também se sabe que a mosaprida é útil também é útil para o tratamento de diabetes.
Seria desejável encontrar agonistas do receptor 5-HT4 que possuam mais actividades agonisticas do receptor 5HT4.
No documento US 5223511 encontram-se descritos compostos de benzimidazole como antagonistas do receptor 5-HT4. Em particular, são descritos compostos representados pela seguinte fórmula :
Composto A
No documento WO 93/18027 encontram-se descritos compostos de benzimidazolona como antagonistas do receptor 5-HT4. Em particular, são descritos compostos representados pela fórmula seguinte:
No documento WO 99/17772 compostos de benzimidazolona
Composto B encontram-se descritos como agonistas e/ou 3 antagonistas do receptor 5-HT4. Em particular, são descritos compostos representados pela fórmula seguinte: 3
Composto C
No documento WO 94/00449 e por Topial. et al, J. Med. Chem, 1999, 42, 2870-2880, encontram-se descritos compostos de benzimidazolona com agonistas ou antagonistas de 5-HT4 e/ou antagonistas de 5-HT3. Em particular, são descritos compostos representados pela fórmula seguinte: í
/
Composto C
Existe ainda a necessidade de novos agonistas de 5-HT4 que sejam bons candidatos a fármacos. Em particular, os compostos preferidos deverão se ligar de um modo potente ao receptor 5-HT4, demonstrando ainda pouca afinidade para outros receptores e apresentando actividade funcional como agonistas. Deverão ser bem absorvidos a partir do tracto gastrointestinal, ser metabolicamente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Quando dirigidos 4 contra receptores no sistema nervoso central, deverão atravessar a barreira hematoencefálica livremente e quando dirigidos selectivamente contra receptores no sistema nervoso periférico não deverão atravessar a barreira hematoencefálica. Deverão ser não tóxicos e apresentar poucos efeitos secundários. Além disso, o candidato a fármaco ideal deverá existir numa forma física estável, não higroscópica e facilmente formulada.
Descrição abreviada da invenção
Concluiu-se agora de um modo surpreendente que os compostos da presente invenção possuem uma actividade agonista selectiva e forte de 5-HT4, sendo assim úteis para o tratamento de patologias mediadas pela actividade de 5-HT4, tais como doença do refluxo gastroesofágico, doença gastrointestinal, distúrbio da motilidade gástrica, dispepsia não ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), obstipação, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náuseas, doença do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, distúrbio cognitivo, emése, enxaqueca, doença neurológica, dor, distúrbios cardiovasculares, paragem cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apneia (em particular, provocada pela administração de um opióide).
Além disso, os compostos da presente invenção apresentam uma prolongação de QT reduzida por meio da introdução de um grupo polar no símbolo R3 da fórmula (I). Sabe-se que a prolongação de QT possui uma liabilidade potencial para a produção de arritmias cardíacas fatais de 'Torsades de Pointes' (TdP). A aptidão para prolongar a duração potencial da acção cardíaca foi identificada como 5 sendo devida a uma acção no canal de potássio HERG. Por exemplo, sabe-se que os fármacos retirados do mercado devido a prolongação de QT, tais como cisaprida e terfenadina, são bloqueadores potentes do canal de potássio HERG (Expert Opinion of Pharmacotherapy; 2, págs. 947-973, 2000). A afinidade inibitória no canal HERG foi estimada a partir da afinidade para o canal de potássio de tipo HERG, investigada pela verificação da ligação a [3H]-dofetilida, a qual pode prever a actividade inibitória no canal HERG (Eur. J. Pharmacol., 430, págs. 147-148, 2001).
Os compostos da presente invenção podem apresentar uma toxicidade reduzida, uma boa absorção, uma boa distribuição, uma boa solubilidade, uma fraca afinidade de ligação a proteínas, uma menor interacção fármaco-fármaco e uma boa estabilidade metabólica. A presente invenção proporciona um composto que satisfaz a fórmula (I) seguinte, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
em que 6 o símbolo Het representa um grupo heterocíclico que possui um átomo de azoto, ao qual o símbolo B se liga directamente, e entre 4 e 7 átomos de carbono, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; 0 símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono; o símbolo B representa uma ligação covalente ou um grupo alquileno que possui entre 1 e 5 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno é não substituído ou substituído com um grupo oxo, no caso de o símbolo R3 representar um grupo heterocíclico; o símbolo R1 representa um grupo isopropilo ou um grupo ciclopentilo; o símbolo R representa independentemente um atomo de halogéneo ou um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 átomos de carbono; o símbolo m representa 0, 1, 2, 3 ou 4 e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 3 e 8 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (i i) um grupo heterocíclico que possui entre 3 e 8 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, 7 os referidos substituintes a1 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino; os referidos substituintes a2 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo carboxilo e um grupo alcoxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo amino, um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, grupo alquilo substituído com a mino que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e um grupo carbamoílo.
Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de patologias mediadas pelo receptor 5-HT4, num sujeito mamífero, o qual compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além do mais, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças seleccionadas entre doença do refluxo gastroesofágico, doença gastrointestinal, distúrbio da motilidade gástrica, dispepsia não ulcerosa, dispepsia funcional, sindrome do intestino irritável (IBS), obstipação, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náuseas, doença do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, distúrbio cognitivo, emése, enxaqueca, doença neurológica, dor, distúrbios cardiovasculares, paragem cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e sindrome de apneia, ou semelhantes, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de benz imidazolona de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) para utilização num método de tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, para tratar patologias mediadas pelo receptor 5-HT4, num sujeito mamífero. Além do mais, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) para utilização num método para o tratamento das patologias referidas antes. A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de fórmula (I), ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na produção de um medicamento para o tratamento de patologias mediadas pela actividade do receptor 5-HT4, num sujeito mamífero. As patologias mediadas pela actividade do receptor 5-HT4 compreendem as doenças ou os distúrbios referidos antes.
Além disso, a invenção diz respeito a um composto que satisfaz a fórmula (1-A') seguinte, ou um seu sal:
em que o símbolo Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N-protector; o símbolo Het representa um grupo heterocíclico que possui um átomo de azoto, ao qual o símbolo B se liga directamente, e possui entre 4 e 7 átomos de carbono, em 9 que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; 0 símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono; o símbolo B representa uma ligação covalente ou um grupo alquileno que possui entre 1 e 5 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno é não substituído ou substituído com um grupo oxo, no caso de o símbolo R representar um grupo heterocíclico; o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 3 e 8 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 3 e 8 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, os referidos substituintes a1 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino; os referidos substituintes a2 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo carboxilo e um grupo alcoxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo alquilo 10 substituído com hidroxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo amino, um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo alquilo substituído com amino que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e um grupo carbamoílo.
Descrição minuciosa da invenção
Tal como aqui utilizado, o termo "heterocíclico" ou "Het" designa um grupo heterocíclico que possui um átomo de azoto e entre 4 e 7 átomos de carbono, tal como
Tal como aqui utilizado, o termo "alquileno" no símbolo "A" designa radicais saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno. O "alquileno" no símbolo "A" representa, de preferência, um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo propileno; mais preferencialmente um grupo metileno ou um grupo etileno e ainda mais preferencialmente um grupo metileno.
Tal como aqui utilizado, o termo "alquileno" no símbolo "B" representa radicais saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 5 átomos de carbono, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, 11 metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, sec-pentileno, terc-pentileno. 0 "alquileno" no símbolo "B" representa, de preferência, um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono; mais preferencialmente um grupo alquileno que possui entre 1 e 3 átomos de carbono; ainda mais preferencialmente um grupo metileno ou um grupo etileno e muito mais preferencialmente um grupo metileno.
Tal como aqui utilizado, o termo "halogéneo" no símbolo "R2" designa flúor, cloro, bromo e iodo e, de preferência, flúor ou cloro.
Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" no símbolo "R2"; "alquilo" de "um grupo alquilo substituído com hidroxi" e "um grupo alcoxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono" nos "substituintes a2"; "alquilo" nos "substituintes β" e "alquilo" de "um grupo alquilo substituído com hidroxi" e "um grupo alquilo substituído com amino" nos "substituintes β" designa radicais saturados de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" no simbolo "R3" designa um grupo alquilo cíclico que possui entre 3 e 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, etc..
Tal como aqui utilizado, o termo "heterocíclico" no símbolo "R3" designa um anel heterocíclico que possui um ou vários heteroátomos no anel, possui de preferência 2 a 6 12 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, incluindo aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo (incluindo morfolino), pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, tetra-hidropirazolilo, pirazolinilo, tetra-hidropiranilo, etc.. 0 termo "tratar", tal como aqui utilizado, designar inverter, aliviar, inibir a progressão ou prevenir o distúrbio ou patologia aos quais tais termos se aplicam, ou a um ou vários sintomas de tais distúrbios ou patologias. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, designa o acto de tratar, sendo o termo "tratar" aqui definido antes.
Um composto preferido de fórmula (I) da presente invenção é aquele em que o símbolo Het representa um grupo heterocíclico seleccionado entre
em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituinte a1; e o símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 3 átomos de carbono.
Um composto mais preferido de fórmula (I) da presente invenção é aquele em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula 13
em que este grupo é não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; 0 símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 2 átomos de carbono; 0 símbolo B representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno é não substituído ou substituído com um grupo oxo, no caso de o símbolo R3 representar um grupo heterocíclico; o símbolo R2 representa independentemente um átomo de halogéneo ou um grupo alquileno que possui entre 1 e 2 átomos de carbono; o símbolo m representa 0, 1 ou 2 e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 4 e 7 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 4 e 7 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β.
Além disso, um outro composto preferido de fórmula (I) da presente invenção é o composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, em que 14 o símbolo Het representa um grupo de fórmula
\ N— / em que este grupo é não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; o símbolo A representa um grupo metileno; 0 símbolo B representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 2 átomos de carbono; o símbolo R2 representa independentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um metilo e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 5 e 7 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 5 e 7 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, os referidos substituintes a2 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo amino e um grupo alcoxi que possui entre 1 e 3 átomos de carbono e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 2 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo amino, um grupo 15 alquilo substituído com amino que possui entre 1 e 2 átomos de carbono e um grupo carbamoílo.
Um outro composto preferido de fórmula (I) da presente invenção é o composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula
o símbolo A representa um grupo metileno; o símbolo B representa um grupo metileno; o símbolo R1 representa um grupo isopropilo; o símbolo R2 representa um átomo de flúor; o símbolo m representa 0 ou 1 e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 5 e 6 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 5 e 6 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, os referidos substituintes a2 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino. 16
Um outro composto preferido de fórmula (I) da presente invenção é o composto, ou o seu sal f armaceuticamente aceitável, em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula
o símbolo A representa um grupo metileno; o símbolo B representa um grupo metileno; o símbolo R1 representa um grupo isopropilo; o símbolo R representa um atomo de fluor; o símbolo m representa 0 e o símbolo R3 representa (i) um grupo ciclo-hexilo substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi ou um grupo amino ou (ii) um grupo heterocíclico que possui 6 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é substituído com um grupo hidroxi ou um grupo amino.
Como compostos mais preferidos de fórmula (I) da presente invenção refere-se os compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que 0 símbolo Het representa um grupo de fórmula
o símbolo A representa um grupo metileno; o símbolo B representa um grupo metileno; o símbolo R1 representa um grupo isopropilo; 17 o símbolo R2 representa um átomo de flúor; o símbolo m representa 0 e o símbolo R3 representa (i) um grupo ciclo-hexilo substituído com 1 a 2 grupos hidroxi (em particular di-hidroxiciclo-hexilo) ou (ii) um grupo tetra-hidropirano substituído com 1 ou 2 grupos hidroxi (em particular, hidroxitetra-hidropiranilo).
Nos compostos de fórmula (I), ou nos seus sais farmaceuticamente aceitável, o símbolo R2 representa preferencialmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metilo ou um grupo etileno; mais preferencialmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metilo e ainda mais preferencialmente um átomo de flúor.
Nos compostos de fórmula (I), ou nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o símbolo m representa preferencialmente 0, 1 ou 2; mais preferencialmente 0 ou 1 e ainda mais preferencialmente 0.
Como composto individual preferido de acordo com a presente invenção refere-se: N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida; N-({1-[(trans-1,4-di-hidroxi-hexil)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida; N-({l-[(cis-l,4-di-hidroxi-hexil)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-1-carboxamida e 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida, 18 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como composto preferido de fórmula (2-A') refere-se aquele em que o simbolo Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo t-butoxicarbonilo; o simbolo Het representa um grupo de fórmula
o simbolo A representa um grupo metileno; o simbolo B representa um grupo metileno e o simbolo R3 representa hidroxitetra-hidropiranilo ou di-hidroxiciclo-hexilo. Síntese geral
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por diversos processos bem conhecidos para a preparação de compostos deste tipo, por exemplo, conforme ilustrado nos esquemas de reacção seguintes. Salvo quando indicado de outro modo, os símbolos R1 a R3 e m nos esquemas de reacção e descrição seguintes possuem as significações definidas antes. 0 termo "grupo protector", tal como aqui utilizado, designa um grupo protector de hidroxi ou amino que é seleccionado entre grupos protectores de hidroxi ou de amino típicos descritos na obra 'Protective Groups in Organic Synthesis', publicada por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991) . Todos os materiais de partida nas sínteses gerais seguintes encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na matéria. 19 0 composto de fórmula (I), em que o símbolo Het representa
é preparado pela síntese seguinte. 0 composto de fórmula (I), em que o símbolo Het representa um grupo diferente de
pode ser preparado de um modo semelhante ou por um método conhecido por um especialista na matéria.
Nos passos la, lb, ld, 2a, 2c, 2e, 3a, 3c, 3d dos esquemas seguintes, cada reacção é efectuada preferencialmente na presença de uma base. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza das bases utilizadas, sendo igualmente possível utilizar quaisquer bases normalmente utilizadas em reacções deste tipo. A base utilizada compreende, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio e metóxido de lítio; alquil-lítio, tais como butil-lítio e metil-lítio; amidas de lítio, tais como dietilamidas de lítio, diisopropilamida de lítio e bis(trimetilsilil)-amida de lítio; hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio e 20 hidrogeno-carbonato de potássio; e aminas orgânicas terciárias, tais como trietilamina, dimetilanilina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e N,N-diisopropiletilamina. Síntese de benzimidazolona (1-A)
Os esquemas de reacção seguintes ilustram a preparação dos compostos de benzimidazolona de fórmula 1-A.
Esquema la 1-1 «sãRsçfte jreáwtiva ou aiqui3.a$&® pus passo 1¾ 1*3 L· ATV'1^ eiclis»,ç4» 1-4
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Nas fórmulas anteriores, o simbolo Z representa 'halo", tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo.
Passo la 21
No passo la, um composto amina de fórmula 1-3 pode ser preparado por aminação redutiva do composto alcanona (que possui entre 1 e 4 átomos de carbono) com um composto amina de fórmula 1-1, na presença ou na ausência de um agente redutor ou um agente metálico, num solvente inerte.
Normal e preferencialmente, a reacção é efectuada na presença de um solvente. Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do solvente a utilizar, desde que este não apresente efeitos adversos sobre a reacção ou com os reagentes implicados e que este possa dissolver os reagentes, pelo menos num determinado grau. Como exemplos de solventes orgânicos aquosos ou não aquosos adequados refere-se: álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano (THF), dimetoxietano ou dioxano; acetonitrilo; N,N'-dimetil-formamida; dimetilsulfóxido; ácido acético e hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano ou clorofórmio. A reacção pode ser efectuada num intervalo amplo de temperaturas, em que a temperatura exacta de reacção não é critica para a invenção. A temperatura de reacção preferida irá depender de factores tais como a natureza do solvente e o material de partida ou reagente utilizado. No entanto, de um modo geral, é conveniente efectuar a reacção com agentes redutores a uma temperatura compreendida entre -78°C e 100°C e mais preferencialmente entre -20°C e 60°C. 0 tempo necessário para a reacção também poderá variar amplamente, dependendo de diversos factores, em particular da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. No entanto, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas antes, será 22 normalmente suficiente um período compreendido entre 5 minutos e 1 semana e mais preferencialmente entre 30 minutos e 24 horas. No caso da reacção com agentes metálicos, é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C e de preferência entre cerca de 20°C e 60°C, durante 10 minutos a 48 horas e de preferência durante 30 minutos a 24 horas.
Como agentes redutores adequados refere-se os tipicamente utilizados em reacções de redução, incluindo, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. A combinação de reagentes metálicos e hidrogénio gasoso também pode ser utilizada como reagente de redução. Como exemplos de reagentes metálicos adequados refere-se paládio sobre carvão, hidróxido de paládio sobre carvão, óxido de platina, platina sobre carvão, ruténio sobre carvão, ródio-óxido de alumínio e cloreto de tris[trifenilfosfina]-ródio. A reacção de redução com reagentes metálicos pode ser efectuada em ambiente de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 1 e 100 atm e de preferência entre 1 e 10 atm.
Esta reacção de redução pode ser efectuada após a formação da correspondente enamina do composto alcanona ou imina do composto alcanona, num solvente inerte para a reacção, tal coo benzeno, tolueno ou xileno, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 130°C, durante 1 hora a 1 semana.
Em alternativa, o composto de fórmula 1-3 pode ser preparado por alquilação do composto de fórmula 1-1 com um halogeneto de alquilo de fórmula geral Z-R1, em que o símbolo Z representa halo (halo representa cloro, bromo ou 23 iodo), essencialmente sob as condições a seguir descritas (passo ld), e, de preferência, na presença de uma base.
Passo lb
Neste passo, um composto de fórmula 1-3 pode ser preparado por alquilação de um composto de fórmula 1-2 com um composto de fórmula geral R1-NH2. A reacção pode ser efectuada num intervalo amplo de temperaturas, em que a temperatura de reacção exacta não é critica de acordo com a invenção. A temperatura de reacção preferida irá depender de diversos factores, tais como a natureza do solvente e do material de partida ou reagente utilizado. No entanto, de um modo geral, é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C e mais preferencialmente entre 20°C e 120°C. 0 tempo necessário para a reacção também pode variar amplamente, em função de diversos factores, em particular da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. No entanto, desde que a reacção possa ser efectuada sob as condições preferidas referidas antes, será suficiente um período compreendido entre 5 minutos e 48 horas e mais preferencialmente entre 30 minutos e 24 horas.
