JP5075818B2 - ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、インダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有する。さらに本発明は、５−ＨＴ４受容体活性、特に５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性により仲介される疾患状態を治療するための前記誘導体を含む医薬組成物、治療法および使用に関する。
一般に、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病および無呼吸症候群などの様々な疾患を治療するために有用であることが判明している（ＴｉＰｓ、１９９２、１３、１４１；Ｆｏｒｄ Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９３、１３、６３３；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ Ｇ．Ｗ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９２、２６、４０５；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｅｇｌｅｎら、ＴｉＰｓ、１９９５、１６、３９１；Ｂｏｃｋａｅｒｔ Ｊ．ら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、１、６；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３、４３、９１３；Ｋａｕｍａｎｎ Ａ．ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１、３４４、１５０；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．ら、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３、４３、９１３参照）。
欧州特許出願公開第９０８４５９Ａ１号明細書は、インダゾール化合物を５−ＨＴ４アンタゴニストとして開示している。特に、次の式により表される化合物が、実施例６として開示されている。
良好な薬物候補である新規の５−ＨＴ４アゴニストを提供する必要性がある。特に、好ましい化合物は、５−ＨＴ４受容体に強く結合する一方で、他の受容体に対しては低い親和性を示し、アゴニストとしての機能的活性を示すべきである。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。中枢神経系中の受容体をターゲットとする場合には、これらは、血液脳関門を自由に通過すべきであり、末梢神経系中の受容体を選択的にターゲットとする場合には、これらは、血液脳関門を通過してはならない。これらは、非毒性で、副作用をほとんど示すべきではない。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に配合される物理的形態で存在すべきである。
本発明において、中心の窒素含有環の窒素原子に隣接する炭素での置換が、代謝安定性を著しく改善することが判明した。
したがって、本発明の化合物は、先行技術に比較して高い代謝安定性を有し、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、心臓血管障害、心不全、心臓不整脈、糖尿病および無呼吸症候群などの５−ＨＴ４活性により仲介される疾患状態（後記では、これらの疾患を「５−ＨＴ４疾患」と称する）を治療するために有用であることが意外にも判明した。
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物を提供する：
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、メルカプト基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基、メルカプト基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ６−Ｒ７からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３員から６員の複素環を形成し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基であり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基であり、
ｍは、整数１または２である］。
さらに本発明は、５−ＨＴ４調節活性、特に５−ＨＴ４アゴニスト活性により仲介される状態を治療するための医薬品を製造するための、本明細書にそれぞれ記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
好ましくは、さらに本発明は、５−ＨＴ４疾患から選択される疾患を治療するための医薬品を製造するための、本明細書にそれぞれ記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
さらに本発明は、本明細書にそれぞれ記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物のための薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、本明細書にそれぞれ記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記化合物のための薬学的に許容できる担体および他の薬理学的に活性な薬剤と共に含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、哺乳動物対象において５−ＨＴ４調節活性により仲介される状態を治療する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本明細書にそれぞれ記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
５−ＨＴ４調節活性により仲介される状態の例には、これらに限られないが、５−ＨＴ４疾患が含まれる。
本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、アシッドポンプ以外への低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用および良好な代謝安定性を示しうる。
本発明の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、これは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、４−メチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、５−メチルペンチルおよび４，４−ジメチルブチルが含まれる。これらのうち、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７には、メチルまたはエチルが好ましく、Ｒ２にはＣ２〜Ｃ４アルキルが好ましく、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７には、メチルがさらに好ましく、Ｒ２にはイソプロプルがさらに好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、これは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、４−メチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、５−メチルペンチルおよび４，４−ジメチルブチルが含まれる。これらのうち、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７には、メチルまたはエチルが好ましく、Ｒ２にはＣ２〜Ｃ４アルキルが好ましく、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７には、メチルがさらに好ましく、Ｒ２にはイソプロプルがさらに好ましい。
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている酸素原子を表し、例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、４−メチルブチルオキシ、３，３−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、５−メチルペンチルオキシおよび４，４−ジメチルブチルオキシが含まれる。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基が好ましく、メトキシがさらに好ましい。
ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基である場合、これは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表し、例には、これらに限られないが、メチレン、エチレン、トリメチレン、２−メチルエチレン、テトラメチレン、３−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、４−メチルテトラメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、５−メチルペンタメチレン、４，４−ジメチルテトラメチレンおよび２，２−ジエチルエチレンが含まれる。これらのうち、メチレン、エチレンまたは２，２−ジメチルエチレンが好ましく、エチレンがさらに好ましい。
Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているカルボニル基を表し、例には、これらに限られないが、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、４−メチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、５−メチルペンチルカルボニルおよび４，４−ジメチルブチルカルボニルが含まれる。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニルが好ましく、アセチルがさらに好ましい。
Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているスルホニル基を表し、例には、これらに限られないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、４−メチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、５−メチルペンチルスルホニルおよび４，４−ジメチルブチルカルボニルが含まれる。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルキルスルホニルが好ましく、メチルスルホニルがさらに好ましい。
Ｒ２およびＲ３がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である場合、これらは、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。これらのうち、Ｒ２にはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルが好ましく、Ｒ３にはＣ４〜Ｃ６シクロアルキルが好ましく、Ｒ２にはシクロブチルがさらに好ましく、Ｒ３にはシクロヘキシルがさらに好ましい。
Ｒ１がハロゲン原子である場合、これは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。これらのうち、フッ素原子が好ましい。
Ｒ３がヘテロシクリル基である場合、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員、４員、５員または６員の環を表し、例には、これらに限られないが、オキシラニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、２−テトラヒドロフラニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−テトラヒドロピラニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−チエニル、２−フリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジルおよび２−ピリミジニルが含まれる。これらのうち、少なくとも１個の酸素原子を含むヘテロシクリル基が好ましく、４−テトラヒドロピラニルがさらに好ましい。
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員から６員の複素環を形成する場合、この複素環は、前記ヘテロシクリル基と同じであるが、ただし、少なくとも１個の窒素原子が含まれている。これらのうち、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび４−モルホリニルが好ましい。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、これは、ヒドロキシ基で置換されている前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、例には、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシ−４−メチルブチル、６−ヒドロキシヘキシルおよび５−ヒドロキシ−５−メチルペンチルが含まれる。これらのうち、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルが好ましく、ヒドロキシメチルがさらに好ましい。
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療」との用語は、このような用語が適用されている障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行の反転、緩和、阻害または予防を含む治癒的、対症的および予防的治療を指している。
本発明の好ましい化合物は、
（Ａ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１または２である、
（Ｂ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１または２である、
（Ｃ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１または２である、
（Ｄ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数２である、
（Ｅ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数２である、
（Ｆ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１である、
（Ｇ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１である、
それぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
（Ａ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１または２である、
（Ｂ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１または２である、
（Ｃ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１または２である、
（Ｄ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数２である、
（Ｅ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数２である、
（Ｆ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１である、
（Ｇ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されており、ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、ｍが整数１である、
それぞれ本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の化合物の好ましい群は、
（ａ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子である、
（ｂ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子である、
（ｃ）Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基である、
（ｄ）Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基である、
（ｅ）Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されている、
（ｆ）Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されている、
（ｇ）Ａがメチレン基、エチレン基または２，２−ジメチルエチレン基である、
（ｈ）Ａがエチレン基である、
（ｉ）ｍが１である、
（ｊ）ｍが２である
（ｋ）化合物の立体配置が次の式（１’）で示される：
（ａ）Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子である、
（ｂ）Ｒ１が水素原子またはフッ素原子である、
（ｃ）Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基である、
（ｄ）Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基である、
（ｅ）Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されている、
（ｆ）Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されている、
（ｇ）Ａがメチレン基、エチレン基または２，２−ジメチルエチレン基である、
（ｈ）Ａがエチレン基である、
（ｉ）ｍが１である、
（ｊ）ｍが２である
（ｋ）化合物の立体配置が次の式（１’）で示される：
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩（二塩を含む）が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成する。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カルシン酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである水和物および溶媒和物が含まれる。
前記の溶媒和物とは異なり、薬物およびホストが、化学量論的量または非化学量論的量で存在する包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。さらに、化学量論的量でも非化学量論的量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、電離していてもよいし、部分的に電離していてもよいし、非電離でもよい。このような複合体に関する概説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）参照。
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩および複合体ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体に対する言及を含む。
「本発明の化合物」との用語は、他に記載のない限り、前記で定義された式（Ｉ）の化合物、後記で定義されるその多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何異性体を含む）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を指している。
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、全く有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明によるプロドラッグを製造することができる。本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている）
が含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている）
が含まれる。
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。単一の化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうるということである。
１種を上回る種類の異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体および幾何異性体全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩またはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを不斉樹脂上で、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、通常は２から２０％およびアルキルアミン０から５％、通常はジエチルアミン０．１％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。
立体異性複合体は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを含む。
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は全て、実施例部分に記載されている個々の方法により、またはその常用的な変更により調製することができる。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための任意の１種または複数の方法、加えて、そこで使用される任意の新規中間体を包含する。
一般合成
本発明の化合物は、例えば次の方法ＡからＤに示されているような、このタイプの化合物を調製するためによく知られている様々な方法により調製することができる。
本発明の化合物は、例えば次の方法ＡからＤに示されているような、このタイプの化合物を調製するためによく知られている様々な方法により調製することができる。
次の方法ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。方法ＣからＤは、様々な中間体の調製を示している。
他に記載のない限り、次の方法でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、前記と同様に定義される。本明細書の後記で使用される「保護基」との用語は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている通常のヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ保護基を意味する。次の一般合成における出発物質は全て市販されているか、その開示が参照により本明細書に援用されるＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、６０（５）、１２０３〜１２０９などの当業者に知られている慣用の方法により得ることができる。
方法Ａ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
本明細書で使用される場合、「アミノ保護基」との用語は、反応条件下に安定で、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段により分解することができる保護基を示しており、このようなアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。通常のアミノ保護基には、これらに限られないが、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。これらの基のうち、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが好ましい。
ステップＡ１
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物でアミド化し（Ａ１−ａ）、続いてアミノ保護基を脱保護する（Ａ１−ｂ）ことにより、本発明の所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、下記の方法Ｃに従い調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の方法Ｄにより調製することができる。
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物でアミド化し（Ａ１−ａ）、続いてアミノ保護基を脱保護する（Ａ１−ｂ）ことにより、本発明の所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、下記の方法Ｃに従い調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の方法Ｄにより調製することができる。
（Ａ１−ａ）アミド化
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は、縮合剤の存在下に実施する。同様に、使用される縮合剤の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の縮合剤を同等に、この場合に使用することができる。このような縮合剤の例には、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンなどのアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハロゲン化物、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）などのジアリールホスホリルアジ化物、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル、塩化ジエチルホスホリルなどのホスホリル塩化物、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）などのホスホロシアニデート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）などのカルボジイミド誘導体、ならびに塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルなどの塩化スルホニル誘導体が含まれる。これらのうち、ＤＥＰＣが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１００℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
（Ａ１−ｂ）脱保護
この反応は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９〜４５３（１９９９）に詳述されており、この開示は、参照により本明細書に援用される。下記では、ベンジル基脱保護を伴う通常の反応を例示する。
この反応は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９〜４５３（１９９９）に詳述されており、この開示は、参照により本明細書に援用される。下記では、ベンジル基脱保護を伴う通常の反応を例示する。
脱保護反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、ならびにベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素が含まれる。これらの溶媒のうち、アルコールが好ましく、メタノールがさらに好ましい。
脱保護反応は、パラジウム触媒および水素ガスの存在下に実施する。同様に、使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の酸を同等に、この場合に使用することができる。このような触媒の例には、これらに限られないが、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルムなどの酸が含まれる。これらのうち、パラジウム−炭素が好ましい。
脱保護反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１００℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
方法Ｂ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
ステップＢ１
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物でアミド化することにより、式（Ｖ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、下記の方法Ｃに従い調製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、下記の方法Ｄに従い調製することができる。反応を、方法ＡのステップＡ１−ａに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物でアミド化することにより、式（Ｖ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、下記の方法Ｃに従い調製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、下記の方法Ｄに従い調製することができる。反応を、方法ＡのステップＡ１−ａに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
ステップＢ２
このステップでは、ステップＢ１の記載と同様に調製された式（Ｖ）の化合物を、アルコールを得るために還元し（Ｂ２−ａ）、アルコールを得るためにグリニャール反応させ（Ｂ２−ｂ）、加水分解し、続いて、アミドを得るためにアミド化する（Ｂ２−ｃ）か、またはアミドを得るために還元および求核置換後にアミド化する（Ｂ２−ｄ）ことにより、式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。必要な場合には、アミノ保護基の脱保護は、方法ＡのステップＡ１−ｂの記載に従うことができる。
このステップでは、ステップＢ１の記載と同様に調製された式（Ｖ）の化合物を、アルコールを得るために還元し（Ｂ２−ａ）、アルコールを得るためにグリニャール反応させ（Ｂ２−ｂ）、加水分解し、続いて、アミドを得るためにアミド化する（Ｂ２−ｃ）か、またはアミドを得るために還元および求核置換後にアミド化する（Ｂ２−ｄ）ことにより、式（Ｉ）の所望の化合物を調製する。必要な場合には、アミノ保護基の脱保護は、方法ＡのステップＡ１−ｂの記載に従うことができる。
（Ｂ２−ａ）還元
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、酢酸、ならびに水が含まれる。これらの溶媒のうち、エーテルが好ましい。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、酢酸、ならびに水が含まれる。これらの溶媒のうち、エーテルが好ましい。
反応は、還元剤の存在下に実施する。同様に、使用される還元剤の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の還元剤を同等に、この場合に使用することができる。このような還元剤の例には、これらに限られないが、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムおよび水素化アルミニウムジイソブチルなどの水素化化合物、ＳｎＣｌ２などのスズ試薬、ならびにボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化ジメチル錯体（ＢＭＳ）および９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）などのボラン試薬が含まれる。これらのうち、ホウ水素化リチウムが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約−２０℃から約６０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
（Ｂ２−ｂ）グリニャール反応
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、酢酸、ならびに水が含まれる。これらの溶媒のうち、エーテルが好ましい。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、酢酸、ならびに水が含まれる。これらの溶媒のうち、エーテルが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約−２０℃から約６０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
（Ｂ２−ｃ）加水分解、それに続く、アミドを得るためのアミド化
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、水、ならびに水およびアルコールの混合物が含まれる。これらの溶媒のうち、水およびアルコールの混合物が好ましい。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、水、ならびに水およびアルコールの混合物が含まれる。これらの溶媒のうち、水およびアルコールの混合物が好ましい。
反応は、塩基の存在下に実施する。同様に、使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の塩基を同等に、この場合に使用することができる。このような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが含まれる。これらのうち、水酸化ナトリウムが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約−２０℃から約６０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
前記加水分解の完了後に、アミド化反応を続ける。反応は、ステップＡ１−ａに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
（Ｂ２−ｄ）還元および求核置換の後のアミド化
この反応は、ステップＢ２−ａまたはステップＡ１−ａ（Ｒ３がヒドロキシ基の場合）で生じた化合物で実施する。生じたアルコールを、アジ化ナトリウムまたはシアン化ナトリウムでの求核置換によりアミンに変換し、続いて、還元し、次いで、ステップＡ１−ａに記載の条件と同じ条件下にアミド化する。
この反応は、ステップＢ２−ａまたはステップＡ１−ａ（Ｒ３がヒドロキシ基の場合）で生じた化合物で実施する。生じたアルコールを、アジ化ナトリウムまたはシアン化ナトリウムでの求核置換によりアミンに変換し、続いて、還元し、次いで、ステップＡ１−ａに記載の条件と同じ条件下にアミド化する。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
アジ化ナトリウムを加える前に、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化メシルおよび塩化トシルなどの試薬を加えることにより、ヒドロキシ基をメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基および４−メチルフェニルスルホニル基などの脱離基に変換する。これらの試薬のうち、塩化メシルが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１２０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
前記求核置換の完了後に、還元を続ける。反応は、ステップＢ２−ａに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
方法Ｃ
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を示している。
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を示している。
ステップＣ１
このステップでは、式（ＶＩ）の化合物を加水分解し（Ｃ１−ａ）、続いて、亜硝酸ナトリウムの存在下にジアゾ化し（Ｃ１−ｂ）、還元条件下に閉環させ（Ｃ１−ｃ）、生じた化合物を対応するアルコールでエステル化（Ｃ１−ｄ）することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。式（ＶＩ）の化合物は市販されている。
このステップでは、式（ＶＩ）の化合物を加水分解し（Ｃ１−ａ）、続いて、亜硝酸ナトリウムの存在下にジアゾ化し（Ｃ１−ｂ）、還元条件下に閉環させ（Ｃ１−ｃ）、生じた化合物を対応するアルコールでエステル化（Ｃ１−ｄ）することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。式（ＶＩ）の化合物は市販されている。
（Ｃ１−ａ）加水分解
反応は、ステップＢ２−ｃに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
反応は、ステップＢ２−ｃに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
（Ｃ１−ｂ）ジアゾ化
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、水、ならびに水およびアルコールの混合物が含まれる。これらの溶媒のうち、水が好ましい。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、水、ならびに水およびアルコールの混合物が含まれる。これらの溶媒のうち、水が好ましい。
反応は、酸の存在下に実施する。同様に、使用される酸の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の酸を同等に、この場合に使用することができる。このような酸の例には、塩酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸が含まれる。これらのうち、硫酸が好ましい。
