DE69935600T2

DE69935600T2 - Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE69935600T2
Application number: DE69935600T
Authority: DE
Inventors: Robin Douglas Palo Alto Clark; Alam San Jose JAHANGIR
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-01
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2019-09-02
Also published as: CA2340952C; BRPI9913542B8; BR9913542A; CN1142161C; ATE357443T1; EP1112270A1; KR100413150B1; KR20010085777A; JP2002524561A; JP3366323B2; CN1315950A; AR035153A1; CO5130016A1; EP1112270B1; MA26684A1; AU5857299A; AU758807B2; US6172062B1; BRPI9913542B1; WO2000015636A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel
worin:
R¹ und R² jeweils unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Hydroxy sind;
X -NH oder -CH₂ ist;
m 2, 3 oder 4 ist;
Y -SO₂ ist;
Z durch Formel (A) oder (B) dargestellt ist:
worin:
R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl sind;
Q O, S, -NR⁶ oder -CR⁷R⁸ ist;
n 1 oder 2 ist;
worin:
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -COR⁹, -SO₂R⁹, -CONR¹⁰R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹ oder Aryl, gegebenenfalls mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl mono- oder di-substituiert, ist;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl ist;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Aryloxy, -(CH₂)_pCONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_pSO₂NR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_pNR⁷COR⁹ oder -(CH₂)_pNR⁷SO₂R⁹ ist; oder
R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls unabhängig enthaltend 0 oder 1 Heteroatom von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R⁹ (C₁-C₆)-Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Aryl, gegebenenfalls mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl mono- oder disubstituiert, ist; und
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl sind;
oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren, oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon.
Es ist gezeigt worden, daß Verbindungen der Formel I 5-HT₄-Rezeptorantagonisten sind.
5-HT (5-Hydroxy-tryptamin), ebenso als Serotonin bezeichnet, ist ein Neurotransmitter mit gemischten und komplexen pharmakologischen Eigenschaften und wurde zuerst 1948 entdeckt. Serotonin wirkt sowohl zentral als auch peripher auf diskrete 5-HT-Rezeptoren. Die 5-HT-Rezeptorfamilie wird derzeit in sieben Hauptunterklassifikationen strukturiert, 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ und 5-HT₇, wobei jeder ebenso heterogen sein kann.
Die 5-HT₄-Rezeptoren sind weitgehend im ganzen Körper verteilt und haben verschiedene Funktionen. Beispielsweise vermitteln die 5-HT₄-Rezeptoren, die auf postganglionären parasympathischen autonomen efferenten Neuronen der Harnblase lokalisiert sind, Fazilitation von neurogenen Blasen-Detrusorkontraktionen (siehe Ford, A. P. D. W. und Kava, M. S., 5-HT4-Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R. M., Hrsg., Springer-Verlag Berlin und R. G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, S. 171–193; Waikar, M. V. et al., Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 213–218; Corsi, M. et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 719–725). Im zentralen Nervensystem sind die 5-HT₄-Rezeptoren auf Neuronen des Colliculus superior und inferior und im Hippocampus zu finden, und sind bekanntermaßen in Bereiche des zentralen Nervensystems involviert, die sich auf Angst, Depression, Wahrnehmung, Abhängigkeit, Schizophrenie, Appetit, Wärmeregulierung und so weiter auswirken. Im Magen-Darm-Trakt sind die 5-HT₄-Rezeptoren auf Neuronen, z. B. Auerbach-Plexus, sowie auf Glattmuskel und Sekretionszellen zu finden, und scheinen die Magen-Darm-Motilität zu modulieren, Sekretion im Verdauungskanal hervorzurufen und cholinerge exzitatorische Wege, die in den peristaltischen Reflex involviert sind, zu stimulieren (siehe Hegde, S. S., 5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery, Eglen, R. M., Hrsg., Springer-Verlag Berlin und R. G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, S. 150–169). Im kardiovaskulären System vermitteln die 5-HT₄-Rezeptoren 5-HT-induzierte positive Inotrophie und Chronotropie in atrialen Myozyten, z. B. Bradyarrhythmie oder Tachyarrhythmie (siehe Kaumann, A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1991, 344, 150–159).
Daher wird deutlich, daß 5-HT₄-Rezeptorantagonisten deutliche therapeutische Vorteile zusammen mit Wirksamkeit und Schnelligkeit beim Ausbruch, insbesondere bei Harntraktstörungen, die mit autonomer Vermittlung von Speicherungs- und Ausscheidungsreflexen verbunden sind, bieten werden. Außerdem werden, da die 5-HT₄-Rezeptoren, die in anderen Organen zu finden sind, z. B. dem Herz oder Magen-Darm-Trakt, für die grundlegende physiologische Funktion nicht wesentlich sind, minimale Nebenwirkungen mit verbesserter Verträglichkeit erwartet (siehe Ford, A. P. D. W. und Kava, M. S., supra).
US-Patent Nr. 5,852,014 und veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 93/18036 (Gaster et al.) beziehen sich auf bestimmte kondensierte Indolcarboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm-, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich ist, haben.
US-Patent Nr. 5,763,458 (Clark et al.) und das europäische Patent EP 0 700 383 B1 beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxin-propan-1-onderivate, die als 5-HT₄-Liganden offenbart sind.
US-Patent Nr. 5,741,801 und 5,872,134 und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/27987 (King et al.) beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxin-propan-1-on- derivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm-, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich sind, haben.
US-Patent Nr. 5,708,174 und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/08994 (King et al.) beziehen sich auf bestimmte heterocyclische Carboxylatderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm-, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich ist, haben.
US-Patent Nr. 5,705,509 und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/17071 (Gaster et al.) beziehen sich auf bestimmte heterocyclische Carboxylatderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm-, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich ist, haben.