Passo lc
Um composto de fórmula 1-4 pode ser preparado por redução de um composto de fórmula 1-3 com um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de sódio (NaBH4) , alumínio-hidreto de lítio (LAH), diborano, hidrogénio e um catalisador metálico, ferro e ácido clorídrico, cloreto de estanho e ácido clorídrico, zinco e ácido clorídrico, ácido fórmico, complexo de borano-dimetilsulfureto, borano-THF (de preferência hidrogénio e um catalisador metálico), normalmente em excesso, num solvente de reacção inerte, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, tetra-hidrofurano (THF) (de preferência metanol ou etanol), normalmente a uma temperatura compreendida entre -78°C e 60°C e de preferência entre 0°C e 45°C, durante 5 minutos a 24 horas e de preferência durante 60 minutos a 12 horas.
Passo ld
No passo ld, um composto amina de fórmula 1-4 pode ser preparado por aminação redutiva do composto alcanona com um composto amina de fórmula 1-5, em condições idênticas às do passo la.
Em alternativa, um composto de fórmula 1-4 pode ser preparado por alquilação de um composto de fórmula 1-5 com um composto de fórmula geral Z-R1. A reacção pode ser efectuada num intervalo amplo de temperaturas, em que a temperatura de reacção exacta não é critica para a invenção. A temperatura de reacção preferida irá depender de diversos factores, tais como a natureza do solvente e do material de partida ou reagente utilizados. No entanto, de um modo geral, é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 120°C e mais preferencialmente entre 0°C e 70°C. O tempo necessário para a reacção também pode variar amplamente, em função de diversos factores, em particular da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente utilizados. No entanto, desde que a reacção possa ser efectuada sob as condições preferidas referidas antes, será normalmente 25 suficiente um período compreendido entre 5 minutos e 48 horas e mais preferencialmente entre 30 minutos e 24 horas.
Passo le
Um composto de fórmula 1-A pode ser preparado por reacção de ciclização de um composto de fórmula 1-4 com um agente de carbonilação adequado, tal como carbonildiimidazole, cloroformato de triclorometilo, trifosgénio e ureia (de preferência, carbonildiimidazole), normalmente em excesso, num solvente de reacção inerte, tal como dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N,N'-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetra-hidrofurano (THF) (de preferência, THF), geralmente a uma temperatura compreendida entre -78°C e 120°C e de preferência entre cerca de 20°C e 100°C, durante 5 minutos a 24 horas e de preferência durante 60 minutos a 12 horas.
Em alternativa, o composto de fórmula 1-A (em que o símbolo R1 representa isopropilo, conforme ilustrado no esquema lb) pode ser preparado a partir de um composto alcenil-benzimidazolona de fórmula 1-6, de acordo com o esquema lb seguinte, sob condições de reacção conhecidas pelos especialistas na matéria.
Esquema lb
26 Síntese de vun radical amina (2—A)
Os esquemas de reacção seguintes ilustram a preparação de compostos piperidina de fórmula (2-A).
Esquema 2a 2Ί redutlvà Pê. .............i*: Jaasfi Sã Λ —1*^ SK6 ib
H?N 2-2
2-A
Nas fórmulas estruturais anteriores, o símbolo PG representa um grupo protector. 0 termo "grupo protector", tal como aqui utilizado, designa um grupo protector de amino, que é seleccionado a partir de grupos protectores de amino típicos, tais como os descritos na obra 'Protective Groups in Organic Synthesis', publicada por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Como grupos protectores de amino típicos refere-se benzilo, C2H50(C=0)-, CH3(C=0)-, terc-butildimetilsililo (TBS), terc-butildifenilsililo, benziloxicarbonilo representado como Z e terc-butoxicarbonilo representado como t-Boc ou Boc.
Um composto de fórmula 2-2 pode ser preparado por alquilação ou aminação redutiva de um composto de fórmula 2-1 com um composto de formula geral alquil-R , halo-R ou H(C=0)-R3, sob condições idênticas às do passo la. No caso de B-R3 representar 4-hidroxitetra-hidropiranilmetil, esta alquilação pode ser efectuada utilizando um composto 1,6-dioxaespiro[2.5]octano.
Assim, esta reacção é seguida pela desprotecção para se obter um composto de fórmula 1-A. Esta desprotecção pode ser efectuada de acordo com procedimentos conhecidos pelos 27 especialistas na matéria para se obter o composto de fórmula 2-A.
Em alternativa, o composto de fórmula (2-A) pode ser preparado a partir de um composto piperidina de fórmula 2-3, de acordo com o esquema 2b seguinte, sob condições de reacção do conhecimento dos especialistas na matéria.
Esquema 2b õ •IquiLação -ovs 0
HsN" «BÍRmçSO KSd.5JtÍTS J·' Λ "T 1
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2-A (A1 representa uma ligação covalente ou alquileno (Ci-C3))
Por exemplo, no passo 2c, o composto 2-4 pode ser preparado por alquilação ou por aminação redutiva praticamente sob as mesmas condições descritas no passo 2a do esquema 2a. Assim, a redução no passo 2d pode ser efectuada na presença de um reagente de redução, tal como LiAlH4, num solvente de reacção inerte, tal como THF. 0 intervalo de temperaturas de reacção adequadas está compreendido entre cerca de -78°C e cerca de 100°C e preferencialmente entre cerca de -30°C e cerca de 40°C. 0 composto de fórmula (1-A) pode ser preparado a partir de um composto piperidina de fórmula 2-5, em conformidade com o esquema 2c seguinte, sob condições de reacção do conhecimento dos especialistas na matéria.
Esquema 2c 28 a2.qTji,laaSo Μ
2*§ 2-6 ^ HhsfcT^
2-B (A1 representa uma ligação covalente ou alquileno (Ci—C3))
Por exemplo, no passo 2e, os compostos 2-6 podem ser preparados por alquilação ou por aminação redutiva, sob condições semelhantes às descritas no passo 2a do esquema 2a. Assim, a redução no passo 2f pode ser efectuada na presença de H2 e de um catalisador de hidrogenação, tal como Pt02, num solvente de reacção inerte, tal como THF. 0 intervalo de temperaturas de reacção adequado está compreendido entre cerca de -78°C e cerca de 100°C e preferencialmente entre cerca de -30°C e cerca de 40°C. Síntese do composto de fórmula (I)
Os esquemas de reacção seguintes ilustram a preparação de compostos benzimizalona de fórmula I.
Esquema 3a $-1 29
.cerbcmileçao -----^ 2-A η
Passo 3a
Um composto de fórmula 3-1 pode ser preparado por carbonilação de um composto de fórmula 1-A com um composto de fórmula 2-A, na presença de um agente de carbonilação adequado, tal como carbonildiimidazole, cloroformato de triclorometilo, trifosgénio, cloroformato de 4-nitrofenilo ou ureia (de preferência trifosgénio), normalmente em excesso, num solvente de reacção inerte, tal como dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N,N'- dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, diclorometano, dicloroetano, tetra-hidrofurano (THF), benzeno, tolueno ou clorofórmio (de preferência THF.)/· geralmente a uma temperatura compreendida entre -78°C e 120°C e de preferência entre cerca de 0°C e 90°C, durante 5 minutos a 24 horas e de preferência durante 60 minutos a 12 horas.
Passo 3b 30
Um composto de fórmula 3-2 é preparado por desprotecção de um composto de fórmula 3-1 com um ácido, tal como clorídrico.
Passo 3c
Um composto de fórmula (Ia) pode ser preparado por alquilação ou por aminação redutiva, sob condições semelhantes às descritas no passo 2a do esquema 2a.
Em alternativa, o composto de fórmula (Ia) pode ser preparado a partir de compostos alquil-benzimidazolone de acordo com o esquema 3b seguinte, sob condições de reacção do conhecimento dos especialistas na matéria.
Esquema 3b
B" R- carbanila.çaa
Por exemplo, no passo 3d, o composto de fórmula 1-Ά pode reagir com um composto de fórmula 2-A, na presença de um agente de carbonilação, tal como carbonildiimidazole, cloroformato de triclorometilo, trifosgénio, cloroformato de 4-nitrofenilo ou ureia (de preferência trifosgénio), normalmente em excesso, num solvente de reacção inerte, tal como dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N,N'-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, diclorometano, dicloroetano, tetra-hidrofurano (THF), benzeno, tolueno ou clorofórmio (de preferência THF), geralmente a uma temperatura compreendida entre -78°C e 120°C e de 31 preferência entre cerca de 0°C e 90°C, durante 5 minutos a 24 horas e de preferência durante 60 minutos a 12 horas. O composto de fórmula 7 pode ser preparado utilizando uma reacção do conhecimento dos especialistas na matéria. Por exemplo, o composto de fórmula 7 pode ser preparado a partir de um composto de fórmula 3, em conformidade com o esquema 3c seguinte, sob condições de reacção do conhecimento dos especialistas na matéria.
Esquema 3c 1)TO&CN,Zsí1:í OH ò r\ oM.,
KjCOs.
2) iiAtK* 'tw
Nos esquemas la a 3c anteriores, exemplos de solventes adequados compreendem uma mistura de quaisquer dois ou mais dos solventes descritos em cada passo.
Os compostos de fórmula (I) e os intermediários dos métodos supramencionados podem ser isolados e purificados por procedimentos convencionais, tais como destilação, recristalização ou purificação cromatográfica.
Os compostos opticamente activos da presente invenção podem ser preparados por diversos métodos. Por exemplo, os compostos opticamente activos da presente invenção podem 32 ser obtidos por separação cromatográfica, resolução enzimática ou cristalização fraccional a partir dos compostos finais.
Diversos dos compostos da presente invenção possuem um centro assimétrico. Assim, os compostos podem existir sob formas opticamente activas (+) e (-) separadas, bem como uma sua mistura racémica. A presente invenção compreende, no seu âmbito, todas essas formas. Os isómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como reacção opticamente selectiva ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou de um seu intermediário. A presente invenção também compreende compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos aos descritos na fórmula (I), excepto pelo facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que possui um número de massa atómica ou número de massa diferente no número de massa atómica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Como exemplos de isótopos que é possível incorporar nos compostos da invenção refere-se os isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, seus pró-fármacos, ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, dos referidos ésteres ou dos referidos pró-fármacos, que contenham os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos são abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioactivos, tais como 3H e 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de 33 distribuição em tecidos de fármacos e/ou substratos. Os isótopos tritiados, isto é, 3H, e marcados com carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos devido à sua facilidade de apresentação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar vantagens terapêuticas devido a uma estabilidade metabólica superior, por exemplo, aumento no período de semi-vida ou requisitos de dosagem reduzidos e, assim, podem ser preferidos em alguns casos. Os compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) da presente invenção e os seus pró-fármacos podem ser normalmente preparados executando o procedimento descrito nos esquemas descritos antes e/ou exemplos e preparações a seguir descritos, substituindo um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado disponível. A presente invenção compreende as formas de sais dos compostos (I), conforme obtidos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) compreendem os seus sais de adição de ácido e de adição de base (incluindo dissais).
Os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por técnicas convencionais, por exemplo, fazendo contactar o referido composto com uma quantidade estequiométrica de um hidróxido ou alcóxido de um metal alcalino ou metal alcalino-terroso adequado (sódio, potássio, cálcio e magnésio), em água ou num solvente orgânico adequado, tal como etanol, isopropanol, suas misturas ou semelhantes.
As bases utilizáveis para a preparação de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos 34 acídicos da presente invenção de fórmula (I) são aquelas que formam sais de adição de base não tóxicos, isto é, sais que contêm catiões farmaceuticamente aceitáveis, tais como adenina, arginina, citosina, lisina, benetamina (isto é, N-benzil-2-feniletilamina), benzatina (isto é, N,N-dibenziletilenodiamina), colina, diolamina (isto é, dietanolamina), etilenodiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (isto é, N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (isto é, etanolamina), ornitina, procaina, prolina, piridoxina, serina, tirosina, valina e tometamina (isto é, tris ou tris(hidroximetil)-aminometano). Os sais de adição de base podem ser preparados por procedimentos convencionais. Há determinados compostos da presente invenção que são compostos básicos, sendo capazes de formar diversos sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos.
Os ácidos utilizáveis na preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos da presente invenção de fórmula (I) são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bi-tartarato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, adipato, aspartato, camsilato, edisilato (isto é, 1,2-etano-dissulfonato), estolato (isto é, laurilsulfato), gluceptato (isto é, glusco-heptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, xionofoato (sto é, 1-hidroxi-2-naftoato), isetionato (isto é, 2-hidroxietano- 35 sulfonato), mucato (isto é, galactarato), 2-nafsilato (isto é, naftaleno-sulfonato), estearato, colato, glucuronato, glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato, napadisilato, nicatinato, poligalacturonato, salicilato, sulfossalicilato, tanato, tritofanato, borato, carbonato, oleato, ftalato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Entre estes, são preferíveis edisilato (incluindo semi-edisilato) e cloridrato. Os sais de adição de ácido podem ser preparados por procedimentos convencionais.
Para uma descrição de sais adequados veja-se Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19, 1977. A presente invenção compreende formas de sais dos compostos de fórmula (2-A'), conforme obtidos.
Os compostos de fórmula (2-A') podem ser capazes de formar catiões. Os catiões dos compostos de fórmula (2-A') podem ser preparados por técnicas convencionais, por exemplo, fazendo contactar o referido composto com uma quantidade estequiométrica de um hidróxido ou alcóxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso (sódio, potássio, cálcio e magnésio), em água ou num solvente orgânico adequado, tal como etanol, isopropanol, suas misturas, ou semelhantes.
As bases utilizadas para preparar os sais de adição de base dos compostos acídicos de fórmula (2-A') são aqueles que formam sais de adição de base. Tais sais de adição de base compreendem sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos antes, e sais que contém catiões, tais como trietilamina, piridina e amónia. 36
Os compostos de fórmula (2-A') são capazes de formar diversos sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos.
Os ácidos utilizados para preparar os sais de adição de ácido do composto de fórmula (2-A') são aqueles que formam sais de adição de ácido. Tais sais de adição de ácido compreendem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos antes, e sais que contêm aniões, tais como cianeto.
Também são abrangidos pelo âmbito da presente invenção os bioprecursores (também designados por pró-fármacos) dos compostos de fórmula (I). Um bioprecursor de um composto de fórmula (I) é um seu derivado químico que é facilmente convertido novamente no composto original de fórmula (I) em sistemas biológicos. Em particular, um bioprecursor de um composto de fórmula (I) é convertido novamente no composto original de fórmula (I), após o bioprecursor ter sido administrado por um sujeito mamifero, v.g., um sujeito humano, por exemplo, é possível preparar um bioprecursor dos compostos de fórmula (I) em que um ou ambos de L e W compreendem grupos hidroxi, por meio da preparação de um éster a partir do grupo hidroxi. Quando apenas um de L e W compreende um grupo hidroxi, apenas é possível um mono-éster. Quando ambos L e W compreendem hidroxi, então é possivel preparar mono-ésteres e di-ésteres (os quais podem ser iguais ou diferentes). Como ésteres típicos refere-se ésteres alcanoatos simples, tais como acetato, propionato, butirato, etc.. Além disso, quando L ou W compreender um grupo hidroxi, então é possível preparar bioprecursores por meio da conversão do grupo hidroxi num derivado aciloximetilo (v.g., um derivado pivaloiloximetilo) por 37 reacção com um halogeneto de aciloximetilo (v.g. , cloreto de pivaloiloximetilo).
No caso de os compostos de fórmula (I) da presente invenção formarem solvatos, tais como hidratos, então tais solvatos também estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) que contêm um ou vários átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mas estereoisómeros. No caso de um composto de fórmula (I) conter um grupo alcenilo ou alcenileno, então são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E) . No caso de o composto conter, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou um radical aromático, então pode ocorrer isomerismo tautomérico ( 'tautomerismo') . Sendo assi, um composto individual pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Também estão incluídos no âmbito da presente invenção todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo os compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo e suas misturas de um ou vários destes tipos. Também estão abrangidos sais de adição de ácido ou base, em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina; ou racémicos, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.
Os isómeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccional.
Como técnicas convencionais para a preparação/ /isolamento de enantiómeros individuais refere-se a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado 38 ou a resolução do racemato (ou racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de elevado rendimento quiral (HPLC).
Em alternativa, o racemato (ou precursor racémico) pode reagir com um composto opticamente activo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso do composto de fórmula (I) conter um radical acidico ou alcalino, um ácido ou base, tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccional, e um ou ambos diastereómeros convertidos no(s) enantiómero(s) puro(s) correspondente(s) por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
Os aglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na matéria - ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
Os compostos da invenção pretendidos para utilização farmacêutica podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos, por exemplo, como pastilhas sólidas, pós ou películas por meio de métodos, tais como precipitação, cristalização, secagem por congelação, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Também é possível utilizar secagem por microondas ou por radio-frequência para este propósito.
Podem ser administrados por si só ou em combinação com um ou vários outros compostos da invenção ou em combinação com um ou vários outros fármacos (ou sob a forma de uma qualquer sua combinação) . De um modo geral, podem ser administrados como uma formulação em associação com um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo 39 "excipiente" é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da invenção. A selecção do excipiente irá depender bastante de factores, tais como a via particular de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade e da natureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração dos compostos da presente invenção e os métodos para a sua preparação serão facilmente aparentes para os especialistas na matéria. Tais composições e métodos para a sua preparação encontram-se descritos, por exemplo, na obra 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a edição (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRAÇÃO ORAL
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração por via oral podem implicar a deglutição, de modo que o composto entre no tracto gastrointestinal, ou é possível utilizar a administração por via bucal por meio da qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca.
