ES2327142T3 - Compuestos de quinolinona-carboxamida. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: R1 es hidrógeno, halo o C1-4alquilo; R2 es C3-4 alquilo; R3 es hidroxi, C1-3 alcoxi, C1-4 alquilo sustituido con hidroxi o -OC(O)NRaRb; R4 es hidrógeno o C1-4 alquilo; X es seleccionado de -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10, -S(R11)O2, -N(R8)C(O)OR12, -N(R8)C(O)NR13R14, -N(R8) SO2NR13R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13R14, -C(O)OR12, -OR15 y ciano. R5 es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxi o ciano; R6 y R7 son hidrógeno; R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo; o R5 y R8, R5 y R6 o R6 y R8 tomados juntos forman C2-3 alquilenilo; R9 es hidrógeno, furanilo o C1-4 alquilo; R10 es hidrógeno o C1-4 alquilo, donde C1-4 alquilo es opcionalmente sustituido con -SO2Rc; R11 es hidrógeno o C1-3 alquilo; o R5 y R11 tomados juntos forman C2 alquilenilo; R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo; R15 es hidrógeno o C1-4 alquilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno o C1-3 alquilo; y n es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o estereoisómero del mismo. 55
Description
Compuestos de
quinilinona-carboxamida.
La invención se refiere a compuestos de
quinolinona carboxamida que son útiles como agonistas de receptores
5-HT_{4}. La invención también está dirigida a
las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos,
como los compuestos para el uso en el tratamiento de condiciones
médicas mediadas por la actividad del receptor
5-HT_{4} y procesos y productos intermedios
útiles para preparar compuestos de este tipo.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un
neurotransmisor que está distribuido ampliamente en todas partes
del cuerpo, tanto en el sistema nervioso central como en los
sistemas periféricos. Al menos siete subtipos de receptores de
serotonina han sido identificados y la interacción de la serotonina
con estos receptores diferentes está vinculada con una amplia
variedad de funciones fisiológicas. Ha habido, por tanto, gran
interés en el desarrollo de agentes terapéuticos que se concentren
en subtipos de receptores 5-HT específicos.
En particular, la caracterización de los
receptores 5-HT_{4} y la identificación de los
agentes farmacéuticos que interactúan con ellos han sido el centro
de la actividad significativa reciente. (Ver, por ejemplo, la
revisión por Langlois y Fischmeister J. Med. Chem. 2003, 46,
319-344). Los agonistas de receptores
5-HT_{4} son útiles para el tratamiento de
trastornos de motilidad reducida del tracto gastrointestinal. Los
trastornos de este tipo incluyen el síndrome de intestino irritable
(SII), constipación crónica, dispepsia funcional, vaciado gástrico
retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE),
gastroparesis, íleo postoperatorio,
pseudo-obstrucción intestinal y tránsito retardado
inducido por fármacos. Además, ha sido sugerido que algunos
compuestos de agonista de receptor 5-HT_{4} pueden
ser usados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central incluidos trastornos cognitivos, trastornos de la conducta,
trastornos del estado de ánimo y trastornos de control de la
función autonómica.
EP0710662 y Suzuki et al (Chem Farm.
Bull. 49(1), 29-39. (2001)) dan a conocer
B-azabiciclo
[3.2.1]oct-3-il-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinacarboxamidas
para estimular 5-HT_{4} y como agonistas del
receptor 5-HT_{4} selectivos, respectivamente.
A pesar de la amplia utilidad de los agentes
farmacéuticos que modulan la actividad del receptor
5-HT_{4}, pocos compuestos de agonista de receptor
5-HT_{4} están en uso clínico actualmente. Por
consiguiente, hay una necesidad de nuevos agonistas de receptores
5-HT_{4} que logren sus efectos deseados con
efectos secundarios mínimos. Los agentes preferidos pueden poseer,
entre otras propiedades, selectividad, fuerza, propiedades
farmacocinéticas y/o duración de acción mejoradas.
La invención proporciona compuestos nuevos que
poseen actividad de agonista de receptor
5-HT_{4}. Se ha descubierto que, entre otras
propiedades, los compuestos de la invención son agonistas de
receptores 5-HT_{4} potentes y selectivos. Por
consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula
(I):
donde:
R^{1} es hidrógeno, halo o
C_{1-4}alquilo;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidroxi, C_{1-3}
alcoxi, C_{1-4} alquilo sustituido con hidroxi o
-OC(O)NR^{a}R^{b};
R^{4} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9},
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2},
-N(R^{8})C(O)OR^{12},
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14},
-N(R^{8})SO_{2}NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-OC(O)R^{13}R^{14}, -C(O)OR^{12},
-OR^{15} y ciano.
R^{5} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con hidroxi o ciano;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
o R^{5} y R^{8}, R^{5} y R^{6} ó R^{6}
y R^{8} tomados juntos forman C_{2-3}
alquilenilo;
R^{9} es hidrógeno, furanilo o
C_{1-4} alquilo;
R^{10} es hidrógeno o
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con
-SO_{2}R^{c};
R^{11} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo;
o R^{5} y R^{11} tomados juntos forman
C_{2} alquilenilo;
R^{12}, R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
R^{15} es hidrógeno o
C_{1-4} alquilo;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son
independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo;
y
n es 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente
aceptable y un compuesto de la invención para el uso en terapia,
específicamente, en un método de tratamiento de una enfermedad o
condición asociada a la actividad del receptor
5-HT_{4}, p. ej. un trastorno de motilidad
reducida del tracto gastrointestinal; el método comprende la
administración al mamífero, de una cantidad terapéuticamente eficaz
de una composición farmacéutica que comprende un portador
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden también
ser usados como herramientas de investigación, es decir, para
estudiar muestras o sistemas biológicos, o para estudiar la
actividad de otros compuestos químicos, para estudiar una muestra o
un sistema biológico o para descubrir nuevos agonistas de
receptores 5-HT_{4}, poniendo en contacto una
muestra o un sistema biológico con un compuesto de la invención y
determinando los efectos provocados por el compuesto en la muestra
o el sistema biológico.
En aspectos separados y diferentes, la invención
también proporciona productos intermedios y procesos sintéticos
descritos aquí, que son útiles para preparar compuestos de la
invención.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de la invención en la producción de una formulación o un
medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada a la
actividad del receptor 5-HT_{4}, específicamente,
un trastorno de motilidad reducida del tracto gastrointestinal, en
un mamífero.
La invención proporciona nuevos agonistas de
receptores 5-HT_{4} de
quinolinona-carboxamida de fórmula (I), o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos o estereoisómeros de los
mismos. Los siguientes sustituyentes y valores están destinados a
proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos de esta
invención. Estos valores representativos están destinados a
definir, además, aspectos de este tipo y no están destinados a
excluir otros valores ni limitar el ámbito de la invención.
En un aspecto específico de la invención,
R^{1} es hidrógeno, halo, o C_{1-3}
alquilo.
En otros aspectos específicos, R^{1} es
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o metilo; o R^{1} es
hidrógeno.
Los grupos R^{2} representativos incluyen
n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
y terc-butilo.
En otro aspecto específico, R^{2} es
isopropilo.
En un aspecto específico, R^{3} es hidroxi,
C_{1-3} alcoxi, C_{1-2} alquilo
sustituido con hidroxi o
-OC(O)NR^{a}R^{b}. Los grupos R^{3}
representativos incluyen, a modo no limitativo, hidroxi, metoxi,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo y
-OC(O)NR^{a}R^{b}, donde R^{a} y
R^{b} son independientemente hidrógeno o metilo.
En otros aspectos específicos, R^{3} es
hidroxi, metoxi, hidroximetilo, -OC(O)NHCH_{3}, o
-OC(O)N(CH_{3})_{2};
R^{3} es hidroxi o -OC(O)NHCH_{3}; o
R^{3} es hidroxi.
En aspectos específicos, R^{4} es hidrógeno o
metilo; o R^{4} es hidrógeno.
En un aspecto específico, R^{5} es hidrógeno o
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxi o ciano.
En otro aspecto específico, R^{5} es
hidrógeno, C_{1-3} alquilo o
C_{1-3} alquilo sustituido en la posición del
extremo con hidroxi o ciano. Los grupos R^{5} representativos
incluyen, a modo no limitativo, hidrógeno, metilo, etilo,
2-hidroxietilo, cianometilo y
2-cianoetilo.
En otro aspecto específico, R^{5} es
hidrógeno, C_{1-3} alquilo o
C_{1-3} alquilo sustituido en la posición del
extremo con hidroxi.
En un aspecto específico, X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9};
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2},
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -OR^{15} y ciano.
En otro aspecto específico, X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9},
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2} y
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14}.
En otro aspecto específico más, X es
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10}.
En aspectos específicos, R^{8} es hidrógeno o
C_{1-4} alquilo; R^{8} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo; o R^{8} es hidrógeno o
metilo.
En un aspecto específico, R^{5} y R^{8}
tomados juntos forman C_{2} alquilenilo. En otro aspecto
específico, R^{5} y R^{8} tomados juntos forman C_{3}
alquilenilo.
En un aspecto específico, R^{9} es hidrógeno,
furanilo o C_{1-3} alquilo. Los grupos R^{9}
representativos incluyen, a modo no limitativo, hidrógeno, furanilo,
metilo, etilo, propilo e isopropilo.
En otros aspectos específicos, R^{9} es
hidrógeno o C_{1-3} alquilo; o R^{9} es
hidrógeno o metilo.
En un aspecto específico, R^{10} es hidrógeno
o C_{1-3} alquilo, donde C_{1-3}
alquilo es opcionalmente sustituido con -SO_{2}R^{c}
donde R^{c} es C_{1-3} alquilo. Los grupos
R^{10} representativos incluyen, a modo no limitativo, hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, isopropilo y metanosulfonilmetilo.
En otros aspectos específicos, R^{10} es
hidrógeno, C_{1-3} alquilo, o
metanosulfonilmetilo; o R^{10} es metilo, isopropilo o
metanosulfonilmetilo; o R^{10} es metilo.
En un aspecto específico, R^{11} es metilo. En
otro aspecto específico, R^{5} y R^{11} tomados juntos forman
C_{2} alquilenilo.
En aspectos específicos, R^{12}, R^{13} y
R^{14} son independientemente hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, o R^{12}, R^{13} y R^{14}
son independientemente hidrógeno o metilo.
En un aspecto específico, R^{15} es hidrógeno
o C_{1-3} alquilo; los grupos R^{15}
representativos incluyen, a modo no limitativo, hidrógeno, metilo y
etilo.
En otro aspecto específico, R^{15} es
hidrógeno o metilo.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (II):
donde:
R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo
C_{1-3};
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidroxi, C_{1-3}
alcoxi, C_{1-2} alquilo sustituido con hidroxi o
-OC(O)NR^{a}R^{b};
R^{5} es hidrógeno, C_{1-3}
alquilo o C_{1-3} alquilo sustituido en la
posición extrema con hidroxi o ciano;
R^{6} es hidrógeno;
X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9},
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2},
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-OC(O)NR^{13}R^{14}, -OR^{15} y ciano.
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R^{10} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, donde C_{1-3}
alquilo es opcionalmente sustituido con -SO_{2}R^{c}
donde R^{c} es C_{1-3} alquilo;
R^{13}, R^{14} y R^{15} son
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
o R^{5} y R^{8}, R^{5} y R^{6} o R^{5}
y R^{11} tomados juntos forman C_{2} alquilenilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (II) donde:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidroxi, metoxi, hidroximetilo,
-OC(O)N(H)CH_{3} ó
-OC(O)N(CH_{3})_{2};
R^{6} es hidrógeno;
X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9};
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2} y
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14};
R^{5} y R^{8} tomados juntos forman C_{2}
alquilenilo;
R^{9} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
R^{10} es hidrógeno, C_{1-3}
alquilo o metanosulfonilmetilo;
R^{5} y R^{11} tomados juntos forman C_{2}
alquilenilo; y
R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno o C_{1-3} alquilo.
En aspectos separados, la invención además
proporciona compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{9} adquieren cualquiera de los valores definidos
arriba;
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{10} adquieren cualquiera de los valores definidos
arriba;
\vskip1.000000\baselineskip
y compuestos de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
adquieren cualquiera de los valores definidos
arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
En otros aspectos específicos adicionales, la
invención proporciona los compuestos catalogados en las Tablas I a
XXVIII de abajo.
Las convenciones de nomenclatura química usadas
aquí son ilustradas para el compuesto del ejemplo 1:
que es designado
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}-amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico,
según el software AutoNom, proporcionado por MDL Information
Systems, GmbH (Frankfurt, Alemania). La designación
(1S,3R,5R) describe la orientación relativa de
los enlaces asociados al sistema anular bicíclico que son
representados como cuñas sólidas y discontinuas. El compuesto es
denominado, de forma alternativa,
N-[(3-endo)-8-[2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-1-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinacarboxamida.
En todos los compuestos de la invención catalogados explícitamente
abajo, el grupo de quinolinona-carboxamida es endo
al grupo
azabiciclooctano.
Se deben mencionar particularmente los
siguientes compuestos:
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
((1S,3R,5R)-8-{2-hidroxi-3-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]propil}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperain-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}
amida del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-metanosulfonilmetanosulfonilpiperazin-1-il)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]-oct-3-il}
amida del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il-metil)etil
éster del ácido metilcarbámico;
1-(4-dimetilcarbamoilpiperazin-1-ilmetil)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il}etil
éster del ácido metilcarbámico;
1-[3-(acetilmetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il}etil
éster del ácido metilcarbámico;
1-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-etil
éster del ácido metilcarbámico;
(R)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)etil
éster del ácido metilcarbámico; y
{(1S,3R,5R)-8-[3-hidroxi-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}-amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico.
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Como lo ejemplifican los compuestos particulares
catalogados arriba, los compuestos de la invención pueden contener
uno o más centros quirales, en particular, los compuestos pueden
contener un centro quiral en el átomo de carbono en las fórmulas (I)
a la (IV) que tengan el sustituyente R^{3}. Por consiguiente, la
invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros puros y
mezclas de isómeros de este tipo enriquecidas con estereoisómeros, a
menos que se indique de otro modo. Cuando se muestre un
estereoisómero particular, los expertos en la técnica entenderán que
las cantidades menores de otros estereoisómeros pueden estar
presentes en las composiciones de la invención a menos que se
indique de otro modo, a condición de que cualquier utilidad de la
composición en conjunto no sea eliminada por la presencia de otros
isómeros de este tipo.
Cuando se describen los compuestos, las
composiciones y los métodos de la invención, los siguientes
términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique
de otro modo.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarburo monovalente saturado que puede ser lineal o ramificado
o combinaciones de los mismos. A menos que se indique de otro modo,
tales grupos alquilo normalmente contienen de 1 a 10 átomos de
carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo
(n-Pr), isopropilo
(i-Pr), n-butilo
(n-Bu), sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo y
similares.
El término "alquilenilo" significa un grupo
hidrocarburo bivalente saturado que puede ser lineal o ramificado o
combinaciones de los mismos. A menos que se defina de otro modo,
tales grupos alquilenilo normalmente contienen de 1 a 10 átomos de
carbono. Los grupos alquilenilo representativos incluyen, por
ejemplo, metileno, etileno, n-propileno,
n-butileno,
propano-1,2-diilo
(1-metiletileno),
2-metilpropano-1,2-diilo
(1,1-dimetiletileno) y similares.
El término "alcoxi" significa el grupo
monovalente O-alquilo, donde alquilo es definido
como se indicó anteriormente. Los grupos alcoxi representativos
incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y
similares.
El término "cicloalquilo" significa un
grupo carbocíclico monovalente saturado que puede ser monocíclico o
multicíclico. A menos que se defina de otro modo, tales grupos
cicloalquilo normalmente contienen de 3 a 10 átomos de carbono. Los
grupos cicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo y similares.
El término "halo" significa fluoro, cloro,
bromo o yodo.