（Ｃ１−ｃ）還元条件下での閉環
反応は、ステップＢ２−ａに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
反応は、ステップＢ２−ａに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
（Ｃ１−ｄ）エステル化
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は、縮合剤の存在下に実施する。同様に、使用される縮合剤の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の縮合剤を同等に、この場合に使用することができる。このような縮合剤の例には、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンなどのアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル−トリフェニルホスフィン、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハロゲン化物、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）などのジアリールホスホリルアジ化物、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル、塩化ジエチルホスホリルなどのホスホリル塩化物、ジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）などのホスホロシアニデート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）などのカルボジイミド誘導体、ならびに塩化２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルなどの塩化スルホニル誘導体が含まれる。これらのうち、ＤＥＰＣが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１２０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
ステップＣ２
このステップでは、式（ＶＩＩ）の化合物を式Ｒ２−Ｘの化合物でアルキル化し、続いて加水分解することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する。加水分解は、ステップＢ２−ｃに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
このステップでは、式（ＶＩＩ）の化合物を式Ｒ２−Ｘの化合物でアルキル化し、続いて加水分解することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製する。加水分解は、ステップＢ２−ｃに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は、塩基の存在下に実施する。同様に、使用される塩基の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の塩基を同等に、この場合に使用することができる。このような塩基の例には、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ならびにリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水素化ナトリウムが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約５０℃から約２００℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約１０分から約２４時間の期間で通常は十分である。
方法Ｄ
これは、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の調製を示している。
これは、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の調製を示している。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ保護基」との用語は、反応条件下に安定で、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段により分解することができる保護基を示しており、このようなヒドロキシ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。通常のカルボキシ保護基には、これらに限られないが、ｔ−ブチルオキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびアリルが含まれる。これらの基のうち、ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。
ステップＤ１
このステップでは、ヒドロキシ基を式−Ａ−ＣＯＯＲｂに変換し（Ｄ１−ａ）、ヒドロキシ保護基を脱保護し、続いて式（ＶＩＩＩ）のアミノ基に変換（Ｄ１−ｂ）することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３）、６０（５）、１２０３〜１２０９）で知られている。
このステップでは、ヒドロキシ基を式−Ａ−ＣＯＯＲｂに変換し（Ｄ１−ａ）、ヒドロキシ保護基を脱保護し、続いて式（ＶＩＩＩ）のアミノ基に変換（Ｄ１−ｂ）することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３）、６０（５）、１２０３〜１２０９）で知られている。
（Ｄ１−ａ）ヒドロキシ基の変換
このステップは、シアン化ナトリウムでの求核置換、それに続く加水分解および生じたカルボキシ基のエステル化を含む。求核置換および加水分解は、ステップＢ２−ｄおよびステップＢ２−ｃにそれぞれ記載の条件と同じ条件下に実施することができる。エステル化は、ステップＣ１−ｄに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
このステップは、シアン化ナトリウムでの求核置換、それに続く加水分解および生じたカルボキシ基のエステル化を含む。求核置換および加水分解は、ステップＢ２−ｄおよびステップＢ２−ｃにそれぞれ記載の条件と同じ条件下に実施することができる。エステル化は、ステップＣ１−ｄに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
（Ｄ１−ｂ）脱保護
このステップは、ヒドロキシ保護基の脱保護、それに続くアジ化ナトリウムでの求核置換および生じたアジド基の還元を含む。求核置換および還元は、ステップＢ２−ｄに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
このステップは、ヒドロキシ保護基の脱保護、それに続くアジ化ナトリウムでの求核置換および生じたアジド基の還元を含む。求核置換および還元は、ステップＢ２−ｄに記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
脱保護反応は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１７〜２４５（１９９９）に詳述されており、この開示は、参照により本明細書に援用される。下記では、保護基ｔ−ブチルジメチルシリルを伴う通常の反応を例示する。
脱保護反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ならびにベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素が含まれる。これらの溶媒のうち、エーテルが好ましい。
脱保護反応は、酸の存在下に実施する。同様に、使用される酸の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の酸を同等に、この場合に使用することができる。このような酸の例には、これらに限られないが、塩酸、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの酸が含まれる。これらのうち、トリフルオロ酢酸が好ましい。
脱保護反応は、ラジカルスカベンジャーの存在下に実施することもできる。同様に、使用されるラジカルスカベンジャーの性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意のラジカルスカベンジャーを同等に、この場合に使用することができる。このようなラジカルスカベンジャーの例には、これらに限られないが、ＨＢｒ、ジメチルスルホキシドまたは（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが含まれる。これらのうち、（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが好ましい。
脱保護反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１００℃、さらに好ましくは約０℃から約５０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間、さらに好ましくは１時間から約２４時間の期間で通常は十分である。
ステップＤ２
このステップでは、エステルをＲ３に変換することにより、式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。条件要件に従って、式（ＩＶ）の化合物のアミノ部分を保護し（Ｄ２−ａ）、脱保護（Ｄ２−ｂ）することができる。変換は、方法ＢのステップＢ２に記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
このステップでは、エステルをＲ３に変換することにより、式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。条件要件に従って、式（ＩＶ）の化合物のアミノ部分を保護し（Ｄ２−ａ）、脱保護（Ｄ２−ｂ）することができる。変換は、方法ＢのステップＢ２に記載の条件と同じ条件下に実施することができる。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３（１９９９）］により詳述されており、この開示は、参照により本明細書に援用される。下記では、保護基ｔ−ブトキシカルボニルを伴う通常の反応を例示する。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ならびにジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシドが含まれる。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
反応は、試薬の存在下に実施する。同様に、使用される試薬の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の試薬を同等に、この場合に使用することができる。このような試薬の例には、これらに限られないが、炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンズトリアゾールが含まれる。これらのうち、炭酸ジ−ｔ−ブチルが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１２０℃、さらに好ましくは約２０℃から約８０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間、さらに好ましくは約６０分から約１２時間の期間で通常は十分である。
（Ｄ２−ｂ）脱保護：
この方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３（１９９９）により詳述されており、この開示は、参照により本明細書に援用される。下記では、水素ガスおよびパラジウム−炭素または白金などの触媒の組合せの存在下にベンジル保護基を伴う通常の反応を例示する。
この方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４〜６５３（１９９９）により詳述されており、この開示は、参照により本明細書に援用される。下記では、水素ガスおよびパラジウム−炭素または白金などの触媒の組合せの存在下にベンジル保護基を伴う通常の反応を例示する。
反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下に行う。関係する反応または試薬に悪影響を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解しうるならば、使用される溶媒の性質に特に制限はない。適切な溶媒の例には、これらに限られないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、ならびにジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルが含まれる。これらの溶媒のうち、メタノールが好ましい。
反応は、幅広い温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および出発原料などの因子に左右される。しかしながら、通常は反応を約０℃から約１２０℃の温度で実施することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度ならびに使用される出発原料および溶媒の性質に応じて幅広く変動しうる。しかしながら、反応が前記の好ましい条件下に行われる限り、約５分から約２４時間の期間で通常は十分である。
薬学的に使用を意図されている本発明の化合物を、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
これらは、単独でも、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせても（またはこれらの任意の組合せでも）投与することができる。通常、これらを、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤を伴う医薬組成物または製剤として投与する。「担体」または「賦形剤」との用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。担体または賦形剤の選択は大部分、特定の投与方法、可溶性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質などのファクターに左右される。
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者であれば容易に分かるであろう。このような組成物およびそれらを調製するための方法は例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）に見ることができる。
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、化合物が口腔から血流に直接入る頬または舌下投与を使用することもできる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、化合物が口腔から血流に直接入る頬または舌下投与を使用することもできる。
経口投与に適している製剤には、例えば錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューイングガム、マルチ−およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤を含む）、小卵剤などの固体製剤、スプレーならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、例えば懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％、好ましくは約５重量％から約２０重量％を構成している。
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を構成してよい。
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含む。滑剤は通常、錠剤の約０．２５重量％から約１０重量％、好ましくは約０．５重量％から約３重量％を構成する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。あるいは、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい、これをさらに、カプセル封入することもできる。
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
パーツキット
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口および非経口で投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日用量は通常、勿論投与方法に応じて、約０．０５ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇから約２０ｍｇの全１日用量を必要としうるが、静脈投与は、約０．５ｍｇから約１０ｍｇしか必要としないことがある。全１日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日用量は通常、勿論投与方法に応じて、約０．０５ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇから約２０ｍｇの全１日用量を必要としうるが、静脈投与は、約０．５ｍｇから約１０ｍｇしか必要としないことがある。全１日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
組合せ
前記で検討したように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４アゴニスト活性を示す。本発明の５−ＨＴ４アゴニストは、特に胃食道逆流疾患の治療において、少なくとも１種の他の薬理学的に活性な薬剤または化合物と有効に組み合わせることができる。例えば、５−ＨＴ４アゴニスト、特に前記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジンおよびロキサチジン、
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾール、
（ｉｉｉ）アシッドポンプアンタゴニスト、例えばソラプラザン、レバプラザン（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４およびＹＪＡ−２０３７９−８、
（ｉｖ）経口複合制酸剤、例えばＭａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）、
（ｖ）粘膜保護剤、例えばポラプレジンク、エカベットナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロピリン−銅およびプラウノトール、
（ｖｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例えばバクロフェンおよびＡＺＤ−３３５５、
（ｖｉｉ）α２アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソールおよびデキスメデトミジン、
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体、例えばＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ、アミノフィリンおよびドキソフィリン、
（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断剤、例えば、アラニジピン、ラシニジピン、ファロジピン、アゼルニジピン、クリニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンおよびファスジル、
（ｘ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパムおよびフルトプラゼパム、
（ｘｉ）プロスタグランジン類似体、例えば、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスティル、イブジラストおよびオザグレル、
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、例えば、Ｒ−アルファ−メチルヒスタミンおよびＢＰ−２９４、
（ｘｉｉｉ）抗ガストリン剤、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミドおよびＺ−３６０、
（ｘｉｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パラノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロンおよびインジセトロン、
（ｘｖ）三環式抗うつ剤、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピンおよびロフェプラミン、
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡアゴニスト、例えば、ガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリンおよびエソゾピクロン、
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８およびＰＴＲ−３１７３、
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化剤、例えば、ルビプロストン、
（ｘｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびダポキセチン、
（ｘｘｉ）抗コリン薬、例えば、ジシクロミンおよびヒヨスチアミン、
（ｘｘｉｉ）便秘薬、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｉｉ）繊維製品、例えば、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｖ）鎮痙薬、例えば、メベベリン、
（ｘｘｖ）ドーパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスロピリド、
（ｘｘｖｉ）コリン作動薬、例えば、ネオスチグミン、
（ｘｘｖｉｉ）ＡＣｈＥ阻害剤、例えば、ガランタミン、メトリフォネート、リバスチグミン、イトプリドおよびドネペジル、
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾチノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）］
から選択される１種または複数の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与することができる。
前記で検討したように、本発明の化合物は、５−ＨＴ４アゴニスト活性を示す。本発明の５−ＨＴ４アゴニストは、特に胃食道逆流疾患の治療において、少なくとも１種の他の薬理学的に活性な薬剤または化合物と有効に組み合わせることができる。例えば、５−ＨＴ４アゴニスト、特に前記で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジンおよびロキサチジン、
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾール、
（ｉｉｉ）アシッドポンプアンタゴニスト、例えばソラプラザン、レバプラザン（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４およびＹＪＡ−２０３７９−８、
（ｉｖ）経口複合制酸剤、例えばＭａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）、
（ｖ）粘膜保護剤、例えばポラプレジンク、エカベットナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロピリン−銅およびプラウノトール、
（ｖｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例えばバクロフェンおよびＡＺＤ−３３５５、
（ｖｉｉ）α２アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソールおよびデキスメデトミジン、
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体、例えばＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ、アミノフィリンおよびドキソフィリン、
（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断剤、例えば、アラニジピン、ラシニジピン、ファロジピン、アゼルニジピン、クリニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンおよびファスジル、
（ｘ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えば、ジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパムおよびフルトプラゼパム、
（ｘｉ）プロスタグランジン類似体、例えば、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスティル、イブジラストおよびオザグレル、
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、例えば、Ｒ−アルファ−メチルヒスタミンおよびＢＰ−２９４、
（ｘｉｉｉ）抗ガストリン剤、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミドおよびＺ−３６０、
（ｘｉｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パラノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロンおよびインジセトロン、
（ｘｖ）三環式抗うつ剤、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピンおよびロフェプラミン、
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡアゴニスト、例えば、ガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリンおよびエソゾピクロン、
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン、
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド、ＡＮ−２３８およびＰＴＲ−３１７３、
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化剤、例えば、ルビプロストン、
（ｘｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびダポキセチン、
（ｘｘｉ）抗コリン薬、例えば、ジシクロミンおよびヒヨスチアミン、
（ｘｘｉｉ）便秘薬、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｉｉ）繊維製品、例えば、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、
（ｘｘｉｖ）鎮痙薬、例えば、メベベリン、
（ｘｘｖ）ドーパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスロピリド、
（ｘｘｖｉ）コリン作動薬、例えば、ネオスチグミン、
（ｘｘｖｉｉ）ＡＣｈＥ阻害剤、例えば、ガランタミン、メトリフォネート、リバスチグミン、イトプリドおよびドネペジル、
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、サレデュタント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾチノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）］
から選択される１種または複数の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与することができる。
生物学的活性を評価する方法：
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性は、次の手順により決定する。
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性は、次の手順により決定する。
ヒト５−ＨＴ４結合（１）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞を準備し、自家培養した。回収した細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００倍希釈）を補足した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、最高出力にセットしたハンドヘルドＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１２００ディスラプターを使用して、３０秒間、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを４０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、再度同様に遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、２５℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、分取し、使用するまで−８０℃で保存した。膜フラクションのアリコットを、ＢＣＡプロテインアッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク濃度決定のために使用した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞を準備し、自家培養した。回収した細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００倍希釈）を補足した５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、最高出力にセットしたハンドヘルドＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１２００ディスラプターを使用して、３０秒間、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを４０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、再度同様に遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、２５℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、分取し、使用するまで−８０℃で保存した。膜フラクションのアリコットを、ＢＣＡプロテインアッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク濃度決定のために使用した。
結合実験では、試験化合物２５μｌを、２５μｌの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終濃度０．２ｎＭ）および１５０μｌの膜ホモジネートおよびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁液（タンパク質１０μｇおよびＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、最終濃度１μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって決定した。インキュベーションを１０００ｒｐｍで遠心することによって終了させた。
受容体結合放射能を、ＢｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でカウントすることにより定量した。
実施例の化合物は全て、５−ＨＴ４受容体親和性を示した。
ヒト５−ＨＴ４結合（２）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞を準備し、自家培養した。回収した細胞をプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００倍希釈）を、補足した５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、最高出力にセットしたハンドヘルドＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１２００ディスラプターを使用して、３０秒間、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、再度同様に遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、分取し、使用するまで−８０℃で保存した。膜フラクションのアリコットを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク濃度決定のために使用した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞を準備し、自家培養した。回収した細胞をプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００倍希釈）を、補足した５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に懸濁し、最高出力にセットしたハンドヘルドＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１２００ディスラプターを使用して、３０秒間、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを４０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、再度同様に遠心分離した。最終ペレットを、適切な体積の、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、ホモジナイズし、分取し、使用するまで−８０℃で保存した。膜フラクションのアリコットを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク濃度決定のために使用した。
結合実験では、試験化合物５０μｌを、５０μｌの［３Ｈ］５−ＨＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終８．０Ｍ）および４００μｌの膜ホモジネート（タンパク質３００μｇ／チューブ）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、最終濃度５０μＭのＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）により決定した。インキュベーションを全て、ＢＲＡＮＤＥＬ収集機を使用する０．２％ＰＥＩ浸透グラスファイバー濾紙での急速真空濾過により終了させ、続いて、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、２５℃）で３回洗浄した。受容体結合放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
実施例の化合物は全て、５ＨＴ４受容体親和性を示した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ上昇
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞を自家で確立した。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で、１０％ＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μ／ｍｌのストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で培養した。
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）形質移入ＨＥＫ２９３細胞を自家で確立した。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で、１０％ＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μ／ｍｌのストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で培養した。
細胞を、６０〜８０％の集密度まで培養した。化合物で処理する前日に、通常のものを透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）に交換し、細胞を一晩インキュベーションした。
化合物を、９６ウェルプレート（１２．５μｌ／ウェル）で調製した。細胞を、ＰＢＳ／１ｍＭのＥＤＴＡで回収し、遠心し、ＰＢＳで洗浄した。アッセイの開始時に、２０ｍＭのＨＰＥＰＥＳ、１０μＭのパーギリン（Ｓｉｇｍａ）および１ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を補足したＤＭＥＭに、細胞ペレットを細胞１．６×１０５／ｍｌの濃度で再懸濁させ、１５分間室温で放置した。細胞をプレートに加えることにより（１２．５μｌ／ウェル）、反応を開始した。室温で１５分間インキュベートした後に、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えて、反応を停止させ（２５μｌ／ウェル）、プレートを室温で３０分間放置した。均一時間分解蛍光ベースｃＡＭＰ（Ｓｈｅｒｉｎｇ）検出を、製造元の指示に従って行った。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を使用して、ＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ、放出６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、ウィンドウ時間４００μｓ）。