US-Patent Nr. 5,705,498 und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/10174 (Gaster et al.) beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxincarboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie bei der Herstellung von Medikamenten für 5-HT₄-Rezeptorantagonisten nützlich sind.
US-Patent Nr. 5,654,320 und 5,798,367 (Catlow et al.) beziehen sich auf bestimmte Indazolcarboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorteilagonisten- und -antagonistenaktivität haben.
US-Patent Nr. 5,620,992 und 5,786,372 und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/05654 (King et al.) beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxincarboxylatderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität haben.
US-Patent Nr. 5,580,885 und die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 93/05038 (King et al.) beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxincarboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität haben.
US-Patente Nr. 5,374,637; 5,521,314; 5,536,733; 5,552,553; 5,554,772; 5,565,582; 5,576,448; 5,602,129; 5,610,157; 5,616,583; 5,616,738 und 5,739,134 und das europäische Patent EP 0 389 037 B1 (Van Daele et al.) beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxin carboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie Magen-Darm-Motilitäts-stimulierende Eigenschaften haben.
US-Patente Nr. 5,185,335 und 5,262,418 (Van Daele et al.) beziehen sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxincarboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie Magen-Darm-Motilitäts-stimulierende Eigenschaften haben.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 98/27058 (Bromidge et al.) bezieht sich auf bestimmte Benzamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₆-Rezeptoraktivität haben.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/05166 (übertragen auf Yamanouchi) bezieht sich auf bestimmte heterocyclisch-substituierte Alkyl-heterocycloalkylaminderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von ZNS-Störungen und Verdauungstraktbewegung nützlich ist, haben.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/29298 (Gaster et al.) bezieht sich auf bestimmte Dihydrobenzodioxincarboxylatderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm-, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich ist, haben.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 94/08995 (Gaster et al.) bezieht sich auf bestimmte heterocyclische Carboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm-, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich ist, haben.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 93/16072 (King et al.) bezieht sich auf bestimmte heterocyclische Carboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Behandlung von Magen-Darm, kardiovaskulären und ZNS-Störungen nützlich ist, haben.
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 93/03725 (King et al.) bezieht sich auf bestimmte heterocyclische Carboxamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität haben.
Die japanische Patentanmeldung JP 11001472 (übertragen auf Dainippon Pharm) bezieht sich auf bestimmte Benzamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität, die für die Vorbeugung und Behandlung von Verdauungsstörungen nützlich ist, haben.
Die japanische Patentanmeldung JP 9241241 (übertragen auf Morishita Roussel) bezieht sich auf bestimmte N-(1-substituierte 4-Piperidyl)benzamidderivate, von denen offenbart wird, daß sie selektive 5-HT₄-Rezeptorinhibitoren, die für die Behandlung von chronischer Gastritis, ZNS-Störungen und urologischen Krankheiten nützlich sind, sind.
Clark, R. D., 5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R. M., Hrsg., Springer-Verlag Berlin und R. G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, S. 1–48, beziehen sich auf die medizinische Chemie von bestimmten 5-HT₄-Rezeptorliganden.
Clark, R. D. et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 1995, 5 (18), 2119–2122, beziehen sich auf bestimmte Benzodioxanylketonderivate mit 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität.
Clark, R. D. et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters. 1994, 4 (20) 2477–2480, beziehen sich auf bestimmte Benzoatderivate mit 5-HT₄-Teilagonistenaktivität.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I, deren Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon, die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, verursacht durch 5-HT₄-Rezeptoren, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und Medikamente, die diese enthalten. Im einzelnen bezieht sich diese Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder einzelner Isomere, racemischer oder nicht-racemischer Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon, in Beimischung mit einem oder mehreren geeigneten Trägern. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die pharmazeutischen Zusanmensetzungen zur Verabreichung an einen Patienten mit einem Krankheitszustand geeignet, der durch die Behandlung mit einem 5-HT₄-Rezeptorantagonisten gelindert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich diese Erfindung auf die Verwendung bei der Behandlung von Harntraktstörungen, wie hyperaktive Blase, Ausgangsverstopfung, Ausgangsinsuffizienz oder Beckenhyperempfindlichkeit; am stärksten bevorzugt hyperaktive Blase.
Diese Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder Magen-Darm-Störungen oder kardiovaskulären Störungen.
Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden Ausdrücke, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachstehend angegebenen Bedeutungen:
„Alkyl" bedeutet einen einwertigen verzweigen oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich zwanzig Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele eines Alkylrests umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodeeyl, Tetradecyl, Eicosyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Spezielle Bedeutungen von (C₁-C₆)-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Cycloalkyl" bedeutet einen einwertigen gesättigten carbocyclischen Rest, bestehend aus einem oder mehreren Ringen, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino und/oder Trifluormethyl, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Cycloalkylresten umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Spezielle Bedeutungen von (C₃-C₈)-Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkoxy" bedeutet einen Rest -OR, worin R Alkyl ist, wie oben definiert. Beispiele eines Alkoxyrests umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Spezielle Bedeutungen von (C₁-C₆)-Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy und Hexoxy, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Aryl" bedeutet den einwertigen monocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem oder mehreren anellierten Ringen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino und/oder Trifluormethyl, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Arylresten umfassen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein besonders bevorzugtes Aryl umfaßt Phenyl.