El término "compuesto" significa un
compuesto que fue preparado sintéticamente o preparado de cualquier
otro modo, por ejemplo por metabolismo.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para lograr
tratamiento efectivo cuando es administrada a un paciente que
necesita tratamiento.
El término "tratamiento" según se utiliza
en este caso se refiere al tratamiento de una enfermedad, un
trastorno o una condición médica en un paciente, tal como un
mamífero (particularmente un humano) que incluye:
(a) prevención de la enfermedad, el trastorno o
la condición médica, es decir, el tratamiento profiláctico de un
paciente;
(b) mejora de la enfermedad, el trastorno o la
condición médica, es decir, eliminación o provocación de la
regresión de la enfermedad, el trastorno o la condición médica en
un paciente;
(c) supresión de la enfermedad, el trastorno o
la condición médica, es decir, demora o detención del desarrollo de
la enfermedad, el trastorno o la condición médica en un paciente;
o
(d) alivio de los síntomas de la enfermedad, el
trastorno o la condición médica en un paciente.
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El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a una sal obtenida a partir de un ácido o
una base que es aceptable para la administración a un paciente, tal
como un mamífero. Las sales de este tipo pueden ser derivadas de
ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables y de
bases farmacéuticamente aceptables. Normalmente, las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención
son obtenidas a partir de ácidos.
Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen, a modo no limitativo, ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico
(1-hidroxi-2-naftoico),
ácido naftaleno-1,5-disulfónico y
similares.
El término "solvato" significa un complejo
o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir,
un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, y una o más moléculas de un solvente. Los solvatos de
este tipo normalmente son sólidos cristalinos que tienen una
proporción molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Los
solventes representativos incluyen por ejemplo, agua, metanol,
etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el solvente
es agua, el solvato formado es un hidrato.
Se observará que la expresión "o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de estereoisómero de los
mismos" incluye todas las permutaciones de las sales, los
solvatos y los estereoisómeros, tal como un solvato de una sal
farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de
fórmula (I).
La expresión "grupo aminoprotector"
significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones
indeseadas en un amino nitrógeno. Los grupos aminoprotectores
representativos incluyen, a modo enuncitaivo y no limitativo,
formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tal como
acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tal como
terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos
arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos
arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y
1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo;
grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y
tertbutildimetilsililo (TBDMS); y similares.
Los compuestos de la invención pueden ser
obtenidos a partir de materias primas fácilmente disponibles usando
los siguientes métodos generales y procedimientos. Aunque un
aspecto particular de la presente invención es ilustrado en los
esquemas de abajo, los expertos en la técnica reconocen que todos
los aspectos de la presente invención pueden ser preparados usando
los métodos descritos aquí o usando otros métodos, reactivos y
materias primas conocidos por los expertos en la técnica. También
se observará que donde las condiciones del proceso típicas o
preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos,
proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.)
están dadas, otras condiciones del proceso pueden también ser
usadas a menos que se determine de otro modo. Las condiciones de
reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solvente
particulares usados, pero esas condiciones pueden ser determinadas
por un experto en la técnica por procedimientos de optimización de
rutina.
Adicionalmente, como será obvio para los
expertos en la técnica, los grupos de protección convencionales
pueden ser necesarios para prevenir que determinados grupos
funcionales experimenten reacciones indeseadas. La elección de un
grupo de protección adecuado para un grupo funcional particular, al
igual que las condiciones adecuadas para la protección y la
desprotección, son conocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos
grupos de protección y su introducción y eliminación, son descritas
en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las
referencias citadas allí.
En un método de síntesis, los compuestos de
fórmula (I) donde R^{3} es definido como hidroxi o alquilo
C_{1-4} sustituido con hidroxi son preparados como
se ilustra en el esquema A. (Los sustituyentes y las variables
mostrados en los siguientes esquemas tienen las definiciones
proporcionadas aquí a menos que se indique de otro modo).
Esquema
A
En el esquema A, el intermedio 2 es una amina
secundaria y L representa un grupo de salida tales como cloro,
bromo, yodo, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo o
trifluorometanosulfonilo. Para simplificar, la fracción:
es representada por
Y.
La reacción es normalmente conducida poniendo en
contacto el producto intermedio 1 con entre 1 aproximadamente y
aproximadamente 3 equivalentes, cada uno, de los productos
intermedios 2 y 3 en un diluyente inerte, tales como metanol o
etanol, en presencia de un exceso de base, por ejemplo entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 6 equivalentes, de base, tal
como N,N-diisopropiletilamina. La reacción es
normalmente conducida a una temperatura en la gama de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC por aproximadamente 12
horas a aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción esté
sustancialmente completa. Opcionalmente, los equivalentes molares
iguales de los productos intermedios 2 y 3 pueden ser añadidos en
partes, como se describe en el Ejemplo 1, más abajo.
El producto de fórmula (1) es aislado y
purificado por procedimientos convencionales. Por ejemplo, el
producto puede ser concentrado a sequedad bajo presión reducida,
retomado en una solución acuosa ácida débil y purificado por
cromatografía HPLC.
Se entenderá que en el proceso del esquema A y
en otros procesos descritos más abajo que usan el producto
intermedio 1, el producto intermedio 1 puede ser suministrado en la
forma de la base libre o en una forma de sal, con ajuste apropiado
de las condiciones de reacción, según sea necesario, como lo saben
los expertos en la técnica.
En el esquema A, la reacción del producto
intermedio 1 con los productos intermedios 2 y 3 es realizada en
una sola fase. De forma alternativa, la reacción puede ser
realizada de manera gradual. Usando condiciones de reacción
similares a las descritas anteriormente, los productos intermedios 1
y 3 pueden ser acoplados primero para formar un producto intermedio
5:
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que luego es reaccionado con la
amina H-Y para proporcionar un compuesto de fórmula
(I). De forma alternativa, la amina puede primero ser acoplada al
producto intermedio 3 para formar un producto intermedio
10:
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\vskip1.000000\baselineskip
que es posteriormente reaccionado
con el producto intermedio 1 de quinolinona
carboxamida-tropano.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
preparados por N-alquilación de un compuesto
de la forma de fórmula (I) donde R^{2} es definido como
hidrógeno, que puede ser preparado según el esquema A. La reacción
de N-alquilación es normalmente conducida
poniendo en contacto un compuesto de fórmula (I) donde R^{2} es
hidrógeno con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4
equivalentes de un compuesto de la fórmula
L'-R^{2} donde L' es un grupo de salida tal como
yodo o bromo. Esta reacción normalmente es conducida en un solvente
polar aprótico tal como dimetilformamida en presencia de entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes de base fuerte,
tal como terc-butóxido de potasio o hidruro
sódico. Normalmente, la reacción es realizada a una temperatura de
entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 100ºC por entre
aproximadamente 6 y aproximadamente 24 horas, o hasta que la
reacción esté sustancialmente completa.
En otra alternativa más, los compuestos de
fórmula (I) donde R^{1} es diferente del hidrógeno son preparados
por procesos convencionales a partir de compuestos de fórmula (I)
donde R^{1} es hidrógeno.
En otro método de síntesis, los compuestos de
fórmula (I) donde R^{3} es hidroxi,
C_{1-3}alcoxi o
-OC(O)NR^{a}R^{b} y el átomo de carbono
que contiene el sustituyente R^{3} no es quiral puede ser obtenido
a partir de un producto intermedio de azetidina 11, como se ilustra
en el esquema B:
Esquema
B
donde L' es un anión halo, tal como
Cl^{-} o
Br^{-}.
La reacción es conducida normalmente poniendo en
contacto el producto intermedio 11 con entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 4 equivalentes del producto intermedio 2 en un
diluyente inerte, tal como etanol, metanol, o dimetilformamida, en
presencia de un exceso de base, por ejemplo entre aproximadamente 2
y aproximadamente 4 equivalentes, de base, tal como
N,N-diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) o trietilamina. La reacción es normalmente conducida a una
temperatura en la gama de aproximadamente 50ºC a aproximadamente
80ºC por aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, o hasta
que la reacción esté sustancialmente completa. El producto es
aislado y purificado por medios convencionales.
En otro método de síntesis, los compuestos de la
fórmula (I) donde R^{3} es hidroxi pueden ser preparados como se
ilustra en el esquema C.
Esquema
C
Cuando se emplea un producto intermedio de la
fórmula 12 en el cual el carbono indicado por un asterisco es
quiral, la reacción del esquema C es útil para preparar compuestos
de fórmula (I) que tienen un centro quiral en el carbono que tiene
el sustituyente R^{3}. Normalmente, en la reacción del esquema C,
el producto intermedio 1 entra en contacto con entre aproximadamente
1 y aproximadamente 1.2 equivalentes del epóxido 12 en un diluyente
inerte tal como etanol o tolueno. La reacción normalmente es
conducida a una temperatura en la gama de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 12 horas a
aproximadamente 24 horas, o hasta que la reacción esté
sustancialmente completa. El producto es aislado y purificado por
medios convencionales.
Los productos intermedios empleados en los
esquemas A, B y C de más arriba son obtenidos a partir de materias
primas fácilmente disponibles. Por ejemplo, cuando R^{3} es
hidroxi, un producto intermedio de azetidina de fórmula 13 es
preparado por el procedimiento ilustrado en el esquema D:
Esquema
D
donde L' representa un grupo de
salida de halo, tal como bromo, cloro o
yodo.
Un producto intermedio de fórmula 1 es
reaccionado con un compuesto de oxirano, preferiblemente
2-bromometiloxirano (comúnmente, epibromohidrina)
para formar la sal de azetidina de fórmula 13. Esta reacción es
normalmente conducida poniendo en contacto 1 con entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 4 equivalentes de
2-bromometiloxirano en un diluyente polar, tal como
etanol. La reacción normalmente es conducida a temperatura ambiente
durante aproximadamente 24 y aproximadamente 48 horas o hasta que
la reacción esté sustancialmente completa.
Para formar el producto intermedio de azetidina
11 donde R^{3} es C_{1-3}alcoxi, el producto
intermedio de fórmula 13 mencionado es puesto en contacto con
ligeramente menos de un equivalente a aproximadamente un
equivalente de un C_{1-3}alquilhaluro en un
diluyente inerte en presencia de entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 3 equivalentes de una base fuerte, tal como
terc-butóxido de potasio o hidruro sódico. La
reacción es normalmente conducida a temperatura ambiente durante
entre un cuarto de hora aproximadamente y una hora, o hasta que la
reacción esté sustancialmente completa. Diluyentes inertes
adecuados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno,
dimetilformamida y similares.
El producto intermedio de azetidina 11 donde
R^{3} es una fracción de ácido carbámico de la forma
-OC(O)NR^{3}R^{b} también puede ser
obtenido a partir del producto intermedio de fórmula 13 donde
R^{3} es hidroxi. Por ejemplo, para preparar un compuesto de
fórmula 11 donde R^{3} es
-OC(O)N(H)CH_{3} o
-OC(O)N(CH_{3})_{2}, el
producto intermedio 13 es puesto en contacto con entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 3 equivalentes de
metilisocianato o dimetilisocianato, respectivamente, en un
diluyente inerte en presencia de entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 3 equivalentes de base, tal como
N,N-diisopropiletilamina y de una cantidad
catalítica de una base fuerte tal como
terc-butóxido de potasio o hidruro sódico. La
reacción normalmente es conducida a temperatura ambiente durante
entre 4 horas aproximadamente y 24 horas aproximadamente o hasta
que la reacción esté sustancialmente completa. Un proceso para
preparar productos intermedios de fórmula 1 se presenta en el
esquema E:
Esquema
E
donde P^{1} representa un grupo
aminoprotector. El aminoazabiciclooctano protegido, o comúnmente,
aminotropano 15 primero es reaccionado con el ácido quinolinona
carboxílico sustituido 14. Normalmente, esta reacción es conducida
convirtiendo primero 14 a un cloruro de ácido poniendo en contacto
14 con al menos un equivalente, preferiblemente entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes de un agente
activante, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en un
diluyente aromático, tal como tolueno, benceno, xileno o similar.
La reacción normalmente es conducida a una temperatura que varía de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC durante aproximadamente
15 minutos a aproximadamente 4 horas, o hasta que la reacción esté
sustancialmente
completa.
La solución de cloruro de ácido normalmente es
añadida a una mezcla bifásica de aproximadamente 1 equivalente del
aminotropano 15 para formar un producto intermedio protegido, que
es extraído por procedimientos estándar. La mezcla bifásica de 15
es generalmente preparada disolviendo 15 en un diluyente aromático,
tal como el usado más arriba, y añadiendo una solución acuosa que
contenga un exceso de base, tal como hidróxido sódico o hidróxido
potásico, preferiblemente aproximadamente 2 a 5 equivalentes de
base.
De forma alternativa, el acoplamiento de amida
del producto intermedio 15 con el ácido carboxílico 14 puede ser
realizado en presencia de un agente de acoplamiento tal como
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio
(PyBop), opcionalmente combinado con
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt). En otra alternativa, el acoplamiento de amida del producto
intermedio 15 con el ácido carboxílico 14 puede ser realizado
convirtiendo 14 a un éster activado.
El grupo de protección P^{1} es quitado por
procedimientos estándar para proporcionar un producto intermedio de
fórmula 1. Por ejemplo cuando el grupo de protección es Boc,
normalmente la eliminación es por tratamiento con un ácido, tal
como ácido trifluoroacético, proporcionando la sal ácida del
producto intermedio. La sal ácida del producto intermedio 1 puede
ser convertida a la base libre, si se desea, por tratamiento
convencional con base. El grupo de protección Cbz, para otro
ejemplo, es convenientemente eliminado por hidrogenólisis sobre un
catalizador de metal adecuado tal como paladio sobre carbono.
El aminotropano 15 protegido empleado en las
reacciones descritas en esta solicitud es obtenido a partir de
materias primas fácilmente disponibles. Por ejemplo, cuando el grupo
de protección P^{1} es Boc, el aminotropano protegido 16 es
preparado por el procedimiento ilustrado en el esquema F.
Esquema
F
Como se describe detalladamente en el Ejemplo la
más abajo, para preparar el producto intermedio protegido 16,
primero, 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano 17 se pone
en contacto con entre aproximadamente 1 y 2 equivalentes,
preferiblemente aproximadamente 1,5 equivalentes de bencilamina y
un exceso ligero, por ejemplo aproximadamente 1,1 equivalentes, de
ácido 1,3-acetonadicarboxilico 18 en una solución
ácida acuosa en presencia de un agente amortiguador tal como
hidrógeno fosfato de sodio. La mezcla reactiva se calienta a entre
60ºC aproximadamente y 100ºC aproximadamente para asegurar la
descarboxilación de cualquier producto intermedio carboxilado en el
producto,
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
19, comúnmente N-benciltropanona.
El producto intermedio 19 normalmente es
reaccionado con un leve exceso de dicarbonato de
di-terc-butilo (comúnmente
(Boc)_{2}O), por ejemplo, aproximadamente 1,1 equivalentes,
bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de
metal de transición para proporcionar el producto intermedio
protegido con Boc 20, terc-butil éster del
ácido
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico.
La reacción normalmente es conducida a temperatura ambiente durante
aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas. Finalmente, el
producto intermedio 20 entra en contacto con un exceso grande, por
ejemplo al menos aproximadamente 25 equivalentes, de formato de
amonio en un diluyente inerte, tal como metanol, en presencia de un
catalizador de metal de transición para proporcionar el producto 16
en la configuración endo, con alta estereoespecificidad, por
ejemplo la proporción endo a exo de >99:1. La reacción
normalmente es conducida a temperatura ambiente durante
aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas o hasta que la
reacción esté sustancialmente completa. Es ventajoso añadir el
reactivo de formato de amonio en partes. Por ejemplo, el producto
intermedio 20 entra en contacto con una parte inicial de formato de
amonio de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 equivalentes.