データを、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの各ウェルの蛍光強度の比に基づき分析し、続いて、ｃＡＭＰの標準曲線を用いてｃＡＭＰを定量した。各化合物によって誘発されたｃＡＭＰ産生の増強を、１０００ｎＭのセロトニン（Ｓｉｇｍａ）により産生されるｃＡＭＰの量に対して標準化した。
実施例の化合物は全て、５ＨＴ４受容体のアゴニスト活性を示した。
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍｌのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃、深型９６ウェルプレートでインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０およびＰ４５０の２群に分けた。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にだけ添加した。０、１０、３０および６０分の時点で、Ｐ４５０群の試料のアリコットを回収したが、０分時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合物に加えられた時を示している。非Ｐ４５０群の試料のアリコットを、−１０分および６５分の時点で回収した。回収されたアリコットを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパク質を、遠心機（２０００ｒｐｍ、１５分間）で遠心沈殿させた。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系により計測した。
試験化合物（１μＭ）を、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍｌのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃、深型９６ウェルプレートでインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０およびＰ４５０の２群に分けた。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にだけ添加した。０、１０、３０および６０分の時点で、Ｐ４５０群の試料のアリコットを回収したが、０分時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合物に加えられた時を示している。非Ｐ４５０群の試料のアリコットを、−１０分および６５分の時点で回収した。回収されたアリコットを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパク質を、遠心機（２０００ｒｐｍ、１５分間）で遠心沈殿させた。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系により計測した。
半減期の値を、時間に対して化合物／内部標準物質のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより得た。点に対して最も良好にフィットする直線の傾きにより、代謝速度（ｋ）が得られる。これを、次の式：
半減期＝ｌｎ２／ｋ
を使用して、半減期に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
を使用して、半減期に変換した。
本発明を、次の非限定的実施例で詳述するが、ここで、他に記載のない限り、操作は全て、室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で実施し、溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し、反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視し、反応時間は説明のためにのみ示し、示されている融点（ｍｐ）は、訂正されてなく（多形では異なる融点が生じることもある）、単離された化合物全ての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも１つで確認した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ ＮＨ２ゲル（アミンコーティングシリカゲル）Ｆ２５４ｓプレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）またはミクロ分析。収率は、詳述の目的でのみ示されている。カチオン交換カラムでの処理は、メタノールで予備準備されたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨゲル（アミンコーティングシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンコーティングシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を使用して実施した。分取ＴＬＣを、Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート（０．５または１．０ｍｍ厚）を使用して実施した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（商標）またはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）および質量分析計で得た。他に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）またはジメチルスルホキシド（Ｄ９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトロメーター）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ６００ スペクトロメーター）で、百万分率（ｐｐｍ）で決定した、使用される慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルを、Ｆｏｕｒｉｅｒ変換赤外スペクトロメーター（Ｓｈｉｍａｚｕ ＦＴＩＲ−８３００）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する。ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、ｒｔ（室温）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）。
（実施例１）
Ｎ−［シス−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［シス−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．６６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．１３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ×５）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１２．３ｇ（８２％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．６Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｓ）、４．３３〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．６６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．１３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（１０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ×５）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１２．３ｇ（８２％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．６Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｓ）、４．３３〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ステップ２ （５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸エチル
（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（６．９３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、実施例１のステップ１）の攪拌されているジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７．６４ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮させた。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１から４：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３．２７ｇ（７０％）がオレンジ色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（６．９３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、実施例１のステップ１）の攪拌されているジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７．６４ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮させた。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１から４：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３．２７ｇ（７０％）がオレンジ色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ステップ３ （５−アミノピリジン−２−イル）酢酸エチル
（５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸エチル（３．２７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ２）および炭素に担持されている５重量％パラジウム（３２０ｍｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中の混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に室温で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題の化合物２．９８ｇ（定量）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｂｒ．）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸エチル（３．２７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ２）および炭素に担持されている５重量％パラジウム（３２０ｍｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中の混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に室温で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題の化合物２．９８ｇ（定量）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｂｒ．）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ステップ４ ｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル
（５−アミノピリジン−２−イル）酢酸エチル（２．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ３）の攪拌されている１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１８時間還流させた。冷却した後に、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ×５）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３．７２ｇ（８５％）が黄色の結晶として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０３〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
（５−アミノピリジン−２−イル）酢酸エチル（２．８０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ３）の攪拌されている１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１８時間還流させた。冷却した後に、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ×５）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３．７２ｇ（８５％）が黄色の結晶として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０３〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ステップ５ ｛シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル
｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル（３．７２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ４）および酸化白金（３００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中の混合物を、水素（４ａｔｏｍ）下に室温で８時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。生じた残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．４８ｇ（６５％）が無色のオイルとして得られた（トランス異性体５５９ｍｇ、収率１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝酢酸エチル（３．７２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ４）および酸化白金（３００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中の混合物を、水素（４ａｔｏｍ）下に室温で８時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。生じた残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．４８ｇ（６５％）が無色のオイルとして得られた（トランス異性体５５９ｍｇ、収率１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６ ｛シス−１−ベンジル−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル
｛シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル（２．２５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の攪拌されているアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１．４８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２８時間攪拌した後に、混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．４４ｇ（８２％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、４．９４〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８８〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．００〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
｛シス−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル（２．２５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の攪拌されているアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１．４８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２８時間攪拌した後に、混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．４４ｇ（８２％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、４．９４〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８８〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．００〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ）、２．５８〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ７ （シス−５−アミノ−１−ベンジルピペリジン−２−イル）酢酸エチル
｛シス−１−ベンジル−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル（２．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、実施例１のステップ６）およびメタノール中１０％の塩酸の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）に溶かした。溶液を、アミン−シリカゲルで濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１．６５ｇ（定量）が茶色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８３〜３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．６６（３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２５（１Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
｛シス−１−ベンジル−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝酢酸エチル（２．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、実施例１のステップ６）およびメタノール中１０％の塩酸の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）に溶かした。溶液を、アミン−シリカゲルで濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１．６５ｇ（定量）が茶色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８３〜３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．６６（３Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２５（１Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ステップ８ ２−［シス−５−アミノ−１−ベンジルピペリジン−２−イル］エタノール
水素化アルミニウムリチウム（９７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、［シス−５−アミノ−１−ベンジルピペリジン−２−イル］酢酸エチル（３５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、実施例１のステップ７）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。混合物を０℃の水（０．１ｍＬ）でクエンチし、０℃で３０分間攪拌した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。水（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物３２２ｍｇ（定量）がかすかに黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４８〜７．２４（５Ｈ，ｍ）、４．０７〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜１．７６（６Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４０（３Ｈ，ｍ）。
水素化アルミニウムリチウム（９７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、［シス−５−アミノ−１−ベンジルピペリジン−２−イル］酢酸エチル（３５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、実施例１のステップ７）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。混合物を０℃の水（０．１ｍＬ）でクエンチし、０℃で３０分間攪拌した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。水（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物３２２ｍｇ（定量）がかすかに黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４８〜７．２４（５Ｈ，ｍ）、４．０７〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜１．７６（６Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．４０（３Ｈ，ｍ）。
ステップ９ Ｎ−［シス−１−ベンジル−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−［シス−５−アミノ−１−ベンジルピペリジン−２−イル］エタノール（３２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、実施例１のステップ８）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（２２３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０時間攪拌した後に、混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（１０：１：０．２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２７６ｍｇ（５２％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７〜７．１９（９Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４３〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．９１〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ）、２．８６〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ）、２．２３〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．６２（９Ｈ，ｍ）。
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−［シス−５−アミノ−１−ベンジルピペリジン−２−イル］エタノール（３２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、実施例１のステップ８）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（２２３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０時間攪拌した後に、混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（１０：１：０．２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２７６ｍｇ（５２％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７〜７．１９（９Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４３〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．９１〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ）、２．８６〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ）、２．２３〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．６２（９Ｈ，ｍ）。
ステップ１０ Ｎ−［シス−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［シス−１−ベンジル−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ９）および炭素に担持されている１０重量％パラジウム（３０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に室温で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（１０：１：０．２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１４６ｍｇ（６７％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００、１６５４、１５３４、１２０２、１０８８、１０５５、９５１、８７７、７７４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２７〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．５５（５Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＮＨ、ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、７．９５；Ｎ、１６．８６。実測値：Ｃ、６４．８６；Ｈ、７．８６；Ｎ、１６．８４。
Ｎ−［シス−１−ベンジル−６−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ９）および炭素に担持されている１０重量％パラジウム（３０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に室温で４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（１０：１：０．２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１４６ｍｇ（６７％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００、１６５４、１５３４、１２０２、１０８８、１０５５、９５１、８７７、７７４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２７〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．５５（５Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＮＨ、ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．０７；Ｈ、７．９５；Ｎ、１６．８６。実測値：Ｃ、６４．８６；Ｈ、７．８６；Ｎ、１６．８４。
（実施例２）
Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ ６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−オール
６−メチルピリジン−３−オール（５．０１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、６３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、同じ温度で１時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０６ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に２０時間かけて加温した。混合物を酢酸（１１．６ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでアセトン／ｎ−ヘキサン（１：１から２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物７．８７ｇ（８２％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｂｒ．）、３．８７〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｓ）、１．７３〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．５１（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
６−メチルピリジン−３−オール（５．０１ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、６３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、同じ温度で１時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０６ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に２０時間かけて加温した。混合物を酢酸（１１．６ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでアセトン／ｎ−ヘキサン（１：１から２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物７．８７ｇ（８２％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｂｒ．）、３．８７〜３．７１（４Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｓ）、１．７３〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．５１（２Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ ５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−オール（４．１３ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ、実施例２のステップ１）および酸化白金（４０９ｍｇ）の酢酸（１７．６ｍＬ）中の混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で８時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、酢酸（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。生じた溶液に、トリエチルアミン（９．９９ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．３２ｇ（３７％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピリジン−３−オール（４．１３ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ、実施例２のステップ１）および酸化白金（４０９ｍｇ）の酢酸（１７．６ｍＬ）中の混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で８時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、酢酸（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。生じた溶液に、トリエチルアミン（９．９９ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．３２ｇ（３７％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
ステップ３ トランス−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、実施例２のステップ２）、トリエチルアミン（７３９ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（２７ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（８３６ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０時間かけて室温に加温した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：５）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６７３ｍｇ（２８％）が白色の結晶（シス異性体、６３４ｍｇ、収率２６％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．７１〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．４４（５Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、２．２０〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４２〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、実施例２のステップ２）、トリエチルアミン（７３９ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（２７ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（８３６ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０時間かけて室温に加温した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：５）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６７３ｍｇ（２８％）が白色の結晶（シス異性体、６３４ｍｇ、収率２６％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．７１〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．４４（５Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、２．２０〜１．８１（４Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４２〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ４ シス−５−アジド−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、実施例２のステップ３）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（３３４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌した。冷却した後に、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物４８０ｍｇ（８２％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５４（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１６〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．５９（５Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．３１（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．３３（７Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