„Aryloxy" bedeutet einen Rest -OR, worin R ein Arylrest ist, wie oben definiert. Beispiele eines Aryloxyrests umfassen Phenoxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroaryl" bedeutet den einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen, die ein, zwei oder drei Heteroatome in den Ring (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) einschließen, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino und/oder Trifluormethyl, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Heteroarylresten umfassen Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Chinolyl, Benzofuryl, Pyridinyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Naphthyridinyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heterocyclyl" bedeutet den einwertigen gesättigten carbocyclischen Rest, bestehend aus einem oder mehreren Ringen, die ein, zwei oder drei Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) einschließen, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino und/oder Trifluormethyl, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von heterocyclischen Resten umfassen Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Halogen" bedeutet den Rest Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
„Schutzgruppe" weist die Bedeutung auf, die konventionell damit in der synthetischen organischen Chemie verbunden ist, d. h. eine Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so daß eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen ungeschützten reaktiven Stelle durchgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung vertrauen auf Schutzgruppen, die das Stickstoffatom gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren schützen sollen, und umfassen Acetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxy-benzyloxy-carbonyl, N-tert-Butoxycarbonyl (BOC), Trifluormethylcarbonyl, p-Nitrobenzyloxy-carbonyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Es ist aufgrund der relativ leichten Entfernung bevorzugt, BOC oder CBZ als die Amino-Schutzgruppe zu verwenden, beispielsweise durch milde Säuren in dem Fall von BOC, z. B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Ethylacetat; oder durch katalytische Hydrierung in dem Fall von CBZ.
„Entschützung" oder „Entschützen" bedeutet das Verfahren, durch das eine Schutzgruppe entfernt wird, nachdem die selektive Reaktion beendet ist. Bestimmte Schutzgruppen können gegenüber anderen aufgrund ihrer Bequemlichkeit oder relativ leichten Entfernung bevorzugt sein.
„Gegebenenfalls" oder „optional" bedeutet, daß der anschließend beschriebene Vorgang oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, wo der Vorgang oder Umstand auftritt, und Fälle, bei denen dies nicht vorkommt. Beispielsweise bedeutet „optionale Bindung", daß die Bindung vorliegen kann oder nicht, und daß die Beschreibung sowohl Einzel- als auch Doppelbindungen umfaßt.
„Inertes organisches Lösungsmittel" oder „inertes Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen, die in Verbindung damit beschrieben sind, inert ist, einschließlich beispielsweise, Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform (CHCl₃), Methylenchlorid oder Dichlormethan (CH₂Cl₂), Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind die Lösungsmittel, die in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, inerte Lösungsmittel.
„Isomerie" bedeutet Verbindungen, die identische molekulare Formeln haben, die sich aber in der Art oder der Sequenz der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einem anderen sind, werden „Diastereoisomere" genannt, und Stereoisomere, die nicht deckungsgleiche Spiegelbilder sind, werden „Enantiomere" genannt, oder manchmal optische Isomere. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird „Chiralitätszentrum" genannt.
„Chirales Isomer" bedeutet eine Verbindung mit einem Chiralitätszentrum. Es weist zwei enantiomere Formen von entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren existieren. Ein Gemisch, enthaltend gleiche Mengen an einzelnen enantiomeren Formen von entgegengesetzter Chiralität, wird „racemisches Gemisch" genannt. Eine Verbindung, die mehr als ein Chiralitätszentrum aufweist, weist 2^n-1 Enantiomerenpaare auf, wo n die Anzahl der Chiralitätszentren ist. Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum können entweder als ein einzelnes Diastereomer oder als ein Gemisch aus Diastereomeren existieren, das „diastereomeres Gemisch" genannt wird. Wenn ein Cliralitätszentrum vorliegt, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) des Chiralitätszentrums charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten, die an das Chiralitätszentrum anlagern, im Raum. Die Substituenten, die an das in Frage stehende Chiralitätszentrum angelagert sind, werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog einer Rangordnung zugeteilt. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Hrsg. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
„Geometrische Isomere" bedeuten die Diastereomere, die ihre Existenz der Hinderung der freien Drehbarkeit über Doppelbindungen verdanken. Diese Konfigurationen unterscheiden sich in ihren Namen durch die Vorsilben cis und trans oder Z und E, die angeben, daß die Gruppen an derselben oder der gegenüberliegenden Seite der Doppelbindung in dem Molekül gemäß den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln liegen.
„Atrope Isomere" bedeuten die Isomere, die ihre Existenz der eingeschränkten Drehung, verursacht durch Hinderung der Drehung von großen Gruppen über eine zentrale Bindung, verdanken.
Ein „pharmazeutisch akzeptabler Träger" bedeutet einen Träger, der bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, der im allgemeinen mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel ist, für den Empfänger nicht schädlich ist und weder biologisch noch anderweitig unterwünscht ist, und umfaßt einen Träger, der für die veterinäre Verwendung sowie humane pharmazeutische Verwendung akzeptabel ist. „Ein pharmazeutisch akzeptabler Träger", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, umfaßt sowohl einen als auch mehr als einen dieser Träger.
Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch akzeptabel ist und das die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Diese Salze umfassen beispielsweise:

(1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 2-Napthalinsulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-en- 1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiäre Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen;
(2) Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen Base koordiniert. Akzeptable organische Basen umfassen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methyl-glucamin und dergleichen. Akzeptable anorganische Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen;
(3) Lösungsmitteladditionsformen oder Kristallformen desselben Säureadditionssalzes, die gebildet werden können. Diese Lösungsmitteladditionsformen oder Kristallformen umfassen beispielsweise: Polymorphe Verbindungen, die Kristallstrukturen sind, wobei eine Verbindung in unterschiedlichen Kristallpackungsanordnungen kristallisieren kann, wobei alle dieselbe elementare Zusammensetzung aufweisen. Unterschiedliche polymorphe Verbindungen weisen normalerweise unterschiedliche Röntgenbeugungsmuster, Infrarotspektren, Schmelzpunkte, Dichten, Härten, Kristallformen, optische und elektrische Eigenschaften, Stabilitäten und Löslichkeiten auf. Umkristallisierungslösungsmittel, Kristallisationsgeschwindigkeit, Lagertemperatur und andere Faktoren können eine dominierende Kristallform verursachen. Solvate sind im allgemeinen eine Kristallform, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Mengen eines Lösungsmittels enthält. Oftmals neigen Verbindungen während des Kristallisationsverfahrens dazu, ein festes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen festen Zustand einzuschließen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Beispielsweise können, wenn das Lösungsmittel Wasser ist, Hydrate gebildet werden; können, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, Alkoholate gebildet werden, usw. Amorphe Feststoffe sind nicht-kristalline Materialien, die keine Fernordnung haben und im allgemeinen kein charakteristisches Pulverröntgenbeugungsmuster ergeben.