Como formulações adequadas para administração por via oral refere-se formulações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas que contêm particulados, líquidos ou pós, trociscos (incluindo carregados com liquido), produtos mastigáveis, multi- e nano-particulados, geles, soluções sólidas, lipossomas, películas (incluindo muco-adesivos), óvulos, pulverizações e formulações líquidas.
Como formulações líquidas refere-se suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como cargas para cápsulas moles ou duras e 40 compreendem, tipicamente, um veiculo, por exemplo, água, etanol, polietileno-glicol, propileno-glicol, metil-celulose, ou um óleo adequado, e um ou vários agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações liquidas também podem ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos da invenção também podem ser utilizados em formas de dosagem de dissolução rápida ou de desintegração rápida, tais como as descritas na obra Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang e Chen (2001) .
Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode constituir entre 1% em peso e 80% em peso da forma de dosagem e mais tipicamente entre 5% em peso e 60% em peso da forma de dosagem. Para além do fármaco, os comprimidos contêm normalmente um desintegrante. Como exemplos de desintegrantes refere-se glicolato de amido de sódio, carboximetil-celulose de sódio, carboximetil-celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil-celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose substituída com alquilo inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. De um modo geral, o desintegrante irá compreender entre 1% em peso e 25% em peso e de preferência entre 5% em peso e 20% em peso da forma de dosagem.
Os aglutinantes são normalmente utilizados para conferir qualidades coesivas a uma formulação em comprimido. Como aglutinantes adequados refere-se celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno-glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido 41 pré-gelatinizado, hidroxipropil-celulose e hidroxipropil-metil-celulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidratado seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio di-básico.
Facultativamente, os comprimidos também podem compreender agentes tensioactivos, tais como lauril-sulfato de sódio e polissorbato 80, e agentes deslizantes, tais como dióxido de silício e talco. Se presentes, os agentes tensioactivos podem compreender entre 0,2% em peso e 5% em peso do comprimido e os agentes deslizantes podem compreender entre 0,2% em peso e 1% em peso do comprimido.
De um modo geral, os comprimidos também contêm lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio e mistura de estearato de magnésio com lauril-sulfato de sódio. De um modo geral, os lubrificantes compreendem entre 0,25% em peso e 10% em peso e de preferência entre 0,5% em peso e 3% em peso do comprimido.
Como outros ingredientes possíveis refere-se anti-oxidantes, corantes, agentes edulcorantes, conservantes e agentes para disfarçar o sabor.
Comprimidos exemplificativos contêm até cerca de 80% de fármaco, entre cerca de 10% em peso e cerca de 90% em peso de aglutinante, entre cerca de 0% em peso e cerca de 85% em peso de diluente, entre cerca de 2% em peso e cerca de 10% em peso de desintegrante e entre cerca de 0,25% em peso e 10% em peso de lubrificante. 42
As misturas para comprimidos podem ser comprimidas directamente ou por meio de um cilindro para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou porções das misturas podem, em alternativa, ser granuladas a húmido, a seco ou por fusão, congeladas por fusão ou extrudidas antes da formação dos comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou várias camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode mesmo ser encapsulada. A formulação de comprimidos encontra-se descrita na obra "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman e L. Lachman, Mareei Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
As formulações sólidas para administração por via oral podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. Como formulações de libertação modificada refere-se a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada.
Formulações de libertação modificada adequadas para os propósitos da invenção encontram-se descritas na patente de invenção norte-americana n° 6 106 864. Para pormenores sobre outras tecnologias de libertação adequadas, tais como dispersões de energia elevada e partículas osmóticas e revestidas, veja-se Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). A utilização de gomas mastigáveis para se obter uma libertação controlada encontra-se descrita no documento WO 00/35298.
ADMINISTRAÇÃO POR VIA PARENTÉRICA
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente à corrente sanguínea, ao músculo ou a um órgão interno. Como meios adequados para 43 administração por via parentérica refere-se as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intrasternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Como dispositivos adequados para administração por via parentérica refere-se injectores de agulha (incluindo micro-agulha), injectores isentos de agulha e técnicas de infusão.
As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes, tais como sais, hidratos de carbono e agentes de tamponamento (de preferência para um valor de pH entre 3 e 9), embora, para algumas aplicações, possam ser formulados mais adequadamente sob a forma de uma solução não aquosa estéril ou sob uma forma anidra para utilização com um veiculo adequado, tal como água estéril isenta de pirogénio. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente realizada por meio da utilização de técnicas farmacêuticas convencionais, bem conhecidas pelos especialistas na matéria. A solubilidade dos compostos de fórmula (I) utilizados para a preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada por meio da utilização de técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes potenciadores de solubilidade. Como formulações de libertação modificada refere-se a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada. Assim os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou um líquido tixotrópico para administração como depósito implantado, proporcionando uma libertação modificada do composto 44 activo. Como exemplos de tais formulações refere-se endopróteses revestidas com fármaco e microesferas de PGLA.
ADMINISTRAÇÃO POR VIA TÓPICA
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via tópica à pele ou à mucosa, isto é, por via dermal ou transdermal. Como formulações típicas para este propósito refere-se geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para nebulização, coberturas, espumas, películas, adesivos para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, pensos e micro-emulsões. Também é possível utilizar lipossomas. Como veículos típicos refere-se álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno-glicol e propileno-glicol. É possível incoorar potenciadores de penetração - ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 de Finnin e Morgan (Outubro de 1999).
Como outros meios para a administração por via tópica refere-se a administração por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injecção com micro-agulha ou isenta de agulha (v.g., Powderject , Bioject , etc.).
As formulações para administração por via tópica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. Como formulações de libertação modificada refere-se a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada.
ADMINISTRAÇÃO POR VIA INALADA/INTRANASAL
Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó anidro (por si só, como 45 uma mistura, por exemplo, numa mistura anidra com lactose, ou como uma partícula de componentes misturados, por exemplo, misturada com fosfolípidos, tais como fosfatidil-colina) a partir de um inalador de pó anidro ou como uma pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado, uma bomba, um pulverizador, um atomizador de preferência um atomizador com electro-hidrodinâmica para produzir uma neblina fina), ou nebulizador, com ou sem recorrer à utilização de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano. Para utilização nasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. 0 recipiente pressurizado, a bomba, o pulverizador, o atomizador ou o nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção que compreende, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização ou libertação estendida do composto activo, um propulsor como solvente e um tensioactivo facultativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.
Antes da sua utilização numa formulação em pó anidro ou suspensão, o produto fármaco é micronizado até um tamanho adequado para administração por inalação (tipicamente inferior a 5 mícron). Tal pode ser alcançado por qualquer método de redução de tamanho adequado, tal como moagem com jacto espiral, moagem em leito fluidificado, processamento com fluido supercrítico, para formar nanopartículas, homogeneização a pressão elevada ou secagem por pulverização.
As cápsulas (preparadas, por exemplo, a partir de gelatina ou de HPMC), bolhas e cartuchos para utilização 46 num inalador ou insulflador podem ser formulados de modo a conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido, e um modificador de desempenho, tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou pode estar sob a forma do mono-hidrato, sendo preferível este último. Como outros excipientes adequados refere-se dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, fructose, sacarose e tre-halose.
Uma formulação em solução adequada para utilização num atomizador utilizando electro-hidrodinâmica para produzir uma neblina fina pode conter entre 1 yg e 20 mg do composto da invenção por actuação e o volume de actuação pode variar entre 1 μΐ e 100 μΐ. Uma formulação típica pode compreender um composto de fórmula (I), propileno-glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Como solventes alternativos que é possível utilizar em vez de propileno-glicol refere-se glicerol e polietileno-glicol. É possível adicionar edulcorantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, às formulações da invenção que se pretende utilizar na administração por via inalada/ /intranasal.
As formulações para administração por via inalada/ /intranasal podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada, utilizando, por exemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Como formulações de libertação modificada refere-se a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada.
No caso de inaladores de pó anidro e de aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que administra uma quantidade determinada. As unidades de 47 acordo com a invenção são tipicamente montadas para administrar uma dose determinada ou "puff" que contém entre 1 e 100 pg do composto de fórmula (I). A dose diária total irá estar compreendida, tipicamente, entre 50 pg e 20 mg, a qual pode ser administrada numa dose única ou, mais usualmente, como doses divididas ao longo do dia.
ADMINISTRAÇÃO POR VIA RECTAL/VAGINAL
Os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório, pessário ou enema. A manteiga de cacau constitui a base de supositório tradicional, embora possam ser utilizadas diversas alternativas consoante adequado.
As formulações para administração por via rectal/vaginal podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. Como formulações de libertação modificada refere-se a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida e programada.
ADMINISTRAÇÃO POR VIA OCULAR/AURICULAR
Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente ao olho ou ao ouvido, tipicamente sob a forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em soluto salino estéril, com pH ajustado e isotónico. Como outras formulações adequadas para administração por via ocular ou auricular refere-se unguentos, implantes biodegradáveis (v.g., esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (v.g.f silicone), bolachas, lentes e sistemas de particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. É possível 48 incorporar um polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxietil-celulose ou metil-celulose, ou um polímero heteropoli-sacárido, por exemplo, goma de gelano, em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.
As formulações para administração por via ocular/ /auricular podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. Como formulações de libertação modificada refere-se a libertação retardada, prolongada, por impulsos, controlada, dirigida ou programada.
OUTRAS TECNOLOGIAS
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados adequados ou polímeros que contém polietileno-glicol, para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, disfarçar o sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para utilização em qualquer uma das vias de administração supramencionadas.
Os complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. É possível utilizar complexos de inclusão ou de não inclusão. Como alternativa à complexação directa com o fármaco, é possível utilizar ciclodextrina como aditivo auxiliar, isto é, como veículo, diluente ou solubilizador. Mais habitualmente utilizado para este propósito são as alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos se 49 encontram descritos nos pedidos de patente de invenção internacionais nos WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
ESTOJOS DE PARTES
Caso seja desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, para o propósito de tratamento de uma doença ou patologia particular, está abrangido pelo âmbito da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, em que pelo menos delas contém um composto de acordo com a invenção, possam ser convenientemente combinadas sob a forma de um estojo adequado para a co-administração das composições.
Assim, o estojo da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para guardar em separado as referidas composições, tais como um recipiente, uma garrafa dividida ou uma embalagem dividida. Como exemplo de um tal estojo refere-se a embalagem de bolsas familiares utilizadas para o embalamento de comprimidos, cápsulas e semelhantes. O estojo da invenção é particularmente adequado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parentérica, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes ou para verificar o titulo das composições separadas entre si. Para auxiliar o cumprimento, o estojo inclui tipicamente instruções para a administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.
DOSAGEM 50
Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente compreendida entre 0,05 mg e 100 mg, em função, evidentemente, do modo de administração, de preferência compreendida entre 0,1 mg e 50 mg e mais preferencialmente entre 0,5 mg e 20 mg. Por exemplo, para a administração por via oral poderá ser necessária uma dose diária total compreendida entre 1 mg e 20 mg, ao passo que a dose intravenosa poderá ser necessária apenas uma dose entre 0,5 mg e 10 mg. A dose diária total pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas.
Estas dosagens têm por base um sujeito humano médio que possui um peso compreendido entre cerca de 65 kg e 70 kg. 0 médico assistente será facilmente capaz de determinar as doses para os sujeitos cujo peso não esteja compreendido neste intervalo, tais como para crianças e idosos.
Para evitar qualquer dúvida, as referências aqui efectuadas a "tratamento" compreendem referências a tratamentos curativos, paliativos e profilácticos.
Um agonista de 5-HT4 da presente invenção combinado de um modo útil com outro composto farmacologicamente activo u com dois ou mais outros compostos farmacologicamente activos, em particular para o tratamento da doença de refluxo gastroesofágico. Por exemplo, um agonista de 5-HT4, em particular um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, tal como definidos antes, pode ser administrado em simultâneo, sequencialmente ou em separado, em combinação com um ou vários agentes seleccionados entre: 51 (i) antagonistas do receptor de histamina H2, v.g., ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina e roxatidina; (ii) inibidores da bomba de protões, v.g., omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, ilaprazole e lansoprazole; (iii) antagonistas da bomba ácida, v.g., soraprazano, revaprazano (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 e YJA- 20379-8; (iv) misturas anti-ácidas orais, v.g., Maalox®, Aludrox® e Gaviscon®; (v) agentes protectores da mucosa, v.g., polaprezinco, ecabet-sódio, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, cloropilina-cobre e plaunotol; (vi) agonistas de GABAB, v.g., baclofeno e AZD-3355; (vii) agonistas a.2, v. g., clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabnz, talipexole e dexmedetomidina; (viii) derivados de xantina, v.g. , teofilina, aminofilina e doxofilina; (ix) bloqueadores do canal de cálcio, v.g., aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamilo , efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamilo, nitrendipina ., barnidipina, propafenona, manidipina, bepridilo, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nifedipina e fasudilo; prazepam, (x) agonistas de benzodiazepina, v.g., diazepam, zaleplon, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, 52 quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam e flutoprazepam; (xi) análogos de protaglandina, v.g., prostaglandina, misoprostol, treprostinilo, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostilo, ibudilast e ozagrel; (xii) agonistas de histamina H3, v.g., R-alfa-metil- histamina e BP-294; (xiii) agentes anti-gástricos, v.g., vacina anti-gastrina, itriglumida e Z-360; (xiv) antagonistas de 5-HT3, v.g., dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron; (xv) antidepressivos triciclicos, v.g., imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina e lofepramina; (xvi) agonistas de GABA, v.g., gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalina e eszopiclona; (xvii) analgésicos opióides, v.g., morfina, heroina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, di-hidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina e pentazocina; (xviii) análogos de somatostatina, v.g., octreotida, AN-238 e PTR-3173; (xix) activador do canal de Cl, v.g., lubiprostona; (xx) inibidores da absorção de serotonina selectivos, v.g., sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnacipran, paroxetina, 53 venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina e depocxetina; (xxi) anticolinérgicos, v.g., diciclomina e hiosciamina; (xxii) laxativos, v.g., Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® e Normacol®; (xxiii) produtos de fibras, v.g., Metamucil®; (xxiv) anti-espasmódicos, v.g., mebeverina; (xxv) antagonistas de dopamina, v.g., metoclopramida, domperidona e levossulpirida; (xxvi) colinérgicos, v.g., neostigmina; (xxvii) inibidore de AChE: galantamina, metrifonato, rivastigmina, itoprida e donepezilo; (xxviii) antagonistas de taquiquinina (NK), em particular antagonistas de NK-3, NK-2 e NK-1, v.g., nepadutant, saredutant, talnetant, (aR,9R)-7-[3,5-bis-(trifluorometil)-benzil]-8,9,10,ll-tetra-hidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis-(tri- fluorometil)-fenil]-etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant e 3-[[2-metoxi-5-(trifluoro-metoxi)-fenil]-metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S). Método para determinar as actividades biológicas
As afinidades de ligação do receptor 5-HT4 dos compostos da presente invenção são determinadas pelos procedimentos seguintes.
Preparação de memebrana 54
As cabeças de porcos foram fornecidas por um matadouro. Os tecidos estriatais foram dissecados, pesados e homogeneizados em 15 volumes de HEPES 50 mM arrefecido com gelo (pH 7,5) num homogeneizador 'Polytron' (30 segundos à velocidade máxima). Centrifugou-se a suspensão a 48000g e a 4°C durante 15 minutos. Colocou-se novamente em suspensão o aglomerado resultante num volume adequado de HEPES 50 mM arrefecido com gelo, distribuiu-se por aliquotas e armazenou-se a -80°C até à sua utilização.
As cabeças de bovinos também foram fornecidas por um matadouro. Os tecidos estriatais foram dissecados, pesados e homogeneizados em 20 volumes de Tris-HCl 50 mM arrefecido em gelo (pH 7,4) num homogeneizador 'Polytron' (30 segundos à velocidade máxima). Centrifugou-se a suspensão a 20000g e a 4°C durante 30 minutos. Colocou-se novamente em suspensão o aglomerado resultante em 15 volumes de Tris-HCl 50 mM arrefecido em gelo, homogeneizou-se e centrifugou-se novamente do mesmo modo. Colocou-se novamente em suspensão o aglomerado final num volume adequado de Tris-HCl 50 mM, distribuiu-se por aliquotas e armazenou-se a -80°C até à sua utilização.
Removeu-se tecidos corticais cerebrais a partir de ratos da estirpe Sprague-Dawley (SD) (Japan SLC), pesou-se e colocou-se em 10 volumes de Tris-HCl 50 mM arrefecido em gelo (pH 7,5). Homogeneizou-se esta mistura num homogeneizador 'Polytron' (30 segundos à velocidade máxima) e depois centrifugou-se a 48000g e a 4°C durante 15 minutos. Colocou-se novamente em suspensão os aglomerados resultantes em Tris-HCl 50 mM arrefecido em gelo, homogeneizou-se e centrifugou-se novamente do mesmo modo. Colocou-se novamente em suspensão o aglomerado final num 55 volume adequado de Tris-HCl 50 mM, distribui-se por aliquotas e armazenou-se a -80°C até à sua utilização.
Determinou-se as concentrações em proteína dos homogenados pelo método de Bradford ou pelo método de proteína BCA (Pierce), utilizando BSA como padrão.
Ensaios de ligação
Avaliou-se a afinidade dos compostos para os receptores 5-HT4 de porco e de bovino e 5-HT3 de rato, utilizando ligandos específicos radiomarcados, GR 113808 ({1-[2-(metilsulfonil)-etil]-4-piperidinil}[metil-3H]-1H-indole-3-carboxilato) e BRL 43694 (1-metil-iV-(9-[metil-3H]-9-azabiciclo [3.3.1] ηοη-3-il) -lff-indazole-3-caboxamida) . Manteve-se os compostos a incubar com 25 a 100 pM de [3H] — GR 113808 (Amersham) e 0,6-1 mg de proteína de membranas estriatais de porco ou bovino suspensas num volume final de 0,8 a 1 mL de Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) . Determinou-se a ligação não especifica com 10 a 50 μΜ de 5-HT. Mediu-se a ligação de 0,3 nM de [3H]-BRL 43694 (NEN) , utilizando 400 pg proteínas de membranas corticais de rato suspensas num volume final de 500 pL de Tris-HCl 50 mM (pH 7,5). Determinou-se a ligação não específica com 5-HT 10 pM.
