ES2332808T3 - Compuestos agonistas del receptor 5-ht4. - Google Patents
Compuestos agonistas del receptor 5-ht4. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo, donde: R1 es hidrógeno, halo, hidroxi, C1-4alquilo, o C1-4alcoxi; R2 es C3-4 alquilo o C3-6 cicloalquilo; R3 es hidrógeno o C1-4 alquilo; R4 es -S(O)2-C1-3 alquilo, -C(O)O-C1-3 alquilo o -C(O)-C1-3 alquilo; n es un número entero de 1, 2, o 3; Y es seleccionado de: (a) una fracción de fórmula (a) **(Ver fórmula)** donde: Z es seleccionado de -(R8)SO2Ra, -N(R5)C(O)Rc, -S(O2)R8, -N(R8)C(O)OR4, -N(R8)C(O)NRcRf , -N(R8) SO2NRgRh, -OC(O)NRiRj, -OC(O)NRkRl, -C(O)ORm, -OR8, -SRn, ciano, C1-4 alquilo hidroxi sustituido, C1-3 alcoxi hidroxi sustituido, -CF3, piridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, donde pirrolidinilo es opcionalmente sustituido con oxo y piperidinilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R5 es seleccionado de hidrógeno y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, y C1-3 alcoxi; m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; R6 y R7 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano; R8 es independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano; Ra es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con -SO2Rb, C3-6cicloalquilo o con de 1 a 3 halo; Rc es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y C3-6cicloalquilo, o con 1 a 3 halo; y Rb, Rd, Re, Rf , Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm, y Rn, son independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; o R5 y R6, R5 y R8, o R6 y R8, tomados juntos forman un C2-5 alquileno, donde el C2-5 alquileno es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-3 alcoxi, y ciano; o R8 y Ra tomados juntos forman un C2-5 alquileno; a condición de que cuando m es 1, Z forma un enlace de carbono-carbono con el átomo de carbono llevando los sustituyentes R6 y R7; y cuando m es 0, Z es seleccionado de -S(O2)R8, -C(O)NRiRj, -C(O)ORm, y -CF3; y (b) -SR10, donde R10 es hidrógeno o C1-4 alquilo.
Description
Compuestos agonistas del receptor
5-HT_{4}.
La invención se refiere a compuestos de
quinolinona carboxamida que son útiles como agonistas del receptor
5-HT_{4}. La invención está también dirigida a
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de este tipo,
compuestos de este tipo para el uso en el tratamiento de condiciones
médicas mediadas por la actividad del receptor
5-HT_{4}, y procesos y productos intermedios
útiles para preparar compuestos de este tipo.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un
neurotransmisor que está muy extendido en todo el cuerpo, tanto en
el sistema nervioso central como en sistemas periféricos. Al menos
siete subtipos de receptores de serotonina han sido identificados y
la interacción de serotonina con estos receptores diferentes es
enlazada a una amplia variedad de funciones fisiológicas. Ha habido,
por tanto, gran interés en el desarrollo de agentes terapéuticos
que se concentran en subtipos específicos del receptor
5-HT.
En particular, la caracterización de receptores
5-HT_{4} y la identificación de agentes
farmacéuticos que interactúan con ellos ha sido el centro de la
reciente actividad significante. (Ver, por ejemplo, la revisión por
Langlois y Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46,
319-344.) Agonistas del receptor
5-HT_{4} son útiles para el tratamiento de
trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Los
trastornos de este tipo incluyen el síndrome del intestino
irritable (SII), constipación crónica, dispepsia funcional, vaciado
gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE),
gastroparesia, íleo postoperatorio,
pseudo-obstrucción intestinal, y tránsito retardado
inducido por fármacos. Además, ha sido sugerido que algunos
compuestos agonistas del receptor 5-HT_{4} pueden
ser usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central incluidos trastornos cognitivos, trastornos de la conducta,
trastornos del estado de ánimo, y trastornos de control de la
función autónoma.
EP-A-0710462, WO
03/057688 y Chem. Pharm. Bulletin 49 (1) (2001-01)
páginas 29-39, revelan todos un compuesto con
actividad del receptor 5-HT_{4}.
A pesar de la amplia utilidad de los agentes
farmacéuticos que modulan la actividad del receptor
5-HT_{4}, pocos compuestos agonistas del receptor
5-HT_{4} están en uso clínico actualmente.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos
agonistas del receptor 5-HT_{4} que consiguen
estos efectos deseados con efectos secundarios mínimos. Agentes
preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, selectividad
mejorada, fuerza, propiedades farmacocinéticas, y/o duración de
acción.
La invención proporciona compuestos nuevos que
poseen actividad agonista del receptor 5-HT_{4}.
Se ha descubierto que, entre otras propiedades, los compuestos de
la invención son agonistas del receptor 5-HT_{4}
potentes y selectivos.
Por consiguiente, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tal y como se define en la
reivindicación
1,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
o estereoisómero del mismo.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un
portador farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la
invención para el uso en terapia, específicamente, en un método de
tratamiento de una enfermedad o condición asociada a la actividad
del receptor 5-HT_{4}, p. ej. un trastorno de
motilidad reducida del tracto gastrointestinal, el método comprende
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
El síndrome del intestino irritable puede ser
tratado por un método que comprende la administración al mamífero
de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica de la invención.
Los compuestos de la invención pueden también
ser usados como herramientas de investigación, es decir para
estudiar sistemas biológicos o muestras, o para estudiar la
actividad de otros compuestos químicos, para estudiar un sistema o
muestra biológicos o para descubrir nuevos agonistas del receptor
5-HT_{4}, poniendo en contacto un sistema o
muestra biológicos con un compuesto de la invención y determinando
los efectos provocados por el compuesto en el sistema o muestra
biológicos.
En aspectos separados y diferentes, la invención
también proporciona procesos sintéticos y productos intermedios
nuevos descritos aquí, que son útiles para preparar compuestos de
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona nuevos agonistas del
receptor 5-HT_{4} de quinolinona carboxamida de
fórmula (I), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o
estereoisómeros de los mismos. Los siguientes valores ejemplares y
preferidos para radicales, sustituyentes, y rangos, son sólo para
ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores
dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes a
menos que se indique lo
contrario.
contrario.
En un aspecto específico de la invención,
R^{1} es hidrógeno, halo, C_{1-4} alquilo, o
C_{1-4} alcoxi.
En otros aspectos específicos, R^{1} es
hidrógeno, halo, o C_{1-3} alquilo; o R^{1} es
flúor; o R^{1} es bromo.
En otro aspecto específico, R^{1} es
hidrógeno.
En un aspecto específico, R^{2} es
C_{3-4} alquilo. Los grupos R^{2}
representativos incluyen n-propilo,
isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, y
terc-butilo.
En otro aspecto específico, R^{2} es
isopropilo.
En otro aspecto específico, R^{2} es
ciclobutilo o ciclopentilo.
En un aspecto específico, R^{3} es
hidrógeno.
En otro aspecto específico, R^{3} es
metilo.
En un aspecto específico, R^{4} es
-S(O)_{2}-C_{1-3}
alquilo. En otro aspecto específico, R^{4} es
-S(O)_{2}CH_{3}.
En otro aspecto específico, R^{4} es
-C(O)O-C_{1-3}
alquilo. Grupos de R^{4} representativos incluyen
-C(O)OCH_{3},
-C(O)OCH_{2}CH_{3},
-C(O)OCH(CH_{3})_{2}, y
-C(O)OCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto específico, R^{4} es
-C(O)OCH_{3}.
En otro aspecto específico, R^{4} es
-C(O)-C_{1-3}
alquilo. Grupos R^{4} representativos incluyen
-C(O)CH_{3},
-C(O)CH_{2}CH_{3},
-C(O)CH(CH_{3})_{2}, y
-C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
En otro aspecto específico, R^{4} es
-C(O)CH_{3}.
En otro aspecto específico, R^{4} es
seleccionado de -S(O)_{2}CH_{3},
-C(O)OCH_{3}, y
-C(O)CH_{3}.
En un aspecto específico, n es 1 o 2; o n es
1.
En un aspecto específico, Y es seleccionado
de:
- (a)
- una fracción de fórmula (a), donde Z es seleccionado de -N(R^{8})SO_{2}R^{a}, -N(R^{8})C(O)R^{c}, -S(O_{2})R^{8}, -N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f}, -C(O)NR^{i}R^{j}, -OC(O)NR^{k}R^{l}, -OR^{8}, y ciano; y
- (b)
- -S-C_{1-4} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto específico de la invención, Y es
una fracción de fórmula (a).
En otros aspectos específicos de la invención, Y
es -SR^{10}; o Y
es-S-C_{1-3}
alquilo.
En aspectos específicos, Z es seleccionado de
-N(R^{8})SO_{2}R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8},
-N(R^{8})C(O)OR^{d},
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f},
-N(R^{8})SO_{2}NR^{g} R^{h},
-C(O)NR^{i}R^{j},
-OC(O)NR^{k}R^{l}, -C(O)OR^{m},
-OR^{8}, -SR^{n}, y ciano; o Z es seleccionado de
-N(R^{8})SO_{2}R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8},
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f},
-C(O)NR^{i}R^{j},
-OC(O)NR^{k}R^{l}, -OR^{8}, y ciano.
En otro aspecto específico, Z es seleccionado de
-N(R^{a})SO_{2}R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8}, y
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f}.
En otro aspecto específico, Z es
-N(R^{8})SO_{2}R^{a}.
En un aspecto específico, R^{5} es
C_{1-4} alquilo donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halo, y C_{1-3} alcoxi.
En un aspecto, R^{5} es metilo. En otro aspecto específico,
R^{5} es hidró-
geno.
geno.
En un aspecto específico, m es un número
entero de 0, 1, 2, 3 o 4. En otro aspecto específico, m es
un número entero de 1, 2, 3 o 4. En otros aspectos específicos,
m es 0, 1, 2 o 3; m es 1, 2 o 3; m es 2, 3 o 4;
m es 2 o 3; o m
es 2.
es 2.
En un aspecto específico, R^{6} y R^{7} son
independientemente seleccionados de hidrógeno y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y ciano.
En otros aspectos específicos, R^{6} y R^{7} son
independientemente hidrógeno y metilo; o R^{6} y R^{7} son
hidrógeno.
En un aspecto específico, R^{8} es
seleccionado de hidrógeno y C_{1-4} alquilo, tal
como hidrógeno y metilo.
En un aspecto específico, R^{a} y R^{c} son
independientemente seleccionados de hidrógeno y
C_{1-4} alquilo.
En un aspecto específico, R^{b}, R^{d},
R^{e}, R^{f}, R^{g}, R^{h}, R^{i}, R^{j}, R^{k},
R^{l}, R^{m}, y R^{n} son independientemente seleccionados de
hidrógeno y metilo.
En otro aspecto específico de la invención,
R^{5} y R^{6}, o R^{5} y R^{8} tomados juntos forman un
C_{2-5} alquileno opcionalmente sustituido.
En otro aspecto específico, R^{5} y R^{6}, o
R^{5} y R^{8} tomados juntos forman etileno, o propileno.
En un aspecto específico, R^{6} y R^{8}
tomados juntos forman un C_{2-5} alquileno
opcionalmente sustituido.
En otro aspecto específico, R^{6} y R^{8}
tomados juntos forman etileno, o propileno.
En un aspecto específico, R^{8} y R^{a}
tomados juntos forman un C_{2-5} alquileno.
En un aspecto específico, R^{9} es un
C_{1-3} alquilo opcionalmente sustituido.
En un aspecto específico, R^{10} es
C_{1-3} alquilo.
En un aspecto específico, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno,
R^{2} es C_{3-4} alquilo, y R^{3} es
hidrógeno.
En otro aspecto específico, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno
o halo; R^{2} es isopropilo o C_{4-5}
cicloalquilo; R^{3} es hidrógeno o metilo, y R^{4}, n y
Y son tal y como se define aquí.
En otro aspecto específico, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) donde n es 1, y
cuando Y es una fracción de fórmula (a), m es 1, 2 o 3.
En otro aspecto específico, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) donde:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidrógeno;
Y es seleccionado de:
\newpage
- (a)
- una fracción de fórmula (a):
- donde Z es seleccionado de -N(R^{8})SO_{2}R^{a}, -N(R^{8})C(O)R^{c}, -S(O_{2})R^{8}, -N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f}, -C(O)NR^{i}R^{j}, -OC(O)NR^{k}R^{l}, -OR^{8}, y ciano; y
- (b)
- -S-C_{1-4} alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{4}, n, m, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{a}, R^{c}, R^{e}, R^{f}, R^{i},
R^{j}, R^{k}, y R^{l} son tal y como se define aquí.
En aún aspecto otro específico, la invención
adicionalmente proporciona un compuesto de fórmula (I) que es un
compuesto de fórmula (II):
donde
R^{1} es hidrógeno, halo, o
C_{1-3} alquilo;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidrógeno o metilo,
R^{4} es
-S(O)_{2}-C_{1-3}
alquilo,
-C(O)O-C_{1-3}
alquilo,
o-C(O)-C_{1-3}
alquilo;
n es un número entero de 1 o 2;
R^{5} es seleccionado de hidrógeno y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halo, y C_{1-3}
alcoxi;
m es un número entero de 1, 2, 3, 4, o
5;
R^{6} y R^{7} son independientemente
seleccionados de hidrógeno y C_{1-4} alquilo,
donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente sustituido
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-3} alcoxi, y ciano;
Z es seleccionado de
-N(R^{8})SO_{2}R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8},
-N(R^{8})C(O)OR^{d},
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f},
-N(R^{8})SO_{2}NR^{g}R^{h},
-C(O)NR^{i}R^{j},
-OC(O)NR^{k}R^{l}, -C(O)OR^{m},
-OR^{8}, -SR^{n} y ciano;
R^{8} es independientemente hidrógeno o
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
R^{a} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con -SO_{2}R^{b},
C_{3-6} cicloalquilo o con de 1 a 3 halo;
R^{c} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y
C_{3-6} cicloalquilo, o con de 1 a 3 halo;
y R^{b}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g},
R^{h}, R^{i}, R^{j}, R^{k}, R^{l}, R^{m}, y R^{n} son
independientemente hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
O R^{5} y R^{6}, R^{5} y R^{8}, o
R^{6} y R^{8}, tomados juntos forman un
C_{2-5} alquileno, donde el
C_{2-5} alquileno es opcionalmente sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
o R^{8} y R^{a} tomados juntos forman un
C_{2-5} alquileno.
En otros aspectos adicionales, la invención
proporciona los compuestos catalogados en tablas 1 a 6 en la
presente, es decir, compuestos de fórmulas (II-a),
(II-b), (II-c),
(II-d), (II-e), y
(II-f).
Las convenciones de denominación química usadas
aquí están ilustradas para el compuesto del Ejemplo 2:
que es designado
((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-etilsulfaniletil)metanosulfonilamino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico,
según el software AutoNom, proporcionado por MDL Information
Systems, GmbH (Frankfurt, Alemania). La designación
(1S,3R,5R) describe la orientación relativa de
los enlaces asociados al sistema anular bicíclico que son
representados como cuñas sólidas y discontinuas. El compuesto es
denominado de forma alternativa como
N-[(3-endo)-8-{3-[(2-etilsulfaniletil)metanosulfonilamino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-1-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinacarboxamida.
En todos los compuestos de la invención catalogados a continuación
por nombres, la quinolinona-carboxamida es endo al
grupo
azabiciclooctano.