(4) interne Salze, gebildet, wenn ein oder mehrere Stickstoffatome von aliphatischen oder aromatischen Aminen zu der N-Oxidform oxidiert werden, wie N-Oxide, insbesondere die N-Oxide, gebildet bei der Oxidation von tertiären cyclischen Aminen, wodurch chemisch stabile tertiäre cyclische Amin-N-oxide erhalten werden, z. B. das Piperidin-N-oxid; oder
(5) Quartärsalze, gebildet, wenn ein negativ geladener Säurerest (das Anion) sich mit einer Molekularstruktur verbindet, die ein zentrales organisches Stickstoffatom umfaßt, das mit vier organischen Gruppen verbunden ist (das Kation).

Die Verbindungen der Formel I, deren pharmazeutisch akzeptable Salze (einschließlich quartäre Derivate und N-Oxide) können ebenso pharmazeutisch akzeptable Solvate, wie Hydrate, bilden, die einbezogen sind, wann auch immer hierin von einer Verbindung der Formel I oder einem Salz davon gesprochen wird. Diese Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Wassermolekülen mit einer der Verbindungen gebildet werden, wobei das Wasser seinen molekularen Zustand als H₂O behält, wobei diese Kombination ein oder mehr als ein Hydrat bilden kann.
„Patient" bedeutet Säuger und Nicht-Säuger. Beispiele von Säugern umfassen jegliche Mitglieder der Säugerklasse: Menschen, nicht-menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Affen und Affenarten; landwirtschaftliche Nutztiere, wie Rindvieh, Pferde, Schafe, Ziegen, Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele von Nicht-Säugern umfassen Vögel und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck gibt kein spezielles Alter oder Geschlecht an.
„Behandeln" oder „Behandlung" einer Störung umfaßt:

(1) Vorbeugen der Störung, d. h. dafür sorgen, daß die klinischen Symptome der Störung nicht bei einem Patienten entwickelt werden, der der Störung ausgesetzt oder dafür empfänglich sein kann, aber noch keine Symptome der Krankheit erfährt oder anzeigt,
(2) Inhibieren der Störung, d. h. Hemmen der Entwicklung der Störung oder ihrer klinischen Symptome, oder
(3) Lindern der Störung, d. h. Hervorrufen temporärer oder permanenter Regression der Störung oder ihrer klinischen Symptome.

„Pharmakologische Wirkung" umfaßt Wirkungen, die bei dem Patienten erzeugt werden, der den beabsichtigten Zweck der Therapie erreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, daß Schmerzsymptome des Patienten, der behandelt wird, verhindert, gelindert oder verringert werden. Beispielsweise würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, die zur Verringerung des Schmerzes bei einem behandelten Patienten führt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet eine pharmakologische Wirkung, daß Störungen oder Symptome des Harntraktes des Patienten, der behandelt wird, verhindert, gelindert oder verringert werden. Beispielsweise würde eine pharmakologische Wirkung eine sein, die zur Vorbeugung oder Verringerung von Inkontinenz oder Beckenhyperempfindlichkeit bei einem behandelten Patienten führen würde.
„Krankheitszustand" bedeutet jede Krankheit, Zustand, Symptom oder Indikation.
„Störungen des Harntraktes" oder „Harnwegserkrankung", austauschbar mit „Symptomen des Harntraktes" verwendet, bedeutet die pathologischen Veränderungen im Harntrakt. Beispiele von Harntraktstörungen umfassen Inkontinenz, benigne Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexia, Ausgangsverstopfung, Miktionshäufigkeit, Nykturie, Harndrang, hyperaktive Blase, Beckenhyperempfindlichkeit, Dranginkontinenz, Urethritis, Prostatodynie, Zystitis, idiophatische Blasenhyperempfindlichkeit und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die besonders bevorzugte Störung des Harntraktes umfaßt hyperaktive Blase mit Symptomen von Miktionshäufigkeit, Harndrang oder Dranginkontinenz.
„Hyperaktive Blase" oder „Detrusorhyperaktivität" umfaßt die Veränderungen, symptomatisch manifestiert als Harndrang, Häufigkeit, reduzierte Blasenkapazität, Inkontinenzepisoden und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt; die Veränderungen, urodynamisch manifestiert als Veränderungen in der Blasenkapazität, Miktionsschwelle, instabile Blasenkontraktionen, Sphinkterspastizität und dergleichen; und die Symptome, normalerweise manifestiert in Detrusorhyperreflexia (neurogene Blase), bei Zuständen, wie Ausgangsverstopfung, Aus gangsinsuffizienz, Beckenhyperempfindlichkeit oder idiopathischen Zuständen, wie Detrusorinstabilität und dergleichen.
„Ausgangsverstopfung" umfaßt benigne Prostatahypertrophie (BPH), Urethralstrikturkrankheit, Tumore und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt. Sie ist normalerweise symptomatisch manifestiert als obstruktiv (Low-Flow-Raten, Schwierigkeiten beim Initiieren des Urinierens und dergleichen) und irritativ (Harndrang, suprapubischer Schmerz und dergleichen).
„Ausgangsinsuffizienz" umfaßt Urethralhypermobilität, intrinsischen Sphinkterdefekt oder gemischte Inkontinenz, ist aber nicht darauf beschränkt. Sie ist normalerweise symptomatisch manifestiert als Streßinkontinenz.