Manteve-se as placas a incubar á temperatura ambiente numa agitadora de placas durante 30 minutos. Parou-se os ensaios por filtração rápida, utilizando uma colhedora de células 'Brandell' através de filtros 'Wallac-B' pré-molhados em 0,2% de poli (etilenimina) , a 4°C durante 60 a 90 minutos. Lavou-se os filtros três vezes com 1 mL de HEPS 50 mM arrefecido em gelo e secou-se num microondas ou à temperatura ambiente. Colocou-se em sacos e aqueceu-se com um produto cintilante meltilex (Wallac) ou embebeu-se em 56 'BetaplateScint' (Wallac). Quantificou-se a radioactividade ligada ao receptor utilizando um contador 'Big-spot', um contador 'Betaplate' (Wallac) ou um contador LS (Packard).
Ligação a 5-HT4 humano (1)
Preparou-se células HEK293 transfectadas com 5-HT4(d) e deixou-se desenvolver numa câmara. Colocou-se em suspensão as células recolhidas em HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4°C), suplementado com um cocktail inibidor de protease (Boehringer, diluição 1:1000) e homogeneizou-se utilizando um disruptor manual 'Polytron PT 1200' à velocidade máxima durante 30 segundos em gelo. Centrifugou-se os homogenados a 40000 x g e a 4°C durante 30 minutos. Colocou-se então novamente em suspensão os aglomerados em HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4°C) e centrifugou-se novamente do mesmo modo. Colocou-se novamente em suspensão os aglomerados finais num volume adequado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a 25°C) , homogeneizou-se, distribuiu-se por aliquotas e armazenou-se a -80°C até à sua utilização. Utilizou-se uma aliquota de fracções de membrana para a determinação da concentração de proteínas, utilizando um estojo de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e um leitor de placas ARVOsx (Wallac).
Para os ensaios de ligação, manteve-se a incubar 25 μΐ dos compostos de ensaio com 25 pL de [3 H]-GR113808 (Amersham, 0,2 nM final) e 150 pL de homogenado de membrana e soluções em suspensão de esferas WGA-SPA (Amersham) (10 pg de proteína e 1 mg de esferas de SPA/cavidade) durante 60 minutos à temperatura ambiente. Determinou-se a ligação não específica com GR113808 1 pM (Tocris) na concentração final. Terminou-se a incubação por centrifugação a 1000 57 r.p.m.. Quantificou-se a radioactividade ligada ao receptor por contagem com um contador de placas MicroBeta (Wallac).
Todos os compostos preparados nos exemplos de trabalho, conforme a seguir descritos, foram testados por meio deste método e apresentaram valores de Ki compreendidos entre 0,3 nM e 30 nM no que diz respeito à inibição da ligação ao receptor 5-HT4.
Ligação a 5-HT4 humano (2)
Preparou-se células HEK293 transfectadas com 5-HT4(d) e deixou-se desenvolver numa câmara. Colocou-se em suspensão as células recolhidas em HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4°C) , suplementado com um cocktail inibidor de protease (Boehringer, diluição 1:1000) e homogeneizou-se utilizando um disruptor manual 'Polytron PT 1200' à velocidade máxima durante 30 segundos em gelo. Centrifugou-se os homogenados a 40000 x g e a 4°C durante 10 minutos. Colocou-se então novamente em suspensão os aglomerados em tampão Tris 50 mM (pH 7,4 a 4°C) e centrif ugou-se novamente do mesmo modo. Colocou-se novamente em suspensão os aglomerados finais num volume adequado de tampão Tris 50 mM (pH 7,4 a 25°C) que continha MgCl2 10 mM, homogeneizou-se, distribuiu-se por aliquotas e armazenou-se a -80°C até à sua utilização. Utilizou-se uma aliquota de fracções de membrana para a determinação da concentração de proteínas, utilizando um estojo de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e um leitor de placas ARVOsx (Wallac).
Para os ensaios de ligação, manteve-se a incubar 50 pL dos compostos de ensaio com 50 pL de [3H] 5-HT (Amersham, 8,0 nM final) e 400 pL de homogenado de membrana (300 pg de proteína/tubo) durante 60 minutos à temperatura ambiente. 58
Determinou-se a ligação não especifica com GR113808 50 μΜ (Tocris) na concentração final. Todas as incubações foram terminadas por filtração rápida sob uma pressão hipobárica sobre 0,2% de papeis de filtro de fibra de vidro embebidos com PE I, utilizando uma colhedeira BRANDED, seguindo-se três lavagens com tampão Tris 50 mM (pH 7,4 a 25°C) . Quantificou-se a radioactividade ligada ao receptor por contagem líquida de cintilação utilizando um contador ‘ Packard LS'.
Todos os compostos dos exemplos apresentaram afinidade para o receptor 5HT4.
Ensaio funcional A presença de receptores 5-HT4 no esófago de ratos e a aptidão para demonstrar agonismo parcial na preparação de TMM são descritas por na literatura (ver G.S. Baxter et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439-446; M. Yukiko et al. JPET (1997) 283: 1000-1008; e J.J. Reeves et al. Br. J. Pharmacol. (1991) 103: 1067-1072). De um modo mais específico, a actividade agonista parcial podem se medida de acordo com os procedimentos seguintes.
Atordoou-se ratos machos SD (Charles River), com um peso de 250 a 350 g, e depois sacrificou-se por deslocamento cervical. Dissecou-se o esófago a partir do proximal imediato até ao estômago (incluindo parte do estômago para marcar a extremidade distai) até ao nível da traqueia e depois colocou-se numa solução de Kreb preparada no momento.
Removeu-se a camada muscular do esqueleto exterior de uma só vez, separando-a a partir da camada de músculo liso subjacente utilizando fórceps (direcção do estômago até à 59 traqueia). 0 tubo interior restante do músculo liso é conhecido como TMM. Aparou-se este TMM até 2 cm a partir da 'extremidade do estômago' original e deitou-se fora o resto.
Montou-se os TMM como tubos 'abertos' completos com orientação longitudinal em 5 mL de banhos de órgãos carregados com solução de Krebs quente (32°C) e arejada. Colocou-se os tecidos sobre uma tensão inicial de 750 mg e deixou-se equilibrar durante 60 minutos. Submeteu-se novamente os tecidos a tensão em intervalos de 15 minutos durante o periodo de equilíbrio. Ajustou-se o caudal da bomba para 2 mL/minuto durante este periodo.
Após o equilíbrio, desligou-se a bomba. Expôs-se os tecidos a carbacol 1 μΜ, contraiu-se e deixou-se atingir um patamar contráctil estável durante 15 minutos. Submeteu-se então os tecidos a 5-HT 1 μΜ (para estimular os tecidos) . Os tecidos relaxaram em resposta a 5-HT de um modo bastante rápido - decorrido 1 minuto. Após se atingir uma relaxação máxima e se efectuar uma medição, lavou-se os tecidos à velocidade máxima (66 mL/minuto), pelo menos durante 1 minuto, até se obter novamente a linha de base original (antes de carbacol e 5-HT) (normalmente, a linha de base atinge um valor inferior à original após o equilíbrio inicial) . Reduz-se o caudal da bomba até 2 mL/minuto e mantém-se os tecidos em repouso durante 60 minutos.
Construiu-se uma curva cumulativa concentração-efeito (CEC) para 5-HT no intervalo compreendido entre 0,1 nM e 1 μΜ, em incrementos unitários half-log (curva 1 5-HT para análise de dados). O tempo de contacto entre doses foi de 3 minutos ou até se atingir um patamar. Os tecidos responderam mais rapidamente à medida que a concentração de 60 5-HT no banho aumentava. No final da curva, os tecidos foram lavados (à velocidade máxima), tão rapidamente quanto possível para se evitar a dessensibilização dos receptores. Reduziu-se o caudal da bomba até 2 ml/minuto e manteve-se os tecidos em repouso durante 60 minutos.
Efectuou-se uma segunda CEC - para 5-HT (para o controlo de tempo dos tecidos), para outro agonista de 5-HT4 (padrão) ou para um composto de ensaio (curva 2 para a análise de dados). 0 tempo de contacto variou para outros agonistas de 5-HT4 e para os compostos de ensaio e foi adaptado de acordo com as respostas individuais dos tecidos a cada agente particular. Nos tecidos expostos a um composto de ensaio, adicionou-se uma concentração elevada (1 μΜ) de um antagonista de 5-HT4 (SB 203,186: ácido 1H-indole-3-carboxílico, éster 2-(1-piperidinil)-etílico, Tocris) ao banho após a adição da última concentração de composto de ensaio. Tal foi efectuado para se observar se seria possível reverter qualquer relaxação induzida pelo agonista (se presente) . O SB 203,186 reverteu a relaxação induzida por 5-HT, restaurando o grau original do tecido de tonalidade induzida por carbacol.
Confirmou-se a actividade agonista dos compostos de ensaio por meio da pré-incubação dos tecidos com 100 nM de antagonista 5HT4 padrão, tal como SB 203,186. Adicionou-se SB 203,186 ao banho 5 minutos antes da adição de carbacol e antes da curva 2. Os tecidos deverão ser 'emparelhados" para análise dos dados, isto é, o composto de ensaio na ausência de SB 203,186 num tecido foi comparado com o composto de ensaio na presença de SB 203,186 num tecido separado. Não foi possível efectuar uma curva 3, isto é, curva 1 de 5-HT, seguida pela curva 2 do composto de ensaio 61 (- SB 203,186), seguida pela curva 3 do composto de ensaio (+ SB 203,186) .
Elevação de cAMP induzida pelo agonista em células HEK293 transfectadas com 5-HT4(d) humano
Estabeleceu-se células HEK293 transfectadas com 5-HT4(d) humano numa câmara. Deixou-se crescer as células a 37°C e 5% de CO2 em DMEM suplementado com 10% de FCS, HEPES 20 mM (pH 7, 4), 200 pg/mL de higromicina B (Gibco) , 100 unidades/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina.
Deixou-se desenvolver as células até uma confluência de 60% a 80%. No dia anterior ao tratamento com os compostos, substituiu-se FCS dializado (Gibco) por FCS normal e manteve-se as células a incubar de um dia para o outro.
Preparou-se os compostos em placas com 96 cavidades (12,5 pL/cavidade) . Colheu-se as células com PBS/1 mM de EDTA, centrif ugou-se e lavou-se com PBS. No início do ensaio, colocou-se novamente em suspensão os aglomerados de células em DMEM suplementado com HEPES 20 mM, pargilina 10 pM (Sigma) e 3-isobutil-l-metilxantina 1 mM (Sigma), numa concentração de 1,6 x 105 células/mL e manteve-se em repouso durante 15 minutos à temperatura ambiente. Deu-se início à reacção por meio da adição das células às placas (12,5 pL/cavidade). Após incubação durante 15 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 1% de 'Triton X-100' para se parar a reacção (25 pL/cavidade) e manteve-se as placas em repouso durante 30 minutos à temperatura ambiente. Efectuou-se a detecção de cAMP homogéneo com base em fluorescência resolvida no tempo (Schering) de acordo com as instruções do fabricante. Utilizou-se um contador 62 multimarcador ARVOsx (Wallac) para medir a HTRF (excitação 320 nm, emissão 665 nm/620 nm, tempo de atraso 50 ps, tempo de operação 400 ps).
Os dados forma analisados com base na taxa de intensidade fluorescente de cada cavidade a 620 nm e a 665 nm, seguindo-se a quantificação de cAMP utilizando uma curva padrão para cAMP. 0 aumento da produção de cAMP provocado por cada composto foi normalizado, utilizando a quantidade de cAMP produzida por serotonina 1000 nM (Sigma).
Todos os compostos dos exemplos apresentaram actividade agonistica para o receptor 5-HT4.
Ligação a dofetilida humana
Preparou-se células HEK293S transfectadas com HERG humano e deixou-se desenvolver numa câmara. Colocou-se em suspensão as células recolhidas em Tris-HCl 50 mM (pH 7,4a 4°C) e homogeneizou-se utilizando um disruptor manual 'Polytron PT 1200' à velocidade máxima durante 20 segundos em gelo. Centrifugou-se os homogenados a 48000 x g e a 4°C durante 20 minutos. Colocou-se então novamente em suspensão os aglomerados, homogeneizou-se e centrifugou-se mais uma vez do mesmo modo. Colocou-se novamente em suspensão os aglomerados finais num volume adequado de Tris-HCl 50 mM, KC1 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4°C) , homogeneizou-se, distribuiu-se por aliquotas e armazenou-se a -80°C até à sua utilização. Utilizou-se uma aliquota de fracções de membrana para a determinação da concentração em proteína utilizando um estojo de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e um leito de placas ARVOsx (Wallac). 63
Os ensaios de ligação foram efectuados num volume total de 200 pL em placas com 96 cavidades. Manteve-se a incubar 20 pL de compostos de ensaio com 20 pL de [ 3H ] — dofetilida (Amersham, 5 nM final) e 160 pL de homogenado de membrana (25 pg de proteína) durante 60 minutos à temperatura ambiente. Determinou-se a ligação não específica com dofetilid 10 pM na concentração final. Terminou-se a incubação por filtração rápida sob uma pressão hipobárica sobre 0,5% de filtro GFB Betaplate pré-embebido, utilizando uma colhedeira de células Skatron com Tris-HCl 50 mM, KC1 10 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 4°C. Secou-se os filtros, colocou-se em sacos de amostras e carregou-se com 'Betaplate Scint'. Contou-se a radioactividade ligada ao filtro com um contador Wallac Betaplate.
Ensaio Iherg
Utilizou-se células HEK 293 que expressam estavelmente o canal de potássio HERG para o estudo electrofisiológico. A metodologia para a transfecção estável deste canal em células HEK encontra-se descrita noutro lugar (Z. Zhou et al. , 1998, Biophysical journal, 74, págs. 230-241). Antes do dia da experiência, colheu-se as células a partir de frascos de cultura e colocou-se em placas com coberturas de vidro em meio MEMÓRIA DESCRITIVA padrão com 10% de FCS. Armazenou-se as células em placas num incubador a 37°C, mantido numa atmosfera de 95% de 02/5% de C02 - as células foram estudadas 15 a 28 horas após a sua colheita.
Estudou-se as correntes HERG utilizando técnicas de grampos padrão em modelos de células completas. Durante a experiência, as células foram superfundidas com uma solução externa padrão com a composição seguinte (mM); NaCl, 130; 64 KC1, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; glicose, 10; HEPES, 5; pH 7,4 com NaOH. Os registos das células completas foram efectuados utilizando um amplificador de grampos e pipetas de grampos que possuíam uma resistência de 1 - 3 MOhm, quando carregadas com a solução interna padrão com a composição seguinte (mM) : KC1, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 com KOH. Apenas as células com resistências de acesso inferiores a 15 ΜΩ e resistência a fecho > 1GQ foram aceites para mais experiências. Foram aplicados conjuntos de compensação de resistência até um máximo de 80%. Não foi efectuada subtracção por vazamento. No entanto, a resistência de acesso aceitável depende do tamanho das correntes registadas e do nível dos conjuntos de compensação de resistência que podem ser utilizados em segurança. Após a obtenção da configuração da célula completa e suficiente para diálise da célula com uma solução de pipeta (> 5 minutos), aplicou-se um protocolo de voltagens padrão à célula para obter correntes na membrana. O protocolo de voltagem é o seguinte. Despolarizou-se a membrana a partir de um potencial de sustentação de -80 mV a +20 mV para lOOOms. Depois, aplicou-se uma rampa decrescente de voltagens (taxa de 0,5 mmsec"1) até ao potencial de sustentação. Aplicou-se o protocolo de voltagem à célula continuamente ao longo da experiência a cada 4 segundos (0,25 Hz). A amplitude do pico de corrente obtida a cerca de -40 mV durante a rampa foi medida. Após a obtenção de respostas de correntes estáveis na solução externa, aplicou-se o veículo (0,5% de DMSO na solução externa padrão) durante 10 a 20 minutos por meio de uma bomba peristálica. Desde que se verifiquem alterações mínimas na amplitude da resposta de corrente provocada na 65 condição do veículo de controlo, aplicou-se o composto de teste a 0,3, 1, 3, 10 μΜ durante um período de 10 minutos. 0 período de 10 minutos incluiu o tempo para o qual a solução estava a passar através do tubo a partir de um reservatório para câmara de registo por meio da bomba. O tempo de exposição das células à solução de composto foi superior a 5 minutos após a concentração do fármaco na câmara atingir a concentração pretendida. Verificou-se reversibilidade. Por último, expôs-se as células a uma dose elevada de dofetilida (5 μΜ), um bloqueador específico para IKr, para avaliar a corrente endógena insensível.
Todas as experiências foram efectuadas à temperatura ambiente (23°C ± 1°C) . As correntes evocadas na membrana forma registadas no momento utilizando um computador, filtradas a 500-1 KHz (Bessel -3dB) e amostradas a 1-2 KHz utilizando o amplificador de grampos e um programa informático de análise de dados específico. A amplitude de corrente do pico, que ocorreu por volta de -40 mV, foi determinada posteriormente no computador. A média aritmética dos dez valores de amplitude foi calculada em condições de controlo e na presença de fármaco. A diminuição percentual de In em cada experiência foi obtida pelo valor de corrente normalizado utilizando a seguinte fórmula: IN = (1- ID/IC) x 100, em que ID é o valor de corrente médio na presença de fármaco e Ic é valor de corrente médio sob condições de controlo. Foram realizadas experiências em separado para cada concentração de fármaco ou controlo equiparado em termos de tempo, e definiu-se a média aritmética em cada experiência como resultado do estudo.