Se puede hacer mención particular de los
siguientes compuestos:
((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-etilsulfaniletil)
metanosulfonilamino]-2-hidroxipropil}-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-{2-[3-(metanosulfonilmetilamino)piperidin-1-il]etil}-carbámico;
Éster metílico del ácido
[2-(3-acetilaminopiperidin-1-il)etil]-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-carbámico;
Éster metílico del ácido
[2-(3-acetilaminopirrolidin-1-il)etil]-(2-hidroxi-3-
{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-carbámico;
Éster metílico del ácido
(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-[2-(3-dimetilaminosulfonilaminopirrolidin-1-il)-etil]-carbámico;
Éster metílico del ácido
(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)-amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-[2-(3-dimetilaminosulfonilmetilaminopirrolidin-1-il)-etil]-carbámico;
Éster metílico del ácido
{2-[3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)pirrolidin-1il]etil}-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)
amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-carbámico;
[(1S,3R,5R)-8-(3-{acetil-[2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)
etil]amino}-2-hidroxipropil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[4-(metanosulfonilaminometil)piperidin-1-il]etil}
amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
(1-{2-[acetil-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)
amino]-etil}pirrolidin-3-il)-carbámico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[3-(dimetilaminosulfonilmetilamino)pirrolidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[3-(trimetilureido)
pirrolidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxi-propil]-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[(1-dimetilsulfamoilpirrolidin-3-il)metilamino]etil}
amino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
((1S,3R,5R)-8-{3-[acetil-(2-{[2-(metanosulfonilmetilamino)etil]metilamino}-etil)
amino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)
amida del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[(2-metanosulfonilaminoetil)metilamino]etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
y
((1S,3R,5R)-8-{3-[acetil-(2-{[2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)etil]metilamino}
etil)amino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico.
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Según está ejemplificado por compuestos
particulares catalogados arriba, los compuestos de la invención
pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, la
invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros puros, y
mezclas enriquecidas con estereoisómeros de tales isómeros, a menos
que se indique lo contrario. Cuando un estereoisómero particular
está mostrado, será entendido por expertos en la técnica, que
cantidades menores de otros estereoisómeros pueden estar presentes
en las composiciones de la invención a menos que se indique lo
contrario, a condición de que cualquier utilidad de la composición
no sea eliminada por la presencia de tales isómeros.
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Al describir los compuestos, composiciones y
métodos de la invención, los términos siguientes tienen los
significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarburo monovalente saturado que puede ser lineal o ramificado
o combinaciones de los mismos. Ejemplos de valores particulares
para un grupo C_{1-4} alquilo incluyen, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo
(n-Pr), isopropilo
(i-Pr), n-butilo
(n-Bu), sec-butilo,
isobutilo, y terc-butilo.
El término "alquileno" significa un grupo
hidrocarburo bivalente saturado que puede ser lineal o ramificado o
combinaciones de los mismos. Ejemplos de valores particulares para
un C_{2-5} alquileno incluyen etileno, propileno,
isopropileno, butileno, y pentileno, y similares.
El término "alcoxi" significa el grupo
monovalente -0-alquilo, donde el alquilo
está definido como arriba. Grupos alcoxi representativos incluyen,
por ejemplo, metoxi, etoxi propoxi, butoxi, y similares.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo monovalente saturado carbocíclico que puede ser monocíclico o
multicíclico. A menos que se defina lo contrario, tales grupos
cicloalquilo definidos normalmente contienen de 3 a 10 átomos de
carbono. Grupos C_{3-6} cicloalquilo
representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
El término "compuesto" significa un
compuesto que fue sintéticamente preparado o preparado de cualquier
otro modo, tal como por metabolismo.
El término "halo" significa un flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad suficiente para lograr un
tratamiento efectivo cuando se administra a un paciente en
necesidad de tratamiento.
El término "tratamiento" como se utiliza en
este caso significa el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o
condición médica en un paciente, tal como un mamífero
(particularmente un humano) que incluye:
- (a)
- prevención de que ocurra la enfermedad, trastorno, o condición médica de, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
- (b)
- mejora de la enfermedad, trastorno, o condición médica, es decir, eliminación o provocación de regresión de la enfermedad, trastorno, o condición médica en un paciente;
- (c)
- supresión de la enfermedad, trastorno, o condición médica, es decir, enlentecimiento o detención del desarrollo de la enfermedad, trastorno, o condición médica en un paciente; o
- (d)
- alivio de los síntomas de la enfermedad, trastorno, o condición médica en un paciente.
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El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal obtenida a partir de un ácido o
base que es aceptable para la administración a un paciente, tal
como un mamífero. Tales sales pueden ser derivadas de ácidos
orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y de bases
farmacéuticamente aceptables. Normalmente, sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de la presente invención son obtenidas a
partir de ácidos.
Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, acético
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluenosulfónico, ácido xinafoico
(1-hidroxi-2-naftoico),
ácido naftaleno-1,5-disulfónico y
similares.
El término "solvato" significa un complejo
o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir
un compuesto de la invención o un derivado de sal farmacéuticamente
aceptable, y una o más moléculas de un solvente. Tales solvatos son
normalmente sólidos cristalinos que tienen una proporción molar
sustancialmente fija de soluto y solvente. Solventes
representativos incluyen por ejemplo, agua, metanol, etanol,
isopropanol, ácido acético, y similares. Cuando el solvente es
agua, el solvato formado es un hidrato.
Será apreciado que la expresión "o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los
mismos" está destinada a incluir todas las permutaciones de
sales, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de
fórmula (I).
El término "grupo
amino-protector" significa un grupo protector
adecuado para prevenir reacciones indeseadas en un amino nitrógeno.
Grupos amino protectores representativos incluyen, pero no se
limitan a grupos de formilo; acilo, por ejemplo grupos alcanoilo,
tal como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tal como
terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos
arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos
arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr), y
1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo;
grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y
terc-butildimetilsililo (TBDMS); y
similares.
El término "grupo hidroxi protector"
significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones
indeseadas de un grupo hidróxilo. El término "grupo hidroxi
protector" significa un grupo protector adecuado para prevenir
reacciones indeseables en un grupo hidróxilo. Grupos hidróxilo
protectores representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos
sililo incluyendo grupos
tri(1-6C)alquilsililo, tales como
trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),
terc-butildimetilsililo (TBS) y similares;
ésteres (grupos acilo) incluyendo grupos
(1-6C)alcanoilo, tales como formilo, acetilo
y similares; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn),
p-metoxibencilo (PMB),
9-fluorenilmetilo (Fm), difenilmetilo (benzhidrilo,
DPM) y similares. Adicionalmente, dos grupos hidróxilo pueden
también ser protegidos como un grupo alquilideno, tal como
prop-2-ilidina, formado, por
ejemplo, por reacción con una cetona, tal como acetona.
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Compuestos de la invención pueden ser obtenidos
a partir de materias primas fácilmente disponibles usando los
siguientes métodos generales y procedimientos. Aunque un aspecto
particular de la presente invención está ilustrado en los esquemas
a continuación, los expertos en la técnica reconocerán que todos
los aspectos de la presente invención pueden ser preparados usando
los métodos descritos aquí o usando otros métodos, reactivos y
materias primas conocidas por los expertos en la técnica. También
será apreciado que cuando se dan condiciones del proceso típicas o
preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos,
proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.),
otras condiciones del proceso pueden también ser usadas a menos que
se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden
variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero
estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la
técnica por procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como será evidente para los
expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden
ser necesarios para prevenir que determinados grupos funcionales
experimenten reacciones indeseadas. La elección de un grupo
protector adecuado para un grupo funcional particular, al igual que
condiciones adecuadas para protección y desprotección, son
conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de
protección, y su introducción y eliminación, están descritos en T.
W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,
Tercera Edición, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en la
misma.
Los sustituyentes y variables mostrados en los
siguientes esquemas tienen las definiciones proporcionadas aquí a
menos que se indique lo contrario.
En un método de síntesis, los compuestos de
fórmula (I) son preparados como está ilustrado en el Esquema A:
\newpage
Esquema
A
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\vskip1.000000\baselineskip
En esquema A, un compuesto de fórmula (III)
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, n e Y son tal y como se
define aquí, es reaccionado con un compuesto de fórmula (IV) donde
L^{1} es un grupo de salida, tal como halo, por ejemplo, cloro, o
etoxi, o L^{1}-R^{4} es un ácido carboxílico,
es decir, L^{1} representa un grupo hidroxi.
Condiciones de reacción óptimas para la reacción
del Esquema A pueden variar dependiendo de las propiedades químicas
del reactivo L^{1}-R^{4}, como ya conocen
aquellos expertos en la técnica.
Por ejemplo, cuando L^{1} es un grupo de
salida de halo, tal como cloro, la reacción es normalmente
conducida contactando un compuesto de fórmula (III) con entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes de un compuesto
de fórmula (IV) en un diluyente inerte, tal como diclorometano, en
presencia de un exceso de una base, por ejemplo, entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes de base, tal
como N,N-diisopropiletilamina o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU). Diluyentes inertes adecuados también incluyen
N,N-dimetilformamida (DMF), triclorometano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tetrahidrofurano, y
similares. La reacción es normalmente conducida a una temperatura
en la gama de aproximadamente -100ºC a aproximadamente
30ºC durante aproximadamente un cuarto de hora hasta
aproximadamente 2 horas, o hasta que la reacción esté
sustancialmente completa. Reactivos ejemplares
L^{1}-R^{4} incluyen metanosulfonilcloruro y
acetilcloruro, y similares.
Cuando el reactivo
L^{1}-R^{4} es un ácido carboxílico, el Esquema
A representa una reacción de acoplamiento de amida que es
normalmente conducida poniendo en contacto un compuesto de fórmula
(III) con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes
de un ácido carboxílico en un diluyente inerte, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, en presencia de un
agente de acoplamiento tal como
benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio
hexafluorofosfato (PyBOP). La reacción es normalmente conducida a
temperatura ambiente, durante aproximadamente un cuarto de hora
hasta aproximadamente 2 horas, o hasta que la reacción está
sustancialmente completa. Agentes de acoplamiento adecuados
alternativos incluyen 1,3 diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), y PyBOP combinado con
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt).
El acoplamiento de amida de un compuesto de
fórmula (III) con un ácido carboxílico de forma alternativa puede
ser realizado convirtiendo el ácido carboxílico en un éster
activado, tal como un éster de N-hidroxi succinimida
(NHS) o éster ap-nitrofenilo, o un imidazol ácido,
que es luego reaccionado con un compuesto de fórmula (III).
Cuando el reactivo
L^{1}-R^{4} es un líquido, por ejemplo etil
formato, la reacción puede ser realizada disolviendo un compuesto
de fórmula (III) en un gran exceso del reactivo
L^{1}-R^{4}, y calentando a una temperatura de
entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC durante
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 24 horas.
El producto de fórmula (I) es aislado y
purificado por procedimientos convencionales. Por ejemplo, el
producto puede ser concentrado hasta sequedad bajo presión
reducida, absorbido en una solución ácida acuosa débil y purificado
por cromatografía HPLC.
De forma similar, compuestos de fórmula (I)
pueden también ser preparados por N-alquilación de
un compuesto de la forma de fórmula (I) donde R^{2} es hidrógeno,
que puede ser preparado por los esquemas descritos aquí, a
excepción de la sustitución de los reactivos apropiados. La reacción
de N-alquilación es normalmente realizada
contactando un compuesto de la forma de fórmula (I) donde R^{2}
es hidrógeno, con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4
equivalentes de un compuesto de la fórmula
L^{2}-R^{2} donde L^{2} es un grupo de salida
tal como halo (cloro, yodo o bromo), o un grupo de éster sulfónico,
tal como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y
R^{2} es C_{3-4} alquilo o
C_{3-6} cicloalquilo. Esta reacción es normalmente
conducida en un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida
en presencia de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4
equivalentes de base fuerte, tal como
terc-butóxido de potasio. Normalmente, la
reacción es conducida a una temperatura de entre aproximadamente
60ºC y aproximadamente 100ºC durante entre aproximadamente 6 y
aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción esté
sustancialmente completa.
En otra alternativa adicional, compuestos de
fórmula (I) donde R^{1} es distinto de hidrógeno son preparados
por procesos convencionales de compuestos de fórmula (I) donde
R^{1} es hidrógeno.
En otro método de síntesis, compuestos de
fórmula (II) pueden ser preparados como está ilustrado en el
Esquema B:
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
por aminación reductiva de un
aldehído de fórmula (V) o un hidrato de un aldehído (V). La
aminación reductiva es normalmente conducida contactando un
compuesto de fórmula (V) con entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 6 equivalentes de un compuesto de amina de fórmula
(VI) en presencia de un agente reductor. Agentes reductores
adecuados, por ejemplo, incluyen hidrógeno en presencia de un
catalizador metálico de grupo VIII, tal como paladio en carbón, o
un borohidruro, tal como triacetoxiborohidruro de sodio,
cianoborohiduro de sodio, cianoborohiduro de litio, y similares.
Solventes convenientes incluyen hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano (DCM), y alcoholes, tales como metanol.
Normalmente, la reacción es conducida a una temperatura de entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC durante entre
aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 4 horas, o hasta que la
reacción esté sustancialmente
completa.
Las condiciones de reacción óptimas para la
reacción del esquema B puede variar dependiendo de las propiedades
químicas de un compuesto de fórmula (VI), como ya conocen aquellos
expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (VI) están
disponibles de fuentes comerciales o pueden ser obtenidos a partir
de materias primas fácilmente disponibles, como se discute en los
ejemplos contenidos aquí.
Un compuesto de fórmula (III) puede ser
preparado como está ilustrado en el Esquema C:
\newpage
Esquema
C
donde P^{2} es un grupo amino
protector; y L^{3} y L^{4} son grupos de
salida.
Un contraión cargado negativamente está también
presente asociado al compuesto intermedio cargado positivamente (5)
o (5').
Un ácido carboxílico sustituido con quinolinona
(1) puede ser fácilmente preparado por procedimientos similares a
aquellos proporcionados en la bibliografía en Suzuki et al,
Heterocycles, 2000, 53, 2471-2485 y descrito en los
ejemplos a continuación.
Un aminotropano (2) o aminoazabiciclooctano
protegido puede ser obtenido a partir de materias primas fácilmente
disponibles. Por ejemplo, cuando el grupo protector P^{2} es Boc,
el tropano protegido puede ser preparado contactando
2,5-dimetoxi tetrahidrofurano con entre
aproximadamente 1 y 2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente
1,5 equivalentes de bencil amina y un exceso ligero, por ejemplo
aproximadamente 1,1 equivalentes, de ácido
1,3-acetonadicarboxílico en una solución acídica
acuosa en presencia de un agente amortiguador tal como hidrógeno
fosfato de sodio. La mezcla reactiva se calienta a entre
aproximadamente 60ºC y aproximadamente 100ºC para asegurar
descarboxilación de cualquier producto intermedio carboxilado en el
producto,
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona,
comúnmente N-benciltropanona. El producto es
normalmente reaccionado con un exceso ligero de dicarbonato de
di-terc-butilo, por ejemplo,
aproximadamente 1.1 equivalentes, bajo una atmósfera de hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal de transición para
proporcionar un producto intermedio protegido con Boc, éster
terc-butílico de ácido
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico.
La reacción es normalmente conducida a temperatura ambiente durante
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 72 horas. Finalmente, el
éster es contactado con un gran exceso, por ejemplo entre
aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 equivalentes, de
formato de amonio en un diluyente inerte, tal como metanol, en
presencia de un catalizador de metal de transición para
proporcionar un aminotropano en la configuración endo, normalmente,
más del 99% en la configuración endo. El producto puede ser
purificado por procedimientos convencionales, como por ejemplo por
extracción alcalina.
El compuesto intermedio (3) puede ser preparado
acoplando un ácido carboxílico sustituido con quinolinona (1) con
un aminotropano protegido (2) bajo condiciones similares a aquellas
descritas en esquema A para formación de enlaces amida. El grupo
protector P^{2} puede ser eliminado por procedimientos estándares
para proporcionar un compuesto intermedio (3). Por ejemplo cuando
el grupo protector es Boc, normalmente la eliminación es por
tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético,
suministrando la sal ácida del producto intermedio. La sal ácida del
compuesto intermedio (3) puede ser convertida a la base libre, si
se desea, por tratamiento convencional con base. El grupo protector
Cbz, como otro ejemplo, es convenientemente eliminado por
hidrogenólisis sobre un catalizador metálico adecuado, tal como
paladio en carbono.