Después de un intervalo de aproximadamente 12 a aproximadamente 36
horas, se añade una parte adicional de aproximadamente 5 a
aproximadamente 10 equivalentes de formato de amonio. La adición
posterior puede ser repetida después de un intervalo similar. El
producto 16 puede ser purificado por procedimientos convencionales,
tal como la extracción alcalina.
El ácido quinolinona carboxílico 14 es
fácilmente preparado por procedimientos similares a los
proporcionados en la bibliografía en Suzuki et al,
Heterocycles, 2000, 53, 2471-2485 y descritos en los
ejemplos de más abajo.
El producto intermedio de oxirano 12 usado en el
esquema C puede ser preparado por reacción con un halometiloxirano
como se muestra en el esquema G:
Esquema
G
donde L es un grupo de salida de
halo. Esta reacción normalmente es conducida poniendo en contacto
la amina de fórmula 2 con entre aproximadamente 1 y aproximadamente
2 equivalentes de un halometiloxirano en un diluyente polar tal
como etanol. La reacción normalmente es conducida a temperatura
ambiente durante entre aproximadamente 12 y aproximadamente 24
horas, o hasta que la reacción esté sustancialmente completa. El
producto intermedio lineal 21 normalmente es aislado por
procedimientos convencionales como un sólido. El sólido 21
normalmente es disuelto en un diluyente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano, en presencia de un exceso molar de base, por
ejemplo hidróxido sódico, para producir la forma ciclizada
12.
Las aminas secundarias H-Y están
disponibles comercialmente o son fácilmente sintetizadas de
materias primas comunes según protocolos estándar descritos en la
bibliografía o en libros de texto, tal como J. March, Advanced
Organic Chemistry, cuarta edición, Wiley, Nueva York, 1992, y como
se ejemplifica abajo.
En otro método alternativo de síntesis, los
compuestos de fórmula (I) son preparados acoplando el ácido
quinolinona carboxílico sustituido 14 con un producto intermedio de
fórmula 22 como se ilustrada en el esquema H.
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Esquema
H
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del esquema H es normalmente
conducida según las condiciones de acoplamiento de amida descritas
anteriormente para la reacción del ácido carboxílico 14 con el
producto intermedio 15.
Los productos intermedios de fórmula 22 pueden
ser preparados desprotegiendo un producto intermedio de fórmula
23:
donde P^{2} representa un grupo
aminoprotector.
Los productos intermedios de fórmula 23 pueden
ser obtenidos a partir de materias primas fácilmente disponibles
utilizando procedimientos análogos a las reacciones anteriormente
descritas y/o usando reacciones alternativas bien conocidas por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, el producto intermedio 23
puede ser preparado usando un producto intermedio 24
que puede ser formado protegiendo
el amino nitrógeno del aminoazobiciclooctano 15 con el grupo
aminoprotector P^{2} y eliminando luego P^{1} del nitrógeno del
grupo azabiciclooctano. Los grupos de protección P^{1} y P^{2}
son elegidos de manera que sean eliminados bajo condiciones
diferentes. Por ejemplo cuando P^{1} es elegido como Boc, entonces
Cbz puede ser usado como P^{2}. La substitución del aminotropano
protegido 24 por el producto intermedio 1 en las reacciones
descritas en los esquemas A, C y D proporciona productos
intermedios de fórmula
23.
En los siguientes ejemplos se describen detalles
adicionales relacionados con las condiciones de reacción
específicas y otros procedimientos para preparar compuestos
representativos de la invención o productos intermedios de los
mismos.
Por consiguiente, en un aspecto del método, la
invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I), donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, n y X son definidos como en la fórmula (I),
o una sal o estereoisómero de la misma; el proceso comprende:
(a) reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
donde L' es un anión, con un
compuesto de fórmula
(VII):
(b) reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII):
con un compuesto de fórmula
(IX):
para proporcionar un compuesto de
fórmula (I), o una sal o estereoisómero del
mismo.
La invención también proporciona un proceso para
preparar un compuesto de fórmula (I), donde R^{3} es hidroxi y
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, n y X
son definidos como en la fórmula (I), o una sal o estereoisómero de
la misma; el proceso comprende:
fase (a) o fase (b) tal como se ha definido
anteriormente, o
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(c) reaccionar un compuesto de fórmula (X):
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula (VII) y un compuesto de fórmula
(XI):
donde L es un grupo de salida;
o
(d) reaccionar un compuesto de fórmula (X) con
un compuesto de fórmula (XII):
para proporcionar un compuesto de
fórmula (I), o una sal o estereoisómero del
mismo.
En otros aspectos, esta invención se refiere a
procesos adicionales descritos aquí; y a los productos preparados
por cualquiera de los procesos descritos aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de quinolinona carboxamida de la
invención normalmente son administrados a un paciente en forma de
una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de
este tipo pueden ser administradas al paciente por cualquier forma
de administración aceptable incluidas, a modo no limitativo, las
vías de administración oral, rectal, vaginal, nasal, inhalada,
tópica (incluida la transdérmica) y parenteral.
Por consiguiente, en uno de los aspectos de sus
composiciones, la invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un portador o excipiente
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I) o una sal derivada farmacéuticamente
aceptable. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de este
tipo pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación
si se desea.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
normalmente contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable. Normalmente, las composiciones
farmacéuticas de este tipo contienen aproximadamente del 0,1 a
aproximadamente el 95% en peso del agente activo; preferiblemente,
aproximadamente del 5 a aproximadamente el 70% en peso; y más
preferiblemente de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60%
en peso del agente activo.
Cualquier portador o excipiente convencional
puede ser usado en las composiciones farmacéuticas de la invención.
La elección de un portador o excipiente particular, o combinaciones
de portadores o excipientes, dependerán del modo de administración
que se esté utilizando para tratar un paciente particular o tipo de
condición médica o estado de enfermedad. A este respecto, la
preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo
particular de administración está completamente dentro del campo de
los expertos en las técnicas farmacéuticas. Adicionalmente, los
ingredientes para este tipo de composiciones están comercialmente
disponibles de, por ejemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO
63178. A modo de ilustración adicional, las técnicas de formulación
convencionales están descritas en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott Williams & White,
Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel et al.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7º edición,
Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materias que pueden
servir de portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo
no limitativo, lo siguiente: (1) azúcares, tales como lactosa,
glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y
almidón de patata; (3) celulosa, tal como celulosa microcristalina
y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio,
etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5)
malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteca
de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite
de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de alazor,
aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja;
(10) glicoles, tal como propilenoglicol; (11) polioles, tales como
glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales
como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes
amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de
aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógenos; (17)
solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol
etílico; (20) soluciones de tampón fosfato y (21) otras sustancias
no tóxicas compatibles empleadas en composiciones
farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
normalmente son preparadas mezclando o combinando íntegramente e
íntimamente un compuesto de la invención con un portador
farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si
es necesario o deseado, la mezcla uniforme resultante después puede
ser formada o cargada en comprimidos, cápsulas, píldoras y
similares usando procedimientos y equipamientos convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
preferiblemente son envasadas en una forma de dosificación
unitaria. La expresión "forma de dosificación unitaria" se
refiere a una unidad físicamente definida adecuada para medicar a
un paciente, es decir, cada unidad que contiene una cantidad
predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto
terapéutico deseado solo o en combinación con una o más unidades
adicionales. Por ejemplo, las formas de dosificación unitaria de
este tipo pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y
similares.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral pueden ser en forma de cápsulas,
comprimidos, píldoras, pastillas, sellos para medicamentos,
píldoras, polvos, gránulos; o como una solución o una suspensión en
un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de
aceite en agua o de agua en aceite; o como un elixir o jarabe; y
similares; cada uno con una cantidad predeterminada de un compuesto
de la presente invención como una sustancia activa.
Cuando se destina a la administración oral en
una forma de dosificación sólida (es decir, como cápsulas,
comprimidos, píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas
de la invención normalmente comprenderán un compuesto de la
presente invención como la sustancia activa y uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato
dicálcico. Opcionalmente o de forma alternativa, tales formas de
dosificación sólida también pueden comprender: (1) productos de
relleno o extendedores, tales como almidones, celulosa
microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido
silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa,
alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3)
humectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegradores, tales
como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de
patata o de tapioca, ácido algínico, silicatos determinados, y/o
carbonato sódico; (5) agentes retardadores de solución, tal como
parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de
amonio cuaternario; (7) agentes de humidificación, tales como
alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes,
tales como caolín y/o arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales
como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
politilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y/o mezclas
derivadas; (10) agentes colorantes; y (11) agentes
amortiguadores.
Agentes de liberación, agentes de
humidificación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes,
aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden
también estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la
invención. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables
incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido
ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio,
metabisulfato de sodio sulfito de sodio y similares; (2)
antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de
ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado
(BHT), lecitina, galato de propilo, alfatocoferol y similares; y
(3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido
tetraacético etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido
fosfórico y similares. Los agentes de revestimiento para
comprimidos, cápsulas, píldoras y similares, incluyen los usados
para revestimientos entéricos, tales como ftalato de acetato de
celulosa (tapón), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato
de metilcelulosa de hidroxipropilo, copolímeros de éster del ácido
metacrílico-ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa
(CAT), carboximetil etil celulosa (CMEC), succinato de acetato de
hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) y similares.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención también pueden ser formuladas para
proporcionar liberación controlada o lenta de la sustancia activa
usando, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa en proporciones
variables; u otras matrices poliméricas, liposomas y/o
microesferas.
Además, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención opcionalmente pueden contener agentes
opacificantes y pueden ser formuladas de modo que liberen la
sustancia activa sólo, o preferentemente, en una parte determinada
del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una manera
retardada. Ejemplos de composiciones de imbibición que pueden ser
usados incluyen sustancias poliméricas y ceras. La sustancia activa
también puede estar en forma microencapsulada, de ser apropiado,
con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Formas de dosificación líquidas adecuadas para
la administración oral incluyen, a modo ilustrativo, emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación líquidas
normalmente comprenden la sustancia activa y un diluyente inerte,
tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de
solubilización y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, aceites (esp., semilla de
algodón, chufa, maíz, germen, aceituna, aceites de ricino y de
sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, politilenglicoles y
ésteres de ácido graso de sorbitán y sus mezclas derivadas. Las
suspensiones, además de la sustancia activa, puede contener agentes
de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearil
etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán,
celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar y tragacanto, y sus mezclas
derivadas.
De forma alternativa, las composiciones
farmacéuticas de la invención son formuladas para la administración
por inhalación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por inhalación normalmente estarán en forma de un
aerosol o un polvo. Tales composiciones generalmente son
administradas usando dispositivos de liberación bien conocidos,
tales como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo
seco, un nebulizador o un dispositivo de liberación similar.
Cuando se administra por inhalación usando un
contenedor presurizado, las composiciones farmacéuticas de la
invención normalmente comprenderán la sustancia activa y un
propulsor adecuado, tales como diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado.
Adicionalmente, la composición farmacéutica
puede ser en forma de una cápsula o cartucho (hecho, por ejemplo,
de gelatina) que comprende un compuesto de la invención y un polvo
adecuado para el uso en un inhalador de polvo. Las bases en polvo
adecuadas incluyen, por ejemplo, lactosa o almidón.
Los compuestos de la invención también pueden
ser administrados por vía transdérmica usando sistemas de
liberación transdérmica y excipientes conocidos. Por ejemplo, un
compuesto de la invención puede ser mezclado con intensificadores
de permeación, tal como propilenglicol, monolaurato de
polietilenglicol,
azacicloalcan-2-onas y similares e
incorporado en un parche o sistema de liberación similar. Los
excipientes adicionales incluidos los agentes gelificantes,
emulsionantes y tampones, pueden ser usados en composiciones
transdérmicas de este tipo si se desea.
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención:
Ejemplo de formulación
A
Las cápsulas de gelatina dura para
administración oral son preparadas como se indica a
continuación:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego cargados en una
cápsula de gelatina dura (260 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
Las cápsulas de gelatina dura para
administración oral son preparadas como se indica a
continuación:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego pasados a través de
una criba de EE.UU de malla nº 45 y cargados en una cápsula de
gelatina dura (200 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
C
Las cápsulas para administración oral son
preparadas como se indica a continuación:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego cargados en una
cápsula de gelatina (310 mg de composición por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
D
Los comprimidos para administración oral son
preparados como se indica a continuación:
Procedimiento representativo: La
sustancia activa, el almidón y la celulosa son pasados a través de
una criba de EE.UU. de malla nº 45 y mezclados íntegramente. La
solución de polivinilpirrolidona es mezclada con los polvos
resultantes y esta mezcla luego es pasada a través de una criba de
EE.UU. de malla nº 14. Los gránulos así producidos son secados a
50-60ºC y pasados a través de una criba de EE.UU.
de malla nº 18 malla. El almidón de carboximetilo de sodio, el
estearato de magnesio y el talco (previamente pasados a través de
una criba de EE.UU. de malla nº 60) luego son añadidos a los
gránulos. Después de mezclar, la mezcla es comprimida en una máquina
para comprimidos para obtener un comprimido con un peso de 100
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
E
Los comprimidos para administración oral son
preparados como se indica a continuación:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son mezclados íntegramente y luego son comprimidos
para formar comprimidos (440 mg de composición por comprimido).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
F
Los comprimidos con una ranura para
administración oral son preparados como se indica a
continuación:
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son íntegramente mezclados y comprimidos para formar
un comprimido con una ranura (215 mg de composiciones por
comprimido).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
G
Una suspensión para administración oral es
preparada como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son mezclados para formar una suspensión que contenga
10 mg de sustancia activa por 10 ml de suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
H
Un polvo seco para administración por inhalación
es preparado como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: La
sustancia activa es micronizada y luego es mezclada con lactosa.
Esta mezcla luego es cargada en una cápsula de inhalación de
gelatina. El contenido de la cápsula es administrado usando un
inhalador de polvo.
\newpage
Ejemplo de formulación
I
Un polvo seco para administración por inhalación
en un inhalador de dosis medida es preparado según se indica a
continuación:
Procedimiento representativo: Una
suspensión que contiene el 5% en peso de un compuesto de la
invención y el 0,1% en peso de lecitina es preparada por dispersión
de 10 g de compuesto activo como partículas micronizadas con tamaño
medio inferior a 10 \muM en una solución formada de 0,2 g de
lecitina disuelta en 200 ml de agua desmineralizada. La suspensión
es secada por pulverización y el material resultante es micronizado
a partículas que tienen un diámetro medio inferior a 1,5 \muM.
Las partículas son cargadas en cápsulas con
1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
J
Una formulación inyectable es preparada como se
indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: Los
ingredientes mencionados anteriormente son mezclados y el pH es
ajustado a
4 \pm 0.5 usando 0.5 N HCl o 0.5 N NaOH.
4 \pm 0.5 usando 0.5 N HCl o 0.5 N NaOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
K
Las cápsulas para administración oral son
preparadas como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: Los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego son cargados en una
cápsula de gelatina (tamaño #1, blanco, opaco) (264 mg de
composición por cápsula).
\newpage
Ejemplo de formulación
L
Las cápsulas para administración oral son
preparadas según se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo:, Los
ingredientes son íntegramente mezclados y luego son cargados en una
cápsula de gelatina (tamaño #1, blanco, opaco) (148 mg de
composición por cápsula).
Se entenderá que cualquier forma de los
compuestos de la invención, (es decir, base libre, sal farmacéutica
o solvato) que sea adecuada para el modo particular de
administración, puede ser usada en las composiciones farmacéuticas
mencionadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de
quinolinona-carboxamida de la invención son
agonistas del receptor 5-HT_{4} y en consecuencia
se prevé que sean útiles para tratar condiciones médicas mediadas
por receptores 5-HT_{4} o asociados a la
actividad del receptor 5-HT_{4}, es decir,
condiciones médicas que son mejoradas por, tratamiento con un
agonista del receptor 5-HT_{4}. Las condiciones
médicas de este tipo incluyen, a modo no limitativo, el síndrome de
intestino irritable (SII), constipación crónica, dispepsia
funcional, vaciado gástrico retardado, enfermedad de reflujo
gastroesofágico (ERGE), gastroparesis, gastropatía diabética e
idiopática, íleo postoperatorio, pseudo-obstrucción
intestinal y tránsito retardado inducido por fármacos. Además, ha
sido sugerido que algunos compuestos de agonista del receptor
5-HT_{4} pueden ser usados en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central incluidos los trastornos
cognitivos, los trastornos de la conducta, los trastornos del estado
de ánimo y los trastornos de control de la función autonómica.