Período de semi-vida em microssomas de fígado humano (HLM)
Manteve-se os compostos de ensaio (1 μΜ) a incubar com MgCl2 3,3 mM e 0,78 mg/mL de HLM (HL101) em tampão de fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4) a 37°C, num aplaca com 96 cavidades profundas. Separou-se a mistura de reacção em dois grupos, um grupo não P450 e um grupo P450. Adicionou-se NADPH apenas à mistura de reacção do grupo P450. Recolheu-se uma aliquota de amostras do grupo P450 group nos instantes 0, 10, 30 e 60 minutos, em que o instante 0 minuto indica o tempo em que se adicionou NADPH à mistura de reacção do grupo P450. Recolheu-se uma aliquota de amostras do grupo não P450 nos instantes -10 e 65 minutos. Extraiu-se as aliquotas recolhidas com uma solução de acetonitrilo que continha um padrão interno. Extrudiu-se a proteína precipitada numa centrifugadora (2000 r.p.m., 15 minutos). Mediu-se a concentração de composto no sobrenadante por meio de um sistema LC/MS/MS.
Obteve-se o valor de semi-vida por meio da representação gráfica do logaritmo natural da proporção de área do pico entre compostos/ padrão interno versus tempo. O declive da linha que melhor se ajusta ao longo dos pontos proporciona a taxa de metabolismo (k). Tal é convertido no valor de semi-vida utilizando a equação seguinte:
Período de semi-vida = ln 2 / k Método do modelo de esvaziamento gástrico em ratos
Examinou-se os efeitos dos compostos sobre o esvaziamento gástrico em ratos, utilizando o método modificado de D. A. Droppleman et ai. (J. Pharmacol. Methods 4, 227-230 (1980)). A refeição de ensaio, refeição calórica sem gordura, foi preparada de acordo com o método 67 de S. Ueki et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 49 (II), 618-625 (1999)). Adquiriu-se ratos IGS-SD (machos, 7 semanas, 230 a 270 g) à empresa Charles River Japan (Atsugi). Utilizou-se estes ratos nas experiências, uma semana após a ambientação. Nas experiências, manteve-se os ratos em jejum 15 horas antes das experiências, mas com acesso livre a água. Quarenta e cinco minutos antes do inicio da experiência, removeu-se a água da gaiola para evitar que os ratos tomassem água. Cinco minutos antes da administração da refeição de ensaio, administrou-se uma dose de compostos de ensaio, cisaprida ou veiculo, utilizando uma via adequada, aos ratos (n = 8-10) num volume de 0,1 mL por 100 g de peso corporal. Utilizou-se cisaprida (3 mg/kg) com controlo positivo para a experiência. Administrou-se aos ratos 3 mL da refeição de ensaio por meio de sonda esofágica e colocou-se os ratos novamente nas gaiolas. Trinta minutos após a administração da refeição, sacrificou-se os ratos por exposição a CO2. Após uma laparotomia na linha média, liga-se o estômago ao esf+incter esofágico inferior (LES) e piloro. Depois removeu-se o estômago e pesou-se (A) . Depois de se abrir o estômago e enxaguar com 0,9% de soluto salino, virou-se o tecido de dentro para fora para remover qualquer líquido em excesso e pesou-se novamente (B) . Depois de se evitar os ratos que tinham comido as fezes ou administrados com refeição artificial, calculou-se a taxa de esvaziamento gástrico para os animais individuais, utilizando a fórmula:
Taxa de EG (%) = (A - B)/peso da refeição de ensaio
Motilidade gástrica em cães conscientes 68
Efectuou-se a operação cirúrgica nos cães pelo método modificado de Z. Itoh et al. (Gastroenterol. Jpn., 12, 275-283 (1977)). Examinou-se os efeitos dos compostos de ensaio na motilidade gástrica em cães, utilizando o método modificado de N. Toshida et ai. (J. Pharmacol. Exp/Ther., 257, 781-787 (1991)) .
Uma avaliação no estado em jejum: os animais foram implantados cronicamente com um transdutor de forças extensível no corpo gástrico e mantidos em jejum de um dia para o outro antes da experiência. Registou-se continuamente a motilidade gástrica por meio de um sistema de telemetria durante 8 horas após a administração do composto. Para se quantificar a alteração na motilidade gastrointestinal, determinou-se o índice motor como a área sob as curvas de contracção durante cada período de 2 horas dividido pela altura do pico de contracção migratória interdigestiva.
Uma avaliação do estado pós-prandial: os animais foram implantados cronicamente com um transdutor de forças extensível no corpo gástrico e mantidos em jejum de um dia para o outro antes da experiência. Induziu-se a motilidade pós-prandial por meio da alimentação com uma refeição sólida (100 gramas) e administrou-se o composto 2 horas depois. Registou-se continuamente a motilidade gástrica por meio de um sistema de telemetria durante 8 horas após a administração do composto. Determinou-se o índice motor para quantificar a alteração na motilidade gastrointestinal como a área sob as curvas de contracção durante cada período de 1 hora dividido pela área sob as curvas de contracção 1 hora antes da administração. 69
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica ou tópica aos mamíferos. De um modo geral, estes compostos são preferencialmente administrados a seres humanos em doses compreendidas entre 0,3 mg e 750 mg por dia e mais preferencialmente entre 10 mg e 500 mg por dia, embora ocorram necessariamente variações em função do peso e do estado geral do sujeito que se pretende tratar, do estado da doença que se pretende tratar e da via particular de administração seleccionada. No entanto, por exemplo, um nível de dosagem compreendido entre 0,06 mg e 2 mg por kg de peso corporal por dia é utilizado, de um modo bastante desejável, para o tratamento de inflamação.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por si sós ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, utilizando qualquer uma das vias anteriormente indicadas, podendo tal administração ser efectuada numa dose única ou em doses múltiplas. Em particular, os novos agentes terapêuticos da invenção podem ser administrados em diversas formas de dosagem diferentes, isto é, podem ser combinados com diversos veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados duros, pós, pulverizações, cremes, bálsamos, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos compreendem diluentes ou cargas sólidos, meios aquosos estéreis e diversos solventes orgânicos não tóxicos, etc.. Além disso, as composição farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou edulcoradas. De um modo geral, os compostos 70 terapeuticamente eficazes da presente invenção estão presentes em tais formas de dosagem em niveis de concentração compreendidos entre 5% e 70% em peso e de preferência entre 10% e 50% em peso.
Para administração por via oral, os comprimidos que contêm diversos excipientes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dipotássico e glicina, podem ser utilizados em conjunto com diversos desintegrantes, tais como amido, de preferência amido de milho, de batata ou de tapioca, ácido alginico e determinados silicatos complexos, em conjunto com aglutinantes de granulação, tais como polivinil-pirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além do mais, os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco, são muitas vezes bastante úteis para fins de formação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhantes também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina; neste sentido, como materiais preferidos refere-se também lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno-glicóis com elevado peso molecular. No caso de se desejar suspensões aquosas e/ou elixires para administração por via oral, então o ingrediente activo pode ser combinado com diversos agentes adoçantes ou edulcorantes, corantes ou pigmentos e, se desejado, agentes emulsionantes e/ou de suspensão, bem como em conjunto com diluentes, tais como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e diversas suas combinações.
Para a administração por via parentérica, é possível utilizar soluções de um composto da presente invenção em óleo de sésamo ou óleo de amendoim ou em propileno-glicol aquoso. As soluções aquosas deverão ser adequadamente 71 tamponadas (de preferência, pH >8), se necessário, e, em primeiro lugar, o diluente liquido tornado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção por via intra-articular, intra-muscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas convencionais, bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Além disso, também é possível administrar os compostos da presente invenção por via tópica no caso do tratamento de patologias inflamatórias da pele, sendo tal preferencialmente efectuado por meio de cremes, geleias, geles, pastas, unguentos e semelhantes, em conformidade com práticas farmacêuticas convencionais.
Exemplos A invenção é ilustrada nos seguintes exemplos não limitativos, em que, salvo quando indicado de outro modo: todas as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura compreendida entre 18°C e 25°C; a evaporação do solvente foi efectuada numa evaporadora rotativa sob pressão reduzida com uma temperatura de banho até 60°C; as reacções foram monitorizadas por cromatografia em camada fina (tlc) e os tempos de reacção são apresentados apenas a título ilustrativo; os pontos de fusão (p.f.) apresentados não estão corrigidos (polimorfismo pode resultar em pontos de fusão diferentes); a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados foi confirmada pelo menos por uma das técnicas seguintes: tlc (placas TLC pré-revest idas F254 com gel de sílica 60 da Merck ou placas TLC pré-revest idas F254s com NH2 da Merck) , 72 espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear (NMR), espectro de absorção no infravermelho (IV), microanálise ou padrão de difração de raio-X no pó (PXRD). Os rendimentos são apresentados apenas a titulo ilustrativo. A cromatografia em coluna rápida foi efectuada utilizando gel de sílica 60 da Merck (crivos 230-400 ASTM) ou Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (tipo Amino, 30~50 μπι) . Os dados do espectro de massa de baixa resolução (EI) foram obtidos num espectrómetro de massa Integrity (Waters) ou num espectrómetro de massa Automass 120 (JEOL). Os dados dos espectros de massa de baixa resolução (ESI) foram obtidos num espectrómetro de massa ZMD2 (Waters) ou num espectrómetro de massa Quattro II (Micromass). Os dados de NMR forma determinados a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) ou a 300 MHz (JEOL JNM-LA30 0), utilizando clorofórmio deuterado (99,8% de D) ou dimetilsulfóxido deuterado (99,9% de D) com o solvente, salvo quando indicado de outro modo, em relação a tetrametilsilano (IMS), como padrão interno, em partes por milhão (p.p.m.); as abreviaturas convencionais utilizadas são: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, lr. = largo, etc.. Os espectros IV foram medidos por um espectrómetro de infravermelhos Shimazu (IR-470). As rotações ópticas foram medidas utilizando um polarímetro digital JASCO DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.) . O padrão PXRD foi determinado utilizando um difractómetro de raio-X de pó Rigaku RINT-TTR equipado com uma câmara de amostragem automática, um goniómetro 2 teta-teta, faixas de divergência de feixe, um monocromador secundário e um contador de cintilação. A amostra foi preparada para análise colocando o pó sobre um suporte rodado por 60,00 73 r.p.m. e analisado por 4°/minuto. Os símbolos químicos possuem as suas significações habituais; p.e. (ponto de ebulição), p.f. (ponto de fusão), 1 (litro(s)), mL (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), m°l (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)). EXEMPLO 1:
Cloridrato de N—({1—[(4—hidroxitetra—hidro—2H—pirano—4—il)— metil]—piperidina—4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3—di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Passo 1. ({1-(4-Hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]- piperidina-4-il}-metil)-carbamato de terc-butilo
A uma solução agitada de (piperidina-4-ilmetil)-carbamato de terc-butilo (22,3 g, 104 mmol) em metanol adicionou-se 1,6-dioxaespiro[2,5]octano (14,2 g, 124 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorous Sulfur, 1984, 19, 113) à temperatura ambiente.
Depois, aqueceu-se a mistura a 60°C durante 4 horas. Removeu-se por evaporação os componentes voláteis e deixou- 74 se precipitar o óleo viscoso resultante com uma mistura de hexano e éter dietilico. Recolheu-se por filtração o precipitado e deixou-se recristalizar a partir de uma mistura de hexano e 2-propanol para se obter o composto em epígrafe, 14,2 g (42%), com o aspecto de um pó incolor. MS (ESI) m/z: 329 (M+H+) . P.f.: 10 4 °C. 1H-NMR (CDC13) δ: 1,23-1,31 (2 H, m) , 1,44 (9 H, s), 1,51-1,69 (8 H, m), 2,27-2,38 (4 H, m), 2,83-2,88 (2 H, m), 3,00 (2 H, t, J=6,2 Hz), 3, 70-3, 85 (4 H, m) . Anál. calc. para C17H32N2O4: C, 62,17; H, 9,82; N, 8,53. Encontrado: C, 62,07; H, 9,92; N, 8,58.
Passo 2. 4-{[4-(aminometila)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol
A uma solução de ({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-carbamato de terc-butilo (50,28 g, 153 mmol) em metanol adicionou-se HC1 4 N em dioxano (200 mL, 800 mmol) à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas, removeu-se por evaporação os materiais voláteis. Deixou-se precipitar o amorfo resultante com éter dietílico/metanol (a 5:1). Recolheu-se o precipitado e adicionou-se gradualmente a NaOH aq. 6 N arrefecido em gelo (200 mL). Extraiu-se a mistura com diclorometano/metanol (a 10:1), 4 vezes. Lavou-se a fase orgânica combinada com salmoura, secou-se sobre MgSCd e concentrou-se para se 75 obter 24,90 g (99%) do composto em epígrafe com o aspecto de um amorfo castanho pálido. MS (ESI) m/z : 229 (M+H+) . 1H-NMR (CDC13) δ: 1,19-1,28 (2 H, m), 1, 44-1,63 (8 H, m) , 1,65-1,71 (2 H, m), 2,32 (2 H, s), 2,35 (2 H, t, J=11,0 Hz), 2,57 (2 H, d, J=5,7 Hz), 2,85-2,90 (2 H, m) , 3,70-3,81 (4 H, m) .
Passo 3. N-({1-[(4-hitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
A uma mistura agitada de 1-isopropil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880) (23,0 g, 130 mmol) e trietilamina (54,6 mL, 392 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) adicionou-se gradualmente trifosgénio (38,8 g, 130 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) à temperatura ambiente. Depois, aqueceu-se a mistura a 80°C durante 4 horas. Depois de se arrefecer, adicionou-se uma solução de 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1) (24,9 g, 109 mmo1) e trietilamina ( 4 5 mL, 109 mmo 1) em tetra- hidrofurano (500 mL) à mistura . Depois, aqueceu-se a mistura a 80 °C durante 6 horas. Depois de se arrefecer, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (500 mL x 4) . Lavou-se os extractos com salmoura, secou-se sobre MgSCd e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a 76 cromatografia numa coluna de aminopropilo-gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo (a 3:1), para se obter 31,3 g (67%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (DMS0-d6 ) δ 8, 80 (1 H, t lr, J = 6, 0 Hz) , 8, 06 (1 H, m) , 7,41 (1 H , m) f 7,19 (1 1 H, dt, J = 1, 5, 7,7 Hz ) , 7, 12 (1 H, dt, J = 1,3, T 7,7 Hz) , 4 ,64 d H, s epteto, , J = 7, 0 Hz) , 4,08 (1 H, s 1 r) , 3,68-3, , 4 4 (4 H, m) , 3,19 (2 H, t, J = 6 , 0 Hz), 2,89 ' (2 H, m) , 2,20 (2 H, , s lr) , 2, 09 (2 H, m) , 1,68 -1,10 (9 H, m) , 1, 47 (6 H, d , J= 7, 0 Hz) . MS (ESI) m/z: 431 (M+H+) .
Anál. calc. para C23H34N404: C, 64,16; H, 7,96; N, 13,01. Encontrado: C, 64,13; H, 7,97; N, 12,99.
Passo 4. Cloridrato de N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida A uma solução agitada de N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-l H-benzimidazole-l-carboxamida (27,0 g, 62 mmol) em metanol (150 mL) adicionou-se HC1 a 10%-metanol (100 mL) à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos, removeu-se por evaporação os materiais voláteis. Deixou-se precipitar o amorfo resultante com etanol/éter dietílico. Deixou-se recristalizar o precipitado a partir de etanol/ /éter dietílico (a 1:1) para se obter 26,5 g (90%) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó incolor. 1H-NMR (DMSO-de) δ : 1,49 (6 H, d, J =6, 9 Hz), 1,50-1,70 (4 H, m) , 1,76-1,91 (5 H, m) , 3,00-3,12 (3 H, m) , 3,15-3,45 (3 H, m), 3,60-3,70 (6 H, m) , 4,61-4,69 d H, m), 5,46-5,49 (1 H, m) , 7,13 (1 H, t , J=7,8 Hz) 7,20 d H, t, J=7,8 Hz) , 77 7,42 (1 H, d, J=7,9 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,0 Hz), 8,86 (1 H, m) , 9,61-9,81 (1 H, m) . MS (ESI) m/z : 431 (M+H+) .
Anál. calc. para C23H35N404C1: C, 59,15; H, 7,55; N, 2,00. Encontrado: C, 58,81; H, 7,57; N, 11,85. A seguir, encontra-se descrita uma via alternativa para a síntese de 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol.
Passo 1. ({1-[(4-Hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-carbamato de benzilo
O
H
ÒH
Preparou-se uma mistura de (piperidina-4-il metil)-carbamato de benzilo (7,77 g, 31,3 mmol, Bose, D. Subhas et al.r Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6903) e 1,6-dioxa-espiro[2,5]octano (4,29 g, 37,6 mmol, Satyamurthy, Nagichettiar et al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19 113) em metanol (93 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois manteve-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com metanol/diclorometano (a 1:20), para se obter 5,60 g (49%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor.
Passo 2. 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra- hidro-2H-pirano-4-ol 78
Preparou-se uma mistura de ({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-carbamato de benzilo (5,60 g, 15,5 mmol, passo 1) e paládio sobre carvão activado (105 em peso, 1,20 g) em metanol (250 mL) e submeteu-se a hidrogenação à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois, filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter 3,30 g (94%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo ligeiramente amarelado. A seguir, encontra-se descrita uma outra via para a síntese de 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}- tetra-hidro-2H-pirano-4-ol.
Passo 1. 1-[(4-Hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]- piperidina-4-carboxamida
Preparou-se uma mistura de iodeto de trimetil-sulfoxónio (0,791 g, 3,52 mmol) e NaOH aq. 2 N (1,76 mL, 3,52 mmol) em acetonitrilo (1,62 mL) e agitou-se a 50°C durante 30 minutos. Depois adicionou-se à mistura tetra-hidro-4H-pirano-4-ona (0,324 g, 3,20 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 50°C durante 3 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) à mistura de reacção à temperatura ambiente, extraiu-se a camada orgânica com CH2C12 (20 mL) , secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se.