Será entendido que en la reacción anteriormente
descrita, y en otros procesos descritos aquí que usan el compuesto
intermedio (3), el compuesto intermedio (3) puede ser suministrado
en forma de base libre o en una forma de sal, con ajuste apropiado
de las condiciones de reacción, según sea necesario, como es
conocido por los expertos en la técnica.
Un producto intermedio de acetidina (5) puede
ser preparado reaccionando un compuesto intermedio (3) con un
compuesto de oxirano, donde L^{3} representa un grupo de salida
tal como bromo, cloro, o yodo, para formar una sal de acetidina de
fórmula (5). El compuesto de oxirano puede ser, por ejemplo,
2-bromometiloxirano (comúnmente, epibromohidrina).
Esta reacción es normalmente conducida contactando el compuesto
intermedio (3) con entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4
equivalentes de 2-bromometiloxirano en un diluyente
polar, tal como etanol. La reacción es normalmente conducida a
temperatura ambiente durante entre aproximadamente 24 y
aproximadamente 48 horas o hasta que la reacción esté
sustancialmente completa.
Un producto intermedio de acetidina de fórmula
(5'), donde R^{3} es C_{1-3} alquilo, puede ser
preparado contactando el producto intermedio (5) con ligeramente
menos que un equivalente a aproximadamente un equivalente de un
compuesto de fórmula L^{4}-R^{3}, donde R^{3}
es C_{1-3} alquilo, y L^{4} es un grupo de
salida, tal como halo (cloro, bromo, o yodo) o similar; en un
diluyente inerte en presencia de entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 3 equivalentes de una base fuerte, tal como
terc-butóxido de potasio o hidruro sódico. La
reacción es normalmente conducida a temperatura ambiente durante
entre aproximadamente un cuarto de hora hasta una hora, o hasta que
la reacción esté sustancialmente completa. Diluyentes inertes
adecuados incluyen diclorometano, triclorometano,
1,1,2,2-tetracloroetano, y similares.
Un compuesto de fórmula (III) puede ser
preparado al reaccionar un compuesto de acetidina de fórmula (5) o
(5') con un compuesto de amina de fórmula (6) en presencia de una
base para proporcionar un compuesto de fórmula (III). Normalmente,
el producto intermedio de acetidina es disuelto en un diluyente
inerte, tal como metanol, en presencia de una base, y contactado
con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 equivalentes, tal
como entre aproximadamente 1 y 3 equivalentes, de la amina. La
reacción es normalmente conducida a una temperatura de entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC durante entre
aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas o hasta que la
reacción esté sustancialmente completa.
Un compuesto de fórmula (V) puede ser preparado
como está ilustrado en el Esquema D:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
En el Esquema D, un producto intermedio de
acetidina (5) o (5'), donde R^{3} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo respectivamente, es reaccionado
con un amino acetal (7). El producto intermedio de acetal (8) es
luego reaccionado con un compuesto de fórmula (IV),
L^{1}-R^{4}, donde L^{1} es un grupo de
salida, para proporcionar un producto intermedio de aminoacetal
(9). El producto intermedio de aminoacetal (9) es luego hidrolizado
para formar un compuesto aldehído de fórmula (V) o el hidrato de
aldehído (V). El proceso del Esquema D está descrito adicionalmente
en los
Ejemplos 3-4.
Ejemplos 3-4.
Una solución de un producto intermedio de
acetidina en un diluyente inerte, tal como etanol, es mezclado con
un amino acetal (7), tal como aminoacetaldehido dimetilacetal, en
presencia de una base. Bases adecuadas incluyen DIPEA, DBU y
similares. La mezcla es normalmente hecha refluir y agitada durante
aproximadamente 6 horas a aproximadamente 20 horas, después
concentrada bajo presión reducida para proporcionar un producto
intermedio de acetal (8).
Normalmente, una solución de producto intermedio
(8) en un diluyente inerte, tal como diclorometano, en presencia de
una base, tal como DIPEA, es reaccionada con entre aproximadamente
1 y aproximadamente 3 equivalentes del compuesto (IV),
L^{1}-R^{4}, (donde L^{1} es un grupo de
salida tal como halo, y R^{4} es
-C(O)O-C_{1-3}
alquilo o
-C(O)-C_{1-3}
alquilo). La reacción es normalmente conducida a entre
aproximadamente -20ºC y aproximadamente 20ºC durante
entre aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 12 horas. La
reacción agitada es dejada calentar hasta la temperatura ambiente.
La mezcla reactiva es concentrada y purificada para proporcionar el
producto intermedio (9).
El producto intermedio de acetal (9) es
normalmente contactado con un ácido, tal como ácido clorhídrico
acuoso, y agitado durante entre aproximadamente 30 minutos y
aproximadamente 2 horas. Luego el reactivo en exceso es eliminado.
La mezcla reactiva es diluida con acetonitrilo acuoso y después
liofilizada para proporcionar un compuesto de fórmula (V).
De forma alternativa, los compuestos de fórmula
(I) pueden ser preparados como está ilustrado en el Esquema E
mostrado abajo:
Esquema
E
al reaccionar un compuesto de
fórmula (VII) donde L^{5} es un grupo de salida, tal como halo,
con un compuesto de fórmula
(VIII).
Condiciones de reacción óptimas para la reacción
del esquema E pueden variar dependiendo de las propiedades químicas
del reactivo H-Y, como ya conocen los expertos en
la técnica.
Un compuesto de fórmula (VII) puede ser
preparado reduciendo un compuesto de fórmula (V) a un alcohol en
presencia de un agente reductor, tal como hidrógeno y un
catalizador metálico, o un borohidruro, tal como borohidruro de
sodio, y después reaccionando el producto de alcohol con un
reactivo, tal como tribromuro de fósforo o cloruro de tionilo, para
proporcionar un compuesto de fórmula (VII).
De forma alternativa, cuando R^{4} es
-S(O)_{2}-C_{1-3}
alquilo, un compuesto de fórmula (I) puede ser preparado según
Esquema F:
Esquema
F
donde L^{6} es un grupo de
salida, tal como halo, y el asterisco denota un centro quiral. El
proceso que utiliza un compuesto de fórmula (IX) es útil para
preparar compuestos de fórmula (I) donde la estereoquímica en el
carbono marcado por el asterisco es específicamente (R) o (S) al
igual que para preparar compuestos no
quirales.
Normalmente, un compuesto de fórmula (IX) es
contactado con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6
equivalentes de compuesto (X) en un diluyente polar, tal como
metanol, etanol, DMF, NMP, o similar, en presencia de 2 a 3
equivalentes de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina, carbonato
potásico, hidróxido sódico, y similares. La reacción es normalmente
conducida a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 120ºC durante entre aproximadamente 12 y
aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción esté
sustancialmente completa para proporcionar un compuesto de fórmula
(I).
En un método alternativo de síntesis, un
compuesto de fórmula (I) puede ser preparado como está ilustrado en
el Esquema G:
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Esquema
G
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{7} es un grupo de
salida, tal como halo, y el asterisco denota un centro
quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma alternativa, un compuesto de fórmula
(I) donde R^{3} es hidrógeno, y el asterisco denota un centro
quiral, puede ser preparado como está ilustrado en el Esquema
H:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Esquemas G y H son útiles para preparar
compuestos de fórmulas (I) donde la estereoquímica en el centro
marcado por el asterisco es específicamente (R) o (S) al igual que
para preparar compuestos no quirales.
Normalmente, un compuesto de fórmula (3) es
puesto en contacto con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4
equivalentes de un compuesto de fórmula (XI) en un diluyente polar,
tal como metanol, N,N-dimetilformamida
(DMF), o similar, en presencia de más de un equivalente de una base,
tal como N,N-diisopropiletilamina o similar.
De forma alternativa, un compuesto de fórmula (3) es contactado con
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 equivalentes de un
compuesto de fórmula (XII) en un diluyente polar, tal como metanol,
N,N-dimetilformamida (DMF), o similar. La
reacción es normalmente conducida a una temperatura de entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 100ºC durante entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas, o hasta que la
reacción esté sustancialmente completa para proporcionar un
compuesto de fórmula (I).
En otro proceso alternativo, un compuesto de
fórmula (I) puede ser preparado según el Esquema J:
\newpage
Esquema
J
La reacción del Esquema J es normalmente
conducida bajo condiciones de acoplamiento de amida conocidas en la
técnica. Normalmente, esta reacción es conducida convirtiendo un
ácido carboxílico (es decir, un compuesto de fórmula (1)) en un
cloruro de ácido contactando el compuesto (1) con al menos un
equivalente, preferiblemente entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 2 equivalentes de un agente activante tal como
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un diluyente aromático,
tal como tolueno, benceno, xileno, o similar. La reacción es
normalmente conducida a una temperatura que varía de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC durante
aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, o hasta que
la reacción esté sustancialmente completa.
La solución de cloruro de ácido es normalmente
añadida a una mezcla bifásica de aproximadamente 1 equivalente del
aminotropano (un compuesto de fórmula (XIII)) para formar un
compuesto de fórmula (I). La mezcla bifásica de un compuesto de
fórmula (XIII) es generalmente preparada disolviendo un compuesto
de fórmula (XIII) en un diluyente aromático, tal como tolueno, y
añadiendo una solución acuosa que contiene un exceso de base, tal
como hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblemente
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes de base.
De forma alternativa, el acoplamiento de amida
de un compuesto de fórmula (XIII) con el compuesto de ácido
carboxílico de fórmula (1) puede ser realizado en presencia de un
agente de acoplamiento tal como 1,3 diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(EDC), o
benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio
hexafluorofosfato (PyBop), opcionalmente combinado con
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt), como se ha descrito anteriormente en el Esquema A para el
acoplamiento de amida de un compuesto de fórmula (III) con un ácido
carboxílico (L^{1}-R^{4}). En otra alternativa,
el acoplamiento de amida del Esquema J puede ser realizado
convirtiendo un compuesto de fórmula (1) en un éster activado, como
se describe en el esquema A aquí.
En otro proceso alternativo, cuando R^{4} es
-C(O)O-C_{1-3}
alquilo o
-C(O)-C_{1-3}
alquilo un compuesto de fórmula (I) puede ser preparado según el
Esquema K:
Esquema
K
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al reaccionar un compuesto de
acetidina de fórmula (5) o (5') con un compuesto de fórmula (XIV)
en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico.
Normalmente, el producto intermedio de acetidina es disuelto en un
diluyente polar, tal como DMF, en presencia de una base fuerte, y
contactado con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8
equivalentes, tal como entre aproximadamente 1 y 3 equivalentes, de
la amina protegida. La reacción es normalmente conducida a una
temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 100ºC
durante entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24 horas o hasta
que la reacción esté sustancialmente
completa.
Reactivos L^{1}-R^{4},
L^{2}-R^{2}, L^{4}-R^{3},
H-Y, compuestos de fórmulas (IX), (X), (XI), (XII),
(XIII), y (XIV), y otros productos intermedios son fácilmente
preparados por procedimientos estándares de materias primas comunes
o están disponibles comercialmente. Detalles adicionales respecto a
condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para
preparar compuestos representativos de la invención o productos
intermedios para los mismos están descritos en los ejemplos a
continuación.
Por consiguiente, en un aspecto del método, la
invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o
estereoisómero del mismo, el proceso comprendiendo:
(a) reaccionar un compuesto de fórmula
(III):
o una sal o estereoisómero o
derivado protegido del
mismo;
con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)L^{1}-R^{4}
donde L^{1} es un grupo de
salida;
o
(b) reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
donde L^{5} es un grupo de
salida; o una sal o estereoisómero o derivado protegido del
mismo;
con un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)H-Y
para proporcionar un compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o
estereoisómero del
mismo.
La invención adicionalmente proporciona un
proceso para preparar un compuesto de fórmula (II), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, el
proceso comprendiendo:
reaccionar un compuesto de fórmula (V):
o una sal, hidrato, estereoisómero
o derivado protegido del
mismo;
con un compuesto de fórmula (VI):
en presencia de un agente reductor
para proporcionar un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del
mismo.
En otras formas de realización, esta invención
se refiere a los otros procesos descritos aquí; y a los productos
preparados por cualquiera de los procesos descritos aquí.
La invención además proporciona un compuesto de
fórmula (III), o una sal o estereoisómero o derivado protegido. En
un aspecto específico, la invención proporciona un compuesto de
fórmula (III), o una sal o estereoisómero o derivado protegido del
mismo, donde Y es una fracción de fórmula (a) y R^{1}, R^{2},
R^{3}, y n son tal y como se define aquí.
Los compuestos de
quinolinona-carboxamida de la invención son
normalmente administrados a un paciente en forma de una composición
farmacéutica. Composiciones farmacéuticas de este tipo pueden ser
administradas al paciente por cualquier forma de administración
aceptable incluyendo, pero sin limitarse a vías de administración
oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada, tópica (incluso
transdérmica) y parenteral.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de
composiciones, la invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I) o una sal derivada farmacéuticamente
aceptable. Opcionalmente, tales composiciones farmacéuticas pueden
contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación si se
desea.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
normalmente contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención o una sal derivada
farmacéuticamente aceptable. Normalmente, tales composiciones
farmacéuticas contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
95% en peso del agente activo; preferiblemente, de aproximadamente
5 a aproximadamente el 70% en peso; y más preferiblemente de
aproximadamente 10 a aproximadamente el 60% en peso del agente
activo.
Cualquier portador o excipiente convencional
puede ser usado en las composiciones farmacéuticas de la invención.
La elección de un portador o excipiente particular, o combinaciones
de portadores o excipientes, dependerán del modo de administración
que se use para tratar a un paciente particular o tipo de condición
médica o estado de enfermedad. A este respecto, la preparación de
una composición farmacéutica adecuada para un modo particular de
administración está bien dentro del alcance de los expertos en las
técnicas farmacéuticas. Además, los ingredientes para este tipo de
composiciones están comercialmente disponibles por, por ejemplo,
Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Para una ilustración
adicional, técnicas de formulación convencionales adicionales,
están descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
20ª Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland
(2000); y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery Systems, 7ª Edición, Lippincott Williams & White,
Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materias que pueden
servir como portadores aceptables farmacéuticamente incluyen, pero
no se limitan a, los siguientes: (1) azúcares, tales como lactosa,
glucosa y sacarosa; (2) almidones, tal como almidón de maíz y
almidón de patata; (3) celulosa, tal como celulosa microcristalina,
y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio,
etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5)
malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca
de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tales como aceite
de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de alazor,
aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja;
(10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tal como
glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tal
como etil oleato y etil laurato; (13) agar; (14) agentes
amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de
aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógeno; (17)
solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol
etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias
no tóxicas compatibles empleadas en composiciones
farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
son normalmente preparadas mezclando o combinando íntegra e
íntimamente un compuesto de la invención con un portador
farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si
es necesario o deseado, la mezcla resultante uniformemente mezclada
puede después ser formada o cargada en comprimidos, cápsulas,
píldoras y similares usando procedimientos y equipamiento
convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
son preferiblemente envasadas en una forma de dosificación
unitaria. El término "forma de dosificación unitaria"
significa una unidad físicamente separada adecuada para dosificar a
un paciente, es decir, cada unidad conteniendo una cantidad
predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto
terapéutico deseado bien sólo o en combinación con una o más
unidades adicionales. Por ejemplo, formas de dosificación unitaria
de este tipo pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras, y
similares.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral pueden estar en forma de cápsulas,
comprimidos, píldoras, pastillas, sellos para medicamentos, grageas,
polvos, gránulos; o como una solución o una suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de
aceite-en-agua o de
agua-en-aceite; o como un elixir o
jarabe; y similares; cada una conteniendo una cantidad
predeterminada de un compuesto de la presente invención como una
sustancia activa.