En particular, los compuestos de la invención
aumentan la motilidad del tracto gastrointestinal (GI) y así se
prevé que sean útiles para tratar trastornos del tracto GI
provocado por motilidad reducida en mamíferos, incluidos los seres
humanos. Este tipo de trastornos de motilidad GI incluyen, a modo
ilustrativo, constipación crónica, síndrome del intestino irritable
con constipación predominante (SII-C),
gastroparesis diabética e idiopática y dispepsia funcional.
En un aspecto, por tanto, la invención encuentra
utilidad en un método de aumento de la motilidad del tracto
gastrointestinal en un mamífero; el método comprende la
administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz
de una composición farmacéutica que comprende un portador y un
compuesto de la invención farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usa para tratar trastornos de
motilidad reducida del tracto GI u otras condiciones mediadas por
receptores 5-HT_{4}, los compuestos de la
invención normalmente se administrarán oralmente en una única dosis
diaria o dosis múltiples por día, aunque se pueden utilizar otras
formas de administración. La cantidad de agente activo administrado
por dosis o la cantidad total administrada al día normalmente es
determinada por un médico, a la luz de las circunstancias
pertinentes, incluida la condición a ser tratada, la forma de
administración elegida, el compuesto real administrado y su
actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, la gravedad de los síntomas del paciente y
similares.
Las dosis adecuadas para tratar trastornos de
motilidad reducida del tracto GI u otros trastornos mediados por
receptores 5-HT_{4} variará de aproximadamente
0,0007 a aproximadamente 20 mg/kg/día de agente activo,
preferiblemente de aproximadamente 0,0007 a aproximadamente 1
mg/kg/día. Para un humano promedio de 70 kg, esta cantidad iría de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg al día de agente
activo.
En un aspecto de la invención, los compuestos de
la invención se utilizan para tratar constipación crónica. Cuando
se usa para tratar constipación crónica, los compuestos de la
invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o dosis múltiples al día. Preferiblemente, la dosis
para tratar la constipación crónica variará de aproximadamente 0,05
a aproximadamente 70 mg por día.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención se utilizan para tratar el síndrome del intestino
irritable. Cuando se usa para tratar el síndrome del intestino
irritable con constipación predominante, los compuestos de la
invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o dosis múltiples por día. Preferiblemente, la dosis
para tratar el síndrome del intestino irritable con constipación
predominante variará de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70
mg por día.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención se utilizan para tratar la gastroparesis diabética.
Cuando se usa para tratar la gastroparesis diabética, los
compuestos de la invención normalmente serán administrados
oralmente en una única dosis diaria o dosis múltiples por día:
Preferiblemente, la dosis para tratar la gastroparesis diabética
variará de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 70 mg por
día.
En otro aspecto de la invención, los compuestos
de la invención se utilizan para tratar la dispepsia funcional.
Cuando se usa para tratar la dispepsia funcional, los compuestos de
la invención normalmente serán administrados oralmente en una única
dosis diaria o dosis múltiples por día. Preferiblemente, la dosis
para tratar la dispepsia funcional variará de aproximadamente 0,05
a aproximadamente 70 mg por día.
Como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la invención son agonistas del receptor
5-HT_{4} y pueden en consecuencia ser usados en un
método de agonización de un receptor 5-HT_{4} en
un mamífero; el método comprende la administración de un compuesto
de la invención al mamífero. Además, los compuestos de la invención
también son útiles como herramientas de investigación para
investigar o estudiar muestras o sistemas biológicos que tengan
receptores 5-HT_{4}, o para descubrir nuevos
agonistas del receptor 5-HT_{4}. Además, puesto
que los compuestos de la invención exhiben selectividad de unión
para los receptores 5-HT_{4} en comparación con la
unión a receptores de otros subtipos de 5-HT,
particularmente receptores 5-HT_{3}, tales
compuestos son particularmente útiles para estudiar los efectos del
agonismo selectivo de los receptores 5-HT_{4} en
una muestra o sistema biológico. Cualquier muestra o sistema
biológico adecuado que tenga receptores 5-HT_{4}
puede ser empleado en estudios que pueden ser conducidos in
vitro o in vivo. Las muestras o los sistemas biológicos
representativos adecuados para este tipo de estudios incluyen, a
modo no limitativo, células, extractos celulares, membranas
plasmáticas, muestras de tejido, mamíferos (tales como ratones,
ratas, conejillos de Indias, conejos, perros, cerdos, etc.) y
similares.
Así, una muestra o un sistema biológico que
comprende un receptor 5-HT_{4} entra en contacto
con una cantidad de antagonista de receptor
5-HT_{4} de un compuesto de la invención. Los
efectos de agonización del receptor 5-HT_{4}
luego son determinados usando procedimientos y equipamientos
convencionales, tales como ensayos de unión de radioligando y
ensayos funcionales. Los ensayos funcionales de este tipo incluyen
cambios mediados por ligando en adenosín monofosfato cíclico
intracelular (AMPc), cambios mediados por ligando en la actividad
de la enzima adenilciclasa (que sintetiza AMPc), cambios mediados
por ligando en la incorporación de análogos de guanosina trifosfato
(GTP), tales como [^{35}S]GTPyS (guanosina
5'-O-(\gamma-tio)trifosfato)
o GTP-Eu, en membranas aisladas vía intercambio
catalizado de receptores de análogos de GTP por análogos de GDP,
cambios mediados por ligando en iones calcio libres intracelulares
(medidos, por ejemplo, con un lector de placas de imágenes
fluorométrico o FLIPR® de Molecular Devices, Inc.) y la medición de
la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).
Un compuesto de la invención puede agonizar o aumentar la
activación de los receptores 5-HT_{4} en
cualquiera de los ensayos funcionales catalogados más arriba o
ensayos de una naturaleza similar. Una cantidad de agonista de
receptor 5-HT_{4} de un compuesto de la invención
normalmente variará de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente
1000 nanomolares.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
pueden ser usados como herramientas de investigación para descubrir
nuevos agonistas de receptor 5-HT_{4}. Así, datos
funcionales o vinculados al receptor 5-HT_{4} para
un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba pueden
ser comparados con los datos funcionales o vinculados al receptor
5-HT_{4} para un compuesto de la invención para
identificar los compuestos de prueba que tienen actividad funcional
o vinculante superior, si los hay. Esto puede implicar la
generación de datos de comparación (usando los ensayos apropiados) y
el análisis de los datos de prueba para identificar compuestos de
prueba de interés.
Entre otras propiedades, se ha detectado que los
compuestos de la invención son agonistas potentes del receptor
5-HT_{4} y muestran selectividad sustancial para
el subtipo de receptor 5-HT_{4} sobre el subtipo
de receptor 5-HT_{3} en ensayos de unión de
radioligando. Además, los compuestos de la invención de los cuales
se hecho mención particular han demostrado propiedades
farmacocinéticas superiores en un modelo de rata. Se prevé, así, que
los compuestos de este tipo sean altamente biodisponibles después
de la administración oral. Además, se ha demostrado que estos
compuestos no muestran un nivel inaceptable de inhibición de la
corriente de ion potasio en un modelo de pinzamiento de voltaje
in vitro que usa células enteras aisladas que expresa el
canal de potasio cardíaco hERG. El ensayo de pinzamiento de voltaje
es un método preclínico aceptado de evaluación del potencial de los
agentes farmacéuticos para cambiar el modelo de repolarización
cardíaca, específicamente para causar la denominada prolongación de
QT, que ha sido asociada a arritmia cardíaca. (Cavero et
al., Opinion on Pharmacotherapy, 2000, 1,
947-73, Fermini et al., Nature Reviews Drug
Discovery, 2003, 2, 439-447). Por consiguiente, se
prevé que las composiciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos de la invención posean un perfil cardíaco aceptable.
Las propiedades, al igual que la utilidad de los
compuestos de la invención, pueden ser demostradas usando varios
ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los
expertos en la técnica. Los ensayos representativos son descritos
con más detalle en los siguientes ejemplos.
Se ofrecen los siguientes ejemplos sintéticos y
biológicos para ilustrar la invención y no se debe interpretar de
ninguna manera que los mismos limiten el ámbito de la invención. En
los ejemplos de más abajo, las siguientes abreviaturas tienen los
siguientes significados a menos que se indique de otro modo. Las
abreviaturas no definidas a continuación tienen sus significados
generalmente aceptados.
Boc =
terc-butoxicarbonilo
(Boc)_{2}O = dicarbonato de
di-terc-butilo
DCM = diclorometano
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
mCPBA = ácido
m-cloroperbenzoico
MeCN = acetonitrilo
MTBE = metil terc-butil
éter
PiBop = hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
R_{f} = factor de retención
RT = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Los reactivos (incluidas las aminas secundarias)
y los solventes fueron comprados a proveedores comerciales
(Aldrich, Fluka, Sigma, etc.) y usados sin purificación adicional.
Las reacciones fueron conducidas bajo atmósfera de nitrógeno, a
menos que se indique de otro modo. El progreso de las mezclas de
reacción fue vigilado por cromatografía en capa fina (TLC),
cromatografía en fase líquida de alto rendimiento analítico (HPLC
anal.), y espectrometría de masas, cuyos detalles se proporcionan
más abajo y separadamente en ejemplos específicos de reacciones.
Las mezclas de reacción fueron elaboradas como se describe
específicamente en cada reacción; comúnmente éstas fueron
purificadas por extracción y otros métodos de purificación tales
como cristalización dependiente de temperatura y de solvente, y
precipitación. Además, las mezclas de reacción fueron purificadas
rutinariamente por HPLC preparatorio: se describe un protocolo
general más abajo. La caracterización de productos reactivos fue
realizada rutinariamente por masa y espectrometría
^{1}H-RMN. Para la medición de RMN, las muestras
fueron disueltas en solvente deuterizado (CD_{3}OD, CDCl_{3} o
DMSO-d_{6}) y los espectros
^{1}H-RMN fueron adquiridos con un instrumento
Varian Gemini 2000(300 MHz) bajo condiciones de observación
estándar. La identificación espectrométrica de masa de compuestos
fue realizada por un método de ionización por electrospray (IES)
con un instrumento Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX).
Los compuestos brutos fueron disueltos en 50%
MeCN/H_{2}O (con 0.1% TFA) a concentración 0,5-1,0
mg/ml y fueron analizados usando las siguientes condiciones:
- Columna:
- Zorbax Bonus-RP (3.5 \muM de tamaño de partícula, 2.1 x 50 mm)
- Nivel de flujo:
- 0.5 ml/min
- Fases móviles:
- A = 90% MeCN/10% H_{2}O/0.1% TFA
- \quad
- B = 98% H_{2}O/2% MeCN/0.1% TFA
- Gradiente:
- 10% A/90% B (0-0.5 min);
- \quad
- 10% A/90% Bto 50% A/50% B (lineal, 0.5-5 min)
- Longitud de onda de detector:
- 214, 254 y 280 nm.
Las condiciones alternativas, cuando se usan,
son indicadas explícitamente.
Los compuestos brutos fueron disueltos en el 50%
de ácido acético en agua a concentración 50-100
mg/ml, filtrados y fraccionados usando el siguiente
procedimiento:
- Columna:
- YMC Pack-Pro C 18 (50a x 20 mm; ID = 5 \mum)
- Nivel de flujo:
- 40 mL/min
- Fases móviles:
- A = 90% MeCN/10% H_{2}O/0.1% TFA
- \quad
- B = 98% H_{2}O/2% MeCN/0.1% TFA
- Gradiente:
- 10% A/90% B a 50% A/50% B por 30 min (lineal)
- Longitud de onda de detector:
- 214 nm.
La preparación de aminas secundarias no
disponibles comercialmente es ejemplificada por lo siguiente:
Tiomorfolina-1,1-dióxido
fue obtenido a partir de tiomorfolina por protección de la amina
secundaria a N-Boc tiomorfolina
((Boc)_{2}O, MeOH), oxidación a sulfona (mCPBA,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC) y desprotección del grupo
N-Boc para proporcionar la amina libre
(CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2})). (m/z):
[M+H]^{+} calculado para C_{4}H_{9}NO_{2}S, 136.04;
encontrados, 135.9.
Los derivados de N-sulfonilo de
piperazina fueron preparados a partir de
N-Boc piperazina reaccionanda con cloruro de
sulfonilo respectivo (iPr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC), y
desprotegiendo el grupo N-Boc
(CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2})).
1-Metanosulfonil-piperazina:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}; neutro): \delta (ppm) 3.1
(t, 4H), 2.9 (t, 4H), 2.7 (s, 3H).
1-(Metilsulfonil)metanosulfonil-piperazina:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 2.90 (s,
3H), 3.02 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.61 (s, 2H). La
metanosulfonilpiperazina también fue preparada reaccionando cloruro
de metanosulfonilo con piperazina en exceso (>2 equivalentes) en
agua.
Las formas de isómero quiral único o racémico de
3-acetilaminopirrolidina fueron preparadas mediante
el tratamiento de
N^{1}-Boc-3-aminopirrolidina
(racemato, 3R o 3S) con cloruro de acetilo (iPr_{2}NEt,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC) y desprotegiendo el grupo
N-Boc (CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2})).
3-(Acetamido)pirrolidina: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}; sal de TFA): \delta (ppm) 4.2
(quin, 1H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.0 (m,
1H), 1.8 (br s, 4H).
3-((R)-2-Hidroxipropionamido)pirrolidina
fue preparada después de amidificación de
N^{1}-Boc-3-aminopirrolidina
(ácido L-láctico, PyBOP, DMF, RT) y desprotección
del grupo N-Boc (CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2})). (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{7}H_{14}N_{2}O_{2}, 159.11; encontrado, 159.0.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD; sal de TFA): \delta (ppm)
4.4 (quin, 1H), 4.1 (q, 1H), 3.5-3.4 (m, 2H),
3.3-3.2 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.3 (d,
3H).
Los derivados de
N^{3}-alcanosulfonilo de
(3R)-aminopirrolidina fueron obtenidos mediante el
tratamiento de
N^{1}-Boc-(3R)-aminopirrolidina
con cloruro de propionilsulfonilo o cloruro de
ciclohexilmetllilsulfonilo (i-Pr_{2}NEt,
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC) y desprotegiendo el grupo
N-Boc (CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2}).
3-(N-Acetil-N-metilamido)piperidina
fue obtenida a partir de t-butil éster del
ácido
3-amino-piperidina-1-carboxilico
protegido con N^{3}-Cbz (De Costa, B.,
et al. J. Med. Chem. 1992, 35,
4334-43) después de cuatro fases sintéticas: i) Mel,
n-BuLi, THF, -78ºC to rt; ii) H_{2} (1
atm), 10% Pd/C, EtOH; iii) AcCl, i-Pr_{2} NEt,
CH_{2}Cl_{2}; iv) CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}.
m/z: [M+H]^{+} calculado para
C_{8}H_{16}N_{2}O: 157.13; encontrado, 157.2.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD; sal de TFA): \delta (ppm)
4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.8
(m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H).
3-(N-Acetil-amido)piperidina
fue obtenida a partir de terc-butil éster
ácido
3-amino-piperidina-1-carboxílico
después de N-acetilación y desprotección del grupo
N-Boc: i) AcCl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; ii)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD; sal de TFA): \delta (ppm) 3.9 (m, 1H), 3.3 (dd, 1H),
3.2 (m, 1H), 2.9 (dt, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.0-1.9
(m, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.4 (m, 2H).