トランス−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、実施例２のステップ３）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（３３４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌した。冷却した後に、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物４８０ｍｇ（８２％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５４（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１６〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．５９（５Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．３１（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．３３（７Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ５ シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シス−５−アジド−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、実施例２のステップ４）および炭素に担持されている１０重量％パラジウム（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を水素下（４ａｔｏｍ）に室温で７時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題の化合物２４４ｍｇ（定量）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５０（１Ｈ，ｂｒ．）、４．００〜３．６４（６Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｂｒ．）、２．５３〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．５０（７Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３８〜１．０８（５Ｈ，ｍ）。
シス−５−アジド−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５３ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、実施例２のステップ４）および炭素に担持されている１０重量％パラジウム（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物を水素下（４ａｔｏｍ）に室温で７時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮すると、表題の化合物２４４ｍｇ（定量）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５０（１Ｈ，ｂｒ．）、４．００〜３．６４（６Ｈ，ｍ）、２．７４（１Ｈ，ｂｒ．）、２．５３〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．５０（７Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３８〜１．０８（５Ｈ，ｍ）。
ステップ６ シス−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１２６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、実施例２のステップ５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（１２１ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２９２ｍｇ（９４％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３８〜４．０３（３Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．６３（５Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．１４〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．５８（１０Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．３７（１Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１２６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、実施例２のステップ５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（１２１ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同じ温度で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２９２ｍｇ（９４％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３８〜４．０３（３Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．６３（５Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．１４〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．５８（１０Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．３７（１Ｈ，ｍ）。
ＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
ステップ７ Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
シス−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、実施例２のステップ６）およびメタノール中１０％の塩酸（３ｍＬ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）に溶かした。溶液をアミンシリカゲルで濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（１０：１：０．２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２４９ｍｇ（９９％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９９（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２９８、１６４１、１５３３、１３６６、１１９５、１０９９、１０１６、８１８、７７６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１６〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ）、２．０１〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の元素分析計算値：Ｃ、６５．９７；Ｈ、８．０５；Ｎ、１３．９９。実測値：Ｃ、６５．７２；Ｈ、８．０８；Ｎ、１３．７２。
シス−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、実施例２のステップ６）およびメタノール中１０％の塩酸（３ｍＬ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）に溶かした。溶液をアミンシリカゲルで濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルのカラムでジクロロメタン／メタノール／２５％水酸化アンモニウム（１０：１：０．２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２４９ｍｇ（９９％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９９（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２９８、１６４１、１５３３、１３６６、１１９５、１０９９、１０１６、８１８、７７６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１６〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６７（４Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ）、２．０１〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の元素分析計算値：Ｃ、６５．９７；Ｈ、８．０５；Ｎ、１３．９９。実測値：Ｃ、６５．７２；Ｈ、８．０８；Ｎ、１３．７２。
ラセミ体Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ）から、下記のようにＨＰＬＣにより、フラクション−１（６２ｍｇ）およびフラクション−２（４８ｍｇ）を調製した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分。
（＋）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝＋１１．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：１７分
（−）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝−１０．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：２１分
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分。
（＋）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝＋１１．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：１７分
（−）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝−１０．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：２１分
（実施例３）
Ｎ−［シス−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［シス−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−オール
６−メチルピリジン−３−オール（２．５４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、３２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、同じ温度で１時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、アセトン（２．０３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温に２０時間かけて加温した。混合物を酢酸（５．８ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでアセトン／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３．９０ｇ（定量）が黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１６６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３０（２Ｈ，ｂｒ．）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。
６−メチルピリジン−３−オール（２．５４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、３２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴加した。添加の後に、混合物を室温に加温し、同じ温度で１時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、アセトン（２．０３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温に２０時間かけて加温した。混合物を酢酸（５．８ｍＬ）でクエンチし、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでアセトン／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３．９０ｇ（定量）が黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋Ｈ）＋、１６６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３０（２Ｈ，ｂｒ．）、２．８６（２Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２ ５−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−オール（実施例３のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
実施例２のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−３−オール（実施例３のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
ステップ３ トランス−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を５−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８６（１Ｈ，ｂｒ．）、４．５９（１Ｈ，ｂｒ．）、４．４５〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、２．１８〜１．６７（５Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４０（１Ｈ，ｂｒ．）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例２のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を５−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８６（１Ｈ，ｂｒ．）、４．５９（１Ｈ，ｂｒ．）、４．４５〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、２．１８〜１．６７（５Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４０（１Ｈ，ｂｒ．）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ４ シス−５−アジド−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物をトランス−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５７〜４．００（３Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例２のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物をトランス−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５７〜４．００（３Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ５ シス−５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アジド−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ４）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５０（２Ｈ，ｂｒ．）、３．８６〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ）、１．６８〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。
ＮＨ２、ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例２のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アジド−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ４）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．５０（２Ｈ，ｂｒ．）、３．８６〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ）、１．６８〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）。
ＮＨ２、ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ６ シス−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ６に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３３〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．１１〜１．５７（５Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
実施例２のステップ６に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．３３〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、２．１１〜１．５７（５Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
ステップ７ Ｎ−［シス−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例２のステップ７に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１０、１６４２、１５６０、１５０７、１１９８、１１２９、７７６、７５１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２０〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ）、３．１０〜３．００（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ）、２．０３〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５２〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。ＮＨ、ＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６６．３４；Ｈ、８．４６；Ｎ、１５．４７。実測値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、８．３６；Ｎ、１５．４０。
実施例２のステップ７に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋、３５７（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１０、１６４２、１５６０、１５０７、１１９８、１１２９、７７６、７５１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２０〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ）、３．１０〜３．００（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ）、２．０３〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５２〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。ＮＨ、ＯＨによるシグナルは、観察されなかった。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６６．３４；Ｈ、８．４６；Ｎ、１５．４７。実測値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、８．３６；Ｎ、１５．４０。
ラセミ体Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３ｍｇ）から、下記のようにＨＰＬＣにより、フラクション−１（７．０ｍｇ）およびフラクション−２（７．１ｍｇ）を調製した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分。
（＋）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２２＝＋１４．９°（Ｃ＝０．３３、メタノール）
保持時間：１４分
（−）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２２＝−２１．６°（Ｃ＝０．２６、メタノール）
保持時間：１７分。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分。
（＋）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２２＝＋１４．９°（Ｃ＝０．３３、メタノール）
保持時間：１４分
（−）−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（フラクション−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２２＝−２１．６°（Ｃ＝０．２６、メタノール）
保持時間：１７分。
（実施例４）
エタンジオン酸１−シクロブチル−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
エタンジオン酸１−シクロブチル−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ １−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８１７ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を室温で加えた。３０分攪拌した後に、ブロモシクロブタン（３．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１３時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、水性層を酢酸エチル／トルエン（３：１、２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：６、次いで１：５）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．２１ｇ（５６％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ−ＯＭｅ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．０６（３Ｈ，ｓ）、３．００〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．９０（２Ｈ，ｍ）。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８１７ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を室温で加えた。３０分攪拌した後に、ブロモシクロブタン（３．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１３時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、水性層を酢酸エチル／トルエン（３：１、２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：６、次いで１：５）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．２１ｇ（５６％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ−ＯＭｅ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．０６（３Ｈ，ｓ）、３．００〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．９０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ２ １−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２．２１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、実施例４のステップ１）、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後に、２Ｎの塩酸（９．６ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、溶液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１．９０ｇ（９２％）が白色の固体として得られた。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．７６〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２．２１ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、実施例４のステップ１）、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後に、２Ｎの塩酸（９．６ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、溶液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物１．９０ｇ（９２％）が白色の固体として得られた。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．７６〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．８３（２Ｈ，ｍ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３ シス−５−｛［（１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例４のステップ２）、シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、実施例２のステップ５）、シアノホスホン酸ジエチル（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水性層を酢酸エチル／トルエン（３：１、１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１１２ｍｇ（３５％）が淡黄色の非晶質として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６７〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．６３（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．３５（５Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例４のステップ２）、シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、実施例２のステップ５）、シアノホスホン酸ジエチル（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水性層を酢酸エチル／トルエン（３：１、１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１１２ｍｇ（３５％）が淡黄色の非晶質として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６７〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．３７〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．６３（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．３５（５Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
ステップ４ １−シクロブチル−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
シス−５−｛［（１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例４のステップ３）およびメタノール中１０％の塩酸（１５ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。１時間攪拌した後に、溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物を、ＮＨ−シリカゲルのカラムで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（５：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物７３ｍｇ（８１％）が無色のオイルとして得られた。これを、メタノール中（５ｍＬ）でシュウ酸一水和物（２２ｍｇ）で処理した。溶媒を減圧下に除去すると、エタンジオン酸塩としての表題の化合物４２ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．４２〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．２０（７Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５２（１４Ｈ，ｍ）。ＯＨ、ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは、観察されなかった。
Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏでの元素分析計算値：Ｃ、５６．７０；Ｈ、７．０４；Ｎ、１０．５８。実測値：Ｃ、５６．６３；Ｈ、６．８８；Ｎ、１０．３８。
シス−５−｛［（１−シクロブチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例４のステップ３）およびメタノール中１０％の塩酸（１５ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。１時間攪拌した後に、溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物を、ＮＨ−シリカゲルのカラムで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（５：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物７３ｍｇ（８１％）が無色のオイルとして得られた。これを、メタノール中（５ｍＬ）でシュウ酸一水和物（２２ｍｇ）で処理した。溶媒を減圧下に除去すると、エタンジオン酸塩としての表題の化合物４２ｍｇが白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．４２〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．２０（７Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．５２（１４Ｈ，ｍ）。ＯＨ、ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは、観察されなかった。
Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏでの元素分析計算値：Ｃ、５６．７０；Ｈ、７．０４；Ｎ、１０．５８。実測値：Ｃ、５６．６３；Ｈ、６．８８；Ｎ、１０．３８。
（実施例５）
エタンジオン酸Ｎ−［シス−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
エタンジオン酸Ｎ−［シス−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ ３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）アクリル酸エチル
６−ブロモピリジン−３−オール（５．２２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４．５１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の混合物を密封管に入れ、混合物を１４０℃で２４時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×４）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．３ｇ（４０％）が黄色のオイルとして得られた。（（Ｅ）、（Ｚ）混合物）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ−Ｈ）−。
６−ブロモピリジン−３−オール（５．２２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４．５１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の混合物を密封管に入れ、混合物を１４０℃で２４時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×４）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．３ｇ（４０％）が黄色のオイルとして得られた。（（Ｅ）、（Ｚ）混合物）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２ ３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパン酸エチル