Cuando se destina para administración oral en
una dosificación unitaria sólida (es decir, como cápsulas,
comprimidos, píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas
de la invención normalmente comprenderán un compuesto de la
presente invención como la sustancia activa y uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato
dicálcico. Opcionalmente o de forma alternativa, formas de
dosificación sólidas de este tipo pueden también comprender: (1)
productos de relleno o extendedores, tales como almidones, celulosa
microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido
silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3)
humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata
o de tapioca, ácido algínico, silicatos determinados, y/o carbonato
sódico; (5) agentes retardantes de la solución, tal como parafina;
(6) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio
cuaternario; (7) agentes de humidificación, tales como alcohol
cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tal como
caolín y/o arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tal como talco,
estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, lauril sulfato de sodio, y/o mezclas derivadas; (10)
agentes colorantes; y (11) agentes amortiguadores.
Agentes de liberación, agentes de
humidificación, agentes de revestimiento, edulcorantes,
aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden
también estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la
invención. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables
incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido
ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, sulfito de
sodio metabisulfato de sodio y similares; (2) antioxidantes
solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo,
hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),
lecitina, galato de propilo, alfatocoferol, y similares; y (3)
agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico,
etilenodiamina de ácido tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido
tartárico, ácido fosfórico, y similares. Agentes de revestimiento
para comprimidos, cápsulas, píldoras y similares, incluyen aquellos
usados para revestimientos entéricos, tales como de ftalato del
acetato de celulosa (CAP), ftalato del acetato de polivinilo (PVAP),
ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros del éster del
ácido metacrílico-ácido metacrílico, trimelitato de acetato de
celulosa (CAT), carboximetil etil celulosa (CMEC), succinato de
acetato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS), y similares.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención pueden también ser formuladas para
proporcionar una liberación lenta o controlada de la sustancia
activa usando, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa en
proporciones variables; u otras matrices poliméricas, liposomas y/o
microesferas.
Además, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden opcionalmente contener agentes
opacificantes y pueden ser formulados de modo que éstas liberen la
sustancia activa sólo, o preferentemente, en una parte determinada
del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera
retardada. Ejemplos de composiciones de imbibición que pueden ser
usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. La sustancia activa
puede también estar en forma micro-encapsulada, si
fuera apropiado, con uno o más de los excipientes descritos
anterior-
mente.
mente.
Formas de dosificación de líquido adecuadas para
administración oral incluyen, como ilustración, emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Estas formas de dosificación de
líquido normalmente comprenden la sustancia activa y un diluyente
inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de
solubilización y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, aceites (tales como, por ejemplo,
aceites de semilla de algodón, chufa, maíz, germen, aceituna,
castóreo y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo,
politilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus
mezclas derivadas. Las suspensiones, además de la sustancia activa,
pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo,
alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietileno de sorbito) y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y sus
mezclas derivadas.
De forma alternativa, las composiciones
farmacéuticas de la invención son formuladas para administración
por inhalación. Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración por inhalación normalmente estarán en la forma de un
aerosol o un polvo. Tales composiciones son generalmente
administradas usando dispositivos de aplicación bien conocidos,
tales como un inhalador de dosis dosificada, un inhalador de polvo
seco, un nebulizador o un dispositivo de aplicación similar.
Cuando se administra por inhalación usando un
recipiente presurizado, las composiciones farmacéuticas de la
invención normalmente comprenderán la sustancia activa y un
propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado.
Adicionalmente, la composición farmacéutica
puede estar en forma de una cápsula o cartucho (hecho, por ejemplo,
de gelatina) que comprende un compuesto de la invención y un polvo
adecuado para el uso en un inhalador de polvo. Bases de polvo
adecuadas incluyen, por ejemplo, lactosa o almidón.
Los compuestos de la invención pueden también
ser administrados por vía transdérmica usando sistemas y
excipientes de aplicación transdérmica conocidos. Por ejemplo, un
compuesto de la invención puede ser mezclado con potenciadores de
permeación, tales como propilenglicol, monolaurato de
polietilenglicol,
azacicloalcan-2-onas y similares, e
incorporados en un parche o sistema de aplicación similar.
Excipientes adicionales incluyendo agentes de gelificación,
emulsionantes y tampones, pueden ser usados en estas composiciones
transdérmicas si se
desea.
desea.
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención:
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Ejemplo de formulación
A
Cápsulas de gelatina dura para administración
oral son preparadas de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego cargados en una
cápsula de gelatina dura (260 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
Cápsulas de gelatina dura para la administración
oral son preparadas como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego pasados a través de
una criba US nº. 45 mesh y cargada en una cápsula de gelatina dura
(200 mg de composición por cápsula).
\newpage
Ejemplo de formulación
C
Cápsulas para administración oral son preparadas
como sigue:
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego cargados en una
cápsula de gelatina (310 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
D
Comprimidos para administración oral son
preparados como sigue:
Procedimiento representativo: la
sustancia activa, almidón y celulosa son pasados a través de una
criba US nº. 45 mesh y mezcladas íntegramente. La solución de
polivinilpirrolidona es mezclada con los resultantes polvos, y esta
mezcla es luego pasada a través de una criba US nº. 14 mesh. Los
gránulos así producidos son secados a 50-60ºC y
pasados a través de una criba US nº. 18 mesh. El almidón de
carboximetilo de sodio, estearato de magnesio y talco (previamente
pasado a través de una criba US nº. 60 mesh) son luego añadidos a
los gránulos. Después de mezclar, la mezcla es comprimida en una
máquina de pastillas para proveer una pastilla con un peso de 100
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
E
Comprimidos para la administración oral son
preparados de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y después comprimidos para
formar comprimidos (440 mg de composición por pastilla).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
F
Comprimidos mono-marcados para
administración oral son preparados de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y comprimidos para formar
una pastilla mono-marcada (215 mg de composiciones
por pastilla).
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Ejemplo de formulación
G
Una suspensión para la administración oral es
preparada de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: los
ingredientes son mezclados para formar una suspensión que contiene
10 mg de sustancia activa por 10 ml de suspensión.
\newpage
Ejemplo de formulación
H
Un polvo seco para administración por inhalación
es preparado de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: la
sustancia activa es micronizada y luego mezclada con lactosa. Esta
mezcla mezclada es luego cargada en un cartucho de inhalación de
gelatina. El contenido del cartucho es administrado usando un
inhalador de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
I
Un polvo seco para administración por inhalación
en un inhalador de dosis dosificada es preparado de la siguiente
manera:
Procedimiento representativo: una
suspensión que contiene 5% peso de un compuesto de la invención y
0.1% peso de lecitina es preparada dispersando 10 g de compuesto
activo como partículas micronizadas con tamaño medio de partícula
de 10 \mum en una solución formada de 0.2 g de lecitina disuelta
en 200 ml de agua desmineralizada. La suspensión es pulverizada en
seco y el material resultante es micronizado en partículas que
tienen un diámetro medio inferior a 1.5 \mum. Las partículas son
cargadas en cartuchos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano
presurizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
J
Una formulación inyectable es preparada de la
siguiente manera:
Procedimiento representativo: los
ingredientes anteriores son mezclados y el pH es ajustado a 4 \pm
0,5 usando 0,5 N de HCl o 0,5 N de NaOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
K
Cápsulas para administración oral son preparadas
de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego cargados en una
cápsula de gelatina (tamaño #1, blanco, opaco) (264 mg de
composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
L
Cápsulas para la administración oral son
preparadas de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego cargados en una
cápsula de gelatina (tamaño #1, blanco, opaco) (148 mg de
composición por cápsula).
Será entendido que cualquier forma de los
compuestos de la invención, (es decir, base libre, sal
farmacéutica, o solvato) que es adecuada para el modo particular de
administración, puede ser usada en las composiciones farmacéuticas
mencionadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de
quinolinona-carboxamida de la invención son
agonistas del receptor 5-HT_{4} y en consecuencia
está previsto que sean útiles como agentes terapéuticos para tratar
condiciones médicas mediadas por receptores
5-HT_{4} o asociadas a la actividad del receptor
5-HT_{4}, es decir condiciones médicas que son
mejoradas por tratamiento con un agonista del receptor
5-HT_{4}. Condiciones médicas de este tipo
incluyen, pero no se limitan a, síndrome de intestino irritable
(IBS), estreñimiento crónico, dispepsia funcional, vaciado
retardado gástrico, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD),
gastroparesia, gastropatía diabética e idiopática, íleo
postoperatorio, pseudo-obstrucción intestinal, y
tránsito retardado inducido por fármacos. Además, ha sido sugerido
que algunos compuestos agonistas del receptor
5-HT_{4} pueden ser usados en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central incluyendo trastornos
cognitivos, trastornos de la conducta, trastornos del humor, y
trastornos de control de la función autónoma.
En particular, los compuestos de la invención
están previstos que sean útiles para tratar trastornos del tracto
GI provocados por motilidad reducida en mamíferos, incluyendo seres
humanos. Tales trastornos de motilidad gástrica incluyen, por
ilustración, estreñimiento crónico, síndrome del intestino
irritable, gastroparesia diabética e idiopática, y dispepsia
funcional.
Cuando se usa para tratar trastornos de
motilidad reducida del tracto GI u otras condiciones mediadas por
receptores 5-HT_{4}, los compuestos de la
invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o en varias dosis al día, aunque otras formas de
administración pueden ser usadas. La cantidad de agente activo
administrado por dosis o la cantidad total administrada al día
normalmente será determinada por un médico, a la luz de las
circunstancias pertinentes, incluyendo la condición para ser
tratada, la forma de administración elegida, el compuesto real
administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta
del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente,
y similares.
Dosis adecuadas para tratar trastornos de
motilidad reducida del tracto GI u otros trastornos mediados por
receptores 5-HT_{4} variarán de aproximadamente
0,0007 a aproximadamente 20 mg/kg/día de agente activo,
preferiblemente de aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 1
mg/kg/día. Para un humano de 70 kg de promedio, esto representaría
la cantidad desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 70 mg
al día de agente activo.
En un aspecto de la invención, los compuestos de
la invención se utilizan para tratar estreñimiento crónico. Cuando
se usa para tratar estreñimiento crónico, los compuestos de la
invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o en varias dosis al día. Preferiblemente, la dosis
para tratar estreñimiento crónico variará de aproximadamente 0.05 a
aproximadamente 70 mg al día.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención se utilizan para tratar el síndrome del intestino
irritable. Cuando se usan para tratar el síndrome del intestino
irritable con constipación predominante, los compuestos de la
invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o en varias dosis al día. Preferiblemente, la dosis
para tratar síndrome del intestino irritable con constipación
predominante variará de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70
mg al día.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención se utilizan para tratar la gastroparesia diabética.
Cuando se usan para tratar la gastroparesia diabética, los
compuestos de la invención normalmente serán administrados
oralmente en una única dosis diaria o en varias dosis al día.
Preferiblemente, la dosis para tratar la gastroparesia diabética
variará de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg al día.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención se utilizan para tratar la dispepsia funcional.
Cuando se usa para tratar la dispepsia funcional, los compuestos de
la invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o en varias dosis al día. Preferiblemente, la dosis
para tratar la dispepsia funcional variará de aproximadamente 0.05
a aproximadamente 70 mg al día.
Puesto que los compuestos de la invención son
agonistas del receptor 5-HT_{4}, estos compuestos
son también útiles como herramientas de investigación para
investigar o estudiar sistemas o muestras biológicos que tienen
receptores 5-HT_{4}, o para descubrir nuevos
agonistas del receptor 5-HT_{4}. Además, puesto
que los compuestos de la invención presentan selectividad de unión
para receptores 5-HT_{4} en comparación con la
unión a receptores de otros subtipos de 5-HT,
particularmente los receptores 5-HT_{3}, estos
compuestos son particularmente útiles para estudiar los efectos de
agonismo selectivo de los receptores 5-HT_{4} en
un sistema o muestra biológicos. Cualquier sistema o muestra
biológicos adecuados con receptores 5-HT_{4}
pueden ser empleados en este tipo de estudios que pueden ser
conducidos bien in vitro o in vivo. Sistemas o
muestras biológicos representativos adecuados para este tipo de
estudios incluyen, pero no se limitan a, células, extractos
celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos
(tales como ratones, ratas, conejillos de Indias, conejos, perros,
cerdos, etc.) y similares.
Por lo tanto, un sistema o muestra biológicos
que comprende un receptor 5-HT_{4} es contactado
con una cantidad que agoniza el receptor 5-HT_{4}
de un compuesto de la invención. Los efectos de agonización del
receptor 5-HT_{4} son luego determinados usando
procedimientos convencionales y equipamiento, tales como ensayos de
enlace del radioligando y ensayos funcionales. Estos ensayos
funcionales incluyen cambios mediados por ligandos en monofosfato
de adenosina cíclico intracelular (AMPc), cambios mediados por
ligandos en la actividad de la enzima adenilciclasa (que sintetiza
AMPc), cambios mediados por ligandos en incorporación de análogos de
trifosfato de guanosina (GTP), tal como
[^{35}S]GTP\gammaS (guanosina
5'-O-(\gamma-tio)trifosfato)
o GTP-Eu, en membranas aisladas por medio de
intercambio catalizado por receptor de análogos de GTP para
análogos de GDP, cambios mediados de ligandos en iones calcio
libres intracelulares (medidos, por ejemplo, con un lector de
placas de imaginería unida por fluorescencia o FLIPR® de Molecular
Devices, Inc), y medición de la activación de proteína quinasa
activada por mitógeno (MAPK). Un compuesto de la invención puede
agonizar o aumentar la activación de receptores
5-HT_{4} en cualquiera de los ensayos funcionales
catalogados arriba, o ensayos de una naturaleza similar. Una
cantidad agonizante del receptor 5-HT_{4} de un
compuesto de la invención normalmente variará de aproximadamente 1
nanomolar a aproximadamente 1000 nanomolar.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden ser usados como herramientas de investigación para descubrir
nuevos agonistas del receptor 5-HT_{4}: unión al
receptor 5-HT_{4} o datos funcionales para un
compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba es comparado
con la unión al receptor 5-HT_{4} o datos
funcionales para un compuesto de la invención para identificar
compuestos de prueba que tienen unión superior o actividad
funcional, si la hay. Esto incluye, la generación de datos de
comparación (usando los ensayos apropiados) y el análisis de los
datos de prueba para identificar compuestos de prueba de
interés.
Entre otras propiedades, compuestos de la
invención han sido encontrados para ser agonistas portentosos del
receptor 5-HT_{4} y para mostrar selectividad
sustancial para el subtipo del receptor 5-HT_{4}
sobre el subtipo del receptor 5-HT_{3} en ensayos
de enlace del radioligando. Además, se ha mostrado que compuestos
representativos no muestran un nivel inaceptable de inhibición de
la corriente de iones potasio en un modelo de fijación de voltaje
in vitro usando células enteras aisladas que expresan el
canal de potasio cardíaco de hERG. El ensayo de fijación de voltaje
es un método preclínico aceptado de evaluación del potencial para
agentes farmacéuticos para cambiar el modelo de repolarización
cardiaca, específicamente para causar, la denominada prolongación
de QT, que ha sido asociada a la arritmia cardiaca. (Cavero et
al., Opinion on Pharmacotherapy, 2000, 1,
947-73, Fermini et al., Nature Reviews
Drug Discovery, 2003, 2, 439-447) por
consiguiente, está previsto que las composiciones farmacéuticas que
comprenden compuestos de la invención tengan un perfil cardiaco
aceptable.