Los derivados de
N^{3}-alcanosulfonilo de
3-aminopiperidina fueron sintetizados reaccionando
las formas racémicas o quirales de terc-butil
éster del ácido
3-amino-piperidina-1-carboxílxico
con el cloruro de alcanosulfonilo respectivo
(i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}) y desprotegiendo
el grupo N-Boc (CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2})).
(3S)-3-(etanosulfonilamido)piperidina:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 1.29 (t,
3H, J_{1} = 7.4 Hz),1.50-1.80 (m, 2H),
1.90-2.10 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.05 (q, 2H,
J_{1} = 7.4 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.40 (d de d(br), 1H), 3.52
(m, 1H).
3S-Metilsulfonilinetanosulfonilamido-piperidina:
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm)
2.13-2.30 (m, 2H), 2.40-2.57 (m,
2H), 2.98 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.30 (br d, 1H),
3.74 (m, 1H).
3-(Metilamino)-1-acetilpirrolidina
fue obtenida a partir de
3-(metilamino)-1-benzilpirrolidina
(TCI America) después de cuatro fases: i) (Boc)_{2}O, MeOH,
rt; ii) H_{2} (1 atm), 10% Pd/C, EtOH; iii) AcCl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; iv)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. (m/z):
[M+H]^{+} calculado para C_{7}H_{14}N_{2}O: 143,12;
encontrado, 143,0.
3-(Metilamino)-1-(metanesulfonil)pirrolidina
fue obtenida a partir de
3-(metilamino)-1-bencilpirrolidina
después de cuatro fases: i) (Boc)_{2}O, MeOH, rt; ii)
H_{2} (1 atm), 10% Pd/C, EtOH; iii) CH_{3}SO_{2}Cl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; iv)
CF_{3}CO_{2}H, CH_{2}Cl_{2}. (m/z):
[M+H]^{+} calculado para C_{6}H_{14}N_{2}O_{2}S:
179,08; encontrado, 179,2.
3R-Metilamino-1-(metanosulfonil)pirrolidina
fue preparada de una manera similar a
(3R)-(metilamino)-1-bencilpirrolidina.
Los derivados de
tetrahidro-3-tiofenamina-1,1-dióxido
fueron preparados siguiendo el protocolo de Loev, B. J. Org. Chem.
1961, 26, 4394-9 reaccionando
3-sulfoleno con una amina primaria requerida en
metanol (Cat. KOH, rt).
N-Metil-3-tetrahidrotiofenamina-1,1-dióxido
(sal de TFA): ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9.4 (br s, 2H),
4.0-3.8 (quin, 1H), 3.6-3.5 (dd,
1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.2-3.1 (m,
2H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H).
N-2-(1-hidroxi)etil-3-tetrahidrotiofenoamina-1,1-dióxido:
(m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{6}H_{13}NO_{3}S: 180,07; encontrado, 180,2.
N-Metil-tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina-1,1-dióxido
fue obtenido a partir de
tetrahidro-4H-tiopiran4-ona:
i) MeNH_{2}, NaBH_{4}; ii) (Boc)_{2}O, MeOH; iii)
mCPBA, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC; iv) CF_{3}CO_{2}H,
CH_{2}Cl_{2}. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{6}H_{13}NO_{2}S 164.07; encontrado, 164.9.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD; sal de TFA): \delta (ppm)
3.4-3.1 (m, 5H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (br d, 2H), 2.1
(br m, 2H).
1-Acetil-3-(metilamino)piperidina
fue obtenida a partir de
3-metilamino-piperidina protegida
con N^{3}-Cbz: i) AcCl,
i-Pr_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; ii) H_{2} (1
atm), 10% Pd/C, EtOH. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 4.0 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4-3.2 (m,
2H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.6
(m, 4H).
1-(Metanosulfonil)-3-(metilamino)piperidina
fue obtenida a partir de
3-metilamino-piperidina protegida
con N^{3}-Cbz: i) CH_{3}SO_{2}Cl,
i-Pr_{2}NEt, CHzCl_{2}; ii) H_{2} (1 atm),
10% Pd/C, EtOH. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{7}H_{16}N_{2}O_{2}S 193.10; encontrado, 193.0.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}; sal de
TFA): \delta (ppm) 3.4 (dd, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.10 (s, 3H),
3.0-2.9 (m, 2H), 2.8 (s, 3H),
1.85-1.75 (m, 2H), 1.6-1.4 (m,
2H).
Los N-derivados de
piperazina tales como 1-(metoxicarbonil)piperazina,
1-(dimetilaminocarbonil) piperazina y
1-(dimetilaminosulfonil)piperazina fueron preparados
reaccionando piperazina con metilcloroformato,
dimetilaminocloroformato o dimetilaminosulfamoil cloruro,
respectivamente.
1-Metilamino-2-metilsulfoniletano
fue obtenido al reaccionar metilamina con metil vinil sulfona en
metanol.
N-[2-(2-metoxietilamino)etil],
N-metil-metanosulfonamida fue
sintetizada partiendo de etanodiamina de
N-Boc protegida parcialmente por la siguiente
secuencia de reacción de cuatro fases: i) metilsulfonilo, cloruro
de trietilamina; ii) Mel, Cs_{2}CO_{3}; iii) NaH,
1-bromo-2-metoxietano;
iv) CF_{3}CO_{2} H.
Metil 4-piperidinilcarbamato fue
obtenido a partir de la reacción de
4-aminopiperidina protegida con
N^{1}-Boc con metilcloroformato seguido de
la desprotección del grupo N-Boc.
4-Piperidinol-dimetilcarbamato
y
N-dimetil-N'-(3-piperidinil)urea
fueron preparados reaccionando dimetilcarbamoil cloruro con
4-piperidinol protegido con
N-Boc o
N^{1}-Boc-3-aminopiperidina,
respectivamente.
3-(Metilamino)-1-(dimetilaminosulfonil)pirrolidina
se obtuvo al reaccionar
3-(N-metil-N-Boc-amino)pirrolidina
con dimetilsulfamoil cloruro.
2-(3-Pirrolidinil)isotiazolidina-1,1-dióxido
fue sintetizado mediante el tratamiento de
3-aminopirrolidina protegida con
N^{1}-Boc con cloruro de
3-cloropropilsulfonilo en presencia de trietilamina,
seguido de desprotección del grupo Boc por tratamiento con ácido
trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
a una solución 5 heterogénea de 2,5-dimetoxi
tetrahidrofurano (82.2 g, 0.622 mol) en agua (170 ml) al tiempo que
se removía. En un matraz enfriado separado a 0ºC (baño de hielo),
se añadió ácido clorhídrico concentrado (92 ml) lentamente a una
solución de bencil amina (100 g, 0.933 mol) en agua (350 ml). Se
removió la solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano
durante 20 min. aproximadamente, se diluyó con agua (250 ml) y
luego se añadió la solución de bencil amina, seguida de la adición
de una solución de ácido 1,3-acetonedicarboxílico
(100 g, 0,684 mol) en agua (400 ml) y luego la adición de hidrógeno
fosfato de sodio (44 g, 0,31 mol) en agua (200 ml). El pH fue
ajustado de pH 1 a pH \sim 4.5 usando el 40% de NaOH. La solución
turbia y amarillenta resultante fue agitada durante toda la noche.
La solución luego fue acidificada a pH 3 desde pH 7.5 usando el 50%
de ácido clorhídrico, calentada a 85ºC y agitada durante 2 horas.
La solución fue enfriada a temperatura ambiente, basificada a pH 12
usando el 40% de NaOH y extraída con DCM (3 x 500 ml). Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas
(MgSO_{4}), filtradas y concentradas bajo presión reducida para
producir el título bruto intermedio como un aceite marrón viscoso
(52 g).
A una solución del producto bruto intermedio en
metanol (1000 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (74.6 g, 0.342
mol) a 0ºC. Se dejó que la solución se entibiara a temperatura
ambiente y fue removida durante toda la noche. El metanol fue
eliminado bajo presión reducida y el aceite resultante fue disuelto
en diclorometano (1000 ml). El producto intermedio fue extraído en 1
M H_{3}PO_{4} (1000 ml) y lavado con diclorometano (3 x 250
ml). La capa acuosa fue basificada a pH 12 usando NaOH acuoso y fue
extraída con diclorometano (3 x 500 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y concentradas
bajo presión reducida para producir el producto intermedio del
título como un aceite marrón claro viscoso.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm)
7.5-7.2 (m, 5H, C_{6}H_{5}), 3.7 (s, 2H,
CH_{2}Ph), 3.45 (amplio s, 2H, CH-NBn),
2.7-2.6 (dd, 2H, CH_{2}CO),
2.2-2.1 (dd, 2H, CH_{2}CO),
2.1-2.0 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 1.6 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}). (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{14}H_{17}NO 216.14; encontrado, 216.0.
A una solución de
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-ona
(75 g, 0.348 mol) en EtOAc (300 ml) se añadió una solución de
dicarbonato de di-terc-butilo
(83.6 g, 0.383 mol, 1.1 eq) en EtOAc (300 ml). La solución y
enjuague resultantes (100 ml EtOAc) fueron añadidos a un vaso de
hidrogenación de Parr de 1 L con 23 g de hidróxido de paladio (20%
en peso de Pd, base seca, en carbono, \sim50% húmedo con agua; p.
ej. catalizador de Pearlman) bajo una corriente de nitrógeno. El
recipiente de reacción fue desgasificado (alternando vacío y
N_{2} cinco veces) y presurizado a 60 psi de gas H_{2}. La
solución de reacción fue agitada durante dos días y recargada con
H_{2} según fuera necesario para mantener la presión de H_{2} a
60 psi hasta que la reacción estuviera completa según el control
por cromatografía en capa fina de sílice. La solución negra luego
fue filtrada a través de una almohadilla de Celite® y concentrada
bajo presión reducida para producir el producto intermedio del
título de forma cuantitativa como un aceite viscoso amarillo a
naranja. Fue usada en la siguiente fase sin tratamiento adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm) 4.5 (amplio, 2H,
CH-NBoc), 2.7 (amplio, 2H, CH_{2}CO),
2.4-2.3 (dd, 2H, CH_{2}CH_{2}), 2.1 (amplio m,
2H, CH_{2}CO), 1.7-1.6 (dd, 2H, CH_{2}CH_{2}),
1.5 (s, 9H, (CH_{3})_{3}COCON)).
A una solución del producto de la fase
precedente (75.4 g, 0.335 mol) en metanol (1 L) se añadió formato
de amonio (422.5 g, 6.7 mol), agua (115 ml) y 65 g de paladio en
carbón activado (10% en base seca, \sim50% húmedo con agua; tipo
Degussa E101 NEAN) bajo una corriente de N_{2} mientras se agitaba
por medio de agitador mecánico. Después de 24 y 48 horas, se
añadieron partes adicionales de formato de amonio (132 g, 2.1 mol)
cada vez. Una vez que cesó la progresión de la reacción, según el
control de HPLC analítica, Celite® (>500 g) fue añadido y la
suspensión gruesa resultante fue filtrada y luego el sólido recogido
fue enjuagado con metanol (\sim500 ml). Los filtrados fueron
combinados y concentrados bajo presión reducida hasta que todo el
metanol fuera eliminado. La solución bifásica turbia resultante
luego fue diluida con 1M de ácido fosfórico a un volumen final de
\sim1.5 a 2.0 L a pH 2 y lavada con diclorometano (3 x 700 ml). La
capa acuosa fue basificada a pH 12 usando el 40% de NaOH ac. y
extraída con diclorometano (3 x 700 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas
por evaporación giratoria, luego al vacío alto dejando 52 g (70%)
del producto intermedio del título, comúnmente
N-Boc-endo-3-aminotropano,
como un sólido de blanco a amarillento. La proporción de isómero de
endo a exo amina del producto fue >99 basado en análisis
^{1}H-RMN (>96% de pureza por HPLC analítica).
^{1}H RMN (CDCl) \delta (ppm) 4.2-4.0 (amplio d,
2H, CHNBoc), 3.25 (t, 1H, CHNH_{2}), 2.1-2.05 (m,
4H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H, (CH_{3})_{3}OCON),
1.2-1.1 (amplio, 2H). (m/z):
[M+H]^{+} calculado para C_{12}H_{22}N_{2}O_{2})
227.18; encontrado, 227.2. HPLC analítica (método isocrático; 2:98
(A:B) a 90:10 (A:B) durante 5 min): tiempo de retención = 3.68
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Primero, la acetona (228.2 ml, 3.11 mol) fue
añadida a una suspensión agitada de
2-aminofenilmetanol (255.2 g, 2.07 mol) y ácido
acético (3.56 ml, 62 mmol) en agua (2 L) a temperatura ambiente.
Después de 4 hs, la suspensión fue enfriada a 0ºC y agitada durante
2.5 hs. adicionales y luego fue filtrada. El sólido fue recogido y
lavado con agua y el sólido mojado fue enfriado y secado por
liofilización para producir
2,2,-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina
(332,2 g, 98%) como un sólido blanco mate. ^{1}H RMN (CDCl_{3};
300MHz): 1.48 (s, 6H, C(CH_{3})_{2}), 4.00
(bs, 1H, NH)) 4.86 (s, 2H, CH_{2}), 6.66 (d, 1H,
ArH), 6.81 (t, 1H, ArH), 6.96 (d, 1H, ArH),
7.10 (t, 1H, ArH).
Una solución de
2,2,-dimetil-1,4-dihidro-2H-benzo[1,3]oxazina
(125 g, 0,77 mol) en THF (1 L) fue filtrada a través de un embudo
de centelleo y luego fue añadida gota a gota por medio de un embudo
de adición, durante un periodo de 2.5 hs, a una solución agitada de
1,0 M de LiAlH_{4} en THE (800 ml) a 0ºC. La reacción fue
templada por adición lenta a porciones de
Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O (110 g), durante un periodo de 1.5
hs. a 0ºC. La mezcla reactiva fue agitada durante toda la noche,
fue filtrada y las sales sólidas fueron lavadas íntegramente con
THE. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir
2-isopropilaminofeniletanol (120 g, 95%) como un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 300MHz): 1.24 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3.15 (bs, 1H, OH),
3.61 (sept, 1H, CH(CH_{3})_{2}) 4.57 (s, 2H,
CH_{2}), 6.59 (t, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H,
ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 7.15 (t, 1H, ArH).
El dióxido de manganeso (sus % 182.6 g, 1.79
mol) fue añadido a una solución agitada de 2
isopropilaminofenilinetanol (118 g, 0.71 mol) en tolueno (800 ml) y
la mezcla reactiva fue calentada a 117ºC durante 4 hs. La mezcla
reactiva se dejó enfriar a temperatura ambiente durante toda la
noche y luego fue filtrada a través de una almohadilla de Celite
que fue eluida con tolueno. El filtrado fue concentrado bajo
presión reducida para producir
2-isopropilaminobenzaldehido (105 g, 90%) como un
aceite naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}; 300MHz): 1.28 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}), 3.76 (sept, 1H,
CH(CH_{3})_{2}), 6.65 (t, 1H, ArH), 6.69
(d, 1H, ArH), 7.37 (d, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H,
ArH), 9.79 (s, 1H, CHO).