„Beckenhyperempfindlichkeit" umfaßt Beckenschmerz, Interstitial(zell)zystitis, Prostadynie, Prostatitis, Vulvadynie, Urethritis, Orchialgie und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt. Sie ist symptomatisch manifestiert als Schmerz, Entzündung oder Beschwerden, die sich auf die Beckenregion beziehen, und umfaßt normalerweise Symptome einer hyperaktiven Blase.
„Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS)" oder „ZNS-Störungen" bedeutet neurologische und/oder psychiatrische Veränderungen im ZNS, z. B. Gehirn und Rückenmark, was sich in einer Vielzahl von Symptomen manifestiert. Beispiele von ZNS-Störungen umfassen beispielsweise Migräne, Kopfschmerz, Angst, Depression, Hirngefäßdefekt, Psychosen, einschließlich Paranoia, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsschwäche und Autismus; obsessive/kompulsive Störungen, einschließlich Anorexie und Bulimie; Krampfstörungen, einschließlich Epilepsie und Entzug von Suchrmitteln; Wahrnehmungsstörungen, einschließlich Parkinson-Krankheit und Demenz; und Wärmeregulierungsstörungen.
„Störungen des Magen-Darm-Systems" oder „GI-Störungen" bedeuten physiologische Veränderungen im Verdauungskanal. Beispiele von GI-Störungen umfassen beispielsweise Dyspepsie, Magenstauung, peptisches Ulkus, Refluxösophagitis, Gastritis, Pseudoobstruktionssyndrom, Divertikelkrankheit, Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankung, Crohn- Krankheit, Blähung, Diarrhö und peristaltische Störungen, einschließlich gestörte Kolonmotilität.
„Störungen des kardiovaskulären Systems" oder „KV-Störungen" bedeuten physiologische oder pathologische Veränderungen im kardiovaskulären System, insbesondere ungenauer Herzchronotropie oder -arrhythmie. Beispiele von KV-Störungen umfassen beispielsweise Bradyarrhythmie, Tachyarrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern oder Vorhoftachykardie.
Die Benennung und Numerierung der Verbindungen dieser Erfindung wird nachstehend dargestellt:
Die Seitenketten des Z-Substituenten sind numeriert, wie nachstehend gezeigt:
Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf AutoNom, einem computerisierten System zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur des Beilstein-Instituts. Da jedoch das starke Festhalten an diesen Empfehlungen zu den Namen führen würde, die sich wesentlich verändern, wenn nur ein einziger Substituent verändert wird, sind Verbindungen in einer Weise bezeichnet worden, die die Konsistenz der Nomenklatur für das Grundmolekül erhält.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I, worin X -NH ist, Y -SO₂ ist, m 3 ist und Z durch die Formel (A) dargestellt wird, worin Q -NR⁶ ist, n 1 ist und R¹, R², R³ und R⁴ je weils unabhängig Wasserstoff sind und R⁶ Methyl ist, 2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid genannt.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I, worin X -CH₂ ist, Y -SO₂ ist, m 3 ist und Z durch die Formel (A) dargestellt wird, worin Q O ist, n 1 ist und R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind, 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-{1-[3-(morpholin-4-sulfonyl)propyl]piperidin-4-yl}propan-1-on genannt
Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in der Zusammenfassung der Erfindung dargestellt sind, sind bestimmte Verbindungen der Formel I bevorzugt:
R¹ und R² sind jeweils unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Hydroxy, stärker bevorzugt Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, am stärksten bevorzugt Wasserstoff;
X ist -NH oder -CH₂, stärker bevorzugt -NH;
in ist 2, 3 oder 4, stärker bevorzugt 3;
Y ist -SO₂;
Z ist durch Formel (A) oder (B), stärker bevorzugt Formel (A), dargestellt:
worin:
R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff, sind;
Q O, S, -NR⁶ oder -CR⁷R⁸, stärker bevorzugt O, -NR⁶ oder -CR⁷R⁸, am stärksten bevorzugt -NR⁶, ist;
n 1 oder 2, stärker bevorzugt 1, ist;
worin:
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -COR⁹, -SO₂R⁹, -CONR¹⁰R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹ oder Aryl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl, stärker bevorzugt (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -SO₂R⁹ oder Aryl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl, am stärksten bevorzugt (C₁-C₆)-Alkyl, ist;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff, ist;
R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Aryloxy, -(CH₂)_pCONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_pSO₂NR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_pNR⁷COR⁹ oder -(CH₂)_pNR⁷SO₂R⁹; stärker bevorzugt (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxy, am stärksten bevorzugt (C₁-C₆)-Alkyl, ist; oder
R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls unabhängig enthaltend 0 oder 1 Heteroatom von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, stärker bevorzugt zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls unabhängig enthaltend 0 Heteroatome;
worin:
p 0, 1, 2, 3 oder 4; stärker bevorzugt 0 oder 1, am stärksten bevorzugt 0, ist;
R⁹ (C₁-C₆)-Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Aryl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl, stärker bevorzugt (C₁-C₆)-Alkyl oder Aryl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl, am stärksten bevorzugt Aryl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl, ist; und
R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff, sind.
Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in der Zusammenfassung der Erfindung dargestellt sind, sind eine bevorzugt Gruppe von Verbindungen der Formel I, bezeichnet als „Gruppe A", die Verbindungen, worin:
R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind;
m 3 ist;
X -NH ist; und
Z Formel (A) ist, n 1 ist und R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Eine erste bevorzugte Untergruppe unter den Verbindungen der Gruppe A sind die Verbindungen, worin:
Q -NR⁶ ist, worin:
R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Cyclopentyl; am stärksten bevorzugt Methyl, ist; oder
R⁶ Aryl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Halogen oder (C₁-C₆)Alkyl, oder -SO₂R⁹ ist; stärker bevorzugt R⁶ und R⁹ jeweils unabhängig Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Chlorphenyl sind.