Depois de se remover o solvente, adicionou-se MeOH (1,62 mL) e isonipecotamida (0,381 g, 2,88 mmol) ao 79 resíduo, agitou-se a mistura a 75°C durante 14 horas, sob uma atmosfera de N2. Concentrou-se a mistura de reacção e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de MeOH-acetonitrilo para se obter 0,484 g (2,00 mmol) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (s lr, 1H), 6,69 (s lr, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,70-3,50 (m, 4 H), 2,95-2,85 (m, 2 H), 2,20 (s, 2 H), 2,15-1,85 (m, 3 H) , 1,65-1,50 (m, 6 H) , 1, 40-1,25 (m, 2 H) .
Passo 2. Tosilato de 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol A uma suspensão agitada de NaBH4 (0,505 g, 13,2 g) em éter dimetílico de trietileno-glicol (12,8 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-carboxamida (0,640 g, 2,64 mmol) e AcOH (0,765 mL, 13,2 mmol) em éter dimetílico de triet ileno-glicol (3,2 mL) , a 80°C e sob uma atmosfera de N2. Extinguiu-se a mistura de reacção com HC1 aq. 2 N até se obter um pH < 3 e depois agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura de CH2CI2 (30 mL) adicionou-se NaOH aq. 2 N até o valor de pH da camada aquosa ser > 10. Extraiu-se a camada orgânica três vezes com CH2CI2, secou-se a camada orgânica combinada sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. A solução residual (composto em epígrafe em éter dimetílico de trietileno-glicol) adicionou-se uma solução de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (0,408 g, 2,11 mmol) em MeOH (1,28 mL) , a 60°C, e depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Recolheu-se por sucção 80 os sólidos que tinham aparecido e lavou-se com hexano para se obter o composto em epígrafe (0,340 g, 0,849 mmol) com o aspecto de um sólido branco. 1H-NMR (30 0 MHz, DMSO-d6) δ 7,6 1 (s lr, 2 H) , 7, , 55- 7, 40 (m, 2 H ) , 7, 15-7, 05 (m, 2 H) , 4, 1 1 (s lr, 1 H) , 3, , 70- 3, 45 (m, 4 H ) , 2, 95-2, 85 (m, 2 H) , 2, 6 8 (d, , J = 7,0, 2 H) , 2, 29 (s, 3 H ) , 2, 22 (s , 2 H), 2 ,07 (t, r J =1 1,0, 2 H) , 1, . 65- 1, 45 (m, 4 H) , 1,55- 1,35 (m, 1 H) , 1,40- -1,25 (m, 2 H) , 1, 30- -1,10 ( m, , 2 H ) · EXEMPLO 2.
Semi-edisilato de N- ( {1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
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JV 0 o A uma solução agitada de N-( {1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (1,51 g, 3,51 mmol) em acetato de etilo (10 mL) e metanol (10 mL) adicionou-se uma solução de di-hidrato de ácido 1,2-etanodi-sulfónico (397 mg, 1,75 mmol) em metanol (5,0 mL) e agitou-se a suspensão resultante durante 5 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e secou-se a primeira colheita sob uma pressão hipobárica durante 5 81 horas a 100°C para se obter 1,78 g de produto impuro. Dissolveu-se 1,61 g de produto impuro em metanol (20 mL) e adicionou-se acetato de etilo (20 mL) à solução. Agitou-se a suspensão resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e secou-se a colheita sob uma pressão hipobárica durante 4 horas a 100°C para se obter o composto em epígrafe, 1,13 g (61 %), com o aspecto de cristais incolores. MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+. P.f.: 233 °C. IV (KBr) v: 2866, 1738, 1683, 1558, 1373, 1217, 1028, 756cm_1. XH NMR (DMSO-ds) δ 8 5,96 (0 , 25 H, s lr), 8,85 d H , t lr, J = = 6,0 Hz), 8,61 (0 ,75 H, s lr) , 8,06 (1 H, m) , 7 ,43 (1H, m) , 7,21 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz) , 7,13 (1 H, - dt f J = 1,2, 7, 7 Hz) , 5,26 (1 H, s lr) , 4,65 (1 H, septeto, , J = 7,0 Hz) , 3, 74-2 ,92 (12 H, m) , 2,64 (2 H, s) , 2,00-1, 35 (9 H, m) , 1,47 (6 H, d, J= 7 ,0 Hz) .
Anál. calc. para C23H34N4O4 · 0,5 C2H6O6S2: C, 54, 84; H, 7,09; N, 10,66; S, 6,10. Encontrado: C, 54,50; H, 7,24; N, 10,60; S, 6,08. Ângulo do padrão de PXRD (2-Teta°): 10,2, 11,9, 16,3, 17,3, 17,6, 21,8, 24,2. EXEMPLO 3
Mono-oxalato de 3-isopropil-N-{[1-(2-morfolina-4-il-2-oxoetil)-piperidina-4-il]-metil}-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole—1-carboxamida 82 [
ΝΗ Ον Η
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HOOC-COOH Ο composto em epígrafe foi preparado por meio de um método idêntico ao descrito no passo 3 da preparação 1, utilizando 4-(cloroacetil)-morfolina (B. G. Hazra; V. S. Pore; S. P. Maybhate, Org. Prep. Proced. Int., 1989, 21, 355-8). MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+. P.f. : 194,2 0 C. IV (KBr) v: 3443, 2934, 1765, 1728, 1686, 1659, 1612, 1551 cm4. 1H-NMR (CDC13) (base livre) δ: 9, 00-8, 88 (1H, m) 8,30- 8,22 (1H, m) , 7,23-7,12 (3H, m) , 4, 78-4,62 (1H, m) , 3,66 (4H, s), 3,70-3,58 (4H, m) , 3,32 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,15 (2H, s), 2,94-2, 84 (2H, m) , 2,14-2,01 (2H, m) , 1,86-1,23 (5H, m), 1,56 (6H, d, J=7,0 Hz). 1H-NMR (DMSO-dG) (forma de sal) δ: 8,92-8, 80 (1H, m) 8,07 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,26-7,06 (2H, m), 4, 76-4, 56 (1H, m) , 4,10-2,60 (18H, m) , 1,90-1,40 (3H, m), 1,49 (6H, d, J=6,9 Hz).
Anál. calc. para C25H35N5O8: C, 56,27; H, 6,61; N, 13,13. Encontrado: C, 56,25; H, 6,82; N, 12,98. EXEMPLO 4.
Mono-oxalato de 3-isopropil-N-{[1-(3-morfolina-4-il-3-oxopropil)-piperidina-4-il]-metil}-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole—1-carboxamida 83 Ο Η ' -Μ Γ '“Λ ΝΙΊ
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Preparou-se uma mistura de 3-isopropil-2-oxo-N-(piperidina-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (150 mg, 0,474 mmol) e 4-(3-cloro-propanoí1)-morfolina (G. Mattalia,; C. Serafini; U. Bucciarelli, Farmaco, Ed. Sei., 1976, 31, 457-67) (300 mg, 1,185 mmol) em 4,7 ml de N,N-dimetilformamida e adicionou-se trietilamina (0,23 mL, 1,659 mmol) e iodeto de sódio (178 mL, 1,185 mmol). Agitou-se a mistura de reacção a 90°C durante 6 dias. Concentrou-se então a mistura de reacção por evaporação. Diluiu-se o resíduo com NaHCCb aquoso (10 mL), extraiu-se três vezes com diclorometano (30 mL). Secou-se o extracto combinado sobre MgS04 e concentrou-se. Por TLC preparativa (eluente: CH2CÍ2/metanol = 10/1) obteve-se um óleo castanho amorfo, 130 mg (60%). Dissolveu-se o amorfo (130 mg) em 3 mL de metanol e acidificou-se com uma solução de 24 mg de ácido oxálico em 2 mL de MeOH. Concentrou-se a mistura. Deixou-se cristalizar o resíduo resultante a partir de AcOEt-EtOH para se obter o composto em epígrafe, 107 mg, com o aspecto de um amorfo branco. MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+. IV (KBr) v: 3443, 2941, 1732, 1697, 1686, 1647, 1638, 1558 cm-1. 1H-NMR (CDC13) (base livre) δ: 9,06-8,94 (1H, lr) 8,24-8,19 (1H, m) , 7,26-7,10 (3H, m) , 4, 76-4, 64 (1H, m) , 84 3, 75- •2 O 00 (10H , m) , 2 1 O KD -1,30 (13H, m) , 1,56 (6H, d, J II > O Hz ) · 'H· -NMR (CDC13) (forma de sal) δ: 9, . 10-9,00 (1H, m) 8 ,27- 8, 17 ( 1H, m) , 7,33-7, 12 (3H, m) , 4, 87-4,62 (1H, m) , 3 ,78- 2, 65 ( 16H, m) , 2,20-1 ,60 (7H, m) , 1 ,56 (6H, d, J =6, 9 Hz) .
Anál. calc. para C26H37N508 ·0-9 C2H204 *1,3H20: C, 51,21; H, 6,40; N, 10,74. Encontrado: C, 50,90; H, 6,26; N, 11,13. EXEMPLO 5.
Mono-oxalato de 3-isopropil-N-{[1-(4-morfolina-4-il-4-oxobutil)-piperidina-4-il]-metil}-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole—1-carboxamida
O H -vt MH f 1 >=0 f*~\ / N~ * o tf w* /
HOOC-COOH O composto em epígrafe foi preparado por meio de um método idêntico ao descrito no exemplo 4, utilizando 4-(4-cloro-butiril)-morfolina (Schlesinger; Prill; B. G. Hazra; J.Amer.Chem.Soc., 1956, 78, 6123-6124). MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+. IV (KBr) v: 3443, 1728, 1686, 1647-1616, 1551 cm-1. 1H-NMR (CDC13) (base livre) δ: 9, 02-8, 88 (1H, m) 8,31- 8, 20 (1H, m) , 7,22- 0 1 (3H, m) 00 0-4, 60 (1H , m) , 3, 66- 3, 56 (8H, m) , 3,40- -3,22 (2H, m) , 3,0 0-2, 88 (2H , m) , 2, 50- 2, 30 (6 H, m) , 2,00- 1,20 ( 7H, m) , 1,57 (6H , d, J= = 7,1 Hz) . 1H-NMR (DMSO-d e) (f orma de sal) δ: 8,93-8, , 79 (1H, m) 8, 07 (1H, d, J=7,5 Hz) , 7, 44 (1H, d, J=7, 5 Hz) , 7, , 27-7 , 08 85 (2H, m) , 4, 75 -4,58 (1H, m), 4,47-2,30 (18H, m), O 03 O 1 0 o^ T-1 (7H, m) , 1, 49 (6H, d, J=6,9 Hz) . Anál ca lc. para C27H39N5O8: C, 57,74; H, 0 0 > 12,47. Encontrado: C, 57,52; H, 7,03; N, 12,32. EXEMPLO 6
Cloridrato de N-({1-[(trans-1,4-di-hidroxi-hexil)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Passo 1. (1-Oxaespiro[2,5]oct-6-iloxi)-difenilsilano de terc-butilo
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A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 441 mg, 11,0 mmol) em DMSO (7 ml) adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxónio (2,53 g, 11,5 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-{ [terc-butil-(difenil)-silil]-oxi}-ciclo-hexanona (Okamura, William H. et al., J.Org Chem., 1993, 58, 600-610, 3,53 g, 10,0 mmol) em DMSO (35 ml), à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura à 86 temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, diluiu-se a mistura com água (600 mL) e extraiu-se com éter dietilico (200 mL x 4) . Secou-se a camada orgânica combinada sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com n-hexano/ /acetato de etilo (a 1:10), e depois purificou-se com PTLC, efectuando a eluição com n-hexano/acetato de etilo (a 1:15), para se obter 459 mg (13%, trans) e 390 mg (11%, cis) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor, respectivamente. (trans) 1H-NMR (CDC13) δ: 7, 70-7, 66 (4 H, m) , 7, 46-7, 35 (6 H, m) , 4,03-3,97 (1 H, m), 2,63 (2 H, s), 2, 07-1,63 (8 H, m), 1,08 (9 H, s). (cis) 1H-NMR (CDCI3) δ: 7, 70-7,65 (4 H, m) , 7, 46-7,35 (6 H, m) , 3,97-3,83 (1 H, m), 2,58 (2 H, s), 1,83-1,37 (8 H, m) , 1,07 (9 H, s).
Passo 2. N-{[1-({trans-4-[terc-butil-(difenil)-silil]-oxi- 1-hidroxiciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-il]-metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
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Preparou-se uma mistura de [(3R,6R)-1- oxaespiro[2,5]oct-6-iloxi]-difenilsilano de terc-butilo (passo 1, isómero trans, 283,0 mg, 0,772 mmol) e 3-isopropil-2-oxo-N—(piperidina-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (preparação 1, Passo 2, 2,48 g, 87 0,0194 mol) em MeOH (4 ml) e aqueceu-se a 50°C, sob agitação, durante 2 dias. Depois de se arrefecer, evaporou-se a mistura de reacção para remover o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/n-hexano (a 1:10) e depois com metanol/diclorometano (a 1:20), para se obter 308,1 mg (58%) do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor. MS (ESI) m/z: 683 (M+H)+. -NMR ( CDC13) δ : 8 ,93 > (1 H, m) , OO 1 CM cn OO 23 (1 H, m) , 7, 72- 7, 60 (4 H, m), 7 , 46· -7, 32 (6 H, m) , 7,22-7 ,10 (3 H, m) , 4, 80- 4, 62 (1 H, m), 3 , 96 d H, m), 3,31 (2 H, t, J=6,26Hz), 2, 92 (2 H, d, J=10,88 Hz ) , 2,45-2,29 (4 H, m) , 1, 85-1,65 (6 H, m) , 1,65- 1,43 (9 H, m, incluindo 6 H, d, J= = 7, 09 Hz a 1, 56 Ρ· p.m. ) , 1,43-1, 25 (4 H, m), 1,06 (9 H, s ). Passo 3. Cloridrato de N- • ({1—[(trans- 1,4-di- hidroxiciclo- hexil)- metil] -piperidina- -4- il}-metil)-3 -isopropil -2-oxo- 2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Preparou-se uma mistura de N- { [ 1-({trans-4-[terc-butil-(difenil)-silil]-oxi-l-hidroxiciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-il]-metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida de terc-butilo (234 mg, 0,343 mol) e uma solução de HC1 de MeOH (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, removeu-se o 88 solvente sob uma pressão hipobárica. Alcalinizou-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL), extraiu-se com CH2CI2 (30 mL X 3 vezes) e secou-se a camada orgânica combinada sobre Na2S04. Removeu-se o solvente para se obter um resíduo, o qual se submeteu a cromatografia numa coluna de NH-gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/n-hexano (1:1-2:1), para se obter 140,1 mg (92%) do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor. MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+. NMR (CDCI3) δ: 8,93 d H, t lr, J=5, 87 Hz) , 8,32- 8,20 (1 H, m) , 7, 25- -7,03 (3 H, m) , 4,80-4,62 (1 H, m)# . 3,94 d H, m) , 3,31 (2 H, t, J=6,10 Hz), 2,89 (2 H, d lr, J=ll,53 Hz), 2,36 (2 H, s ), 2,34 (2 H, t, J=ll,86 Hz) , 2,00-1, 85 (2 H, m) , 1,82-1, 25 (18 H, m, incluindo 6 H, d, J=7,09 Hz a 1,56 p.p.m.)·
Dissolveu-se 140,1 mg deste xarope numa solução de HC1 em MeOH (4 ml), concentrou-se e secou-se sob uma pressão hipobárica a 50°C durante 5 horas para se obter 139,2 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amorfo amarelo. MS (ESI) m/ z : 4 45 (M+H) ' ¥ 1E NMR ( DMSO -d6 ) δ : 9, 35-8 ,75 (1H, m) , 8,86 (1 H, t, J= 6, 59 Hz), 8 , 07 d H, d, J= 7, 74 Hz), 7,4 4 (1 H, d, J=7, 5 8 Hz ) , 7,22 (1 H, dt, J= = 1,15 Hz, 7,42 Hz ) , 7, 14 (1 H, dt, J= 1, 32 Hz, 7, 74 H z) , 5, 04 (1 H, s lr), 4 , 75-4 ,45 (1 H, m) , 3, 70 d H, s lr) , , 3 ,59 (2 H , d, J=ll,70 Hz) , 3,50-2,90 (8 H, m .), 1,90-1 ,57 (8 H, m) , 1 .,57- 1,30 (10 H, m , incluindo 6 H, d , J=6,92 Hz a 1, 49 p.p.m .) · IV (KBr) : 3: 285 , 2 936, 2677 , 1728, 1686, 1611, 15 49, 14 81 , 1375, 1 298, 12 04, 1157 , 1101, 1018, 762 crrT1 1 89
Anál. calc. para C24H36N404 · HC1-2H20: C, 57, 76; H, 7,88; N, 11,23. Encontrado: C, 57,54; H, 7,90; N, 11,21. Ângulo do padrão de PXRD (2-teta°): 8,3, 14,5, 17,7, 18,3, 19,1, 26,4, 27,5. EXEMPLO 7.
Cloridrato de N-({1-[(cis-1,4-di-hidroxi-hexil)-metil]- piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole—1-carboxamida
Passo 1. N-{ [1- ( {cis-4-[terc-butil- (difenil) -silill — oxi.-ll hidroxiciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-il]-metil}-3- isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 H t I >·"θ
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O Í ! W·' 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com ° procedimento descrito no passo 2 do exemplo 6, utilizando [(3S, 6S)-1-oxaespiro[2,5]oct-6-iloxi]difenilsilano de terc-butilo (exemplo 6, passo 1, isómero cis, 311,0 mg, 0,848 mmol) em vez de [(3R,6R)-1-oxaespiro[2,5]oct-6-iloxi] difenilsilano de terc-butilo. MS (ESI) m/z: 683 (M+H)+. 90 1H-NMR (CDC13 δ: 8,91 (1 H, t, J=5,87 Hz), 8,30-8,22 (1 H, m), 7,72-7,63 (4 H, m), 7, 45-7,30 (6 H, m) , 7,20-7,10 (3 H, m) , 4, 80-4,63 (1 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,29 (2 H, t, J=6,2 4 Hz), 2,83 (2 H, d, J=ll,74 Hz), 2,26 (2 H, t, J=11,55 Hz), 2,18 (2 H, s), 1,85-1,65 (4 H, m), 1,65-1,50 (11 H, m, incluindo 6 H, d, J=7,15 Hz a 1,56 p.p.m.)/· 1,40-1,30 (2 H, m), 1,15-1,00 (11 H, m, incluindo 9 H, s, 1,05 p. p . m. ) .