Estas propiedades, al igual que la utilidad de
los compuestos de la invención, pueden ser demostrados usando
varios ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por
los expertos en la técnica. Ensayos representativos están descritos
con más detalle en los siguientes ejemplos.
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos
son ofrecidos para ilustrar la invención, y no deben ser
interpretados de ninguna manera como limitadores del ámbito de la
invención. En los ejemplos abajo, las abreviaturas siguientes
tienen los significados siguientes a menos que se indique lo
contrario. Las abreviaturas que no estén definidas abajo tienen sus
significados generalmente aceptados.
- Boc =
- terc-butoxicarbonilo
- (Boc)_{2}O =
- di-terc-butil dicarbonato
- DCM =
- diclorometano
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- EtOAc =
- acetato de etilo
- MCPBA =
- ácido m-cloroperbenzoico
- MeCN =
- acetonitrilo
- MTBE =
- éter terc-butil metílico
- PyBOP =
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio
- R^{f} =
- factor de retención
- RT =
- temperatura ambiente
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- THF =
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos (incluyendo algunas aminas
secundarias) y solventes fueron comprados a proveedores comerciales
(Aldrich, Fluka, Sigma, etc.), y usados sin purificación adicional.
Las reacciones fueron realizadas bajo una atmósfera de nitrógeno, a
menos que se indique lo contrario. El progreso de mezclas de
reacción fue vigilado por cromatografía en capa fina (TLC),
cromatografía en fase líquida de alto rendimiento analítico (anal.
HPLC), y espectrometría de masas, los detalles siendo dados abajo y
por separado en ejemplos específicos de reacciones. Mezclas de
reacción fueron elaboradas como se describe específicamente en cada
reacción; comúnmente éstas fueron purificadas por extracción y
otros métodos de purificación tales como temperatura, y
cristalización dependiente de solvente, y precipitación. Además,
mezclas de reacción fueron rutinariamente purificadas por HPLC
preparatoria: un protocolo general está descrito abajo. La
caracterización de productos reactivos fue rutinariamente realizada
por espectrometría de masas y ^{1}H-NMR. Para
medición por RMN, las muestras fueron disueltas en solvente
deuterizado (CD_{3}OD, CDCl_{3}, o
DMSO-d_{6}), y espectros
^{1}H-NMR fueron adquiridos con un instrumento
Varian Gemini 2000 (300 MHz) bajo condiciones de observación
estándares. La identificación espectrométrica de masas de compuestos
fue realizada por un método de ionización por electrospray (ESMS)
con un instrumento de Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos crudos fueron disueltos en 50%
MeCN/H_{2}O (con 0,1% TFA) a 0,5-1.0 mg/ml
concentración, y analizados usando las condiciones siguientes:
- Columna:
- Zorbax Bonus-RP (3,5 \mum de tamaño de partícula, 2,1 x 50 mm)
- Velocidad de flujo:
- 0,5 ml/min
- Fases móviles:
- A = 90% MeCN/10% H_{2}O/0.1% TEA
- \quad
- B = 98% H_{2}O/2% MeCN/0.1% TFA
- Gradiente:
- 10% A/90% B (0-0.5 min);
- \quad
- 10% A/90% B a 50% A/50% B (lineal, 0,5-5 min)
- Longitud de onda de detector:
- 214, 254, y 280 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones alternativas, cuando se usan, son
indicadas explícitamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos crudos fueron disueltos en 50% de
ácido acético en agua a 50-100 mg/ml de
concentración, filtrados, y fraccionados usando el procedimiento
siguiente:
- Columna:
- YMC Pack-pro C 18 (50a x 20 mm; ID = 5 \mum)
- Velocidad de flujo:
- 40 ml/min
- Fases móviles:
- A = 90% MeCN/10% H_{2}O/0.1% TEA
- \quad
- B = 98% H_{2}O/2% MeCN/0.1% TFA
- Gradiente:
- 10% A/90% B a 50% A/50% B durante 30 min (lineal)
- Longitud de onda de detector:
- 214 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de varias aminas secundarias usadas
como productos intermedios en la síntesis de un compuesto de
fórmula (I) están descritos abajo.
Tiomorfolina-1,1-dióxido
fue obtenido a partir de tiomorfolina por la protección de la amina
secundaria a N-Boc tiomorfolina
((Boc)_{2}O, MeOH), oxidación a sulfona (mCPBA,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC), y desprotección del grupo
N-Boc para proporcionar la amina libre
(CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2})). (m/z):
[M+H]^{+} Calculado para C_{4}H_{9}NO_{2}S, 136,04;
encontrado, 135,9.
Los derivados de
N-sulfonilo de piperazina fueron preparados a
partir de N-Boc piperazina al reaccionar con su
respectivo cloruro de sulfonilo (iPr_{2}Net, CH_{2}Cl_{2},
0ºC), y desprotegiendo el grupo N-Boc
(CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2})).
1-Metanosulfonil-piperazina:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; neutro): (ppm) 3.1 (t, 4H),
2.9 (t, 4H), 2.7 (s, 3H).
1-(Metilsulfonil)metanosulfonil-piperazina:
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm) 2.90 (s,
3H), 3.02 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.61 (s, 2H).
Metanesulfonilpiperazina fue también preparada al reaccionar cloruro
de metanosulfonilo con piperazina en exceso (>2 equivalentes) en
agua.
Las formas isoméricas quirales racémicas o
individuales de 3-acetilaminopirrolidina fueron
preparadas mediante el tratamiento
N^{1}-Boc-3-aminopirrolidina
(racemato, 3R, o 3S) con cloruro de acetilo (iPr_{2}NEt,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC), y la desprotección del grupo
N-Boc (CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2})).
3-(Acetamido)pirrolidina: ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}; Sal de TFA): \delta (ppm) 4.2
(quin, 1H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.0 (m,
1H), 1.8 (br s, 4H).
3-((R)-2-Hidroxipropionamido)pirrolidina
fue preparada después de amidación de
N^{1}-Boc-3-aminopirrolidina
(ácido L-láctico, PyBOP, DMF, RT), y desprotección
del grupo N-Boc (CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2})). (m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{7}H_{14}N_{2}O_{2}, 159.11; encontrado, 159.0.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD; Sal de TFA): \delta
(ppm) 4.4 (quin, 1H), 4.1 (q, 1H), 3.5-3.4 (m, 2H),
3.3-3.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.3 (d,
3H).
Los derivados de
N^{3}-alcanosulfonilo de
(3R)-aminopirrolidina fueron obtenidos mediante el
tratamiento de
N^{1}-Boc-(3R)-aminopirrolidina
con cloruro de propionilsulfonilo o cloruro de
ciclohexilmetilsulfonilo (i-Pr_{2}NEt,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC), y la desprotección del grupo
N-Boc (CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2}).
3-(N-Acetil-N-metilamido)piperidina
fue obtenida a partir de t-butil éster de ácido
3-amino-piperidina-1-carboxílico
protegido con N^{3}-Cbz (De Costa, B.,
et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-43)
después de cuatro fases sintéticas: i) MeI, N-BuLi,
THF, -78ºc hasta rt; ii) H_{2}O (1 atm), 10% Pd/C, EtOH; iii)
AcCl, i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; iv)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. m/z:
[M+H]^{+} Calculado para C_{8}H_{16} N_{2} O:
157.13; encontrado, 157.2. ^{1}H-NMR (CD_{3} OD;
Sal de TFA): \delta (ppm) 4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H),
3.0 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.0 (s, 3H),
1.9-1.7 (m, 4H).
3-(N-Acetil-amido)piperidina
fue obtenida a partir de terc-butil éster de
ácido
3-amino-piperidina-1-carboxílico
después de N-acetilación y desprotección del grupo
N-Boc: i) AcCl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; ii)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD; Sal de TFA): \delta (ppm) 3.9 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H),
3.2 (m, 1H), 2.9 (dt, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.0-1.9
(m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.4 (m, 2H).
Los derivados de
N^{3}-alcanosulfonilo de
3-aminopiperidina fueron sintetizados al reaccionar
las formas quirales o racémicas de terc-butil
éster de ácido
3-amino-piperidina-1-carboxílico
con el cloruro de alcanosulfonilo respectivo
(i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}) y desprotegiendo
el grupo N-Boc (CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2})).
(3S)-3-(etanosulfonilamido)piperidina:
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm)
1.29(t, 3H, J1 = 7.4 Hz), 1.50-1.80 (m, 2H),
1.90-2.10 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.05 (q, 2H, J1 =
7.4 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.40 (d de d(br), 1H), 3.52 (m, 1H).
3S-Metilsulfonilmetanosulfonilamido-piperidina:
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm) 2.13 2.30
(m, 2H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.15 (s,
3H), 3.21 (m, 2H), 3.30 (br d, 1H), 3.74 (m, 1H).
3-(Metilamino)-1-acetilpirrolidina
fue obtenido a partir de
3-(metilamino)-1-bencilpirrolidina
(TCI America) después de cuatro fases: i) (Boc)_{2}O, MeOH,
rt; ii) H_{2}O (1 atm), 10% Pd/C, EtOH; iii) AcCl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; iv)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. (m/z):
[M+H]^{+} Calculado para C_{7}H_{14}N_{2}O: 143.12;
encontrado, 143.0.
3-(Metilamino)-1-(metanosulfonil)pirrolidina
fue obtenido a partir de
3-(metilamino)-1-bencilpirrolidina
después de cuatro fases: i) (Boc)_{2}O, MeOH, rt; ii)
H_{2}O (1 atm), 10% Pd/C, EtOH; iii) CH_{3}SO_{2}Cl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; iv)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. (m/z):
[M+H]^{+} Calculado para C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}S:
179.08; encontrado, 179.2.
3R-Metilamino-1-(metanosulfonil)pirrolidina
fue preparado de una manera similar a partir de
(3R)-(metilamino)-1-bencilpirrolidina.
Derivados de
tetrahidro-3-tiofenamina-1,1-dióxido
fueron preparados según el protocolo de Loev, B. J. Org. Chem.
1961, 26, 4394-9 al reaccionar
3-sulfoleno con una amina primaria requerida en
metanol (cat. KOH, rt).
N-Metil-3-tetrahidrotiofenamina-1,1-dióxido
(sal TFA): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9,4 (br s, 2H),
4,0-3,8 (quin, 1H), 3,6 3,5 (dd, 1H),
3,4-3,3 (m, 1H), 3,2-3,1 (m, 2H),
2,5 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H).
N-2-(1-hidroxi)etil-3-tetrahidrotiofenamina-1,1-dióxido:
(m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{6}H_{13}NO_{3}S: 180,07; encontrado, 180,2.
N-Metil-tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina-1,1-dióxido
fue obtenido a partir de
tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona:
i) MeNH_{2}O, NaBH_{4}; ii) (Boc)_{2}O, MeOH; iii)
mCPBA, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC; iv) CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2}. (m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{6}H_{13}NO_{2}S 164,07; encontrado, 164,9.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD; Sal de TFA): \delta
(ppm) 3,4-3,1 (m, 5H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (br d, 2H),
2,1 (br m, 2H).
1-Acetil-3-(metilamino)piperidina
fue obtenida a partir de
3-metilamino-piperidina protegida
con N^{3}-Cbz: i) AcCl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; ii) H_{2}O (1
atm), 10% Pd/C, EtOH. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 4.0 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4-3.2 (m,
2H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.6
(m, 4H).
1-(Metanosulfonil)-3-(metilamino)piperidina
fue obtenida a partir de
3-metilamino-piperidina protegida
con N^{3}-Cbz: i) CH_{3}SO_{2}Cl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; ii) H_{2}O (1
atm), 10% Pd/C, EtOH. (m/z): [M+H]^{+} Calculado
para C_{7}H_{16}N_{2}O_{2}S 193.10; encontrado, 193.0.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}; sal de
TFA): \delta (ppm) 3.4 (dd, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.10 (s, 3H),
3.0-2.9 (m, 2H), 2.8 (s, 3H),
1.85-1.75 (m, 2H), 1.6-1.4 (m,
2H).
Prolina dimetilamida, y iminodiacetonitrilo
fueron comprados a Bachem, y Aldrich, respectivamente.
Los N-derivados de piperazina
tales como 1-(metoxicarbonil)piperazina,
1-(dimetilaminocarbonil) piperazina, y
1-(dimetilaminosulfonil)piperazina fueron preparadas al
reaccionar piperazina con metilcloroformato,
dimetilaminocloroformato, o cloruro de dimetilaminosulfamoilo,
respectivamente.
1-Metilamino-2-metilsulfoniletano
se obtuvo al reaccionar metialemina con metil vinil sulfona en
metanol. N-[2-(2-metoxietilamino)etil],
N-metilmetanosulfonamida fue sintetizado empezando a
partir de etanodiamina parcialmente protegida con
N-Boc después de cuatro fases de reacciones
en una secuencia de la siguiente manera: i) cloruro de
metilosulfonilo, trietilamina; ii) Mel, Cs_{2}CO_{3}; iii) NaH,
1-bromo-2-metoxietano;
iv) CF_{3}CO_{2}H.
Isonipecotamida
(piperidina-4-carboxamida), y amida
de prolina fueron compradas a Aldrich.
2-Hidroximetilmorfolina estaba disponible por Tyger
Scientific Product.
Metil 4-piperidinilcarbamato fue
obtenido a partir de la reacción de
4-aminopiperidina protegida con
N_{1}-Boc con metilcloroformato seguido de
la desprotección del grupo N-Boc.
4-Piperidinol-dimetilcarbamato,
y
N-dimetil-N'-(3-piperidinil)urea
fueron preparados al reaccionar cloruro de dimetilcarbamoilo con
4-piperidinol protegido con
N-Boc o
N_{1}-Boc-3-aminopiperidina,
respectivamente.
3-(Metilamino)-1-(dimetilaminosulfonil)pirrolidina
se obtuvo al reaccionar
3-(N-metil-N-Boc-amino)
pirrolidina con cloruro de dimetilsulfamoilo.
2-(3-Pirrolidinil)isotiazolidina-1,1-dióxido
fue sintetizado mediante el tratamiento de
3-aminopirrolidina protegida con
N_{1}-Boc con cloruro de
3-cloropropilsulfonilo en presencia de trietilamina,
y el tratamiento de TFA seguido de la desprotección del grupo
Boc.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido clorhídrico concentrado (30 ml) fue
añadido a una solución heterogénea de 2,5-dimetoxi
tetrahidrofurano (82,2 g, 0,622 mol) en agua (170 ml) a la vez que
se agita. En un matraz separado enfriado a 0ºC (baño de hielo),
ácido clorhídrico concentrado (92 ml) fue añadido lentamente a una
solución de bencil amina (100 g, 0.933 mol) en agua (350 ml). La
solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano fue
agitada durante aproximadamente 20 min, diluida con agua (250 ml),
y luego la solución de bencil amina fue añadida, seguido de la
adición de una solución de ácido
1,3-acetonadicarboxílico (100 g, 0,684 mol) en agua
(400 ml) y luego la adición de hidrógeno fosfato de sodio (44 g,
0,31 mol) en agua (200 ml). El pH fue ajustado de pH 1 a pH \sim
4.5 usando NaOH al 40%. La resultante solución amarilla turbia y
pálida fue agitada durante toda la noche. La solución fue luego
acidificada hasta pH 3 desde pH 7.5 usando ácido clorhídrico al
50%, calentada a 85ºC y agitada durante 2 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente, basificada hasta pH 12 usando NaOH
al 40%, y extraída con DCM (3 x 500 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas
(MgSO_{4}), filtradas y concentradas bajo presión reducida para
ofrecer el producto intermedio del título crudo como un aceite
viscoso marrón (52 g).