Eine zweite bevorzugte Untergruppe unter den Verbindungen der Gruppe A sind die Verbindungen, worin:
Q -CR⁷R⁸ ist, worin:
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, sind; oder
R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls enthaltend 0 oder 1 Heteroatom von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; stärker bevorzugt R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5gliedrigen Ring bilden, enthaltend 0 Heteroatome.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, bezeichnet als „Gruppe B", sind die Verbindungen, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind; Y -SO₂ ist und m 3 ist; X -CH₂ ist; Z die Formel (A) ist, n 1 ist und R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind; und Q O ist.
Exemplarische besonders bevorzugte Verbindungen umfassen:
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-propylpiperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-propylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4[(4-fluorphenyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-isopropylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-cyclopentylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(8-azaspiro[4.5]decan-8-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(4-fluorbenzolsulfonyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-isobutylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid und
1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-{1-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-yl}propan-1-on.
Die neuen Verbindungen der Formel I können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, umfassend

a) das Umsetzen eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel L-(CH₂)_m-Y-Z 6zu einer Verbindung der Formel I, worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder
b) das Entschützen einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind und P eine geeignete Schutzgruppe ist, oder
c) das Alkylieren einer Verbindung der Formel
mit einem Alkylierungsmittel der Formel. R⁶L zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind und R⁶ nicht Wasserstoff ist und L eine Austrittsgruppe ist, oder
d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder
e) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben angegeben sind,
f) das Modifizieren eines oder mehrerer Substituenten innerhalb der oben angegebenen Definitionen, und, wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein einzelnes Isomer oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.

Im einzelnen können Verbindungen dieser Erfindung durch die in den nachstehend gezeigten Reaktionsschemen dargestellten Verfahren hergestellt werden.
Die beim Herstellen dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, gemäß den Verfahren, die in den Dokumenten dargestellt sind, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 and Supplementals; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40. Diese Schemen sind nur illustrativ für einige Verfahren, durch die die Verbindungen dieser Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen von diesen Schemen können vorgenommen werden und werden dem Fachmann mit dieser Offenbarung offensichtlich sein.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Reaktion können, wenn gewünscht, unter Verwendung konventioneller Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
Wenn nichts gegenteiliges angegeben ist, finden die hierin beschriebenen Reaktionen bei Atmosphärendruck über einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C, und günstigerweise bei etwa Raum-(oder Umgebungs-)Temperatur, z. B. etwa 20°C, statt.
Die Schemen A, B, C und D beschreiben alternative Verfahren zur Erzeugung der Verbindungen der Formel I.
Schema A
Schema A beschreibt im allgemeinen ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X, Y und Z wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
Im allgemeinen sind die Ausgangsverbindungen 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure 1, aktiviertes Carbonsäurederivat 2 und geschütztes (Aminomethyl)piperidin 3, worin P eine geeignete Schutzgruppe, wie Benzyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC) oder Carbobenzyloxy (CBZ), bevorzugt BOC, ist, kommerziell erhältlich oder bekannt oder können ohne weiteres durch den Fachmann synthetisiert werden. Beispielsweise kann Verbindung 1 durch das Verfahren, das in Fuson et al., J. Org. Chem. 1948, 13, 494 beschrieben ist, hergestellt werden; Verbindung 3, worin P BOC ist, kann durch das Verfahren, das in Prugh et al., Synthetic Commun. 1992, 22, 2357 beschrieben ist, hergestellt werden.
In Schritt 1 wird ein aktiviertes Carbonsäurederivat 2, worin L eine Austrittsgruppe, wie Chlor, ist, durch Behandeln der Verbindung 1 mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen aprotische organische Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Tetrahydrofuran und dergleichen.
In Schritt 2 wird ein geschütztes (Piperidin-4-ylmethyl)amid 4, worin P eine geeignete Schutzgruppe, bevorzugt BOC, ist, durch Umsetzen der Verbindung 2 mit einem geschützten (Aminomethyl)piperidin 3 unter Acylierungsbedingungen hergestellt. Die Reaktion verläuft in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran und dergleichen.
In Schritt 3 wird ein entschütztes (Piperidin-4-ylmethyl)amid 5 durch Entfernen der Schutzgruppe aus Verbindung 4 durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise verläuft, wenn die Schutzgruppe BOC ist, die Entschützungsreaktion durch Behandlung mit einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, einschließlich Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan. Beispielsweise kann die Entschützungsreaktion ebenso durch Erwärmen der Verbindung 4 in einer 10%igen ethanolischen Salzsäurelösung verlaufen.
In Schritt 4 wird eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen der Verbindung 5 mit einem Alkylierungsmittel 6, worin L eine Austrittsgruppe, insbesondere Halogen, ist, unter Alkylierungsbedingungen hergestellt. Die Alkylierungsreaktion verläuft in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und eines Katalysators, wie Natriumiodid. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen aprotische organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen.
Exemplarische Herstellungen der folgenden Verbindungen unter Verwendung der in Schema A beschriebenen Reaktionsbedingungen werden angegeben. Eine Verbindung der Formel 4 ist in Herstellung 2 beschrieben, eine Verbindung der Formel 5 ist ausführlich in Herstellung 3A, eine Verbindung der Formel 6 ist in Herstellung 4 beschrieben und eine Verbindung der Formel I ist in Beispiel 1 beschrieben.
Schema B
Schema B beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere worin X -NH ist, Y wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist und Z durch Formel (A) dargestellt ist, worin Q -NR⁶ ist und R⁶ wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel Ia oder Ib unter Verwendung der Reaktionsbedingungen, die zuvor in Schema A beschrieben sind, aber unter Ersetzen von Schritt 4 in Schema A durch einen alternativen Schritt 4 in Schema B, und unter der Verfahrensweise wie in Schema B oben hergestellt werden.