３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（２．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、実施例５のステップ１）および炭素に担持されている１０重量％パラジウム（２３０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に室温で２４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１．５１ｇ（６５％）が黄色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１９４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）アクリル酸エチル（２．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、実施例５のステップ１）および炭素に担持されている１０重量％パラジウム（２３０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に室温で２４時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１．５１ｇ（６５％）が黄色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋、１９４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ トランス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１．５１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、実施例５のステップ２）および酸化白金（３００ｍｇ）の酢酸（６７ｍＬ）中の混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で１１時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮した。生じた残渣をメタノール（３４ｍＬ）で希釈した。生じた溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、生じた混合物を室温で４日間攪拌した。生じた混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：３から１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６２５ｍｇ（２７％）が黄色のオイル（シス異性体５００ｍｇ、収率２１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０９〜３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．００（３Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３７〜１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１．５１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、実施例５のステップ２）および酸化白金（３００ｍｇ）の酢酸（６７ｍＬ）中の混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で１１時間攪拌した。混合物を、セライトパッドで濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮した。生じた残渣をメタノール（３４ｍＬ）で希釈した。生じた溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、生じた混合物を室温で４日間攪拌した。生じた混合物を減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：３から１：２）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６２５ｍｇ（２７％）が黄色のオイル（シス異性体５００ｍｇ、収率２１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２７（１Ｈ，ｂｒ．）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０９〜３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．００（３Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．６２（３Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３７〜１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ４ トランス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、実施例５のステップ３）およびトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２８５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温で２０時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物７９０ｍｇ（定量）が黄色のオイルとして得られた。生じた残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８６（１Ｈ，ｂｒ．）、４．４４〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．０４〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
トランス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、実施例５のステップ３）およびトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（９．０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２８５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温で２０時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物７９０ｍｇ（定量）が黄色のオイルとして得られた。生じた残渣をさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．８６（１Ｈ，ｂｒ．）、４．４４〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．０４〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ５ シス−５−アジド−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物をトランス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２４（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ，ｂｒ．）、２．６０（１Ｈ，ｂｒ．）、２．３１〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５７（４Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例２のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物をトランス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２４（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ，ｂｒ．）、２．６０（１Ｈ，ｂｒ．）、２．３１〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５７（４Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ６ シス−５−アミノ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アジド−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１６（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７８〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．５４（５Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３９〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例２のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アジド−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１６（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７８〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．５４（５Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．３９〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ７ シス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ６に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アミノ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、３８６（Ｍ−Ｈ）−（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．４０〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
実施例２のステップ６に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−アミノ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、３８６（Ｍ−Ｈ）−（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．４０〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ８ シス−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、実施例５のステップ７）の攪拌されているテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に０℃で、ホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物２８２ｍｇ（定量）が無色のオイルとして得られた。生じた残渣をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１４〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．０８〜１．５５（８Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
シス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、実施例５のステップ７）の攪拌されているテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に０℃で、ホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物２８２ｍｇ（定量）が無色のオイルとして得られた。生じた残渣をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１４〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．０８〜１．５５（８Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ９ エタンジオン酸Ｎ−［シス−６−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例４のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ８）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５０、１６５４、１５９９、１５６０、１３３０、１２０５、７５０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９〜８．１７（２Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｂｒ．）、３．４４〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．８１（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．３５（９Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２０．５Ｈ２９．５Ｎ４Ｏ５・０．７５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．０９；Ｈ、７．４６；Ｎ、１２．７６。実測値：Ｃ、５６．１０；Ｈ、７．６１；Ｎ、１２．７８。
実施例４のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５のステップ８）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５０、１６５４、１５９９、１５６０、１３３０、１２０５、７５０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９〜８．１７（２Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｂｒ．）、３．４４〜３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．８１（３Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．３５（９Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２０．５Ｈ２９．５Ｎ４Ｏ５・０．７５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．０９；Ｈ、７．４６；Ｎ、１２．７６。実測値：Ｃ、５６．１０；Ｈ、７．６１；Ｎ、１２．７８。
（実施例６）
Ｎ−［シス−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［シス−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ シス−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、実施例５のステップ７）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１４．６ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．８４Ｍ、７．８ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に４時間かけて加温した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（１５ｍＬ）で希釈した。水溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２９７ｍｇ（９６％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１３〜３．９８（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．０９〜１．６７（６Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
シス−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、実施例５のステップ７）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１４．６ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．８４Ｍ、７．８ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に４時間かけて加温した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（１５ｍＬ）で希釈した。水溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２９７ｍｇ（９６％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｂｒ．）、４．１３〜３．９８（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．０９〜１．６７（６Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ Ｎ−［シス−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例２のステップ７に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０、２９５０、１６５０、１５３０、１１９２、１０５８、８８８、８０６、６０１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２９〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ）、２．６９〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜１．９４（３Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．２７（５Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。ＮＨ、ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、６７．７１；Ｈ、８．６６；Ｎ、１５．０４。実測値：Ｃ、６７．４９；Ｈ、８．７９；Ｎ、１４．７２。
実施例２のステップ７に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０、２９５０、１６５０、１５３０、１１９２、１０５８、８８８、８０６、６０１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２９〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．６Ｈｚ）、２．６９〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４４〜１．９４（３Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．２７（５Ｈ，ｍ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２４（６Ｈ，ｓ）。ＮＨ、ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、６７．７１；Ｈ、８．６６；Ｎ、１５．０４。実測値：Ｃ、６７．４９；Ｈ、８．７９；Ｎ、１４．７２。
（実施例７）
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３９６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、１３９９〜１４１５）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（０．２７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を同じ温度で１４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６１８ｍｇ（９８％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７４〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．８４（２Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．３５（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．４５（９Ｈ，ｍ）。
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３９６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、１３９９〜１４１５）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（０．２７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を同じ温度で１４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６１８ｍｇ（９８％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７４〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．８４（２Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．３５（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．４５（９Ｈ，ｍ）。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１３５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、実施例７のステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン−メタノール（２ｍＬ−２ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を同じ温度で２０時間攪拌した。さらなる塩化リチウム（８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。３時間攪拌した後に、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１１７ｍｇ（９３％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜３．９１（４Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１３５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、実施例７のステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン−メタノール（２ｍＬ−２ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を同じ温度で２０時間攪拌した。さらなる塩化リチウム（８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。３時間攪拌した後に、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）でクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１１７ｍｇ（９３％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜４．２５（４Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜３．９１（４Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ３ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）およびメタノール中１０％の塩酸（５ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性西、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶させると、表題の化合物７９ｍｇ（９１％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４７、２９８２、１６６５、１５３９、１４９１、１２２１、１１９９、１０８８、７６３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、４．９１〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ）、３．５７〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ）、１．８９〜１．５９（７Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．０５Ｃ６Ｈ１４Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、７．４８；Ｎ、１８．０１。実測値：Ｃ、６２．６８；Ｈ、７．３８；Ｎ、１７．６５。
［α］Ｄ ２２＝＋２８．１°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）およびメタノール中１０％の塩酸（５ｍＬ）の混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性西、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣をイソプロピルエーテルから再結晶させると、表題の化合物７９ｍｇ（９１％）が白色の結晶として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４７、２９８２、１６６５、１５３９、１４９１、１２２１、１１９９、１０８８、７６３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、４．９１〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ）、３．５７〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ）、１．８９〜１．５９（７Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．０５Ｃ６Ｈ１４Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６２．９３；Ｈ、７．４８；Ｎ、１８．０１。実測値：Ｃ、６２．６８；Ｈ、７．３８；Ｎ、１７．６５。
［α］Ｄ ２２＝＋２８．１°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例８）
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９７、５０、５６７〜５８５）の攪拌されているエタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０％重量パラジウム（１４０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で３時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、表題の化合物１．３４ｇ（９７％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３６〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５４〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．１２〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．０５（６Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９７、５０、５６７〜５８５）の攪拌されているエタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０％重量パラジウム（１４０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で３時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、表題の化合物１．３４ｇ（９７％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．３６〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５４〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．１２〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．０５（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２ （２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例８のステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．３６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温に加温し、６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３３８ｍｇ（９５％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４５〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０３〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７１（３Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例８のステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．３６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温に加温し、６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３３８ｍｇ（９５％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４５〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０３〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７１（３Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ３ （２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例８のステップ２）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌されている混合物に、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物４６２ｍｇ（１００％）が黄色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．２７〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、４．２３〜４．８４（４Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．５１〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例８のステップ２）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌されている混合物に、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物４６２ｍｇ（１００％）が黄色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．２７〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、４．２３〜４．８４（４Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．５１〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ４ （２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例８のステップ３）およびアジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物５６２ｍｇ（１００％）が無色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１７〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．４Ｈｚ）、２．３７〜２．２３（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例８のステップ３）およびアジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物５６２ｍｇ（１００％）が無色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１７〜４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．４Ｈｚ）、２．３７〜２．２３（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ステップ５ （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例８のステップ４）の攪拌されているエタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０重量％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で３時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、表題の化合物３５２ｍｇ（９７％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４８〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．１５（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．３４（１０Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例８のステップ４）の攪拌されているエタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０重量％パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で３時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、表題の化合物３５２ｍｇ（９７％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４８〜３．３８（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．１５（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．３４（１０Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
ステップ６ （２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０５（３Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、２．５９〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２９（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．０５（３Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、２．５９〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２９（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ７ （２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、２．６０〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ２に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、２．６０〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．６６（４Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ８ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ７）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ）、３．２４〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．５２〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４〜１．４４（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ７）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ）、３．２４〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．５２〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４〜１．４４（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ９ エタンジオン酸Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例８のステップ８）およびシュウ酸（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−メタノール（５ｍＬ−１ｍＬ）の混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮すると、表題の化合物４０ｍｇ（８１％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６４７、１５４０、１４９１、１２０１、７２２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．５６（１Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．４６（８Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．８９；Ｈ、６．７３；Ｎ、１３．２７。実測値：Ｃ、５６．６７；Ｈ、６．９９；Ｎ、１３．１２。