Passo 2. Cloridrato de N-({1-[(cis-1,4-di-hidroxiciclo-hexil)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito no passo 3 no exemplo 6, utilizando N-{[l-({cis-4-[terc-butil-(difenil)-silil]-oxi-l-hidroxi-ciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-il]-metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (295,0 mg, 0,432 mmol) em vez de N-{ [ 1-({trans-4-[difenil- (trimetilsilil)-metoxi]-1-hidroxiciclo-hexil}-metil)-piperidina-4-il]-metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida. MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+. ΧΗ NMR (CDC13) δ: 8,93 (1 H, t lr, J=5,60 Hz), 8,31- 8,22 (1 H, m), 7,25-7,10 (3 H, m) , 4, 80-4, 62 (1 H, m) , 3,63-3,49 (1 H, m), 3,31 (2 H, t, J=6,10 Hz), 2,89 (2 H, d lr, J=ll,54 Hz), 2,33 (2 H, dt, J=l,81 Hz, 11,70 Hz), 1,85- 91 1,60 (16 H, m, incluindo 6 H, d, J=7,09 Hz a 1,57 p.p.m.), 1,45-1,18 (4 H, m).
Dissolveu-se 165,7 mg deste xarope numa solução de HC1 em MeOH (4 mL), concentrou-se e secou-se sob uma pressão hipobárica a 50°C durante 5 horas para se obter 164,7 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amorfo amarelo. MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+. ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ : 9,30-8,90 (1H, m), 8,86 (1 H, t, J=5,93 Hz), 8,07 (1 H, d, J=7,58 Hz), 7,44 (1 H, d, J=7,58
Hz), 7,22 (1 H, dt, J=1, 48 Hz, 7,75 Hz), 7,15 (1 H, dt, J=1,15 Hz, 7,74 Hz), 4,75-4,58 (1 H, m), 3,70-2,90 (11 H, m) , 1,90-1,67 (6 H, m), 1,67-1,20 (12 H, m, incluindo 6 H, d, J=6,92 Hz a 1,49 p.p.m.)· IV (KBr) : 3294, 2936, 2673, 1728, 1686, 1611, 1545, 1479, 1375, 1298, 1203, 1158, 1134, 1141, 1051, 762 cm-1
Anál. calc. para C24H36N4O4-HCI-5 H20: C, 54, 79; H, 8,05; N, 10,65. Encontrado: C, 54,75; H, 7,88; N, 10,56. EXEMPLO 8:
Cloridrato de 6—fluoro—N—({1—[(4—hidroxitetra—hidro—2H— pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
92
Passo 1. 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 92 ¥
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Wh
K
OH 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 1 a partir de 5-flúor-l-isopropil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (I. Tapia et al. , J Med. Chem., 1999, 42, 2880,) e 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1). MS (ES I) m/z: 449 (M+H+) . NMR (CDCla) δ: 1, , 12-1, 70 (8 H , m) r 1, 55 (6 H e d, O II •~D Ηί 7-) r 1,74 (2 H, d lr, 12,8 Ης 0 , 2,31 (2 H, s' ) , 2,35 (2 H, t lr, , J=11,9 Hz ) , 2,88 (2 H, d lr, J= = 11 ,7 Hz; ) , 3,30 (2 H, t, J= = 6,2 Hz) , 3, 70- LO 00 cn (4 H, m) , 4,62 -4, 75 (1 H, m) , 6,90 (1 H, σι II P +-> o, 2,4 Hz), 7, 02- 7, 07 (1H , m 0 , 8, 05 (1H, dd, J = 9, 5, 2,6 Hz), 8, 85- 8,92 (1 H, m)
Passo 2. Cloridrato de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 4 do exemplo 1, a partir de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (passo 1 do exemplo 8). MS (ESI) m/z: 449 (M+H+) . 93 1H-NMR (DMSO -d6) δ : 1,46 (6 H, , d Oh KD II Hz) , 1, 55-1, 65 (4 H, m) , 1, 70-1, 91 (4 H, m) , 2, 90 -3, 28 (8 H , m) , 3, 50-3, 67 (6 H, m) , 4, , 56-4, , 69 (1 H, m) , , 5 n3 0-5 v 37 (1 H, m) r 5,76 (1 H, s) , 7, 08 d H, , td, J=9,0, 2, 4 Hz) , 7,44- •7, 49 d H, m ) , 7, 85 (1H, dd , J=9 ,5, 2, 5 Hz) , 8, 81 -8, 85 (1 H, , m) .
Anál. calc. para C23H34FN4O4CI: C, 56,96; H, 7,07; N, 11,55. Encontrado: C, 57,00; H, 7,20; N, 11,43, Ângulo padrão de PXRD (2-teta°): 10,0, 14,6, 16,2, 18,5, 23,2, 25,3, 27,3. EXEMPLO 9: 5-Flúor-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole—1—carboxamida
Passo 1. (5-Flúor-2-nitrofenil)-isopropilamina A uma mistura agitada de 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno (4,77 g, 30 mmol) e K2C03 (4,14 g, 30 mmol) em THF (30 mL) adicionou-se isopropil-amina (1,77 g, 30 mmol) em THF (10 mL) , a 0°C. Depois de se agitar durante 13 horas, removeu-se os materiais insolúveis através de uma camada de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (5,25 g, 88%) com o aspecto de um óleo amarelo pálido. 94 MS (ESI) m/z : 405 (M+H+) . *Η NMR (CDC13) : δ 8,21 (1 H, dd, J= 9,3, 6,0 Hz), 6,48 (1 H, dd, J= 11,7, 2,6 Hz), 6,39-6,29 (1 H, m), 3,81-3,66 (1 H, m), 1,33 (6 H, d, J=6,4 Hz).
Passo 2. 6-Fluoro-l-isopropil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
Preparou-se uma mistura de (5-flúor-2-nitrofenil)-isopropilamina (passo 1 do exemplo 9, 5,85 g, 30 mmol) e Pd a 10%-C (600 mg) em MeOH e agitou-se em ambiente de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente durante 12 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de uma camada de Celite e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Ao residuo adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (4,5 g, 28 mmol) e THF (100 mL) e depois agitou-se a 100°C durante 10 horas. Depois de se arrefecer, removeu-se os materiais voláteis sob pressão reduzida e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo e H20. Depois de se extrair com acetato de etilo (3 vezes), lavou-se a fase orgânica combinada com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se. Submeteu-se o residuo a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo (a 2:1), para se obter 3,47 g (60%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI) m/z: 195 (M+H+) , 193 (M-H+) . ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 7, 06-6,99 (1 H, m) , 6,90 (1 H, dd, J=9,2, 2,4 Hz), 6, 82-6, 72 (1 H, m) , 4, 83-4,62 (1 H, m) , 1,54 (6 H, d, J=7,1 Hz). 95
Passo 3. 5—Flúor—N—({1—[(4—hidroxitetra—hidro—2H—pirano—4— il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida A uma mistura agitada de 6-flúor-l-isopropil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (passo 2 do exemplo 9, 0,58 g, 3 mmol) e p-nitrofenilcloroformato (0,66 g, 3,3 mmol) em diclorometano (15 mL) adicionou-se trietilamina (1,25 mL, 9,0 mmol), à temperatura ambiente. Depois de e agitar durante 2 horas, adicionou-se à mistura uma solução de 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1, 0,75 g, 3,3 mmol) em diclorometano (15 mL). Depois de se agitar durante 4 horas, diluiu-se a mistura com acetato de etilo (100 mL). Depois, lavou-se a camada orgânica cinco vezes com NaOH aq. 0,5 N (10 mL) e com salmoura, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de aminopropil-gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/ /acetato de etilo (a 3:1), para se obter 0,97 g (79%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI) m/ z : 449 (M+H+) . ΧΗ NMR (CDC13: 1 : δ 8,84-8,74 (1 H, m) , 8,21-8,11 (2 H, m) , 7,02-6,91 (2 H f m) , 4,68-4,56 (1 H, m) , 3,87-3,72 (4 H, m) , 3,34-3,25 (2 H , m) , 2,93-2,82 (2 H, m) , 2,42-2,25 (4 H, m) , 1,79-1,68 (2 H , m) , 1,67-1,29 (13 H, m) • Anál. calc. para C23H33N4O4F : C, 61,59; H, 7,42; N, 12,49. Encontrado: C, 61,45; H, 7,33; N, 12,40. EXEMPLO 10:
Cloridrato de 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 96
F
Ν
Passo 1. 4,5-Difluoro-N-isopropil-2-nitroanilina
Dissolveu-se 4,5-difluoro-2-nitroanilina (3,48 g, 20 mmol), 2,2-dimetoxipropano (11,9 mL, 100 mmol) e ácido trif luoroacético (1,6 mL, 21 mmol) em tolueno (40 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se lentamente um complexo de boro-piridina (2,12 mL, 21 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção durante 20 horas. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica, retomou-se o resíduo em água e extraiu-se com diclorometano. Secou-se o extracto orgânico (Na2S04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de aminopropil-gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo (a 30:1), para se obter 2,42 g (56%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cor-de-laranja brilhante. XH NMR (CDC13) : δ 8,05 (1 H, dd, J=10,8, 8,6 Hz), 6,61 (1 H, dd, J=12,6, 6,8 Hz), 3,77-3,62 (1 H, m) , 1,33 (6 H, d, J=6,2 Hz ) .
Passo_2_._5, 6-Difluoro-l-isopropil-l, 3-di-hidro-2H- benzimidazol—2—ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 2 do exemplo 9, a partir de 4,5-difluoro-N-isopropil-2-nitroanilina (passo 1 do exemplo 10). 97 MS (ESI) m/z: 213 (M+H+) , 211 (M+H+) . XH NMR (CDC13) : δ 7, 00-6, 89 (2 H, m) , 4, 76-4,57 (1 H, m) , 3,86-3,69 (4 H, m), 3,31 (2 H, t, J=7,0 Hz), 2,95-2,82 (2 H, m), 2,35 (2 H, t, J=, 13,7 Hz), 2,31 (2 H, s), 1,67- 1,25 (10 H, m), 1,55 (6 H, d, J=7,7 Hz).
Passo 3 . 5,6-Difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H- pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 9, a partir de 5,6-difluoro-1-isopropil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (passo 2 do exemplo 10) e 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1). MS (ESI) m/z : 467 (M+H+) . XH NMR (CDCI3) : δ 8, 88-8, 78 (1 H, m), 8,25-8,15 (1 H, m) , 6,94-6, 79 (2 H, m), 4, 73-4,57 (1 H, m), 3,86-3,69 (4 H, m), 3,31 (2 H, t, J=7,0 Hz), 2,95-2,82 (2 H, m), 2,35 (2 H, t, J=, 13,7 Hz), 2,31 (2 H, s), 1,67-1,25 (10 H, m), 1,55 (6 H, d, J=7, 7 Hz) .
Passo 4. Cloridrato de 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Preparou-se uma mistura de 5,6-difluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (passo 3 do exemplo 10, 113 mg, 0,242 mmol) e HC1 a 10%-metanol (5 mL) e agitou-se durante 1 hora. Depois, removeu-se os componentes voláteis sob pressão reduzida e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de 98 etanol-éter dietílico para se obter 88 mg (72%) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó incolor. MS (ESI) m/z: 467 (M+H+) . *Η NMR (DMS0-d6) : δ 8,82-8,71 (1 H, m), 8,08-7,93 d H, m) , 7,78-7,67 (1 H, m) , 5,35-5,26 (1 H, m), 4,69-4,52 d H, m) , 3,70-3,51 (6 H, m) , 3,41-2,91 (7 H, m), 1,94-1,53 (8 H, m), 1,45 (6 H, d, J=7,0 Hz).
Anál. calc. para C23H33N4O4F 2C1-1H20: C, 53,96; H, 6,69; N, 10,94. Encontrado: C, 53,67; H, 6,64; N, 10,89. EXEMPLO 11:
Cloridrato de 6-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H- pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Passo 1. 6-Cloro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 9, a partir de 5-cloro-l-isopropil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (I. Tapia et al., J. Med. Chem., 42, 2880 (1999)) e 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1). MS (ESI) m/z: 465 (M+H+) . 99 ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,33-8,30 (1 Η, πι) , 7,19-7,14 (1 Η, m) , 7, 04-7, 03 (1 Η, m), 4, 73-4, 57 (1 Η, m), 3,82-3,71 (4 Η, m) , 3,31 (2 Η, t, J=6,4 Hz), 2,95-2, 83 (2 Η, m), 2,41-2,29 (4 Η, m) , 1, 79-1,68 (2 Η, m), 1,67-1,25 (8 Η, m), 1,54 (6 Η, d, J=7,0 Ηζ).
Passo 2. Cloridrato de 6-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 4 do exemplo 10, a partir de 6-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (passo 1 do exemplo 11). MS (ESI) m/z : 465 (M+H+) . ΧΗ NMR (DMSO -d6) : δ 8, 84-8, 76 (1 H, m) , 8,10-8,07 (1 H, m) , 7,51-7,45 (1 H, m) 1, 7,32-7,25 (1 H, m), 5,38-5,32 (1 H, m) , 4,73-4,56 (1 H, m) 1 , 3, 70-3,55 (6 H, m) , 3,41-2,91 (7 H, m) , 1,95-1,58 (8 H, m) , 1,48 (6 H, d, J=7,7 Hz) . Anál. calc. para C23H34N4O4CI2-O, 5H20: C , 54,12; H, 6,91; N, 10,98. Encontrado: C, 53,85; H, 6,90; N, 10,78. EXEMPLO 12: 5-Cloro-N-({1—[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)— metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di- hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 100V/^\y
o J x.
Passo 1. 5-Cloro-N-isopropil-2-nitroanilina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 1 do exemplo 10, a partir de 5-cloro-2-nitroanilina. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,12 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 6,84 (1 H, d, J=2,0 Hz), 6,57 (1 H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 3,81-3,71 (1 H, m), 1,33 (6 H, d, J=6,2 Hz).
Passo 2. 6-Cloro-l-isopropil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona
Preparou-se uma mistura de 5-cloro-N-isopropil-2-nitroanilina (passo 1 do exemplo 12, 0,76 g, 3,54 mmol) , ferro (0,99 g, 17,7 mmol) e cloreto de amónio (0,38 g, 7,08 mmol) e colocou-se em suspensão em etanol (27 mL) e H20 (9 mL). Depois, aqueceu-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Depois de se arrefecer, removeu-se os materiais insolúveis por filtração através de uma camada de Celite e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se N,Ν'-carbonildiimidazole (CDI, 0,57 g, 3,50 mmol) e THF (10 mL) e depois agitou-se a 100°C durante 10 horas. Depois de se arrefecer, removeu-se os materiais voláteis sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e H20. Depois de se extrair com acetato de etilo (3 vezes), lavou-se a fase orgânica combinada com salmoura, secou-se 101 sobre MgS04 e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo (2:1), para se obter 0,30 g (40%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (CDC13) : δ 6,99-6,90 (2 H, m) , 6,84-6,74 (1 H, m) , 4, 94-4, 77 (1 H, m), 1,64 (6 H, d, J=7,0 Hz).
Passo 3. 5-Cloro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo—2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 9, a partir de 6-cloro-l-isopropil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (passo 2 do exemplo 12) e 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1). MS (ESI) m/z: 465 (M+H+) . XH NMR (CDCI3) : δ 8, 88-8, 78 (1 H, m), 8,21-8,14 (1 H, m), 7,19-7,10 (2 H, m), 4,73-4,56 (1 H, m), 3,87-3,69 (4 H, m) , 3,30 (2 H, t, J=6, 2 Hz), 2,94-2,84 (2 H, m) , 2,41-2,27 (4 H, m) , 1,79-1,68 (2 H, m), 1,67-1,25 (11 H, m) • Anál . calc. para C23H33N4O4CI: C, 59,41; H, 7,15; N, 12,05. Encontrado: C, 59,27; H, 7,10; N, 11,72. EXEMPLO 13: N-({1-[(4-Hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 102 102
C
Passo 1. N-Isopropil-5-metil-2-nitroanilina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 1 do exemplo 9, a partir de 2-flúor-4-metil-l-nitrobenzeno. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,12-8,01 (2 H, m) , 6,63 (1 H, s lr), 6,42 (1 H, d, J=10,3 Hz), 3,94-3,72 (1 H, m), 2,33 (3 H, s), 1,32 (6 H, d, J=6,4 Hz).
Passo 2. l-Isopropil-6-metil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 2 do exemplo 9, a partir de N-isopropil- 5- metil-2-nitroanilina (passo 1 do exemplo 13). MS (ESI) m/z: 191 (M+H+) . 1H NMR (CDCI3) : δ 7, 04-6,93 (2 H, m), 6,90-6, 80 (1 H, m) , 4, 82-4, 63 (1 H, m), 2,40 (3 H, s), 1,55 (6 H, d, J=7, 0 Hz) .
Passo 3._N-({1-[(4-Hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)- metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 9, a partir de 1-isopropil- 6- metil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (passo 2 do 103 exemplo 13) e 4-{[4-(aminometil)-piPeridina-1-11]_metl1}“ tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 à° exemPl0 1)· MS (ESI) m/z: 445 (M+H+) . ΧΗ NMR (CDC13) : δ 8,9 7-8, 8 4 (1 H, m)' 8,10 (1 H' d' J= 8,8Hz), 7,01-6,93 (2 H, m), 4, 76-4,58 (1 H' m) ' 3,85-3,69 (4 H, m), 3,30 (2 H, t, J=6,4 Hz), 2,94'2'82 (2 H' m) ' 2'41 (3 H, s), 2,43-2, 27 (4 H, m) , 1,80-1,68 (2 H' m) ' ^67-1,25 (11 H, m).