\newpage
A una solución del intermedio crudo en metanol
(1000 ml) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (74.6 g, 0.342
mol) a 0ºC. La solución fue dejada calentar hasta la temperatura
ambiente y agitada durante toda la noche. El metanol fue eliminado
bajo presión reducida y el aceite resultante fue disuelto en
diclorometano (1000 ml). El intermedio fue extraído en 1 M de
H_{3}PO_{4} (1000 ml) y lavado con diclorometano (3 x 250 ml).
La capa acuosa fue basificada hasta pH 12 usando NaOH acuoso, y
extraída con diclorometano (3 x 500 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y concentradas
bajo presión reducida para producir el intermedio del título como
un aceite viscoso, marrón claro. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta (ppm) 7.5-7.2 (m, 5H,
C_{6}H_{5}), 3.7 (s, 2H, CH_{2} pH), 3.45 (amplio s, 2H,
CH-NBn), 2.7-2.6 (dd, 2H,
CH_{2}Co), 2.2-2.1 (dd, 2H, CH_{2}Co),
2.1-2.0 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 1.6 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2})). (m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{14}H_{17}NO 216.14; encontrado, 216.0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
(75 g, 0.348 mol) en EtOAc (300 ml) fue añadida una solución de
dicarbonato de di-terc-butilo
(83.6 g, 0.383 mol, 1.1 eq) en EtOAc (300 ml). La solución y
enjuague resultantes (100 ml EtOAc) fueron añadidos a un vaso de
hidrogenación de 1 L Parr conteniendo 23 g de hidróxido de paladio
(20% peso de Pd, base seca, en carbono, humedecido con agua a
\sim50%; p. ej. catalizador de Pearlman) bajo una corriente de
nitrógeno. El recipiente de reacción fue desgasificado (alternando
vacío y N_{2} cinco veces) y presurizado a 60 psi de gas H_{2}O.
La solución de reacción fue agitada durante dos días y recargada
con H_{2}O según fuera necesario para mantener la presión de
H_{2}O a 60 psi hasta que la reacción fuera completa según era
vigilada por cromatografía en capa fina de sílice. La solución fue
luego filtrada a través de una carga de Celite® y concentrada bajo
presión reducida para producir el intermedio del título de forma
cuantitativa como un aceite viscoso amarillo anaranjado. Fue usado
en la siguiente fase sin tratamiento adicional. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta (ppm) 4.5 (amplio, 2H,
CH-NBoc), 2.7 (amplio, 2H, CH_{2}CO),
2.4-2.3 (dd, 2H, CH_{2} CH_{2}), 2.1 (amplio m,
2H, CH_{2}CO), 1.7-1.6 (dd, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 1.5 (s, 9H, (CH_{3})_{3}COCON)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la fase
precedente (75,4 g, 0,335 mol) en metanol (1 L) se añadió formato
de amonio (422,5 g, 6.7 mol), agua (115 ml) y 65 g de paladio en
carbón activado (10% en base seca, humedecido con agua a \sim
50%; tipo E101 NE/W de Degussa) bajo una corriente de N_{2}
mientras se agitaba por medio de agitador mecánico. Después de 24 y
48 horas, partes adicionales de formato de amonio (132 g, 2,1 mol)
fueron añadidas cada vez. Una vez que cesó la progresión de la
reacción, conforme se vigilaba por HPLC anal. se añadió Celite®
(>500 g) y la resultante suspensión espesa fue filtrada y luego
el sólido recogido fue enjuagado con metanol (\sim500 ml). Los
filtrados fueron combinados y concentrados bajo presión reducida
hasta que todo el metanol había sido eliminado. La resultante
solución turbia bifásica fue luego diluida con 1M de ácido
fosfórico a un volumen final de \sim1,5 a 2,0 L a pH 2 y lavada
con diclorometano (3 x 700 ml). El estrato acuoso fue basificado
hasta pH 12 usando 40% de NaOH ac. y extraído con diclorometano (3
x 700 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre
MgSO_{4}, filtradas, y concentradas por evaporación giratoria,
después sometidas a vacío elevado dejando 52 g (70%) del producto
intermedio del título, comúnmente
N-Boc-endo-3-aminotropano,
como un sólido blanco a amarillo pálido. La proporción de isómero
de endo a exo amina del producto fue >99 basado en análisis de
^{1}H-NMR (>96% pureza por HPLC analítica).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 4.2-4.0
(amplio d, 2H, CHNBoc), 3.25 (t, 1H, CHNH_{2}O),
2.1-2.05 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H,
(CH_{3})_{3}OCON), 1.2-1.1 (amplio, 2H).
(m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{12}H_{22}N_{2}O_{2}) 227.18; encontrado, 227.2. HPLC
Analítica (método isocrático; 2:98 (A:B) a 90:10 (A:B) sobre 5
min): tiempo de retención = 3.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Acetona (228,2 ml, 3,11 mol) fue añadida a una
suspensión agitada de 2-aminofenilmetanol (255,2 g,
2,07 mol) y ácido acético (3,56 ml, 62 mmol) en agua (2 L) a la
temperatura ambiente. Después de 4 h, la suspensión fue enfriada a
0ºC y agitada durante 2,5 h adicionales y después fue filtrada. El
sólido fue recogido y lavado con agua y el sólido mojado fue
enfriado y secado por liofilización para producir
2,2,-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina
(332,2 g, 98%) como un sólido blanco mate. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz): 1,48 (s, 6H,
C(CH_{3})_{2}), 4,00 (bs, 1H, NH), 4,86 (S, 2H, CH_{2}), 6,66 (d, 1H, ArH), 6,81 (t, 1H, ArH), 6,96 (d, 1H, ArH), 7,10 (t, 1H,
ArH).
C(CH_{3})_{2}), 4,00 (bs, 1H, NH), 4,86 (S, 2H, CH_{2}), 6,66 (d, 1H, ArH), 6,81 (t, 1H, ArH), 6,96 (d, 1H, ArH), 7,10 (t, 1H,
ArH).
Una solución de
2,2,-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina
(125 g, 0,77 mol) en THF (1 L) fue filtrada a través de un embudo
de centelleo y luego añadida gota a gota por medio de un embudo de
adición, durante un periodo de 2,5 h, a una solución agitada de 1,0
M de LiAlH_{4} en THF (800 ml) a 0ºC. La reacción fue apagada por
adición lenta por porciones de Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O
(110 g), en un periodo de 1.5 h, a 0ºC. La mezcla reactiva fue
agitada durante toda la noche, filtrada y las sales sólidas fueron
lavadas íntegramente con THF. El filtrado fue concentrado bajo
presión reducida para producir
2-isopropilaminofenilmetanol (120 g, 95%) como un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 1.24 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3.15 (bs, 1H, OH),
3.61 (sept, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 4.57 (s, 2H,
CH_{2}), 6.59 (t, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H,
ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 7.15 (t, 1H,
ArH).
\newpage
Dióxido de manganeso (85% 182.6 g, 1.79 mol)
fue añadido a una solución agitada de
2-isopropilaminofenilmetanol (118 g, 0.71 mol) en
tolueno (800 ml) y la mezcla reactiva fue calentada a 117ºC durante
4 h. La mezcla reactiva fue dejada enfriar a temperatura ambiente
durante toda la noche y luego filtrada a través de un relleno de
celita que fue eluido con tolueno. El filtrado fue concentrado bajo
presión reducida para producir
2-isopropilaminobenzaldehido (105 g, 90%) como un
aceite naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 1.28 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3.76 (sept, 1H,
CH(CH_{3})_{2}),
6.65 (t, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH). 7.37 (d, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 9.79 (s, 1H, CHO).
6.65 (t, 1H, ArH), 6.69 (d, 1H, ArH). 7.37 (d, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 9.79 (s, 1H, CHO).
2,
2-Dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
comúnmente ácido de Meldrum, (166,9 g, 1,16 mol) fue añadido a una
solución agitada de 2-isopropilaminobenzaldehido
(105 g, 0,64 mol), ácido acético (73,6 ml, 1,29 mol) y
etilenodiamina (43,0 ml, 0,64 mol) en metanol (1 L) a 0ºC. La mezcla
reactiva fue agitada durante 1 h a 0ºC y luego a la temperatura
ambiente durante toda la noche. La resultante suspensión fue
filtrada y el sólido lavado con metanol y recogido para producir el
intermedio del título, ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(146 g, 98%) como un sólido blanco mate. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 MHz): 1,72 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}),
5,50 (bs, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 7,44 (t, 1H,
ArH), 7,75-7,77 (m, 2H, ArH), 7,82 (d,
1H, ArH), 8,89 (s, 1H, CH).
\vskip1.000000\baselineskip
Cloruro de tionilo (36,6 ml, 0,52 mol) fue
añadido a una suspensión agitada de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(80 g, 0,35 mol) en tolueno (600 ml) a 85ºC y la mezcla reactiva
fue después calentada a 95ºC durante 2 h. La mezcla reactiva fue
enfriada a temperatura ambiente y luego añadida durante 25 min a
una solución bifásica agitada enérgicamente de
terc-butil éster de ácido
(1S,3R,5R)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico
(78,2 g, 0,35 mol) e hidróxido sódico (69,2 g, 1,73 mol) en
tolueno/agua (1:1) (1L) a ºC. Después de 1 h, las capas fueron
dejadas separar y la fase orgánica concentrada bajo presión
reducida. La fase acuosa fue lavada con EtOAc (1 L) y después (500
ml) y los extractos combinados orgánicos usados para disolver el
residuo orgánico concentrado. Esta solución fue lavada con 1M de
H_{3}PO_{4} (500 ml), NaHCO_{3} sat. ac. (500 ml) y solución
salina (500 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada
bajo presión reducida para producir el intermedio del título (127.9
g, aprox. 84%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1.47 (s, 9H), 1.67 (d, 6H), 1.78-1.84 (m, 2H),
2.04-2.18 (m, 6H), 4.20-4.39 (m,
3H), 5.65 (bs, 1H), 7.26 (dd. 1H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H),
8.83 (s, 1H), 10. 63
(d, 1H).
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
TFA (300 ml) fue añadida a una solución agitada
del producto de la fase precedente (127,9 g) en CH_{2}Cl_{2}
(600 ml) a 0ºC. La mezcla reactiva fue calentada a temperatura
ambiente y agitada durante 1 h y después concentrada bajo presión
reducida. El residuo aceitoso marrón fue luego vertido en una
solución de éter agitada enérgicamente (3 L) y se formó un
precipitado sólido inmediatamente. La suspensión fue agitada durante
toda la noche y después el sólido recogido por filtración y lavado
con éter para producir el intermedio del título como su sal de
ácido trifluoroacético (131.7 g, 86% sobre dos fases) como un
sólido ligeramente amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.68 (d,
6H), 2.10 (d, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H),
2.44-2.61 (m, 2H), 4.08 (bs, 2H), 4.41 (m, 1H),
5.57 (bs, 1H), 7.31 (m. 1H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.83 (s,
1H), 9.38 (bd, 2H), 10. 78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Bromometiloxirano (10,72 ml,
129,5 mmol) fue añadido a una solución agitada de ácido
1-isopropil-2-oxo-1
dihidroquinolina-3-carboxílico
{(1s,3R,5R)-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
sal de ácido trifluoroacético (14,65 g, 43. 2 mmol) en etanol (150
ml) a la temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue agitada
durante 36 h, momento en que se formó un precipitado sólido. El
sólido fue recogido por filtración y lavado con etanol (70 ml) para
producir el título intermedio como la sal de bromuro (8.4 g).
(m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{23}H_{30}N_{3}O_{3} 396.23; encontrada, 396.5. Tiempo de
retención (anal. HPLC: 2-50% MeCN/H_{2}O O sobre 5
min) =
4.13 min.
4.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el proceso y reactivos descritos en el
Ejemplo 1, fase (h) arriba, excepto sustituyendo (etiltio)
etilamina por 2-(2-aminoetoxi)etanol, fue
preparado el producto intermedio del título de fórmula (III).
Después do que la mezcla de reacción fuera concentrada, el residuo
fue diluido con 1,5 ml de CH_{3}CO_{2}H al 50% en H_{2}O y
purificado por HPLC preparatoria de fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de diclorometano de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) (0,668 M, 67 \muL fue añadida al producto de la fase
precedente (11,1 mg, 0,015 mmol). La mezcla fue enfriada a 0ºC antes
de que se añadiera una solución de metanosulfonilcloruro en
diclorometano (1.268 M, 11. 8 \mul). El progreso de la reacción
fue vigilado por espectro de masas durante aproximadamente una hora
hasta que el producto deseado fuese observado junto con la materia
prima. Otros 11.8 \mul (1.268M) de solución de diclorometano de
metanosulfonilcloruro fue añadida. La mezcla fue agitada a 0ºC
durante otra hora. Luego la reacción fue apagada con una mezcla de
CH_{3}COOH al 50% en agua, concentrada, redisuelta en
CH_{3}COOH al 50% en agua, y purificada por HPLC preparatoria de
fase inversa para producir el compuesto del título como una sal de
ácido trifluoroacético. (m/z): [M+H]^{+} Calculado
para C_{28}R_{42}N_{4}O_{5}S_{2} 579.27; encontrado
579.2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)
carbonil]amino}spiro[acetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3,2,1]octano,
al producto de fase (g) del Ejemplo 1, (6,8 g, 14. 27 mmol) en
etanol (150 ml) se le añadió DIPEA (3,69 g, 28. 55 mmol) y
2,2-dimetoxietilamina (4,5 g, 42. 82 mmol). La
reacción fue calentada hasta reflujo y agitada durante toda la
noche. La solución de reacción fue dejada enfriar a temperatura
ambiente y fue después concentrada bajo presión reducida. El
concentrado fue diluido con DCM (500 ml) y después extraído con 1M
de H_{3}PO_{4} (500 ml). La fase acuosa fue lavada con DCM (2 x
200 ml), basificada hasta pH =12 (40% NaOH) y extraída con DCM (3 x
300 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y
concentrada bajo presión reducida para producir el intermedio del
título (6.5 g) como un aceite marrón claro viscoso. (m/z):
[M+H]^{+} Calculado para C_{27}H_{40}N_{4}O_{5}
501.30; encontrado 501.6.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del producto de la fase
precedente (2,16 g, 4,315 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió DIPEA
(0,585 g, 4,531 mmol). La reacción fue enfriada a 0ºC y se añadió
metilcloroformato (0,428 g, 4,531 mmol) gota a gota. La reacción
agitada fue dejada calentar a temperatura ambiente durante toda la
noche. La solución de reacción fue concentrada bajo presión
reducida, disuelta en acetonitrilo acuoso al 50% (10 ml), y
purificada por HPLC preparatoria. Las fracciones limpias fueron
combinadas y liofilizadas para producir el intermedio del título
(1.2 g) como un sólido blanco. (m/z): [M+H]^{+}
Calculado para C_{29}H_{42}N_{4}O_{7} 559.31; encontrado
559.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto de la fase precedente (1,1 g, 1,635
mmol) se le añadió HCl al 50% (10 ml). La solución de reacción fue
agitada durante 30 minutos, y después el exceso de HCl fue
evaporado bajo presión reducida. La solución resultante fue diluida
con acetonitrilo acuoso al 50% y liofilizada, para producir el
intermedio del título (0.875 g) copio un sólido amarillo pálido.
(m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{6} 513.26; encontrado 513.4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de piperazinasulfonamida (25,5
mg, 0,0918 mmol) y DIPEA (71 mg, 0,55 mmol) en DCM (0,5 ml) fue
añadida una solución del producto de la fase precedente (0,017 g,
0,031 mmol) en DCM (0,5 ml), y la solución fue agitada durante 5
minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0,0091 g, 0,043 mmol) fue
añadido y la suspensión resultante fue agitada durante 1 hora. La
solución fue concentrada bajo presión reducida hasta sequedad, luego
disuelta en acetonitrilo acuoso al 50% y purificada por HPLC. Las
fracciones purificadas fueron combinadas y liofilizadas para
producir el compuesto del título (0.03 g) como una sal de
trifluroacetato. (m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{32}H_{48}N_{6}O_{7}S 661.34; encontrado, 661.2. Tiempo de
retención (anal. HPLC: 5-60% McCN/H_{2}O durante 5
min) = 2.11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el proceso sintético y reactivos
descritos en el Ejemplo 3, fase b, excepto substituyendo el cloruro
de acetilo (0,355 g, 4,531 mmol) por metilcloroformato, el
intermedio del título (1,2 g) fue preparado como un sólido blanco.