［α］Ｄ ２２＝＋７．２°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例８のステップ８）およびシュウ酸（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−メタノール（５ｍＬ−１ｍＬ）の混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮すると、表題の化合物４０ｍｇ（８１％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６４７、１５４０、１４９１、１２０１、７２２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．５６（１Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．４６（８Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．８９；Ｈ、６．７３；Ｎ、１３．２７。実測値：Ｃ、５６．６７；Ｈ、６．９９；Ｎ、１３．１２。
［α］Ｄ ２２＝＋７．２°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例９）
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、１５９８〜６１１）およびシアン化ナトリウム（３．２０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後に、水（２００ｍＬ）を混合物に加えた。生じた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物７．８１ｇ（７０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２１〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、１５９８〜６１１）およびシアン化ナトリウム（３．２０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後に、水（２００ｍＬ）を混合物に加えた。生じた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物７．８１ｇ（７０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２１〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、実施例９のステップ１）の濃塩酸−酢酸（５０ｍＬ−５０ｍＬ）溶液を１５時間還流させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣をメタノール中１０％の塩酸（５０ｍＬ）に溶かした。混合物を１８時間還流させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（９．５８ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１４時間攪拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物４．２３ｇ（７１％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４９〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６１〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（シアノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、実施例９のステップ１）の濃塩酸−酢酸（５０ｍＬ−５０ｍＬ）溶液を１５時間還流させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣をメタノール中１０％の塩酸（５０ｍＬ）に溶かした。混合物を１８時間還流させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（９．５８ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１４時間攪拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物４．２３ｇ（７１％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．４９〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６１〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、実施例９のステップ２）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の攪拌されている混合物に、トリフェニルホスフィン（４．５５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中５０％、７．５６ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分間攪拌した後に、アジ化ジフェニルホスホリル（３．７４ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を室温で４０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．５３ｇ（７７％）が淡黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２８〜４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、実施例９のステップ２）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の攪拌されている混合物に、トリフェニルホスフィン（４．５５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中５０％、７．５６ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分間攪拌した後に、アジ化ジフェニルホスホリル（３．７４ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を室温で４０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２．５３ｇ（７７％）が淡黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．２８〜４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１９〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．２３〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２９〜１．１８（２Ｈ，ｍ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
実施例８のステップ５に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．１９〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．５６〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．２３〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２９〜１．１８（２Ｈ，ｍ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
ステップ５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．２９〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．３４〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．２９〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．３４〜２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ６ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例９のステップ５）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ホウ水素化リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．１３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。生じた混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１８２ｍｇ（９７％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４１５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ）、１．９６〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例９のステップ５）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ホウ水素化リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．１３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。生じた混合物に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１８２ｍｇ（９７％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４１５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．６２（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ）、１．９６〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ７ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．１７（３Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．７Ｈｚ）、１．９１〜１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６０〜１．４９（１Ｈ，ｍ）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．１７（３Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．７Ｈｚ）、１．９１〜１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６０〜１．４９（１Ｈ，ｍ）。
ステップ８ エタンジオン酸Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例９のステップ７）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６３６、１５３９、１４９０、１３９２、１２８０、１２０１、７５２、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１６〜５．０３（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．５７〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７９（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５４．９３；Ｈ、６，５５；Ｎ、１３．４９。実測値：Ｃ、５４．５６；Ｈ、６．６１；Ｎ、１３．２６。
［α］Ｄ ２２＝−３．７°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例９のステップ７）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６３６、１５３９、１４９０、１３９２、１２８０、１２０１、７５２、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１６〜５．０３（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．５７〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７９（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５４．９３；Ｈ、６，５５；Ｎ、１３．４９。実測値：Ｃ、５４．５６；Ｈ、６．６１；Ｎ、１３．２６。
［α］Ｄ ２２＝−３．７°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
（実施例１０）
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例９のステップ５）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中０．８４Ｍ、５．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。生じた残渣に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１７７ｍｇ（８８％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．６４〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２Ｈｚ）、１．６２〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２９〜１．２６（６Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例９のステップ５）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中０．８４Ｍ、５．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。生じた残渣に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物１７７ｍｇ（８８％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．６４〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２Ｈｚ）、１．６２〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２９〜１．２６（６Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ）、１．８１〜１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ）、１．８１〜１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドエタンジオン酸塩
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１０のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７７、２９３６、１６４８、１５４０、１４９１、１４０６、１３９１、１３６９、１２８１、１１９８、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１５〜５．０４（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５９（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ）、２．５６〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．５７；Ｈ、６．９９；Ｎ、１２．７９。実測値：Ｃ、５７．２２；Ｈ、６．９２；Ｎ、１２．４４。
［α］Ｄ ２２＝＋１．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１０のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７７、２９３６、１６４８、１５４０、１４９１、１４０６、１３９１、１３６９、１２８１、１１９８、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１５〜５．０４（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５９（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ）、２．５６〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７６（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２０（６Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．５７；Ｈ、６．９９；Ｎ、１２．７９。実測値：Ｃ、５７．２２；Ｈ、６．９２；Ｎ、１２．４４。
［α］Ｄ ２２＝＋１．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例１１）
５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ ５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（４８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４、１、２３９〜２４１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後に、２−ヨードプロパン（４３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１から２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２０５ｍｇ（３５％）が黄色の結晶として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（４８７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４、１、２３９〜２４１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後に、２−ヨードプロパン（４３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧下に濃縮した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１から２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２０５ｍｇ（３５％）が黄色の結晶として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ２ ５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を６０℃で２０時間攪拌した。混合物を２Ｎの塩酸（１ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物１０６ｍｇ（９５％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １１．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、５．０６〜４．８５（１Ｈ，ｍ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を６０℃で２０時間攪拌した。混合物を２Ｎの塩酸（１ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、表題の化合物１０６ｍｇ（９５％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １１．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、５．０６〜４．８５（１Ｈ，ｍ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップ３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１１のステップ２）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８９〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．３１〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（実施例１１のステップ２）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８９〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．３１〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４６１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ）、７．３１〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、４．８９〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ）、３．９０〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．６３〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ）、２．０１〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ）、１．６１〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）。
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４６１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ）、７．３１〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、４．８９〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ）、３．９０〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ）、２．６３〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ）、２．０１〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ）、１．６１〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）。
ステップ５ ５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．５７〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ）、２．６３〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．５７〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ）、２．６３〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ６ エタンジオン酸５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物を５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１１のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７５，１６４８，１５４３，１４９５，１４１０，１２５８，１１９７，８０９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ）、５．１６〜５．０７（１Ｈ，ｍ）、４．８４〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ）、２．５１〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６６（３Ｈ，ｍ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８（６Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４の元素分析計算値：Ｃ、５５．７４；Ｈ、６．４６；Ｎ、１２．３８。実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、６．７８；Ｎ、１２．３７。
［α］Ｄ ２２＝＋７．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物を５−フルオロ−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１１のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７５，１６４８，１５４３，１４９５，１４１０，１２５８，１１９７，８０９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ）、５．１６〜５．０７（１Ｈ，ｍ）、４．８４〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ）、２．５１〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．６６（３Ｈ，ｍ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８（６Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４の元素分析計算値：Ｃ、５５．７４；Ｈ、６．４６；Ｎ、１２．３８。実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、６．７８；Ｎ、１２．３７。
［α］Ｄ ２２＝＋７．８°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例１２）
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）の攪拌されているテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、この溶液に、１８−クラウン−６（１６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（４４６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。これを、室温まで高めながら一晩攪拌した。生じた混合物を、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１から１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３１０ｍｇ（７１％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４４〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７４（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．２６〜４．０３（５Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ）、２．６７〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．６１〜１．５３（６Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）の攪拌されているテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、この溶液に、１８−クラウン−６（１６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（４４６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。これを、室温まで高めながら一晩攪拌した。生じた混合物を、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、シリカゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１から１：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物３１０ｍｇ（７１％）が無色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４８７（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４４〜８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７４（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．２６〜４．０３（５Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ）、２．６７〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．６１〜１．５３（６Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ステップ２ （２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４７３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．５２〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．１７〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．２５（３Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５４（８Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４７３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．５２〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．１７〜３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．２５（３Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５４（８Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．９８〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ）、３．６４〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ）、２．５０〜２．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。ＣＯＮＨ、ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．９８〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ）、３．６４〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ）、２．５０〜２．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。ＣＯＮＨ、ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ４ エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１２のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５１〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７５（２Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．２０（３Ｈ，ｍ）、４．１５〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．３６；Ｈ、６．６９；Ｎ、１０．６２。実測値：Ｃ、５２．２０；Ｈ、６．７３；Ｎ、１０．８９。
［α］Ｄ ２５＝＋４３．１°（Ｃ＝０．１２、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１２のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５１〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７５（２Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．２０（３Ｈ，ｍ）、４．１５〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．１６（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．３６；Ｈ、６．６９；Ｎ、１０．６２。実測値：Ｃ、５２．２０；Ｈ、６．７３；Ｎ、１０．８９。
［α］Ｄ ２５＝＋４３．１°（Ｃ＝０．１２、メタノール）。
（実施例１３）
１−イソプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
１−イソプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、実施例９のステップ５）の攪拌されているメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で加え、混合物を２．５時間攪拌した。生じた溶液を２Ｎの塩酸で酸性化して、ｐＨ３にした。次いで、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物０．６２ｇ（９８％）が無色のオイルとして得られた。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５２〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９７〜４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、３．３７〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５５（２Ｈ，ｍ）２．０６〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、実施例９のステップ５）の攪拌されているメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で加え、混合物を２．５時間攪拌した。生じた溶液を２Ｎの塩酸で酸性化して、ｐＨ３にした。次いで、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物０．６２ｇ（９８％）が無色のオイルとして得られた。残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４２９（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５２〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９７〜４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、３．３７〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５５（２Ｈ，ｍ）２．０６〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９７〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、３．２８〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）２．６５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＣＯＮＨおよびＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９７〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、３．２８〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）２．６５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ＣＯＮＨおよびＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ １−イソプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９５〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．５２（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０）、２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．６６〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６４〜１．４８（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．２０８７、実測値３４４．２１１２。