2,2-Dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
comúnmente ácido de Meldrum, (166,9 g, 1,16 mol) fue añadido a una
solución agitada de 2-isopropilaminobenzaldehido
(105 g, 0,64 mol), ácido acético (73,6 ml, 1,29 mol) y
etilenodiamina (43,0 ml, 0,64 mol) en metanol (1 L) a 0ºC. La mezcla
reactiva fue agitada durante 1 h. a 0ºC y luego la temperatura
ambiente durante toda la noche. La suspensión resultante fue
filtrada y el sólido fue lavado con metanol y recogido para
producir el producto intermedio del título, ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(146 g, 98%) como un sólido blanco mate. ^{1}H RMN (CDCl_{3};
300MHz): 1.72 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 5.50
(bs, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 7.44 (t, 1H,
ArH), 7.75-7.77 (m, 2H, ArH), 7.82 (d,
1H, ArH), 8.89 (s, 1H, CH).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de tionilo (36.6 ml, 0.52 mol) fue
añadido a una suspensión agitada de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(80 g, 0.35 mol) en tolueno (600 ml) a 85ºC y la mezcla reactiva
luego fue calentada a 95ºC durante 2 hs. La mezcla reactiva fue
enfriada a temperatura ambiente y luego fue añadida durante 25 min
a una solución bifásica enérgicamente agitada de
terc-butil éster del ácido
(1S,3R,5R)-3-amino-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico
(78.2 g, 0.35 mol) e hidróxido sódico (69.2 g, 1.73 mol) en
tolueno/agua (1:1) (1 L) a ºC. Después de 1 h., se permitió que las
capas se separaran y la fase orgánica se concentrara bajo presión
reducida. La fase acuosa fue lavada con EtOAc (1 L) y luego (500
ml) y las capas orgánicas combinadas fueron usadas para disolver el
residuo orgánico concentrado. Esta solución fue lavada con 1M de
H_{3}PO_{4} (500 ml), NaHCO_{3} ac. sat. (500 ml) y solución
salina (500 ml), secada sobre MgSO_{4}, filtrada y concentrada
bajo presión reducida para producir el producto intermedio del
título (127.9 g, aprox. 84%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): 1.47 (s, 9H), 1.67 (d, 6H), 1.78-1.84
(m, 2H), 2.04-2.18
(m, 6H), 4.20-4.39 (m, 3H), 5.65 (bs, 1H), 7.26 (dd. 1H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.63 (d, 1H).
(m, 6H), 4.20-4.39 (m, 3H), 5.65 (bs, 1H), 7.26 (dd. 1H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.63 (d, 1H).
Se añadió TFA (300 ml) a una solución agitada
del producto de la fase precedente (127.9 g) en CH_{2}Cl_{2}
(600 ml) a 0ºC. La mezcla reactiva fue entibiada a temperatura
ambiente y agitada durante 1 h y luego fue concentrada bajo presión
reducida. El residuo oleaginoso marrón luego fue vertido en una
solución agitada enérgicamente de éter (3 L) y se formó un
precipitado sólido inmediatamente. La suspensión fue agitada durante
toda la noche y luego el sólido fue recogido por filtración y
lavado con éter para producir el producto intermedio del título
como su sal de ácido trifluoroacético (131.7 g, 86% por dos fases)
como un sólido ligeramente amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.68
(d, 6H), 2.10 (d, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H),
2.44-2.61 (m, 2H), 4.08 (bs, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.57
(bs, 1H), 7.31 (m. 1H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.83 (s, 1H),
9.38 (bd, 2H), 10.78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-bromometiloxirano
(10,72 ml, 129,5 mmol) a una solución agitada de
{(1S,3R,5R)-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
de sal de ácido trifluoroacético (14,65 g, 43,2 mmol) en etanol
(150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue agitada
durante 36 h, tiempo en el cual se formó un precipitado sólido. El
sólido fue recogido por filtración y lavado con etanol (70 ml) para
producir el producto intermedio del título como la sal de bromuro
(8,4 g). (m/z): [M]^{+} calculado para
C_{23}H_{30}N_{3}O_{3} 396.23; encontrado, 396.5. Tiempo de
retención HPLC anal.: 2-50% McCN/H_{2}O durante 5
min) = 4.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
potasio-terc-butóxido (1.63
g, 14.5 mmol) a una suspensión agitada de bromuro de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-il)carbonil]amino}espiro-[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
(3,45 g, 7,25 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura
ambiente. Después de 2 min, se añadió yoduro de metilo (0.477 ml,
7.61 mmol) a la mezcla reactiva. Después de 30 min, se añadió agua
(2 ml) para templar la reacción y la mezcla reactiva concentrada
bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en un volumen mínimo
de ácido acético/agua (1:1) y purificado por HPLC preparatoria para
producir el producto intermedio del título como una sal de ácido
trifluoroacético (2.1 g). (m/z): [M]^{+} calculado
para C_{24}H_{32}N_{3}O_{3}, 410.24; encontrado 410.5.
Tiempo de retención HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O
durante 5 min) = 4.36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isocianato de metilo disuelto en 2,0
ml de DMF (125 mg/ml, 4,2 mmol) a una solución de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il-carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano]
(2,0 g, 4,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,73 ml, 4,2 mmol) en DMF (40 ml). Se añadió una cantidad
catalítica de terc-butóxido de potasio (1% en
peso) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 hs.
Se añadió un 4.2 mmol adicional de isocianato de metilo y
N,N-diisopropiletilamina y la reacción se
completó después de agitar durante 16 hs adicionales. La mezcla
reactiva fue concentrada al vacío y el sólido resultante fue usado
como un producto bruto (2.1 g). (m/z): [M+H]^{+}
calculado para C_{25}H_{33}N_{4}O_{4}, 453.25; encontrado
453.2. Tiempo de retención HPLC anal.: 10-70%
MeCN/H_{2}O durante 6 min) = 2.38 min. ^{1}H RMN (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 1.62 (d, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.00 (br d, 3H),
2.40-2.57 (m, 6H), 4.09 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H),
4.26 (q, 1H), 4.53 (br s, 1H); 5.22 (br s, 1 H), 7.00 (br m, 1 H),
7.25 (t, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.80 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.90 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió sal de piperazina de
N-metilsulfonamida/ácido trifluoroacético (1,23 g,
4,41 mmol) a una solución agitada de ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida/sal
de ácido trifluoroacético (2,00 g, 4,41 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (3,46 ml, 19,85
mmol) en metanol (50 ml). 1,3-Dibromopropanol (0,45
ml, 4,41 mmol) fue posteriormente añadido y la mezcla reactiva fue
calentada a 75ºC durante 16 h, punto en el cual se añadió otra
cantidad de piperazina sulfonamida/TFA (798 mg, 2,87 mmol) y 1,3
dibromopropanol (0,29 ml, 2,87 mmol) y la mezcla reactiva fue
calentada a 75ºC durante otras 2 h. La mezcla reactiva fue
concentrada al vacío, diluida con el 50% de ácido acético acuoso (8
ml) y purificada por HPLC preparatoria (5-32% de
gradiente) para proveer el compuesto del título (770 mg) como un
sólido blanco. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{28}H_{41}N_{5}O_{5}S 560.29; encontrado, 560.2. Tiempo
de retención HPLC anal.: 2-40% MeCN/H_{2}O durante
6 min) = 4.05 min. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 1.62 (d, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.40-2.57
(m, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.38 (br s, 4H), 3.51 (br s,
4H), 4.09 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.53 (br s,
1H), 5.45 (br s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (m, 2H),
8.74 (s, 1H), 11.00 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con la
sustitución de piperazina N-isopropilsulfonamida
por piperazina N-metilsulfonamida, se preparó
el compuesto de titulo. (m/z): [M+H]^{+} calculado
para C_{30}H_{45}N_{5}O_{5}S, 588.32; encontrado 588.4.
Tiempo de retención HPLC anal.: 5-75% MeCN/H_{2}O
durante 6 min) = 2,16 min. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm)
1.22 (d, 6H), 1.62 (d, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.40-2.57
(m, 6H), 3.08 (m, 2H), 3.38 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 4.09 (br
s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.41 (br s, 1H), 7.31 (t,
1H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de ácido piperazina
N-isopropilsulfonamida trifluoroacético (128 mg,
0,42 mmol) fue disuelta en una solución de
3-hidroxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-il-carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano]
(100 mg, 0,21 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63
mmol) en etanol (10 ml). La mezcla reactiva fue agitada en un bloque
de calentamiento a 100ºC durante 3 h. Luego fue concentrada al
vacío, diluida con el 50% de ácido acético acuoso (7,5 ml) y
purificada por HPLC preparatoria (2-40% de
gradiente) para proveer el compuesto de base (93 mg) como un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 con la
sustitución de
tiomorfolina-1,1-dióxido por
piperazina N-isopropilsulfonamida, se preparó el
compuesto de base. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{27}H_{38}N_{4}O_{5}S, 531.27; encontrado 531.3. Tiempo
de retención HPLC anal.: 2-50% MecN/H_{2}O durante
6 min) = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
N-Acetilpiperazina (0,16
mmol) fue disuelta en una solución de
3-metoxi-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-il-carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3,2,1]octano]
(42 mg, 0,08 mmol) y N,N-diisopropilotilamina
(0,056 ml, 0,32 mmol) en etanol (1 ml). La mezcla reactiva fue
agitada en un bloque de calentamiento a 80ºC durante 16 h. La mezcla
reactiva fue concentrada al vacío, diluida con el 50% de ácido
acético acuoso (1.5 ml) y purificada por HPLC preparatoria
(5-32% de gradiente) para obtener el compuesto del
título. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{30}H_{43}N_{5}O_{4}, 538.34; encontrado, 538.4. Tiempo
de retención HPLC anal.: 5-65% MeCN/H_{2}O
durante 4 min) = 2.12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 con la
sustitución de piperazina
N-(1-metilsulfonil)metanosulfonamida
por N-Acetilpiperazina, se preparó el
compuesto del título. (m/z): [M+H]^{+} calculado
para C_{30}H_{45}N_{5}O_{7}S_{2}, 652.29; encontrado,
652.2. Tiempo de retención HPLC anal.: 5-65%
MeCN/H_{2}O durante 4 min) = 2,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 con la
sustitución de
tiomorfolina-1,1-dióxido por
N-acetilpiperazina, se preparó el compuesto
del título. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{28}H_{40}N_{4}O_{5}S, 545.28; encontrado 545.2. Tiempo de
retención HPLC anal.: 5-65% MeCN/H_{2}O durante 4
min) = 2,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(S)-Epiclorohidrina (48.0 ml, 0.612 mol) a
una solución agitada de piperazina
N-metilsulfonamida (87.3 g, 0.532 mol) en
etanol (1.33 L) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue
agitada durante 18 hs y el precipitado sólido blanco que se formó
fue recogido por filtración y lavado con etanol para proveer
(S)-1-cloro-3-(4-metilsulfonil-1-piperazinil)-2-propanol
(107,76 g) como un sólido blanco que fue usado sin purificación
adicional. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{8}H_{17}ClN_{2}O_{3}S, 257.07; encontrado, 257.2.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta (ppm) 2.37 (dd, 1H),
2.45 (dd, 1H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.86 (s, 3H),
3.09 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.84 (m, 1H), 5.09 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido sódico (22.15 g, 0.534 mol)
a una solución agitada enérgicamente del producto de la fase
precedente (118,13 g, 0,461 mol) en 80% de THF en agua (1500 ml) a
0ºC. La mezcla reactiva fue agitada durante 90 min y las capas
fueron separadas. La capa orgánica fue concentrada al vacío y
diluida con diclorometano (1500 ml) y lavada con una mezcla de la
capa acuosa previamente separada y 1M de NaOH (500 ml). La capa
orgánica fue lavada nuevamente con 1M de NaOH (500 ml) y solución
salina (500 ml), secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada al
vacío para producir el producto intermedio del título (90.8 g) como
un sólido cristalino blanco. El producto fue recristalizado de
mezcla caliente 1:1 de EtOAc y hexano (800 ml) para producir 43.33 g
de epóxido puro. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{8}H_{16}N_{2}O_{3}S, 221.10; encontrado 221.3.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
(ppm) 2.22 (dd, 1H), 2.45-2.60 (m, 5H),
2.69-2.75 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.11
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una suspensión de
(S)-1-metilsulfonil-4-(oxiranilmetil)piperazina
(69.4 g, 0.316 mol) en etanol (980 ml) a ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
(100 g, 0,295 mol) y la mezcla reactiva fue calentada a 80ºC
durante 18.5 h. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura
ambiente y concentrada al vacío. El sólido espumoso fue suspendido
en una mezcla de acetonitrilo y agua (860 ml/940 ml), calentado y
sometido a un baño de ultrasonidos hasta que se volvió homogéneo.
La solución fue filtrada mientras estaba caliente y se dejó que el
filtrado se enfriara a 5ºC. Los cristales fueron formados y
recogidos por filtración para producir el compuesto del título (122
g) como un sólido cristalino blanco. (m/z):
[M+H]^{+} calculado para C_{28}H_{41}N_{5}O_{5}S,
560.29; obtenido 560.5. Tiempo de retención HPLC anal.:
2-40% MeCN/H_{2}O durante 6 min) = 4.05 min.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400MHz): \delta (ppm)
1.68 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2}),
1.73-1.76 (br d, 2H), 2.10 (br s, 4H, 2 x
CHCH_{2}), 2.28 (m, 2H) 2.36 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),
2.47-2.53 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.85 (s, 3H,
SO_{2}CH_{3}), 3.24 (t, 4H, 2 x
CH_{2}SO_{2}CH_{3}), 3.29 (br s, 1H, CHN), 3.36
(br s, 1H , CHN), 3.86 (m, 1H, CHNH), 4.19 (t, 1H,
CHOH), 5.50 (br s, 1H, CH(CH_{3})_{2}),
7.34 (t, 1H, ArH) 7.72 (m, 1H, ArH), 7.83 (m, 2H, 2 x
ArH), 8.76 (s, 1H, C=CH).
^{13}C-RMN (CD_{3}OD, 100MHz): \delta (ppm)
19.8 (c, CH(CH_{3})_{2}), 26.7, 26.8 (dos t),
34.3 (q, SO_{2}CH_{3}), 37.2 (t), 42.5 (d), 46.9 (t),
54.3 (t) , 58.3 (t), 60.2, 60.9 (dos d), 63.6 (t), 68.5 (d), 116.5
(d, CH(CH_{3})_{2}), 121.7, 122.4 (dos s), 124.1,
132.4, 133.9 (tres d), 141.4 (s), 144.7 (d), 164.0, 164.4 (dos s, 2
x C=O).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(R)-epiclorohidrina (3,10 ml, 39,5 mmol) a
una solución agitada de ácido sulfonamida piperazina
trifluoroacético (10.0 g, 35.9 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (6.26 ml, 35.9 mmol)
en etanol (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue
agitada durante 18 hs y se añadió otra cantidad de
(R)-epiclorohidrina (0.28 ml, 3.6 mmol) y se
agitó durante 3 hs más. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío
y el sólido blanco fue suspendido en etanol (150 ml) y agitado
durante 2 días. El sólido fue recogido por filtración y lavado con
etanol frío para producir
(R)-1-cloro-3-(4-metilsulfonil-1-piperazinil)-2-propanol
(5.69 g) como un sólido blanco que fue usado sin purificación
adicional. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{8}H_{17}ClN_{2}O_{3}S, 257.07; encontrado 257.2.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
(ppm) 2.37 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.50-2.58 (m,
4H), 2.86 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.84
(m, 1H), 5.09 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido sódico (1.07 g, 26.7 mmol) a
una solución enérgicamente agitada del producto de la fase
precedente (5.69 g, 22.2 mmol) en una mezcla del 80% de THE en agua
(180 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 35 min,
concentrada al vacío hasta aproximadamente 50 ml por volumen y
diluida con cloroformo (200 ml) y lavada con 1M de NaOH (2 x 70 ml)
y solución salina (70 ml). La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}),
filtrada y concentrada al vacío para producir el producto intermedio
del título (4,35 g) como un sólido cristalino blanco. El producto
fue recristalizado de EtOAc/hexano (1:1. 800 ml) caliente para
producir epóxido puro (2,62 g). (m/z):
[M+H]^{+}
calculado para C_{8}H_{16}N_{2}O_{3}S, 221.10; encontrado, 221.3. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2.22 (dd, 1H), 2.45-2.60 (m, 5H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.11 (m, 4H).