In dem alternativen Schritt 4 wird eine geschützte Piperazinverbindung 7, worin P eine geeignete Schutzgruppe ist, durch Umsetzen der Verbindung 5 mit einem geschützten Alkylierungsmittel 6a, worin L eine Austrittsgruppe, insbesondere Halogen, ist, unter Alkylierungsbedingungen hergestellt. Die Alkylierungsreaktion verläuft in derselben Weise wie in Schema A, Schritt 4 beschrieben.
In Schritt 5 wird eine Verbindung der Formel Ia durch Entfernen der Schutzgruppe aus Verbindung 7 durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise verläuft, wenn die Schutzgruppe BOC ist, die Entschützungsreaktion in derselben Weise wie in Schema A, Schritt 3 beschrieben.
Gegebenenfalls kann in Schritt 6 eine Verbindung der Formel Ib durch Behandeln einer Verbindung der Formel Ia mit einem Alkylierungsmittel R⁶L, worin R⁶ nicht Wasserstoff ist und L eine Austrittsgruppe, wie Halogen, ist, unter Alkylierungsbedingungen, wie in Schema A, Schritt 4 beschrieben, hergestellt werden.
Exemplarische Herstellungen der folgenden Verbindungen unter Verwendung der in Schema B beschriebenen Reaktionsbedingungen werden angegeben. Exemplarische Herstellungen einer Verbindung der Formel 6a werden ausführlich in Herstellung 5 beschrieben, eine Verbindung der Formel Ia ist ausführlich in Beispiel 2 beschrieben und eine Verbindung der Formel Ib ist in den Beispielen 4 und 5 beschrieben.
Schema C
Schema C beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere worin X -NH ist, Y wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist, und Z durch Formel (A) dargestellt wird, und insbesondere worin Q -NR⁶ ist und R⁶ Wasserstoff ist.
Die Ausgangsverbindungen Formel 1 und (Aminomethyl)pyridin 8 sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von Aldrich Chemical Company, oder bekannt oder können ohne weiteres durch einen Fachmann bestimmt werden.
In Schritt 1 wird ein (Pyridin-4-ylmethyl)amid 9 durch Acylieren des (Pyridin-4-ylmethyl)amins 8 mit einer Carbonsäure 1 in Gegenwart eines Verknüpfungsmittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), Dicylohexyl-carbodiimid (DCC) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDCI) hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen aprotische organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und dergleichen.
In Schritt 2 wird ein Pyridiniumsalz 10 durch Umsetzen von Verbindung 9 mit einem geschützten Alkylierungsmittel 6a, worin L eine Austrittsgruppe, insbesondere Halogen, ist, unter Alkylierungsbedingungen, wie zuvor in Schema A, Schritt 4 beschrieben, hergestellt.
In Schritt 3 wird die Piperidinylverbindung 7 durch die Reduktion der Verbindung 10 hergestellt. Geeignete Pyridinylreduktionsbedingungen umfassen katalytische Hydrierung, bei spielsweise Raney-Nickel- oder Platin- oder Palladiumkatalysatoren (z. B. PtO₂ oder Pd/C) in einem protischen organischen Lösungsmittel. wie Methanol oder Ethanol.
In Schritt 4 wird eine Verbindung der Formel Ia aus Verbindung 8 unter Verwendung der in Schema B beschriebenen Verfahren hergestellt.
Exemplarische Herstellungen der folgenden Verbindungen unter Verwendung der in Schema C beschriebenen Reaktionsbedingungen werden angegeben. Exemplarische Herstellungen einer Verbindung der Formel 6a sind ausführlich in Herstellung 5 beschrieben, eine Verbindung der Formel 9 ist ausführlich in Herstellung 7A beschrieben und eine Verbindung der Formel Ia ist ausführlich in Beispiel 3 beschrieben.
Schema D
Schema D beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere worin X -NH ist, Y wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist und Z durch die Formel (A) dargestellt ist, und insbesondere worin Q -NR⁶ ist und R⁶ nicht Wasserstoff ist.
Die Ausgangsverbindungen Carbonsäureester 1a und (Aminomethyl)pyridin 8 sind kommerziell erhältlich oder bekannt, oder können ohne weiteres durch den Fachmann synthetisiert werden. Beispielsweise kann der Carbonsäureester 1a durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, wie durch die Veresterung der entsprechenden Carbonsäure, oder durch die Veresterung einer 2,3-Dihydroxybenzoesäure und anschließende Cyclisierung des 2,3-Dihydroxy-benzoesäureesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, unter Phasentransferreaktionsbedingungen.
In Schritt 1 wird ein (Pyridin-4-ylmethyl)amid 9 durch Acylieren eines (Pyridin-4-ylmethyl)amins 8 mit einem Carbonsäureester 1a in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethoxid, in einem geeigneten protischen organischen Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt.
In Schritt 2 wird ein (Piperidin-4-ylmethyl)amid 5 durch Reduzieren der Pyridinylgruppe der Verbindung 9 zu einer Piperidinylgruppe hergestellt. Geeignete Pyridinylreduktionsbedingungen umfassen katalytische Hydrierung, beispielsweise Raney-Nickel- oder Platin- oder Palladiumkatalysatoren (z. B. PtO₂ oder Pd/C) in einem protischen organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.
Alternativ kann ein (Piperidin-4-ylmethyl)amid 5 durch Behandeln des Carbonsäureesters 1a mit einem lithiierten (Aminomethyl)piperidin hergestellt werden (hergestellt durch Behandeln des (Aminomethyl)piperidins mit einem organometallischen Reagens wie n-Butyllitium in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unter Bedingungen, die in der Technik bekannt sind). Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von etwa 25 bis 100°C.
Alternativ kann ein (Piperidin-4-ylmethyl)amid 5 durch Behandeln des Carbonsäureesters 1a mit einem (Aminomethyl)piperidin in Gegenwart einer starken Base wie Natriummethoxid in einem protischen organischen Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden.