Anál. calc. para C24H36N404: C, 64'84; H' Q'16,‘ N, 12,60. Encontrado: C, 64,78; H, 8,29; N' 12'58· EXEMPLO 14: N- ({1- [ (4-Hidroxitetra-hidro-2H-piran^'~4~Í1^ ~ piperidina-4-il}-metil) -S-isopropil-j^g16^1-2-0*0"2'3-di- hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Passo 1. N-({l-[(4-Hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)- metil]-piperidina-4-il)-metil)-3-isopropil-4-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 9, a partir de 1-isopropil-7-metil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (I. Tapia et al., J. Med. Chem., 42, 2880 (1999)) e 4-{[4-(aminometil)- piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1). 104 MS (ESI ) m /z : : 445 (M+H+) ΧΗ NMR (CDCI3 ) : δ 9,11-8, ,97 (1 H, m) , 8, 17 d H, d, J= 7, 7Hz ) , 7, 10 1-6, 88 (2 H, r rn) , 4,99-4,82 (1 H, m) 1 , 3,91-3, , 69 (4 H, m) 3, 29 (2 H, t, J=6,2 Hz), 2,94-2, 82 (2 H, m) , 2, , 59 (3 H, s ) , 2, . 43- -2, 27 (4 H, m) , 1,84-1,19 (7 H, m) , 1,62 (6 H, d, J= =6, 8 Hz)
Anál. calc. para C24H36N404 : C, 64, 84; H, 8,16; N, 12,60. Encontrado: C, 64,73; H, 8,35; N, 12,56. EXEMPLO 15:
Cloridrato de N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-4,5-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Passo 1. N-Isopropil-2,3-dimetil-6-nitroanilina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 1 do exemplo 10, a partir de 2,3-dimetil-6-nitroanilina. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7,82 (1 H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1 H, d, J=8,4 Hz), 3,52-3,34 (1 H, m), 2,30 (3 H, s) , 2,24 (3 H, s) , 1,11 (6 H, d, J=6,2 Hz)
Passo_2_._l-Isopropil-6, 7-dimetil—1,3—di—hidro—2H— benzimidazol-2-ona 105 O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 2 do exemplo 9, a partir de N-isopropil-2,3-dimetil-6-nitroanilina (passo 1 do exemplo 15). XH NMR (CDC13) : δ 7,11 (1 H, s lr) , 6,92-6, 70 (1 H, m) , 5, 00-4, 82 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 1,63 (6 H, d, J=7, 0 Hz) .
Passo 3. Cloridrato de N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-4,5-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida A uma mistura agitada de l-isopropil-6,7-dimetil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (Passo 2 do exemplo 15, 204 mg, 1 mmol) e p-nitrof enilclorof ormato (220 mg, 1,1 mmol) em diclorometano (7 mL) adicionou-se trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol), à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 2 horas, adicionou-se à mistura uma solução de 4-{[4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1, 230 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (3 mL) . Depois de se agitar durante 4 horas, diluiu-se a mistura com acetato de etilo (50 mL). Depois lavou-se a camada orgânica cinco vezes com NaOH aq. 0,5 N (5 mL) e com salmoura, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se. Filtrou-se o resíduo através de uma camada de aminopropil-gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/ /acetato de etilo (3:1), e concentrou-se o filtrado. Adicionou-se à mistura HC1 a 10%-metanol (5 mL) e agitou-se durante 1 hora. Depois removeu-se os componentes voláteis sob pressão reduzida e deixou-se recristalizar o resíduo a partir de etanol-éter dietílico para se obter 100 mg (20%) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó incolor. 106 MS (ESI) m/z : 459 (M+H+) . 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8,96-8,87 (1 H, m) , 7,84 (1 H, d, J=8,3 Hz), 6,95 (1 H, d, J=8,3 Hz), 5,34-5,21 (1 H, m) , 5,01-4,86 (1 H, m), 3,69-3,53 (6 H, m), 3,41-2,91 (7 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,28 (3 H, s), 1,87-1,70 (3 H, m), 1,67-1,48 (5 H, m), 1,52 (6 H, d, J=6,6 Hz).
Anál. calc. para C25H39N4O4CI · 0, 5H20: C, 59,57; H, 8,00; N, 11,12. Encontrado: C, 59,53; H, 7,98; N, 11,10. EXEMPLO 16:
Cloridrato de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxi.tet ra-hidro-2H- pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimida2ole-l-carboxamida
Passo 1. 4-Flúor-N-isopropil-5-metil-2-nitroanilina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 1 do exemplo 9, a partir de 1,4-difluoro-2-metil-5-nitrobenzeno (T. Timothy et al. , J. Med. Chem., 35, 2321 (1992)). MS (ESI) m/z: 213 (M+H+) . ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 7,82 (1 H, d, J=10,3 Hz), 6,64 (1 H, d, J=6,4 Hz), 3,88-3,67 (1 H, m), 2,30 (3 H, s), 1,31 (6 H, d, J=6,4 Hz) . 107
Passo_2_._5-Flúor-l-isopropil-6-metil-l, 3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 2 do exemplo 9, a partir de 4-flúor-N-isopropil-5-metil-2-nitroanilina (passo 1 do exemplo 16). MS (ESI) m/z: 209 (M+H+) . XH NMR (CDC13) : δ 7, 00-6,96 (1 H, m), 6,92-6,90 (1 H, m) , 4, 75-4,56 (1 H, m) , 2,31 (3 H, s), 1,55 (6 H, d, J=7,0 Hz) .
Passo 3. 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 3 do exemplo 9, a partir de 5-flúor-l-isopropil-6-metil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (passo 2 do exemplo 16) e 4-{ [4-(aminometil)-piperidina-l-il]-metil}-tetra-hidro-2H-pirano-4-ol (passo 2 do exemplo 1). MS (ESI) m/z: 463 (M+H+) . XH NMR (CDCI3) : δ 8,92-8,83 (1 H, m) , 7,96 (1 H, d, J=10,l Hz), 6,91 (1 H, d, J=6,2 Hz), 4, 75-4, 56 (1 H, m) , 3, 85-3,70 (4 H, m) , 3,30 (2 H, t, J=6,4 Hz), 2,94-2,82 (2 H, m) , 2, 42-2,29 (7 H, m), 1,84-1,19 (7 H, m), 1,55 (6 H, d, J=7,0 Hz).
Passo 4. Cloridrato de 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o descrito no passo 4 do exemplo 10, a partir de 6-fluoro-N- 108 ({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (passo 3 do exemplo 16) . MS (ESI) m/z: 463 (M+H+) . H NMR (DMSO-d6) : δ 9,55-9,11 (1 H, m), 8,89-8, 74 (1 H, m), 7,77 (1 H, d, J=10,4 Hz) I , 7, 40 (1 H, d, J=6, 6 Hz) , 5,42-5,34 (1 H, m) , 4,70-4, 56 d H, m) , 3,69-3,53 (6 H, m) , 3,52-2,91 (7 H, m) , 2,29 (3 H, s) , 1,87-1,70 (3 H, m) , 1,95-1,55 (8 H, m) , 1,48 (6 H, d, J=6, 8 Hz) .
Anál. calc. para C24H36N404FC1: C, 57, 76; H, 7,27; N, 11,23. Encontrado: C, 57,47; H, 7,40; N, 11,05. PREPARAÇÃO 1
Passo_1_._4- ( { [ (3-Isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH- benzimidazol-l-il)-carbonil]-amino}-metil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
H
/
A uma solução agitada de 1-isopropil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880) (3,00 g, 17,02 mmol) e trietilamina (7,12 mL, 51,06 mmol) em 70 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se trifosgénio (5,15 g, 17,02 mmol) em 14 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura de reacção ao 109 refluxo durante 19 horas. Arrefeceu-se então a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se 4-(aminometil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (J. Prugh, L. A. Birchenough e M. S. Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22, 2357-60) (3,28 g, 15,32 mmol) em 10 mL de tetra- hidrofurano. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 24 horas. Depois arrefeceu-se, alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de NaHCCb (50 mL) e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se o extracto combinado com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida (eluente: hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/2) para se obter o composto em epígrafe, 3,99 g (62%), com o aspecto de um óleo incolor. 1H-NMR (CDC13) δ: 9,04-8, 88 (1 H, m) , 8,83-8,20 (1H, m) , 7,26-7,10 (3H, m) , 1 0 00 4,60 (1H, m) , 4, 28-4, 02 (2H, m) , 3,32 (2H, t, J=6,l Hz) , 2,82- -2,60 (2H, m), 1,94-1,10 (5H, m), 1,57 (6H, d, J=7,l Hz), 1,45 (9H, s).
Passo 2. 3-Isopropil-2-oxo-N-(piperidina-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
Preparou-se uma solução de 4-( { [ (3-isopropil-2-oxo- 2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-l-il)-carbonil]-amino}-metil)- 110 piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (3,992 g, 9,58 mmol) em 50 mL de ácido clorídrico a 10% em metanol e 10 mL de ácido clorídrico concentrado e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se então a mistura, alcalinizou-se com uma solução aquosa de Na2C03 e extraiu-se três vezes com CHC13 (100 mL) . Secou-se o extracto combinado e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (NH-gel de sílica, eluente: CH2Cl2/metanol = 100/1) para se obter o composto, 2,272 g (75%), com o aspecto de um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+. 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,93 (1H, lr) , 8,32-8,22 (1H, m) , 7, 24-7, 02 (3H, m) , 4,80-4,61 (1H, m) , 3,31 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,20-3,05 (2H, m) , 2, 79-2,54 (2H, m) , 1, 84-1,52 (3H, m), 1,57 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,36-1,13 (2H, m).
Passo 3. Sal mono-oxalato de N-{[1-(3-hidroxi-3-metil-2-oxobutil)-piperidina-4-il]-metil}-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida
α
H -N. >=o / Ν' 0
Preparou-se uma mistura de 3-isopropil-2-oxo-N- (piperidina-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida (250 mg, 0,790 mmol), l-bromo-3-hidroxi-3- metilbutano-2-ona (G. Bertram; A. Scherer; W. Steglich; W. Weber, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7955-7958) (181 mg, 111 1,343 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 1,975 mmol) em 8 ml de tetra-hidrofurano e manteve-se ao refluxo durante 15 horas. Depois arrefeceu-se e diluiu-se com 100 mL de acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa de NaHCCq (20 mL) e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se.
Submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida (eluente: CH2Cl2/metanol = 100/1 a 30/1) para se obter um óleo incolor, 202 mg (61%) . Dissolveu-se o óleo (202 mg) em 3 mL de metanol e acidificou-se com uma solução de 44 mg de ácido oxálico em 1 mL de MeOH. Concentrou-se a mistura.
Deixou-se o sólido resultante recristalizar a partir de EtOH-AcOEt para se obter o composto em epígrafe, 246 mg, com o aspecto de um sólido branco. MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+. P . f.: 140,5°C. IV ( KBr) v: 341 04, 3306, 29 o co 2941 , 172 8, 1690 , 1612, 1541 cm-1. 1H-NMR (CDC1 3 ) (base livre) δ: 8,90 (1H, lr) 8, 30- 8, ,20 (1H, m) , 7,24-7, 10 (3H, m) , 4, 78- •4,61 (1H, m) , 3, 37 (2H, s) , 3,33 (2H, t, J= = 6,3 Hz) , 3, , 00- -2,86 (2H, m) , 2, 22- 21 , 06 (2H, m) , 1,90-1, 22 (5H, m) , 1, 57 (6H, d, J= = 7,0 Hz ) , 1, ,35 (6H, s) . 1H-NMR (DMSO-ds ) (forma de sa .1) δ: 8,92-8, 81 (1H r m) 8, 07 (1H, dd, J=7 ',7, 6,8 Hz) , 7, , 44 (1H, d, J= 1,1 Hz) , 7 08- 7, 10 (2H, m) , 4, 74- 4,60 (1H, m ) , 4,36 (2H, lr) , 4, 00- 2, , 70 (6H, m) , 1,90-1, 44 (5H, m) , 1, 49 (6H, d, J= =6,4 Hz ) , 1, ,24 (6H, s) . Anál . calc. para C24 :H34N4 Os · 0,3 c2h6o •1H20 : C, 54 , 88 r H, 7,08; N, 10,41. Encontrado: C, 55,26; H, 7,18; N, 10,07. 112
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição us 5223511 A [0004] wo 9318027 A [0005] wo 9917772 A [0006] wo 9400449 A [0007] us 6106864 A [0111] wo 0035298 A [0111] wo 9111172 A [0133] wo 9402518 A [0133] wo 9855148 A [0133]
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Synth WEBER

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): Seprs em que o símbolo Het representa um grupo heterocíclico que possui um átomo de azoto, ao qual o símbolo B se liga directamente, e entre 4 e 7 átomos de carbono, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; 0 símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono; o símbolo B representa uma ligação covalente ou um grupo alquileno que possui entre 1 e 5 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno é não substituído ou substituído com um grupo oxo, no caso de o símbolo R3 representar um grupo heterocíclico; o símbolo R1 representa um grupo isopropilo ou um grupo ciclopentilo; o símbolo R2 representa independentemente um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 átomos de carbono; o símbolo m representa 0, 1, 2, 3 ou 4 e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 3 e 8 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados conjunto constituído pelos independentemente entre o substituintes a2 ou 2 (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 3 e 8 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, os referidos substituintes a1 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino; os referidos substituintes a2 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo carboxilo e um grupo alcoxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo amino, um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, grupo alquilo substituído com a mino que possui entre 1 e 4 átomos de carbono e um grupo carbamoílo; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Het representa um grupo heterocíclico seleccionado entre
3 em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituinte a1; e o símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 3 átomos de carbono.
3. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula
em que este grupo é não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; 0 símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 2 átomos de carbono; 0 símbolo B representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, em que o referido grupo alquileno é não substituído ou substituído com um grupo oxo, no caso de o símbolo R3 representar um grupo heterocíclico; o símbolo R2 representa independentemente um átomo de halogéneo ou um grupo alquileno que possui entre 1 e 2 átomos de carbono; o símbolo m representa 0, 1 ou 2 e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 4 e 7 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados 4 independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 4 e 7 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β.
4. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula
em que este grupo é não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído pelos substituintes a1; o símbolo A representa um grupo metileno; 0 símbolo B representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 2 átomos de carbono; o símbolo R2 representa independentemente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um metilo e o símbolo R3 representa (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 5 e 7 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes a2 ou (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 5 e 7 átomos, em que o referido grupo heterocíclico é não 5 substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, os referidos substituintes a1 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo amino e um grupo alcoxi que possui entre 1 e 3 átomos de carbono e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi, um grupo alquilo substituído com hidroxi que possui entre 1 e 2 átomos de carbono, um grupo carboxilo, um grupo amino, um grupo alquilo substituído com amino que possui entre 1 e 2 átomos de carbono e um grupo carbamoílo.
5. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula
1 (i) um grupo cicloalquilo que possui entre 5 e 6 átomos de carbono, em que o referido grupo cicloalquilo é substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos 6 (ii) um grupo heterocíclico que possui entre 5 e 6 átomos, em que o referido grupo heterociclico é não substituído ou substituído com 1 a 2 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído pelos substituintes β, os referidos substituintes a2 são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino e os referidos substituintes β são seleccionados independentemente entre um grupo hidroxi e um grupo amino.
6. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula
* o símbolo A representa um grupo metileno; o símbolo B representa um grupo metileno; o símbolo R1 representa um grupo isopropilo; o símbolo R2 representa um átomo de flúor; o simbolo m representa 0 e o símbolo R3 representa 2 um em (i) um grupo ciclo-hexilo substituído com 1 a substituintes seleccionados independentemente entre grupo hidroxi ou um grupo amino ou (ii) um grupo heterociclico que possui 6 átomos, que o referido grupo heterociclico é substituído com um grupo hidroxi ou um grupo amino. 7
7. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, em que o símbolo R3 representa (i) um grupo ciclo-hexilo substituído com 1 a 2 grupos hidroxi ou (ii) um grupo tetra-hidropirano substituído com 1 ou 2 grupos hidroxi.
8. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, em que o símbolo R3 representa hidroxitetra-hidropiranilo ou di-hidroxiciclo-hexilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre N- ( {1- [ (4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il) -metil] -piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida; N-({1-[(trans-1,4-di-hidroxi-hexil)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida; N-({1-[(cis-1,4-di-hidroxi-hexil)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-1-carboxamida e 6-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetra-hidro-2H-pirano-4-il)-metil]-piperidina-4-il}-metil)-3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzimidazole-l-carboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um cloridrato ou hemi-edisilato.
11. Composição farmacêutica que compreende o composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para o tratamento de patologias mediadas pela actividade do receptor 5-HT4, num sujeito mamífero.
13. Composto para utilização no tratamento de uma doença de acordo com a reivindicação 12, em que a patologia é seleccionada entre doença do refluxo gastroesofágico, doença gastrointestinal, distúrbio da motilidade gástrica, dispepsia não ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável (IBS), obstipação, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náuseas, doença do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, distúrbio cognitivo, emése, enxaqueca, doença neurológica, dor, distúrbios cardiovasculares, paragem cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e síndrome de apneia.
14. Utilização do composto, ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a produção de um medicamento para o tratamento de patologias mediadas pela actividade do receptor 5-HT4, num sujeito mamífero. 9
15. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 14, em que a referida patologia é seleccionada entre doença do refluxo gastroesofágico, doença gastrointestinal, distúrbio da motilidade gástrica, dispepsia não ulcerosa, dispepsia funcional, sindrome do intestino irritável (IBS), obstipação, dispepsia, esofagite, doença gastroesofágica, náuseas, doença do sistema nervoso central, doença de Alzheimer, distúrbio cognitivo, emése, enxaqueca, doença neurológica, dor, distúrbios cardiovasculares, paragem cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes e sindrome de apneia.
16. Combinação do composto, ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, e um outro agente farmacologicamente activo.
17. Composição farmacêutica que compreende o composto, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, e um outro agente farmacologicamente activo.
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