calculado para C_{8}H_{16}N_{2}O_{3}S, 221.10; encontrado, 221.3. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2.22 (dd, 1H), 2.45-2.60 (m, 5H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.11 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
{(1S,3R,5R)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(1,49 g, 4,38 mmol) a una solución agitada de
(R)-1-metilsulfonil-4-(oxiranilmetil)piperazina
(964 mg, 4,38 mmol) en tolueno (20 ml) y la mezcla reactiva fue
calentada a 98ºC durante 15 hs. La mezcla reactiva fue enfriada a
temperatura ambiente, concentrada al vacío, diluida con el 50% de
ácido acético acuoso (12 ml) y purificada por HPLC preparatoria
(5-30% de gradiente) para proveer el compuesto del
título (492 mg) como un sólido blanco. (m/z):
[M+H]^{+}
calculado para C_{28}H_{41}N_{5}O_{5}S, 560.29; encontrado, 560.2. Tiempo de retención HPLC anal.: 2-40% MeCN/H_{2}O durante 6 min) = 4.05 min. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 1.62 (d, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.40-2.57 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.38 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 4.09 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.53 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 11.00 (d, 1H).
calculado para C_{28}H_{41}N_{5}O_{5}S, 560.29; encontrado, 560.2. Tiempo de retención HPLC anal.: 2-40% MeCN/H_{2}O durante 6 min) = 4.05 min. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 1.62 (d, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.40-2.57 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.38 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 4.09 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.53 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 11.00 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió sal de ácido trifluoroacético
piperazina N-metilsulfonamida (0,20 mmol) a una
solución de 3
(metilaminocarboniloxi)-3'-{[1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il-carbonil]amino}espiro[azetidina-1,8'-(1S,3R,5R)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano]
(45.4 mg, 0.10 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0.087 ml, 0.50
mmol) en DMF (1 ml). La mezcla reactiva fue agitada en un bloque de
calentamiento a 85ºC durante 16 hs. La mezcla reactiva fue
concentrada al vacío, diluida con 50% de ácido acético acuoso (1.5
ml) y purificada por HPLC preparatoria (2-50% de
gradiente) para obtener el compuesto del título (24 mg) como un
sólido blanco. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{30}H_{44}N_{6}O_{6}S, 617.31; encontrado 617.2. Tiempo
de retención HPLC anal.: 2-50% MeCN/H_{2}O durante
6 min) = 3,82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 10 con la
sustitución de 1-(dimetilcarbamoil)piperazina por piperazina
N-metilsulfonamida, se preparó el compuesto del
título. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{32}H_{47}N_{7}O_{5}, 610.37; encontrado 610.4. Tiempo de
retención HPLC anal.: 2-65% MeCN/H_{2}O durante 4
min) = 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 10 con la
sustitución de
3-(N-acetil-N-metilamino)pirrolidina
por piperazina N-metilsulfonamida, se preparó el
compuesto del título. (m/z): [M+H]^{+} calculado
para C_{32}H_{46}N_{6}O_{5}, 595.36; encontrado 595.4.
Tiempo de retención HPLC anal.: 5-65% MeCN/H_{2}O
durante 4 min) = 2,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 10 con la
sustitución de N-acetilpiperazina por
piperazina N-metilsulfonamida, se preparó el
compuesto del título. (m/z): [M+H]^{+} calculado
para C_{31}H_{44}N_{6}O_{5}, 581.35; encontrado 581.2.
Tiempo de retención HPLC anal.: 5-65% MeCN/H_{2}O
durante 4 min) = 2,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió isocianato de metilo (41 mg, 7,1 mmol)
a una solución de
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}
amida del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico
(Ejemplo 9) (400 mg, 0,71 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla
reactiva fue cubierta y agitada en un bloque de calentamiento a
110ºC durante 16 hs. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío,
diluida con el 50% de ácido acético acuoso (7.5 ml) y purificada
por HPLC preparatoria (5-10-40% de
gradiente) para proveer el compuesto del título (110 mg) como un
sólido blanco. (m/z): [M+H]^{+} calculado para
C_{30}H_{44}N_{6}O_{6}S, 617.31; encontrado 617,4. Tiempo
de retención HPLC anal.: 10-70% MeCN/H_{2}O
durante 6 min) = 2,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los procedimientos de los ejemplos
1-14 y las variaciones de los mismos, los
compuestos de las tablas I a XXVIII fueron preparados y
caracterizados por espectrometria de masas. En las tablas que
contienen los compuestos preparados como estereoisómeros puros, la
quiralidad en el átomo de carbono marcada con un asterisco está
indicada en la columna encabezada por un asterisco. En los
compuestos de las tablas I a XXVIII, el grupo
quinolinona-carboxamida está en la configuración
endo con respecto al grupo azabiciclooctano.
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Las células de HEK-293 (riñón
embrionario humano) transfectadas establemente con ADNc de receptor
5-HT_{4(c)} humano (Bmax =\sim 6,0
pmol/mg de proteína, según se determina usando el ensayo de unión
del radioligando de membrana [^{3}H]-GR113808)
fueron cultivadas en matraces T-225 en Medio Eagle
Modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo 4,500 mg/l
D-glucosa e hidrocloruro de piridoxina
(GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad CA: Cat #11965)
suplementado con 10% de suero fetal bovino (SFB)
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437), 2 mM
L-glutamina y (100 unidades) penicilina-(100 \mug)
estreptomicina/ml (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat
#15140) en un 5% de CO_{2}, incubadora humidificada a 37ºC. Las
células fueron cultivadas bajo continua presión de selección por la
adición de 800 \mug/ml de geneticina
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10131) al medio.
Las células fueron cultivadas a aproximadamente
60-80% de confluencia (< 35 pasajes de
subcultivo). 20-22 horas antes de recogerlas, las
células fueron lavadas dos veces y alimentadas con DMEM sin suero.
Todas las fases de la preparación de membranas fueron realizadas en
hielo. La monocapa celular fue elevada por agitación mecánica suave
y trituración con una pipeta de 25 ml. Las células fueron recogidas
por centrifugado a 1000 rpm (5 min).
Para la preparación de la membrana, los
granulados celulares fueron resuspendidos en 50 mM de ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) congelado, pH 7.4 (tampón de preparación de membrana) (40
ml/producción celular total de 30-40 matraces T225)
y homogenizados usando un disruptor Polytron (preparación 19, 2 x
10 s) en hielo. Los homogenizados resultantes fueron centrifugados
a 1200 g durante 5 min a 4ºC. El granulado fue descartado y el
sobrenadante fue centrifugado a 40.000 g (20 min). El granulado fue
lavado una vez por resuspensión con tampón de preparación de
membrana y centrifugado a 40.000 g (20 min). El granulado final fue
resuspendido en 50 mM de HEPES, pH 7.4 (tampón de ensayo)
(equivalente 1 matraz T225/1 ml). La concentración de proteínas de
la suspensión de membrana fue determinada por el método de Bradford
(Bradford, 1976). Las membranas fueron almacenadas congeladas en
partes alícuotas a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de unión del radioligando fueron
realizados en placas de ensayo de polipropileno de 1.1 mL de 96
pocillos de profundidad (Axygen) en un volumen total de ensayo de
400 \muL conteniendo 2 \mug de proteína de membrana en 50 mM de
HEPES pH 7.4, conteniendo el 0,025% de albúmina de suero bovino
(ASB). Estudios de unión de saturación para la determinación de los
valores K_{d} del radioligando fueron realizados usando
[^{3}H]-GR113808 (Amersham Inc., Bucks, Reino
Unido: Cat #TRK944. actividad específica -82 Ci/mmol) a
8-12 concentraciones diferentes que varían de 0,001
nM-5,0 nM. Los ensayos de desplazamiento para la
determinación de los valores pK_{i} de los compuestos fueron
realizados con [^{3}H]-GR113808 a 0,15 nM y once
concentraciones diferentes de compuesto que varían de 10
pM-100 \muM.
Los compuestos de prueba fueron recibidos como
10 mM de soluciones concentradas en DMSO y diluidos a 400 \muM en
50 mM de HEPES pH 7.4 a 25ºC, conteniendo 0,1% de BSA y diluciones
en serie (1:5) luego fueron hechas en el mismo tampón. La unión no
específica fue determinada en presencia de 1 \muM de GR113808 no
marcado. Los ensayos fueron incubados durante 60 min a temperatura
ambiente y luego las reacciones de unión fueron terminadas por
filtración rápida sobre placas de filtro con fibra de vidrio GF/B de
96 pocillos (Packard BioScience Co., Meriden, CT) premojadas en
0,3% de polietilenimina. Las placas de filtro fueron lavadas tres
veces con tampón de filtración (50 mM de HEPES congelado, f7.4)
para eliminar la radioactividad no enlazada. Las placas fueron
secadas, se añadieron 35 \mul de fluido líquido luminiscente
Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT)
a cada pocillo y las placas fueron contadas en un contador de
centelleo líquido Packard Topcount (Packard Biociencia Co.,
Meriden, CT).
Los datos de unión fueron analizados por
análisis de regresión curvilíneo con el paquete GraphPad Prism
Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando el modelo
de 3 parámetros para competición de un sitio. El FONDO (curva
mínima) fue fijado al valor para unión no específica, según se
determinó en presencia de 1 \muM de GR113808. Los valores K_{i}
para compuestos de prueba fueron calculados, en Prism, de los
valores IC_{50} de ajuste óptimo y el valor K_{d} del
radioligando, usando la ecuación Cheng-Prusoff
(Cheng y Prusoff, Biochemical Pharmacology, 1973, 22,
3099-108): K_{i} = IC_{50}/(1 + [L]/K_{d})
donde [L] = concentración [^{3}H]-GR113808. Los
resultados son expresados como el logaritmo decádico negativo de los
valores K_{i}, pK_{i}.
Los compuestos de prueba que tienen un valor
pK_{i} más alto en este ensayo poseen una afinidad de unión
superior para el receptor 5-HT_{4}. Los
compuestos de la invención que fueron evaluados en este ensayo
tuvieron un valor pK_{i} que varía de aproximadamente 6 a
aproximadamente 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK-293 (riñón
embrionario humano) transfectadas establemente con ADNc de receptor
5-HT_{3A} humano fueron obtenidos de Dr. Miguel
Bruess (Universidad de Bonn, GDR) (Bmax = \sim 9.0 pmol/mg de
proteína, según se determinó usando el ensayo de unión del
radioligando de membrana [^{3}H]-GR65630). Las
células fueron cultivadas en matraces T-225 o
fábricas de célula en 50% de Medio Eagle Modificado por Dulbecco
(DMEM) (GIBCO-Invitrogen Corp., Carlsbad, CA: Cat
#11965) y 50% de F12 de Ham (GIBCO-Invitrogen
Corp.: Cat #11765) suplementado con el 10% de suero fetal bovino
(SFB) inactivado por calor (Hyclone, Logan, UT: Cat #SH30070.03) y
(50 unidades) penicilina-(50 \mug) estreptomicina/ml
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140) en un 5% de
CO_{2}, incubadora humidificada a 37ºC.
Las células fueron cultivadas a aproximadamente
el 70-80% de confluencia (< 35 pasajes de
subcultivo). Todas las fases de la preparación de membrana fueron
realizadas en hielo. Para recoger las células, el medio fue
aspirado y las células fueron enjuagadas con suero salino tamponado
con fosfato de Dulbecco (dPBS) sin Ca^{2+}, Mg^{2+}. La monocapa
celular fue elevada por agitación mecánica suave. Las células
fueron recogidas por centrifugado a 1000 rpm (5 min). Las fases
ulteriores de la preparación de la membrana siguió el protocolo
anteriormente descrito para la membrana con expresión de receptores
5-HT_{4(c)}.
Ensayos de unión del radioligando fueron
realizados en placas de ensayo de polipropileno de 96 pocillos en
un volumen de ensayo total de 200 \mul conteniendo
1,5-2 \mug de proteína de membrana en 50 mM de
HEPES pH 7.4, conteniendo 0,025% de tampón de ensayo BSA. Los
estudios de unión de saturación para la determinación de los
valores K_{d} del radioligando fueron realizados usando
[^{3}H]-GR65630 (PerkinElmer Life Sciences Inc.,
Boston, MA: Cat #NET1011, actividad específica \sim85 Ci/mmol) a
doce concentraciones diferentes que varían de 0,005 nM a 20 nM. Los
ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores
pK_{i} de los compuestos fueron realizados con
[^{3}H]-GR65630 a 0.50 nM y once concentraciones
diferentes de compuesto que varían de 10 pM a 100 \muM. Los
compuestos fueron recibidos como 10 mM de soluciones concentradas
en DMSO (ver sección 3.1), diluidos a 400 \muM en 50 mM de HEPES
pH 7.4 a 25ºC, conteniendo 0,1% de BSA y (1:5) diluciones en serie
luego fueron hechas en el mismo tampón. La unión no específica fue
determinada en presencia de 10 \muM de MDL72222 no marcado. Los
ensayos fueron incubados durante 60 min a temperatura ambiente y
luego las reacciones de unión fueron terminadas por filtración
rápida sobre placas de filtro con fibra de vidrio GF/B de 96
pocillos (Packard BioScience Co., Meriden, CT) premojadas en 0,3%
de polietilenoimina. Las placas de filtro fueron lavadas tres veces
con tampón de filtración (50 mM de HEPES congelado, f7.4) para
eliminar la radioactividad no enlazada. Las placas fueron secadas,
se añadió 35 \mul de fluido luminiscente líquido
Microscint-20 (Packard BioScience Co., Meriden, CT)
a cada pocillo y las placas fueron contadas en un contador de
centelleo líquido Packard Topcount (Packard BioScience Co., Meriden,
CT).
Los datos de unión fueron analizados usando el
procedimiento de regresión no lineal anteriormente descrito para
determinar los valores K_{i}. El FONDO (curva mínima) fue fijado
al valor para la unión no específica, según se determinó en
presencia de 10 \muM de MDL72222. La cantidad [L] en la ecuación
de Cheng-Prusoff fue definida como la concentración
[^{3}H]-GR65630.
La selectividad para el subtipo de receptor
5-HT_{4} con respecto al subtipo de receptor
5-HT_{3} fue calculada como la proporción
K_{i}(5-HT_{3A})/K_{i}(5-HT_{4(c)}).
Los compuestos de la invención que fueron evaluados en este ensayo
tuvieron una selectividad de subtipo de receptor
5-HT_{4}/5-HT_{3} que varía de
aproximadamente 10 a aproximadamente 8000.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ensayo, la fuerza funcional de un
compuesto de prueba fue determinada midiendo la cantidad de AMP
cíclico producida cuando las células HEK-293 que
expresan receptores 5-HT_{4} fueron puestas en
contacto con concentraciones diferentes de compuestos de
prueba.
Las células HEK-293 (riñón
embrionario humano) modificadas transfectadas establemente con ADNc
del receptor clonado 5-HT_{4(c)} humano
fueron preparadas expresando el receptor a dos densidades
diferentes: (1) a una densidad de aproximadamente
0,5-0,6 pmol/mg de proteína, como se determinó
usando un ensayo de unión del radioligando de membrana
[^{3}H]-GR113808 y (2) a una densidad de
aproximadamente 6,0 pmol/mg de proteína. Las células fueron
cultivadas en matraces T-225 en Medio Eagle
Modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo 4,500 mg/L de
D-glucosa (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #11965) suplementado con el 10% de suero fetal bovino (SFB)
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #10437) y (100
unidades) penicilina-(100 \mug) estreptomicina/ml
(GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15140) en un 5% de
CO_{2}, incubadora humedecida a 37ºC. Las células fueron
cultivadas bajo presión de selección continua por la adición de
geneticina (800 \mug/ml: GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #10131) al medio.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células fueron cultivadas hasta
aproximadamente el 60-80% de confluencia. Veinte a
veintidós horas antes del ensayo, las células fueron lavadas dos
veces y alimentadas con DMEM sin suero con 4,500 mg/L de
D-glucosa (GIBCO-Invitrogen Corp.:
Cat #11965). Para recoger las células, el medio fue aspirado y 10
ml de Versene (GIBCO-Invitrogen Corp.: Cat #15040)
fue añadido a cada matraz T-225. Las células fueron
incubadas durante 5 min a RT y luego fueron evacuadas del matraz
por agitación mecánica. La suspensión de células fue transferida a
un tubo centrifugador que contenía un volumen igual de dPBS
precalentada (37ºC) y fue centrifugada durante 5 min a 1000 rpm. El
sobrenadante fue descartado y el granulado fue resuspendido en
tampón de estimulación precalentado (37ºC) (10 mL de equivalente por
2-3 matraces T-225). Este tiempo
fue observado y marcado como hora cero. Las células fueron contadas
con un contador Coulter (cuenta por encima de 8 pm, el rendimiento
del matraz fue 1-2 x 10^{7} células/matraz). Las
células fueron resuspendidas a una concentración de 5 x 10^{5}
células/ml en tampón de estimulación precalentado (37ºC) (según se
dispone en el equipo Flashplate) y fueron preincubadas a 37ºC
durante 10 min. Los ensayos de AMPc fueron realizados en un formato
de radioinmunoanálisis usando el sistema de ensayo Flashplate de
activación de adenilciclasa con ^{125}I-cAMP
(SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las
instrucciones del fabricante.