(m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{29}H_{42}N_{4}O_{6} 543.31; encontrado 543.8.
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto de la fase precedente (1,0 g, 1,523
mmol) se le añadió HCl al 50% (10 ml). La solución de reacción fue
agitada durante 30 minutos, y luego el exceso de HCl fue evaporado
a presión reducida. La solución resultante fue diluida con
acetonitrilo acuoso al 50% y liofilizada, para producir el
intermedio del título (0,991 g) como un sólido amarillo palo.
(m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{5} 497.27; encontrado 497.6.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2-metanosulfoniletil)metilamina (13,7 mg,
0,103 mmol) y DIPEA (27,1 mg, 0,21 mmol) en DCM (0,5 ml) se le
añadió una solución del producto de la fase precedente (0,019 g,
0,035 mmol) en DCM (0,5 ml). La solución fue agitada durante 5
minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0,010 g, 0,048 mmol) fue
añadido y la suspensión resultante fue agitada durante 1 hora. La
solución fue concentrada bajo presión reducida hasta sequedad,
luego disuelta en acetonitrilo acuoso al 50% y purificada por HPLC.
Las fracciones purificadas fueron combinadas y liofilizadas para
producir el compuesto del título (0,005 g) como una sal de
trifluroacetato. (m/z): [M+H]^{+} Calculado para
C_{31}H_{47}N_{5}O_{6}S 618.33; encontrado, 618.2. Tiempo de
retención (HPLC anal.: 5-60% MeCN/H_{2}O
durante
5 min) = 2.01 min.
5 min) = 2.01 min.
Usando los métodos descritos en los Ejemplos
1-4, y substituyendo los reactivos apropiados,
fueron preparados los compuestos siguientes catalogados en las
Tablas 1-6. En todos los compuestos de la invención
representados en Tablas 1-6, la
quinolinona-carboxamida es endo al grupo
azabiciclooctano.
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Células HEK-293 (riñón
embrionario humano) transfectadas de forma estable con ADNc del
receptor 5-HT_{4(c)} humano (Bmax = \sim
6,0 \mumol/mg de proteína, según fue determinado usando el ensayo
de enlace de radioligando de membrana
[^{3}H]-GR113808) fueron dejadas crecer en
matraces T-225 en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) conteniendo 4,500 mg/l de D-glucosa
e hidrocloruro de piridoxina (GIBCO-Invitrogen
Corp., Carisbad CA: Cat #11965) suplementado con 10% de suero fetal
bovino (FBS) (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437), 2
mM de L-Glutamina y (100 unidades) penicilina-(100
\mug) estreptomicina/ml (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #15140) en una incubadora humedecida con el 5% de CO_{2}, a
37ºC. Las células fueron crecidas bajo presión de selección
continua por la adición de 800 \mug/ml de geneticina
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10131) al medio.
Las células fueron crecidas hasta
aproximadamente 60-80% de confluencia (< 35
pasajes de subcultivo). 20-22 horas antes de la
recogida, las células fueron lavadas dos veces y provistas de DMEM
sin suero. Todas las fases de la preparación de membrana fueron
realizadas en hielo. La monocapa celular fue elevada por agitación
suave mecánica y trituración con una pipeta de 25 ml. Las células
fueron recogidas por centrifugado a 1000 r.p.m. (5 min).
Para la preparación de la membrana, granulados
celulares fueron resuspendidos en 50 mM de ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) enfriado en hielo, pH 7.4 (tampón de preparación de
membrana) (40 ml/rendimiento celular total de 30-40
matraces T225) y homogenizados usando un disruptor Polytron (ajuste
19, 2 x 10 s) en hielo. Los productos homogenizados resultantes
fueron centrifugados a 1200 g durante 5 min a 4ºC. El granulado fue
descartado y el sobrenadante centrifugado a 40.000 g (20 min). El
granulado fue lavado una vez por resuspensión con tampón de
preparación de membrana y centrifugado a 40.000 g (20 min). El
granulado final fue resuspendido en 50 mM de HEPES, pH 7.4 (tampón
de ensayo) (equivalente 1 matraz T225 /1 ml). La concentración de
proteína de la suspensión de membrana fue determinada por el método
de Bradford (Bradford, 1976). Las membranas fueron almacenadas
congeladas en partes alícuotas a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos de enlace del radioligando fueron
realizados en 1.1 ml placas de ensayo de polipropileno de 96
pocillos de profundidad (Axygen) en un volumen de ensayo total de
400 \mul conteniendo 2 \mug de proteína de membrana en 50 mM de
HEPES pH 7.4, que contiene 0,025% de albúmina de suero bovino (BSA).
Estudios de unión de saturación para determinación de valores
K_{d} del radioligando fueron realizados usando
[^{3}H]-GR1 13808 (Amersham Inc., Bucks, UK: Cat
#TRK944; actividad específica \sim82 Ci/mmol) a
8-12 concentraciones diferentes que varían de 0,001
nM - 5,0 nM. Ensayos de desplazamiento para
determinación de valores de pK_{i} de compuestos fueron
realizados con [^{3}H]-GR1 13808 a 0.15 nM y once
concentraciones diferentes del compuesto que varían de 10 pM
- 100 \muM.
Compuestos de prueba fueron recibidos como 10 mM
de soluciones madre en DMSO y diluidos a 400 \muM en 50 mM de
HEPES pH 7.4 a 25ºC, conteniendo 0,1% de BSA, y diluciones en serie
(1:5) luego hechas en el mismo tampón. La unión no específica fue
determinada en presencia de 1 \muM de GR1 13808 no marcado.
Ensayos fueron incubados durante 60 min a la temperatura ambiente,
y luego las reacciones de unión fueron terminadas por filtración
rápida sobre placas de filtración de fibra de vidrio GF/B de 96
pocillos (Packard BioScience Co., Meriden, CT) humedecidas
previamente en 0,3% de polietilenoimina. Placas de filtración
fueron lavadas tres veces con tampón de filtración (50 mM de HEPES
enfriado en hielo, pH 7.4) para eliminar la radioactividad no
unida. Las placas fueron secadas, 35 \mul de líquido de centelleo
Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT)
fueron añadidas a cada pocillo y las placas fueron contadas en un
contador de centelleo líquido Packard Topcount (Packard BioScience
Co., Meriden, CT).
Los datos de unión fueron analizados por
análisis de regresión no lineal con el paquete de software de
GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el
modelo de 3 parámetros para competición por un único sitio. El
fondo (mínimo de la curva) fue fijado al valor para unión no
específica, según ha sido determinado en presencia de 1 \muM de
GR113808. Valores K_{i} para compuestos de prueba fueron
calculados, en Prism, a partir del ajuste mejor de valores
IC_{50}, y el valor K_{d} del radioligando, usando la ecuación
Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, Biochemical
Pharmacology, 1973, 22, 3099-108): K_{i} =
IC_{50} / (1 + [L]/k_{D}) donde [L] = concentración
[^{3}H]-GR1 13808. Los resultados son expresados
como el logaritmo decimal negativo de los valores K_{i},
pK_{i}.
Los compuestos de prueba que tienen un valor
pK_{i} más alto en este ensayo tienen una afinidad de enlace
superior para el receptor 5-HT_{4}. Los
compuestos de la invención que fueron evaluados en este ensayo
tienen un valor pK_{i} que varía de aproximadamente 6.3 a
aproximadamente 8.5, normalmente que varía de aproximadamente 7.0 a
aproximadamente 8.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Células HEK-293 (riñón
embrionario humano) transfectadas de forma estable con ADNc de
receptor 5-HT_{3A} humano fueron obtenidas por Dr.
Michael Bruess (Universidad de Bonn, GDR) (Bmax = \sim 9.0
\mumol/mg de proteína, según ha sido determinado usando ensayo de
unión de radioligando de membrana [^{3}H]- GR65630).
Las células fueron crecidas en matraces T-225 o
fábricas celulares en 50% de Medio de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM) (GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad, CA: Cat
#11965) y 50% de medio de Ham F12 (GIBCO-Invitrogen
Corp.: Cat #11765) suplementado con 10% de suero fetal bovino
inactivado por calor (FBS) (Hyclone, Logan, UT: Cat #SH30070.03) y
(50 unidades) penicilina-(50 \mug) estreptomicina/ml
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140) en una
incubadora humedecida con 5% de CO_{2}, a 37ºC.
Las células fueron dejadas crecer hasta
aproximadamente 70-80% de confluencia (< 35
pasajes de subcultivo). Todas las fases de la preparación de
membrana fueron realizadas en hielo. Para cosechar las células, los
medios fueron aspirados y las células fueron enjuagadas con
solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco sin Mg^{2+},
Ca^{2+} (dPBS). La monocapa celular fue elevada por agitación
suave mecánica. Las células fueron recogidas por centrifugado a
1000 r.p.m. (5 min). Las fases posteriores de la preparación de
membrana siguieron el protocolo anteriormente descrito para
membranas que expresan receptores
5-HT_{4(c)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos de enlace del radioligando fueron
realizados en placas de ensayo de polipropileno de 96 pocillos en
un volumen de ensayo total de 200 \mul conteniendo
1,5-2 \mug de proteína de membrana en 50 mM de
HEPES pH 7.4, conteniendo el 0,025% de tampón de ensayo de BSA. Los
estudios de unión de saturación para determinación de valores
K_{d} del radioligando fueron realizados usando
[^{3}H]-GR65630 (PerkinElmer Life Sciences Inc.,
Boston, MA: Cat #NET1011, actividad específica \sim85 Ci/mmol) a
doce concentraciones diferentes que varían de 0,005 nM a 20 nM.
Ensayos de desplazamiento para determinación de valores pK_{i} de
compuestos fueron realizados con [^{3}H]-GR65630 a
0.50 nM y once concentraciones diferentes del compuesto que varían
de 10 \muM a 100 \muM. Los compuestos fueron recibidos como 10
mM de soluciones madre en DMSO (ver sección 3.1), diluidos a 400
\muM en 50 mM de HEPES pH 7.4 a 25ºC, conteniendo 0,1% de BSA, y
diluciones en serie (1:5) hechas a continuación en el mismo tampón.
La unión no específica fue determinada en presencia de 10 \muM de
MDL72222 no marcado. Los ensayos fueron incubados durante 60 min a
la temperatura ambiente, luego las reacciones de unión fueron
terminadas por filtración rápida sobre placas de filtro con fibra
de vidrio GF/B de 96 pocillos (Packard BioScience Co., Meriden, CT)
premojadas en 0,3% de polietilenoimina. Placas de filtro fueron
lavadas tres veces con tampón de filtración (50 mM de HEPES
enfriado en hielo, pH 7.4) para eliminar la radioactividad no
unida. Las placas fueron secadas, se añadieron 35 \mul de líquido
de centelleo Microscint-20 (Packard BioScience Co.,
Meriden, CT) a cada pocillo y placas fueron contadas en un contador
de centelleo líquido Packard Topcount (Packard BioScience Co.,
Meriden, CT).
Los datos de unión fueron analizados usando el
procedimiento de regresión no lineal anteriormente descrito para
determinar valores K. El fondo (mínimo de la curva) fue fijado al
valor para unión no específica, según está determinado en presencia
de 10 \muM de MDL72222. La cantidad [L] en la ecuación
Cheng-Prusoff fue definida como la concentración
[^{3}H]-GR65630.
Selectividad para el subtipo del receptor
5-HT_{4} con respecto al subtipo del receptor
5-HT_{3} fue calculado como la proporción K_{i}
(5-HT_{3A})/K_{i}
(5-HT_{4(c)}. Los compuestos de la
invención que fueron evaluados en este ensayo tuvieron una
selectividad del subtipo del receptor 5-HT_{4} /
5-HT_{3} que varía de aproximadamente 50 a
aproximadamente 8000, normalmente que varía de aproximadamente 100
a aproximadamente 4000.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ensayo, la fuerza funcional de un
compuesto de prueba fue determinada midiendo la cantidad de AMP
cíclico producido cuando células HEK-293 que
expresan receptores 5-HT_{4} fueron contactadas
con diferentes concentraciones del compuesto de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Células HEK-293 (riñón
embrionario humano) transfectadas de forma estable con ADNc de
receptor 5-HT_{4(c)} humano clonado fueron
preparadas expresando el receptor a dos densidades diferentes: (1)
a una densidad de aproximadamente 0,5-0,6
\mumol/mg de proteína, según está determinado usando un ensayo de
enlace del radioligando de membrana
[^{3}H]-GR113808, y (2) a una densidad de
aproximadamente 6.0 pmol/mg de proteína. Las células fueron
crecidas en matraces T-225 en Medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo 4.500 mg/l de
D-glucosa (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #11965) suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS)
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437) y (100
unidades) penicilina-(100 \mug) estreptomicina/ml
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140) en una
incubadora humidificada con CO_{2} al 5%, a 37ºC. Las células
fueron crecidas bajo presión de selección continua por la adición
de geneticina (800 \mug/ml: GIBCO-Invitrogen
Corp.: Cat #10131) al medio.
\vskip1.000000\baselineskip
Células fueron crecidas hasta aproximadamente un
60-80% de confluencia. Veinte a veintidos horas
antes del ensayo, las células fueron lavadas dos veces, y
alimentadas, con DMEM sin suero conteniendo 4.500 mg/1 de
D-glucosa (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #11965). Para cosechar las células, los medios fueron aspirados
y 10 ml de Versene (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat
#15040) fueron añadidos a cada matraz T-225. Células
fueron incubadas durante 5 min a RT y luego desalojadas del matraz
por agitación mecánica. La suspensión celular fue transferida a un
tubo centrifugador conteniendo un volumen igual de dPBS
precalentado (37ºC) y centrifugado durante 5 min a 1000 r.p.m. El
sobrenadante fue descartado y el granulado fue resuspendido en un
tampón de estimulación (10 mL equivalente por 2-3
matraces T-225) precalentado (37ºC). Este tiempo fue
notado y marcado como tiempo cero. Las células fueron contadas con
un contador Coulter (recuento superior a 8 \mum, rendimiento del
matraz fue 1-2 x 10^{7} células/matraz). Las
células fueron resuspendidas a una concentración de 5 x 10^{5}
células/ml en tampón de estimulación (según está proporcionado en
el kit flashplate) precalentado (37ºC) y preincubadas a 37ºC
durante 10 min.
Ensayos de AMPc fueron realizados en un formato
de radioinmunoanálisis usando el sistema de ensayo de activación de
adenilciclasa Flashplate con ^{125}I-AMPc
(SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las
instrucciones del fabricante.
Las células fueron crecidas y preparadas como se
ha descrito anteriormente. Las concentraciones celulares finales en
el ensayo fueron 25 x 10^{3} células/pocillo y el volumen de
ensayo final fue 100 \mul. Los compuestos de prueba fueron
recibidos como soluciones madre de 10 mM en DMSO, diluidos a 400
\muM en 50 mM de HEPES pH 7.4 a 25ºC, conteniendo 0,1% de BSA, y
diluciones en serie (1:5) fueron hechas después en el mismo tampón.
Ensayos de acumulación de AMP cíclico fueron realizados con 11
concentraciones diferentes de compuesto que varían de 10 pM a 100
\muM (concentraciones finales del ensayo). Una curva de
respuesta-concentración de 5-HT (10
pM a 100 \muM) fue incluida en cada placa. Las células fueron
incubadas, con agitación, a 37ºC durante 15 min y la reacción fue
terminada por adición de 100 pl de tampón de detección enfriado en
hielo (según está proporcionado en el kit flashplate) para cada
pocillo. Las placas fueron selladas e incubadas a 4ºC durante toda
la noche. La radioactividad unida fue cuantificada por
espectroscopia de proximidad de centelleo usando Topcount (Packard
BioScience Co., Meriden, CT).