［α］Ｄ ２３＝−３４．０°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９５〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．５２（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０）、２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．６６〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６４〜１．４８（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．２０８７、実測値３４４．２１１２。
［α］Ｄ ２３＝−３４．０°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例１４）
１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびモルホリンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９７〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４５（６Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５２（２Ｈ，ｍ）２．２１〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．２７（１Ｈ，ｍ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびモルホリンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９７〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４５（６Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５２（２Ｈ，ｍ）２．２１〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．２７（１Ｈ，ｍ）。
ステップ２ １−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．５１（７Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ）、２．７３〜２．４８（３Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６２〜１．４８（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４００．２３４９、実測値４００．２３３４。
［α］Ｄ ２３＝−２１．６°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１４のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．５１（７Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ）、２．７３〜２．４８（３Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６２〜１．４８（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４００．２３４９、実測値４００．２３３４。
［α］Ｄ ２３＝−２１．６°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
（実施例１５）
１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびピペリジンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９７〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．１８（２Ｈ，ｍ）３．１５〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６０〜１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびピペリジンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９７〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．１８（２Ｈ，ｍ）３．１５〜３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６０〜１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２ １−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ）、２．７６〜２．４６（４Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７０〜１．４６（６Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９８．２５５６、実測値３９８．２５６４。
［α］Ｄ ２３＝−２７．９°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ）、２．７６〜２．４６（４Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７０〜１．４６（６Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９８．２５５６、実測値３９８．２５６４。
［α］Ｄ ２３＝−２７．９°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例１６）
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびジメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、３．３５〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）２．９４（ ３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１３のステップ１）およびジメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ）、３．３５〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）２．９４（ ３Ｈ，ｓ）、２．７３〜２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２ Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４９〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９４〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６６〜１．５３（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５８．２２４３、実測値３５８．２２５４。
［α］Ｄ ２５＝−１３．９°（Ｃ＝０．０６、メタノール）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４９〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９４〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６６〜１．５３（１Ｈ，ｍ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５８．２２４３、実測値３５８．２２５４。
［α］Ｄ ２５＝−１３．９°（Ｃ＝０．０６、メタノール）。
（実施例１７）
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の攪拌されている混合物に、塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製のメタンスルホン酸塩（２．４４ｇ、定量）が無色のガムとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９９〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．７９〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、実施例７のステップ２）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の攪拌されている混合物に、塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製のメタンスルホン酸塩（２．４４ｇ、定量）が無色のガムとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９９〜４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．７９〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ１）およびアジ化ナトリウム（０．８９ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の混合物を６０℃で２４時間攪拌した。生じた混合物を水に加え、ジエチルエーテル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製のアジ化物（１．０７ｇ、９１％）が無色のガムとして得られた。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ１）およびアジ化ナトリウム（０．８９ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の混合物を６０℃で２４時間攪拌した。生じた混合物を水に加え、ジエチルエーテル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製のアジ化物（１．０７ｇ、９１％）が無色のガムとして得られた。
粗製アジ化物の攪拌されているメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０重量％パラジウム（１５０ｍｇ）を加えた。生じた混合物を水素（１ａｔｏｍ）下に、室温で８時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮すると、表題の化合物０．９５ｇ（９５％）が白色の固体として得られた。残留物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．１３〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ）、２．６６〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＮＨ２およびＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．１３〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ）、２．６６〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。ＮＨ２およびＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ２）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、塩化アセチル（４３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。生じた溶液を水に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１および２０：１の２回）で溶離するＰＴＬＣに掛けると、表題の化合物２００ｍｇ（９０％）が無色の非晶質として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４４２（Ｍ＋Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９８〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、２．６３〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．９３〜１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５８（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ２）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、塩化アセチル（４３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。生じた溶液を水に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１および２０：１の２回）で溶離するＰＴＬＣに掛けると、表題の化合物２００ｍｇ（９０％）が無色の非晶質として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４４２（Ｍ＋Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９８〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、２．６３〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．９３〜１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．５８（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ４ Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９６〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．２１（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ）、２．５３〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３〜１．４３（１Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（アセチルアミノ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９６〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．２１（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．３Ｈｚ）、２．５３〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３〜１．４３（１Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ５ エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１７のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９８２、１７１９、１６４６、１５４０、１４０５、１２８０、１１９８、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１４〜４．９８（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＣＯＮＨおよびＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．５２；Ｈ、５．９２；Ｎ、１４．５８。実測値：Ｃ、５２．２６；Ｈ、６．０８；Ｎ、１４．３４。
［α］Ｄ ２５＝＋３３．５°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１７のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４２（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９８２、１７１９、１６４６、１５４０、１４０５、１２８０、１１９８、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１４〜４．９８（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＣＯＮＨおよびＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．５２；Ｈ、５．９２；Ｎ、１４．５８。実測値：Ｃ、５２．２６；Ｈ、６．０８；Ｎ、１４．３４。
［α］Ｄ ２５＝＋３３．５°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
（実施例１８）
１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ２）および塩化メタンスルホニルから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ２）および塩化メタンスルホニルから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．９８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ２ １−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１８のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．９Ｈｚ）、１．６９〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（ＳＯ２ＮＨまたはＣＯＮＨ）およびＮＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１８のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９８〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．９Ｈｚ）、１．６９〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（ＳＯ２ＮＨまたはＣＯＮＨ）およびＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ エタンジオン酸１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物を１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１８のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６６、２９８３、１７１９、１６５４、１５３４、１４０６、１３１０、１２０６、１１４３、９８０、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１２〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、４．８３〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．７７〜２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＣＯＮＨおよびＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．０Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４８．６７；Ｈ、５．９４；Ｎ、１４．６３。実測値：Ｃ、４８．２７；Ｈ、５．８９；Ｎ、１４．２５。
［α］Ｄ ２４＝＋１０．９°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物を１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例１８のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６６、２９８３、１７１９、１６５４、１５３４、１４０６、１３１０、１２０６、１１４３、９８０、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１２〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、４．８３〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．７７〜２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＣＯＮＨおよびＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．０Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４８．６７；Ｈ、５．９４；Ｎ、１４．６３。実測値：Ｃ、４８．２７；Ｈ、５．８９；Ｎ、１４．２５。
［α］Ｄ ２４＝＋１０．９°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例１９）
エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（アセチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（アセチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５２〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９８〜４．５９（２Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．３４（１６Ｈ，ｍ）。
実施例９のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１７のステップ１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５２〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．９８〜４．５９（２Ｈ，ｍ）、４．１９〜４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．１３〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．３４（１６Ｈ，ｍ）。
ステップ２ （２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、実施例１９のステップ１）および触媒量のラネーＮｉのメタノール（１６ｍＬ）および２５％水酸化アンモニウム（４．０ｍＬ）中の混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で７時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１からジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製すると、表題の化合物１１５ｍｇ（６５％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒ）、４．９７〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６４〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．１４（１７Ｈ，ｍ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、実施例１９のステップ１）および触媒量のラネーＮｉのメタノール（１６ｍＬ）および２５％水酸化アンモニウム（４．０ｍＬ）中の混合物を水素（４ａｔｏｍ）下に室温で７時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１からジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製すると、表題の化合物１１５ｍｇ（６５％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒ）、４．９７〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．１９〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６４〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．１４（１７Ｈ，ｍ）。ＮＨ２によるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ （２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９のステップ２）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒ）、４．９７〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜１．３５（１９Ｈ，ｍ）。
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９のステップ２）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒ）、４．９７〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜１．３５（１９Ｈ，ｍ）。
ステップ４ エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（アセチルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例４のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４０、２９４２、１６５４、１５４０、１２０６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．０５（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７１（６Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．７６；Ｈ、６．３２；Ｎ、１３．７２。実測値：Ｃ、５１．６１；Ｈ、６．４５；Ｎ、１４．０２。
［α］Ｄ ２３＝−１７．１°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例４のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４０、２９４２、１６５４、１５４０、１２０６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．０５（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７１（６Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．７６；Ｈ、６．３２；Ｎ、１３．７２。実測値：Ｃ、５１．６１；Ｈ、６．４５；Ｎ、１４．０２。
［α］Ｄ ２３＝−１７．１°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例２０）
エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（イソブチルアミノ）エチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９のステップ２）および塩化イソブチリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｂｒ）、４．９７〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２７（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．３５（２５Ｈ，ｍ）。
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９のステップ２）および塩化イソブチリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５１〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｂｒ）、４．９７〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２７（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．３５（２５Ｈ，ｍ）。
ステップ２ エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例４のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１４、２９７８、１６４４、１５２９、１１８６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．０５（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７１（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・１．０Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．３８；Ｈ、７．１２；Ｎ、１４．２９。実測値：Ｃ、５６．４６；Ｈ、７．０９；Ｎ、１４．２６。
［α］Ｄ ２３＝−８．１°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例４のステップ４に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（イソブチリルアミノ）エチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２０のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１４、２９７８、１６４４、１５２９、１１８６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、５．１８〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．０５（３Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．７１（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・１．０Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．３８；Ｈ、７．１２；Ｎ、１４．２９。実測値：Ｃ、５６．４６；Ｈ、７．０９；Ｎ、１４．２６。
［α］Ｄ ２３＝−８．１°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例２１）
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ ［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］酢酸
実施例１３のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４５９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４５９（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］酢酸（実施例２１のステップ１）およびジメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４８６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４１〜８．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ）２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．６５〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を［（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）メトキシ］酢酸（実施例２１のステップ１）およびジメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４８６（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４１〜８．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．１８〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ）２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．６５〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
ステップ３ Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２１のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５６、２８４３、１６６１、１５３８、１４４９、１２８４、１１９６、１１１６、１０９５、８８０、７５７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）、３．７３〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．４２；Ｈ、７．５８；Ｎ、１７．９１。実測値：Ｃ、６１．２０；Ｈ、７．４９；Ｎ、１７．５２。
［α］Ｄ ２５＝−１８．６°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］メチル｝−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２１のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５６、２８４３、１６６１、１５３８、１４４９、１２８４、１１９６、１１１６、１０９５、８８０、７５７ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）、３．７３〜３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．４２；Ｈ、７．５８；Ｎ、１７．９１。実測値：Ｃ、６１．２０；Ｈ、７．４９；Ｎ、１７．５２。
［α］Ｄ ２５＝−１８．６°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例２２）
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを使用して、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、４．８９〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．５９〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．４７（１９Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８４（６Ｈ，ｍ）。
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを使用して、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．２７（４Ｈ，ｍ）、４．８９〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６６〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．５９〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．４７（１９Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８４（６Ｈ，ｍ）。
ステップ２ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９５〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．７５〜２．４１（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．３８（６Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９２〜１．８３（６Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９５〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．７５〜２．４１（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．３８（６Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９２〜１．８３（６Ｈ，ｍ）。
ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ エタンジオン酸Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２２のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７４、１６４９、１５４０、１４９２、１４６３、１４０５、１２８０、１２０４、７２０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１５〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ）、２．６０〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４〜１．３９（４Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．７７（６Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、７．５２；Ｎ、１１．７５。実測値：Ｃ、５７．５８；Ｈ、７．４２；Ｎ、１１．７０。
［α］Ｄ ２２＝＋８．６°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２２のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７４、１６４９、１５４０、１４９２、１４６３、１４０５、１２８０、１２０４、７２０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１５〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ）、２．６０〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４〜１．３９（４Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．７７（６Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、７．５２；Ｎ、１１．７５。実測値：Ｃ、５７．５８；Ｈ、７．４２；Ｎ、１１．７０。
［α］Ｄ ２２＝＋８．６°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例２３）
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、臭化メチルマグネシウムの代わりにペンタメチレンビス（臭化マグネシウム）を使用して、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４８３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．５９〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ）、２．０１〜１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．３８（２５Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、臭化メチルマグネシウムの代わりにペンタメチレンビス（臭化マグネシウム）を使用して、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４８３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ）、２．５９〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ）、２．０１〜１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．３８（２５Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ）、１．７７〜１．２６（１９Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ）、１．７７〜１．２６（１９Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２３のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８３（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３２、１６３６、１５３３、１４９１、１４４８、１３９４、１２８０、１２０２、１１５６、７５３、７２０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１５〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．１Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ）、２．６１〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．２４（１９Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、７．２７；Ｎ、１１．６７。実測値：Ｃ、５９．７５；Ｈ、７．３４；Ｎ、１１．６４。
［α］Ｄ ２２＝＋６．４°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２３のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３８３（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３２、１６３６、１５３３、１４９１、１４４８、１３９４、１２８０、１２０２、１１５６、７５３、７２０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１５〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．１Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．６Ｈｚ）、２．６１〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．２４（１９Ｈ，ｍ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６０．０６；Ｈ、７．２７；Ｎ、１１．６７。実測値：Ｃ、５９．７５；Ｈ、７．３４；Ｎ、１１．６４。
［α］Ｄ ２２＝＋６．４°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例２４）
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９１〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３Ｈｚ）、２．５６〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５４（８Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例１０のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８のステップ６）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９１〜４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．３Ｈｚ）、２．５６〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５４（８Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ）、３．２４〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．７Ｈｚ）、１．８３〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、４．９２〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ）、３．２４〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．７Ｈｚ）、１．８３〜１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ エタンジオン酸Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３６、１６４４、１５３９、１４９１、１２８０、１２０３、７５３、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１５〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．２Ｈｚ）、２．５２〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７〜１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．１０（６Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、７．２１；Ｎ、１２．４４。実測値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、７．４３；Ｎ、１２．１８。
［α］Ｄ ２２＝−４．９°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２４のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３６、１６４４、１５３９、１４９１、１２８０、１２０３、７５３、７２１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．１５〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．２Ｈｚ）、２．５２〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７〜１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．１０（６Ｈ，ｓ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、７．２１；Ｎ、１２．４４。実測値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、７．４３；Ｎ、１２．１８。
［α］Ｄ ２２＝−４．９°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
（実施例２５）
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９６４、１、２３９）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４１９（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．２９〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．１１〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９６４、１、２３９）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４１９（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．２９〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．１１〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５のステップ１）および２−ヨードプロパンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
実施例４のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５のステップ１）および２−ヨードプロパンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
ステップ３ （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸
実施例１３のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４４７（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）３．３８〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
実施例１３のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４４７（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．９３〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ）３．３８〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＣＯ２Ｈによるシグナルは観察されなかった。
ステップ４ （２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例２５のステップ３）およびジメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、７．４７〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、４．９４〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９９（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．７１〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
実施例７のステップ１に記載の手順に従い、表題の化合物を（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−イル）酢酸（実施例２５のステップ３）およびジメチルアミンから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、７．４７〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、４．９４〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９９（２Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．７１〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。
ステップ５ Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、７．４７〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、４．９２〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ）３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．０Ｈｚ）、２．６１〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６１〜１．４４（１Ｈ，ｍ）。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−｛［（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５のステップ４）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、７．４７〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ）、４．９２〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ）３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．０Ｈｚ）、２．６１〜２．４５（３Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６１〜１．４４（１Ｈ，ｍ）。
ステップ６ エタンジオン酸Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２５のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、５．１０〜４．９３（１Ｈ，ｍ）、４．９１〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．５０（２Ｈ，ｍ）３．２４〜３．００（１Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２・１．０Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．８ジクロロメタン・０．５ＣＨ３ＯＨの元素分析計算値：Ｃ、４８．７５；Ｈ、５．８０；Ｎ、１２．７５。実測値：Ｃ、４８．６０；Ｈ、６．０８；Ｎ、１２．７０。
［α］Ｄ ２２＝−１．７°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物をＮ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピロリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２５のステップ５）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ）、５．１０〜４．９３（１Ｈ，ｍ）、４．９１〜４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．５０（２Ｈ，ｍ）３．２４〜３．００（１Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２・１．０Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．８ジクロロメタン・０．５ＣＨ３ＯＨの元素分析計算値：Ｃ、４８．７５；Ｈ、５．８０；Ｎ、１２．７５。実測値：Ｃ、４８．６０；Ｈ、６．０８；Ｎ、１２．７０。
［α］Ｄ ２２＝−１．７°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
（実施例２６）
１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよびそのエタンジオン酸塩
ステップ１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ１）および４０％モノメチルアミン水溶液（３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で３２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＮＨゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１から２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６６ｍｇ（３９％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．０４〜９．６５（１Ｈ，ｂｒ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．６８（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．６２〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ１）および４０％モノメチルアミン水溶液（３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で３２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＮＨゲルのカラムでｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１から２：１）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物６６ｍｇ（３９％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４１４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．０４〜９．６５（１Ｈ，ｂｒ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．６８（２Ｈ，ｍ）、４．１８〜３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．６２〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。ＣＯＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６のステップ１）および塩化メタンスルホニルから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４９２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５６〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．９８〜４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．３３（３Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．５４〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
実施例１７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（メチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６のステップ１）および塩化メタンスルホニルから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋（−ＢＯＣ）、４９２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５６〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、４．９８〜４．７８（１Ｈ，ｍ）、４．６７〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．３３（３Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．５４〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
ステップ３ １−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋３９２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３〜１．４８（１Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、表題の化合物を（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６のステップ２）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋３９２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．７２〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３〜１．４８（１Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ４ エタンジオン酸１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物を１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２６のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋３９２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１９〜５．０３（１Ｈ，ｍ）、４．８５〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４６．１５；Ｈ、５．９０；Ｎ、１２．８１。実測値：Ｃ、４６．１４；Ｈ、６．０７；Ｎ、１２．７７。
［α］Ｄ ２２＝−７．５°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
実施例８のステップ９に記載の手順に従い、表題の化合物を１−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（実施例２６のステップ３）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋３９２（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１９〜５．０３（１Ｈ，ｍ）、４．８５〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．６４〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．５Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４６．１５；Ｈ、５．９０；Ｎ、１２．８１。実測値：Ｃ、４６．１４；Ｈ、６．０７；Ｎ、１２．７７。
［α］Ｄ ２２＝−７．５°（Ｃ＝０．２６、メタノール）。
（実施例２７）
（＋）−１−エチル−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
（＋）−１−エチル−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
ステップ１ （＋）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラセミ体シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、実施例２のステップ５）から、下記のようにＨＰＬＣにより、フラクション−１（６５０ｍｇ）およびフラクション−２（６５０ｍｇ）を調製した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（９３／７／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分。
（＋）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（フラクション−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝＋１０．７°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：１６分
（−）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（フラクション−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝−９．０°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：３０分
ラセミ体シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、実施例２のステップ５）から、下記のようにＨＰＬＣにより、フラクション−１（６５０ｍｇ）およびフラクション−２（６５０ｍｇ）を調製した。
単離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（９３／７／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分。
（＋）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（フラクション−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝＋１０．７°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：１６分
（−）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（フラクション−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ化合物のものと同一であった。
旋光性：［α］Ｄ ２３＝−９．０°（Ｃ＝０．２５、メタノール）
保持時間：３０分
ステップ２ （＋）−シス−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のステップ６に記載されている手順に従い、表題の化合物を１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９９５、４３、１９１２〜１９３０）および（＋）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２７のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５１〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６７〜４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ）、４．３７〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．６１（５Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．１３〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．３５（１８Ｈ，ｍ）（以下を含む１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ））。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
実施例２のステップ６に記載されている手順に従い、表題の化合物を１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９９５、４３、１９１２〜１９３０）および（＋）−シス−５−アミノ−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２７のステップ１）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４８５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５１〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６７〜４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ）、４．３７〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．６１（５Ｈ，ｍ）、２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．１３〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．３５（１８Ｈ，ｍ）（以下を含む１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ））。
ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
ステップ３ （＋）−１−エチル−Ｎ−｛シス−６−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
実施例２のステップ７に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（キラル、実施例２７のステップ２）から調製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０６、２９３９、１６５３、１５３３、１４９１、１２０４、１０９９、７５２ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋、３８５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ）、４．２０〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ）、２．０５〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．３５（１２Ｈ，ｍ）。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、７．８９；Ｎ、１４．２３。実測値：Ｃ、６３．８８；Ｈ、７．９３；Ｎ、１４．０４。
［α］Ｄ ２３＝＋１３．５°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
実施例２のステップ７に記載の手順に従い、表題の化合物をシス−５−｛［（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（キラル、実施例２７のステップ２）から調製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０６、２９３９、１６５３、１５３３、１４９１、１２０４、１０９９、７５２ｃｍ−１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋、３８５（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ）、４．２０〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ）、２．０５〜１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．３５（１２Ｈ，ｍ）。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３・０．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、７．８９；Ｎ、１４．２３。実測値：Ｃ、６３．８８；Ｈ、７．９３；Ｎ、１４．０４。
［α］Ｄ ２３＝＋１３．５°（Ｃ＝０．２５、メタノール）。
これらに限られないが、付与された特許、特許出願および雑誌論文を含む、本出願に挙げられている全ての刊行物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
前記では本発明を、開示されている実施形態を参照しつつ記載したが、当業者であれば、詳述されている個々の実施例は、本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。本発明の意図から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることを理解すべきである。したがって、本発明は請求項によってのみ限定される。
Claims (4)
- 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、メルカプト基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基、メルカプト基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ６−Ｒ７からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３員から６員の複素環を形成し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル基であり、
Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基であり、
ｍは、整数１または２である］。 - Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は非置換であるか、ヒドロキシ基およびメルカプト基からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されており、
ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、
ｍが整数１または２である
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - Ｒ１が水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ２がエチル基またはイソプロピル基であり、
Ｒ３がヒドロキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基であり、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基はヒドロキシ基で置換されており、
ＡがＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり、
ｍが整数１または２である
請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 前記化合物の立体配置が、次の式（Ｉ’）：
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