Las células fueron cultivadas y preparadas como
se ha descrito anteriormente. Las concentraciones celulares finales
en el ensayo fueron 25 x 10^{3} células/pocillo y el volumen final
del ensayo fue 100 \mul. Los compuestos de prueba fueron
recibidos como 10 mM de soluciones concentradas en DMSO, diluidos a
400 \muM en 50 mM de HEPES pH 7.4 a 25ºC, conteniendo el 0,1% de
BSA y (1:5) diluciones en serie luego hechas en el mismo tampón. Los
ensayos de acumulación de AMP cíclico fueron realizados con 11
concentraciones diferentes de compuesto que varían de 10 pM a 100
\muM (concentraciones finales del ensayo). Se incluyó una curva
de respuesta de concentración 5-HT (10 pM a 100
\muM) en cada placa. Las células fueron incubadas, con agitación,
a 37ºC durante 15 min y la reacción fue terminada por adición de 100
\mul de tampón de detección enfriado en hielo (según se dispone
en el equipo Flashplate) para cada pocillo. Las placas fueron
selladas e incubadas a 4ºC durante toda la noche. La radioactividad
no enlazada fue cuantificada por espectroscopia de proximidad de
centelleo usando el Topcount (Packard BioScience Co., Meriden,
CT).
La cantidad de AMPc producida por ml de reacción
fue extrapolada de la curva estándar de AMPc, según las
instrucciones proporcionadas en el manual del usuario del
fabricante. Los datos fueron analizados por análisis de regresión
curvilíneo con el paquete de GraphPad Prism Software usando el
modelo de respuesta de dosis sigmoide de 3 parámetros (pendiente
limitada a unidad). Los datos de fuerza son proporcionados como
valores pEC_{50}, el logaritmo decádico negativo del valor
EC_{50}, donde EC_{50} es la concentración eficaz para un 50% de
respuesta máxima.
Los compuestos de prueba que exponen un valor
pEC_{50} más alto en este ensayo poseen una fuerza más alta para
agonizar el receptor 5-HT_{4}. Los compuestos de
la invención que fueron evaluados en este ensayo, por ejemplo, en
la línea celular (1) que tienen una densidad de aproximadamente
0,5-0,6 pmol/mg de proteína, poseen un valor
pEC_{50} que varía de aproximadamente 6 a aproximadamente 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células CHO-K1 transfectadas
establemente con ADNc de hERG fueron obtenidas de Gail Robertson en
la Universidad de Wisconsin. Las células fueron conservadas en
almacenamiento criogénico hasta ser necesitadas. Las células fueron
expandidas y transferidas en Medio Eagle Modificado por
Dulbecco/F12 suplementadas con el 10% de suero fetal bovino y 200
\mug/ml de geneticina. Las células fueron sembradas sobre
cubreobjetos de vidrio revestidos con poli D-lisina
(100 \mug/ml), en platos de 35 mm^{2} (conteniendo 2 ml de
medio) a una densidad que permitía que las células aisladas fueran
seleccionadas para estudios de pinzamiento de voltaje de célula
completa. Los platos fueron mantenidos en un medio ambiente de
CO_{2} al 5% a 37ºC.
La solución extracelular fue preparada al menos
cada 7 días y almacenada a 4ºC cuando no estaba en uso. La solución
extracelular contenía (mM): NaCl (137), KCl (4), CaCl_{2} (1.8),
MgCl_{2} (1), Glucosa (10), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) (10), pH 7.4 con NaOH. La solución extracelular, en
ausencia o presencia de compuesto de prueba, fue contenida en
depósitos, donde fluyó en la cámara de registro a aproximadamente
0,5 ml/min. La solución intracelular fue preparada, en alícuotas y
almacenada a -20ºC hasta el día de uso. La solución
intracelular contenida (mM): KCl (130), MgCl_{2} (1), sal del
ácido
etilenglicol-bis(beta-aminoetil
éter) N,N,N',N'-tetra acético (EGTA) (5),
MgATP (5), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) (10), pH 7.2 con KOH. Todos los experimentos fueron
realizados a temperatura ambiente (20-22ºC).
Los cubreobjetos sobre los cuales se sembraron
las células fueron transferidos a una cámara de registro y fueron
perfundidos continuamente. Los sellos Gigaohm se formaron entre la
célula y el electrodo del parche. Una vez que se consiguió un
parche estable, el registro comenzó en el modo de pinzamiento de
voltaje, con el potencial de retención inicial a -80 mV.
Después de que se consiguiera una corriente estable de célula
entera, las células fueron expuestas al compuesto de prueba. El
protocolo de voltaje estándar fue: pasar del potencial de retención
de -80 mV a +20 mV durante 4.8 seg, repolarizar a
-50 mV durante 5 seg y luego volver al potencial de
retención original (-80 mV). Este protocolo de voltaje fue
realizado una vez cada 15 seg (0.067 Hz). Las amplitudes de
corriente de valor máximo durante la fase de repolarización fueron
determinadas usando software pClamp. Los compuestos de prueba a una
concentración de 3 \muM fueron perfundidos sobre las células
durante 5 minutos, seguido de un periodo de lavado de 5 minutos en
la ausencia de compuesto. Finalmente se añadió un control positivo
(cisapride, 20 nM) al perfusado para probar la función de la
célula. La fase de -80 mV a +20 mV activa el canal de
hERG, dando como resultado una corriente externa. El retorno a
-50 mV da como resultado una corriente de cola externa, a
medida que el canal se recupera de la inactivación y se
desactiva.
Las amplitudes de corriente de valor máximo
durante la fase de repolarización fueron determinadas usando
software pClamp. Los datos de control y artículo de prueba fueron
exportados a Origin® (OriginLab Corp., Northampton MA) donde las
amplitudes de corriente individual fueron normalizadas a la
amplitud de corriente inicial en ausencia de compuesto. Los medios
normalizados de corriente y los errores estándar para cada condición
fueron calculados y fijados frente a la evolución temporal del
experimento.
Las comparaciones fueron hechas entre las
inhibiciones de corriente K^{+} observadas después de la
exposición de cinco minutos al artículo de prueba o control de
vehículo (normalmente 0,3% de DMSO). Las comparaciones estadísticas
entre grupos experimentales fueron realizadas usando una prueba t
independiente de dos poblaciones (Microcal Origen v. 6.0). Las
diferencias fueron consideradas significativas a p < 0.05
Mientras más pequeño fue el porcentaje de
inhibición de la corriente de ion potasio en este ensayo, más
pequeño fue el potencial para los compuestos de prueba para cambiar
el modelo de repolarización cardíaca cuando se usaron como agentes
terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos
1-14, que fueron evaluados en este ensayo a una
concentración de 3 \muM, expusieron una inhibición de la
corriente de ion potasio inferior a aproximadamente el 25%,
normalmente, inferior a aproximadamente el 15%.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de solución acuosa de los
compuestos de prueba fueron preparadas en el 0,1% de ácido láctico
a un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. Las ratas
Sprague-Dawley macho (Cepa CD, Charles River
Laboratories, Wilmington, MA) fueron medicadas con compuestos de
prueba vía administración intravenosa (IV) a una dosis de 2,5 mg/kg
o por alimentación oral forzada (PO) a una dosis de 5 mg/kg. El
volumen de dosificación fue 1 ml/kg para administración IV y 2
ml/kg para administración PO. Las muestras de sangre en serie
fueron recogidas de predosis de animales, y a 2 (IV solamente), 5,
15, y 30 min, y a 1, 2, 4, 8, y 24 horas post-dosis.
Las concentraciones de los compuestos de prueba en plasma sanguíneo
fueron determinadas por análisis de espectrometría de masa de
cromatografía líquida (LC-MS/MS) (MDS SCIEX, API
4000, Applied Biosysttems, Foster City, CA) con un límite inferior
de cuantificación de 1 ng/ml.
Los parámetros farmacocinéticos estándar fueron
evaluados por análisis no compartimental (Modelo 201 para IV y
modelo 200 para PO) usando WinNonlin (versión 4.0.1, Pharsight,
Mountain View, CA). El máximo en la curva de concentración del
compuesto de prueba en plasma sanguíneo vs. tiempo es denominado
C_{max}. El área bajo la concentración vs. la curva de tiempo
desde el momento de la dosificación hasta la última concentración
medible (AUC(0-t)) fue calculada por la regla
trapezoidal lineal. La biodisponibilidad oral (F(%)), es decir, la
proporción de dosis normalizada de AUC(0-t)
para administración PO a AUC(0-t) para
administración IV, fue calculada como:
F(%) =
AUC_{PO} / AUC_{IV} x Dosis_{IV} / Dosis_{PO} x
100%
Se espera que los compuestos de prueba que
muestran valores superiores de los parámetros C_{max},
AUC(0-t), y F(%) en este ensayo posean
biodisponibilidad superior cuando se administran oralmente. Por
ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1-14 fueron
evaluados en este ensayo y poseen valores C_{max} que normalmente
varían de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0,4 \mug/ml y
los valores de AUC(0-t) que normalmente
varían de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,9
\mug\cdothr/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (14)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} es hidrógeno, halo o
C_{1-4}alquilo;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidroxi, C_{1-3}
alcoxi, C_{1-4} alquilo sustituido con hidroxi o
-OC(O)NR^{a}R^{b};
R^{4} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9},
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2},
-N(R^{8})C(O)OR^{12},
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14},
-N(R^{8})SO_{2}NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-OC(O)R^{13}R^{14}, -C(O)OR^{12},
-OR^{15} y ciano.
R^{5} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo, donde C_{1-4} alquilo es opcionalmente
sustituido con hidroxi o ciano;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
o R^{5} y R^{8}, R^{5} y R^{6} o R^{6}
y R^{8} tomados juntos forman C_{2-3}
alquilenilo;
R^{9} es hidrógeno, furanilo o
C_{1-4} alquilo;
R^{10} es hidrógeno o
C_{1-4} alquilo, donde C_{1-4}
alquilo es opcionalmente sustituido con
-SO_{2}R^{c};
R^{11} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo;
o R^{5} y R^{11} tomados juntos forman
C_{2} alquilenilo;
R^{12}, R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno o C_{1-4}
alquilo;
R^{15} es hidrógeno o
C_{1-4} alquilo;
R^{a}, R^{b} y R^{c} son
independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo;
y
n es 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato o estereoisómero del
mismo.
2. Compuesto según la Reivindicación 1 que es un
compuesto de fórmula (II):
donde:
R^{1} es hidrógeno, halo o
C_{1-3} alquilo;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidroxi, C_{1-3}
alcoxi, C_{1-2} alquilo sustituido con hidroxi, o
-OC(O)NR^{a}R^{b};
R^{5} es hidrógeno, C_{1-3}
alquilo o C_{1-3} alquilo sustituido en la
posición terminal con hidroxi o ciano;
R^{6} es hidrógeno;
X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9},
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2},
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14},
-C(O)NR^{13}R^{14},
-OC(O)R^{13}R^{14}, -OR^{15} y ciano.
R^{8} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
R^{9} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
R^{10} es hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, donde C_{1-3}
alquilo es opcionalmente sustituido con -SO_{2}R^{c}
donde R^{c} es C_{1-3} alquilo;
R^{13}, R^{14} y R^{15} son
independientemente hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
o R^{5} y R^{8}, R^{5} y R^{6} o R^{5}
y R^{11} tomados juntos forman C_{2} alquilenilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato o estereoisómero del
mismo.
3. Compuesto según la Reivindicación 2
donde:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es C_{3-4}
alquilo;
R^{3} es hidroxi, metoxi, hidroximetil,
-OC(O)N(H)CH_{3}, o
-OC(O)N(CH_{3})_{2};
R^{6} es hidrógeno;
X es seleccionado de
-N(R^{8})C(O)R^{9};
-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10},
-S(R^{11})O_{2} y
-N(R^{8})C(O)NR^{13}R^{14};
R^{5} y R^{8} tomados juntos forman C_{2}
alquilenilo;
R^{9} es hidrógeno o C_{1-3}
alquilo;
R^{10} es hidrógeno, C_{1-3}
alquilo, o metanosulfonilmetilo;
R^{5} y R^{11} tomados juntos forman C_{2}
alquilenilo; y
R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno o C_{1-3} alquilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 o 3 donde el compuesto es de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, o 3 donde el compuesto es de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 o 3 donde el compuesto es de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
7. Compuesto según la Reivindicación 1 donde el
compuesto es seleccionado de:
{(1S,3R,5R)-8-[2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilico;
((1S,3R,5R)-8-{2-hidroxi-3-[4-(propano-2-sulfonil)piperazin-1-il]propil}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-2-hidroxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-metanosulfonilmetanesulfonilpiperazin-1-il)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]-oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-2-metoxipropil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}
amida del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il-metil)etil
éster de ácido metilcarbámico;
1-(4-dimetilcarbamoilpiperazin-1-ilmetil)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}etil
éster de ácido metilcarbámico;
1-[3-(acetolmetolamino)porrolidin-1-ilmetil]-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1
]oct-8-il}etil éster de ácido
metilcarbámico;
Ácido metilcarbámico
1-(4-acetilpiperazin-1-ilmetil)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-etil
éster;
(R)-2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil)amino]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il}-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)etil
éster de ácido metilcarbámico;
{(1S,3R,5R)-8-[3-hidroxi-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}-amida
del ácido
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico;
y
sales farmacéuticamente aceptables
y solvatos y estereoisómeros de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
9. Compuesto según lo reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en
terapia.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o condición médica en un mamífero
donde la enfermedad o condición médica es un trastorno de motilidad
reducida del tracto gastrointestinal.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de una condición médica en un mamífero, donde la
condición médica es seleccionada del síndrome de intestino
irritable, constipación crónica, dispepsia funcional, vaciado
gástrico retardado, enfermedad de reflujo gastroesofágico,
gastroparesis, íleo post-operatorio,
pseudo-obstrucción intestinal y tránsito retardado
inducido por medicamentos.
12. Uso según la reivindicación 10, donde el
trastorno de motilidad reducida es seleccionado de constipación
crónica, síndrome de intestino irritable con constipación
predominante, gastroparesis diabética e iodiopática y dispepsia
funcional.
\newpage
13. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, n y X son definidos como en la
reivindicación 1, o una sal o estereoisómero de los mismos; el
proceso
comprende:
(a) reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde L' es un anión, con un
compuesto de fórmula
(VII):
o
(b) reaccionar un compuesto de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
fórmula (I), o una sal o estereoisómero del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} es hidroxi y R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, n y X son definidos
como en la reivindicación 1, o una sal o estereoisómero de los
mismos; el proceso
comprende:
fase (a) o fase (b) tal y como se define en la
reivindicación 13, o
(c) reaccionar un compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, con un
compuesto de fórmula (VII) y un compuesto de fórmula
(XI):
donde L es un grupo de salida;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(d) reaccionar un compuesto de fórmula (X) con
un compuesto de fórmula (XII):
para proporcionar un compuesto de
fórmula (1), o una sal o estereoisómero del
mismo.
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