La cantidad de AMPc producida por ml de reacción
fue extrapolado de la curva de estándar de AMPc, según las
instrucciones proporcionadas en el manual para el usuario del
fabricante. Los datos fueron analizados por análisis de regresión
no lineal con el paquete de software GraphPad Prism usando el
modelo sigmoide de respuesta-dosis de 3 parámetros
(pendiente restringida a la unidad). Los datos de potencia están
proporcionados como valores pEC_{50}, el logaritmo decimal
negativo del valor EC_{50}, donde EC_{50} es la concentración
eficaz para una respuesta máxima del 50%.
Los compuestos de prueba que presentan un valor
pEC_{50} más alto en este ensayo tienen una potencia mayor para
agonizar el receptor 5-HT_{4}. Los compuestos de
la invención que fueron evaluados en este ensayo, por ejemplo, en la
línea celular (1) que tiene una densidad de aproximadamente
0,5-0,6 \mumol/mg de proteína, tuvieron un valor
pEC_{50} que varía de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0,
normalmente que varía de aproximadamente 7.5 a aproximadamente
8.5.
\vskip1.000000\baselineskip
Células CHO-K1 estables
modificadas con ADNc de hERG fueron obtenidas de Gail Robertson en
la Universidad de Wisconsin. Células fueron mantenidas en
almacenamiento criogénico hasta que se necesitaron. Las células
fueron expandidas y pasadas por medio de Eagle modificado por
Dulbecco/F12 suplementado con 10% de suero fetal bovino y 200
\mug/ml de geneticina. Las células fueron sembradas en
cubreobjetos de vidrio revestidos con
poli-D-lisina (100 \mug/ml), en
platos de 35 mm^{2} (conteniendo 2 ml de medio) a una densidad
que permitió que las células habilitadas aisladas fueran
seleccionadas para estudios de fijación de voltaje de células
enteras. Los platos fueron mantenidos en un entorno humidificado
con CO_{2} al 5% a 37ºC.
La solución extracelular fue preparada al menos
cada 7 días y almacenada a 4ºC cuando no estaba en uso. La solución
extracelular contenía (mM): NaCl (137), KCl (4), CaCl_{2} (1.8),
MgCl_{2} (1), glucosa (10), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) (10), pH 7.4 con NaOH. La solución extracelular, en
ausencia o presencia de compuesto de prueba, fue contenida en
depósitos, a partir de los cuales fluyó hacia la cámara de registro
a aproximadamente 0.5 ml/min. La solución intracelular fue preparada
dividida en partes alícuotas y almacenada a -20ºC hasta
el día de uso. La solución intracelular contenía (mM): KCl (130),
MgCl_{2} (1), éter de
glicol-bis(beta-aminoetil
etileno) sal de ácido N,N,N',N'-tetra acético (EGTA)
(5), MgATP (5), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) (10), pH 7.2 con hidróxido de potasio. Todos los
experimentos fueron realizados a la temperatura ambiente
(20-22ºC).
Los cubreobjetos sobre los que las células
fueron sembradas fueron transferidos a una cámara de registro e
impregnados continuamente. Se formaron gigasellos entre la célula y
el electrodo de parche. Una vez conseguido un parche estable, el
registro comenzó en el modo de fijación de voltaje, con el
potencial de retención inicial a -80 mV. Después de que
una corriente de células enteras estable fuese conseguida, las
células fueron expuestas al compuesto de prueba. El protocolo de
voltaje estándar fue: fase del potencial de retención de
-80 mV a +20 mV durante 4.8 seg, repolarizar a
-50 mV durante 5 seg y luego volver al potencial de
retención original (-80 mV). Este protocolo de voltaje fue
realizado una vez cada 15 seg (0,067 Hz). Las amplitudes de
corriente de valor máximo durante la fase de repolarización fueron
determinadas usando el software pClamp. Compuestos de prueba a una
concentración de 3 \muM fueron impregnados sobre las células
durante 5 minutos, seguidos de un periodo de lavado de 5 minutos en
la ausencia de compuesto. Finalmente un control positivo
(cisapride, 20 nM) fue añadido al producto impregnado para probar
la función de la célula. La fase de -80 mV a +20 mV
activa el canal hERG, dando como resultado una corriente externa. La
fase volviendo a -50 mV resulta en una corriente de cola
externa, cuando el canal se recupera de la inactivación y se
desactiva.
Amplitudes de corriente de valor máximo durante
la fase de repolarización fueron determinadas usando el software
pCLAMP. Los datos del artículo de control y de prueba fueron
exportados a Origin® (OriginLab Corp., Northampton MA) donde las
amplitudes de corriente individuales fueron normalizadas a la
amplitud de corriente inicial en la ausencia de compuesto. Las
medias de corriente normalizada y errores estándares para cada
condición fueron calculados y expuestos gráficamente contra el
curso del tiempo del experimento.
Comparaciones fueron hechas entre las
inhibiciones de corriente de K^{+} observadas después de la
exposición de cinco minutos a cualquiera de los artículos de prueba
o control de vehículo (normalmente 0,3% de DMSO). Comparaciones
estadísticas entre grupos experimentales fueron realizadas usando
una prueba-t de dos poblaciones independientes
(Microcal Origin v. 6.0). Diferencias fueron consideradas
significantes a p < 0.05.
Cuanto más pequeña es el porcentaje de
inhibición de la corriente de iones potasio en este ensayo, más
pequeño es el potencial para compuestos de prueba para cambiar el
modelo de repolarización cardiaca cuando se usan como agentes
terapéuticos. Los compuestos de la invención que fueron evaluados en
este ensayo a una concentración de 3 \muM presentaron una
inhibición de la corriente de iones potasio inferior a
aproximadamente 20%, normalmente, aproximadamente inferior al
15%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet EP 0710462 A [0004]
\bullet WO 03057688 A [0004]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletLanglois; Fischmeister.
J. Med. Chem., 2003, vol. 46, 319-344
[0003]
\bulletChem. Pharm. Bulletin, January
2001, vol. 49, no. 1. 29-39 [0004]
\bullet T. W. Greene; G. M.
Wuts. Protecting Groups ín Organic Synthesis. Wiley,
1999. [0074]
\bulletSuzuki et al.
Heterocycles, 2000, vol. 53, 2471-2485
[0090]
\bulletRemington. The Science and
Practice of Pharmacy Lippincott Williams & White, 2000.
[0124]
\bullet H.C. Ansel et al.
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Lippincott
Williams & White, 1999. [0124]
\bullet De Costa, B. et al.
J. Med. Chem., 1992, vol. 35, 4334-43
[0186]
\bulletCheng; Prusoff.
Biochemical Pharmacology, 1973, vol. 22,
3099-108
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo,
donde:
R^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi,
C_{1-4}alquilo, o
C_{1-4}alcoxi;
R^{2} es C_{3-4} alquilo o
C_{3-6} cicloalquilo;
R^{3} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
R^{4} es
-S(O)_{2}-C_{1-3}
alquilo,
-C(O)O-C_{1-3}
alquilo o
-C(O)-C_{1-3}
alquilo;
n es un número entero de 1, 2, o 3;
Y es seleccionado de:
(a) una fracción de fórmula (a)
donde:
Z es seleccionado de
-(R^{8})SO_{2}R^{a},
-N(R^{5})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8},
-N(R^{8})C(O)OR^{4},
-N(R^{8})C(O)NR_{c}R^{f},
-N(R^{8})SO_{2}NR^{g}R^{h},
-OC(O)NR_{i}R_{j},
-OC(O)NR^{k}R^{l}, -C(O)OR^{m},
-OR^{8}, -SR_{n}, ciano, C_{1-4} alquilo
hidroxi sustituido, C_{1-3} alcoxi hidroxi
sustituido, -CF_{3}, piridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
imidazolilo, indolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo y
piperidinilo, donde pirrolidinilo es opcionalmente sustituido con
oxo y piperidinilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo;
R^{5} es seleccionado de hidrógeno y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halo, y C_{1-3}
alcoxi;
m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
R^{6} y R^{7} son independientemente
seleccionados de hidrógeno, hidroxi, halo y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
R^{8} es independientemente hidrógeno o
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
R^{a} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con -SO_{2}R^{b},
C_{3-6}cicloalquilo o con de 1 a 3 halo;
R^{c} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y
C_{3-6}cicloalquilo, o con 1 a 3 halo;
y R^{b}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g},
R^{h}, R^{i}, R^{j}, R^{k}, R^{l}, R^{m}, y R^{n}, son
independientemente hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
o R^{5} y R^{6}, R^{5} y R^{8}, o
R^{6} y R^{8}, tomados juntos forman un
C_{2-5} alquileno, donde el
C_{2-5} alquileno es opcionalmente sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
o R^{8} y R^{a} tomados juntos forman un
C_{2-5} alquileno;
a condición de que cuando m es 1, Z forma un
enlace de carbono-carbono con el átomo de carbono
llevando los sustituyentes R^{6} y R^{7}; y cuando m es 0, Z es
seleccionado de -S(O_{2})R^{8},
-C(O)NR^{i}R^{j}, -C(O)OR^{m}, y
-CF_{3}; y
(b) -SR^{10}, donde R^{10} es
hidrógeno o C_{1-4} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la Reivindicación 1 donde Y es
seleccionado de:
(a) una fracción de fórmula (a), donde Z es
seleccionado de -N(R^{8})SO R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8},
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f},
-C(O)NR^{i}R^{j},
-OC(O)NR^{k}R^{l}, -OR^{8}, y ciano; y
(b)
-S-C_{1-4} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de la Reivindicación 1 o 2 donde Y
es una fracción de fórmula (a).
4. Compuesto de la Reivindicación 1 que es un
compuesto de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo,
donde
R^{1} es hidrógeno, halo, o
C_{1-3} alquilo;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidrógeno o metilo,
R^{4} es
-S(O)_{2}-C_{1-3}
alquilo,
-C(O)O-C_{1-3}
alquilo, o
-C(O)-C_{1-3}
alquilo;
n es un número entero de 1 o 2;
R^{5} es seleccionado de hidrógeno y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halo, y C_{1-3}
alcoxi;
m es un número entero de 1, 2, 3, 4, o
5;
R^{6} y R^{7} son independientemente
seleccionados de hidrógeno y C_{1-4} alquilo,
donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente sustituido
con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
C_{1-3} alcoxi, y ciano;
Z es seleccionado de
-N(R^{8})SO_{2}R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8},
-N(R^{8})C(O)OR^{d},
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f},
-N(R^{8})SO_{2}NR^{g}R^{h},
-C(O)NR^{i}R^{j},
-OC(O)NR^{k}R^{l}, -C(O)OR^{m},
-OR^{8}, -SR'', y ciano;
R^{8} es independientemente hidrógeno o
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
R^{a} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con -SO_{2}R^{b},
C_{3-6} cicloalquilo o con 1 a 3 halo;
R^{c} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi y
C_{3-6} cicloalquilo, o con 1 a 3 halo;
y R^{b}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g},
R^{h}, R^{i}, R^{j}, R^{k}, R^{l}, R^{m}, y R^{n}, son
independientemente hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
o R^{5} y R^{6}, R^{5} y R^{8}, o
R^{6} y R^{8}, tomados juntos forman un
C_{2-5} alquileno, donde el
C_{2-5} alquileno es opcionalmente sustituido con
1 a 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, C_{1-3} alcoxi, y
ciano;
o R^{8} y R^{a} tomados juntos forman un
C_{2-5}alquileno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es
C_{3-4} alquilo, y R^{3} es hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde R^{4} es seleccionado de
-S(O)_{2}CH_{3},
-C(O)OCH_{3}, y
-C(O)CH_{3}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 donde n es 1, y m es 1, 2, o
3.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 donde Z es seleccionado de
-N(R^{8})SO_{2}R^{a},
-N(R^{8})C(O)R^{c},
-S(O_{2})R^{8}, y
-N(R^{8})C(O)NR^{e}R^{f}.
9. Compuesto según la Reivindicación 1 donde el
compuesto es seleccionado de:
((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-etilsulfaniletil)
metanosulfonilamino]-2-hidroxipropil}-8-aza-biciclo[3,
2,1]oct-3-il)amida de
ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-
{2-[3-(metanosulfonilmetilamino)piperidin-1-il]etil}-carbámico;
Éster metílico del ácido
[2-(3-acetilaminopiperidin-1-il)etil]-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}propil)-carbámico;
Éster metílico del ácido
[2-(3-acetilaminopirrolidin-1-il)etil]-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}propil)-carbámico;
Éster metílico del ácido
2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-[2-(3-dimetilaminosulfonil-aminopirrolidin-1-il)-etil]-carbámico;
Éster metílico del ácido
(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)-aminoj-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-[2-(3-dimetilaminosulfonil-metilaminopirrolidin-1-i)-etil]-carbámico;
Éster metílico del ácido
{2-[3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}propil)-carbámico;
[(1S,3R,5R)-8-(3-{acetil-[2-(3-carbamoilpiperidin-1-il)etil]amino}-2-hidroxipropil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[4-(metanosulfonilaminometil)piperidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
Éster metílico del ácido
(1-{2-[acetil-(2-hidroxi-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il}propil)aminoj-etil}pirrolidin-3-il)-carbámico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[3-(dimetilaminosulfonilmetilamino)pirrolidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[3-(trimetilureido)
pirrolidin-1-il]etil}amino)-2-hidroxi-propil]-8-azabiciclo-[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[(1-dimetilsulfamoilpirrolidin-3-il)metilamino]
etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
((1S,3R,5R)-8-{3-[acetil-(2-{[2-(metanosulfonilmetilamino)etil]metilamino}-etil)amino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)
amida de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetil-{2-[(2-metanosulfonilaminoetil)
metilamino]
etil}amino)-2-hidroxipropil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
y
((1S,3R,5R)-8-{3-[acetil-(2-{[2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-isotiazolidin-2-il)etil]
metilamino}etil)amino]-2-hidroxipropil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida
de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
y estereoisómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
11. Compuesto según se reivindica en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso en terapia.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de una condición médica en un mamífero asociada a la
actividad del receptor 5-HT_{4}.
13. Uso según la reivindicación 12 donde la
enfermedad o condición es un trastorno de motilidad reducida del
tracto gastrointestinal.
14. Uso según la reivindicación 12 donde la
condición médica es seleccionada del síndrome del intestino
irritable, constipación crónica, dispepsia funcional, vaciado
gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico,
gastroparesia, íleo postoperatorio,
pseudo-obstrucción intestinal, y tránsito retardado
inducido por fármacos.
15. Uso según la reivindicación 13, donde el
trastorno de motilidad reducida es seleccionado de estreñimiento
crónico, síndrome del intestino irritable con constipación
predominante, gastroparesia diabética e idiopática, y dispepsia
funcional.
16. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, n e Y son definidos como en la Reivindicación 1; o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo,
el proceso
comprendiendo:
(a) reaccionar un compuesto de fórmula
(III):
o una sal, hidrato, estereoisómero
o derivado protegido del
mismo;
con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)L^{1}-R^{4}
donde L^{1} es un grupo de
salida;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L^{5} es un grupo de
salida, o una sal o estereoisómero o derivado protegido del
mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)H-Y
para proporcionar un compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o
estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, n, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y Z son
definidos como en la reivindicación 4, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; el proceso
comprendiendo:
\vskip1.000000\baselineskip
reaccionar un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero o
derivado protegido del
mismo;
con un compuesto de fórmula (VI):
en presencia de un agente reductor,
para proporcionar un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del
mismo.
18. Compuesto de fórmula (III):
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, n,
e Y son tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1
a
10.
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