In Schritt 3 wird eine Verbindung der Formel Ib durch Behandeln der Verbindung 5 mit einem Alkylierungsmittel 6a, worin L eine Austrittsgruppe, insbesondere Halogen, ist, unter Alkylierungsbedingungen hergestellt. Die Reaktion verläuft unter Phasentransferbedingungen in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Tri natriumphosphat, einem Phasentransferkatalysator, wie Tetra-n-butylammoniumbromid, und einem Reaktionsbeschleuniger, wie Kaliumbromid. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme für die Reaktion umfassen Toluol/Wasser und dergleichen.
Exemplarische Herstellungen der folgenden Verbindungen unter Verwendung der in Schema D beschriebenen Reaktionsbedingungen werden angegeben. Exemplarische Herstellungen einer Verbindung der Formel 1a werden in Herstellung 1 ausführlich beschrieben, eine Verbindung der Formel 5 wird ausführlich in Herstellung 3B, 3C und 3D beschrieben, eine Verbindung der Formel 6b wird ausführlich in Herstellung 6 beschrieben, eine Verbindung der Formel 9 wird ausführlich in Herstellung 7B beschrieben und eine Verbindung der Formel Ib wird ausführlich in Beispiel 6 beschrieben.
Schema E
Schema E beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere worin X -CH₂ ist, Y und Z wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindung (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)keton 1a kann ohne weiteres aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert werden, beispielsweise durch Verfahren, ebenso beschrieben in US-Patent Nr. 5,763,458.
Die Ausgangsverbindung Pyridin-4-carboxaldehyd 10 ist kommerziell erhältlich, beispielsweise von Aldrich Chemical Company, oder bekannt oder kann ohne weiteres durch den Fachmann synthetisiert werden.
In Schritt 1 wird ein Pyridinyl-β-hydroxyketon 11 durch Umsetzen der Verbindung 1a mit Verbindung 10 unter Aldolkondensationsreaktionsbedingungen, bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, hergestellt. Die Reaktion verläuft bei einer verringerten Temperatur von etwa –20 bis 0°C in einem geeigneten aprotischen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen.
In Schritt 2 wird ein Pyridinylenon 12 durch Dehydratisieren der Alkoholgruppe von Verbindung 14 zu einer Alkengruppe unter Bedingungen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt. Die Eliminierungsreaktion verläuft in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder einer Lewis-Säure.
In Schritt 3 wird ein Pyridinylketon 13 durch Hydrierung der Alkengruppe von Verbindung 12 zu einer Alkylgruppe unter Bedingungen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt. Geeignete Hydrierungsbedingungen umfassen katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators (z. B. PtO₂ oder Pd/C) in einem protischen organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat und dergleichen.
In Schritt 4 wird ein Pyridiniumsalz 14 durch Umsetzen von Verbindung 13 mit einem Alkylierungsmittel 6, worin L eine Austrittsgruppe, insbesondere Halogen, ist, unter Alkylierungsbedingungen, zuvor beschrieben in Schema A, Schritt 4, hergestellt.
In Schritt 5 wird eine Verbindung der Formel Ic durch die Reduktion der Pyridinylgruppe der Verbindung 14 zu einer Piperidinylgruppe hergestellt. Geeignete Pyridinylreduktionsbedingungen umfassen katalytische Hydrierung, beispielsweise Raney-Nickel- oder Platin- oder Palladiumkatalysatoren (z. B. PtO₂ oder Pd/C), in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol.
Exemplarische Herstellungen der folgenden Verbindungen, die die Reaktionsbedingungen, die in Schema E angegeben sind, nutzen, werden angegeben. Eine Verbindung der Formel 11 ist in Herstellung 8 beschrieben, eine Verbindung der Formel 12 ist in Herstellung 9 beschrieben, eine Verbindung der Formel 13 ist in Herstellung 10 beschrieben und eine Verbindung der Formel Ic ist in Beispiel 7 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind 5-HT₄-Rezeptorantagonisten und sind zum Behandeln von Störungen nützlich, die durch die Interaktion mit 5-HT₄-Rezeptoren gelindert werden können. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I 5-HT₄-Rezeptor-vermittelte Peristaltik blockieren und sind beim Behandeln von Krankheiten nützlich, die Hypermotilitätszustände involvieren, oder können 5-HT₄-Rezeptor-vermittelte Verstärkung von neurogenen Kontraktionen des Detrusorglattmuskels blockieren und sind bei der Behandlung von Krankheiten nützlich, die hyperaktive Blase (oder Detrusorhyperaktivität) involvieren, oder können 5-HT₄-Rezeptor-vermittelte positive Chronotropie blockieren und sind als Antiarrhythmika nützlich. Daher sind die Verbindungen der Formel I zum Behandeln einer Vielzahl von Störungen nützlich, einschließlich Harntraktstörungen, ZNS-Störungen, Magen-Darm-Störungen und kardiovaskulären Störungen.
Spezielle Harntraktstörungen umfassen Krankheiten, Zustände oder Symptome, die sich direkt oder indirekt auf die Dysfunktion des Harnblasenglattmuskels oder seine Innervation beziehen, was gestörte Harnspeicherung oder Ausscheidungskontrolle verursacht, wie hyperaktive Blase, Ausgangsverstopfung, Ausgangsinsuffizienz und Beckenhyperempfindlichkeit, (siehe Ford, A. P. D. W. und Kava, supra). Störungen bezüglich hyperaktiver Blase umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Veränderungen, symptomatisch manifestiert als Harndrang, Häufigkeit, verringerte Blasenkapazität, Inkontinenz, Detrusorhyperreflexie (neurogene Blase) oder Detrusorinstabilität. Außerdem umfassen Störungen bezüglich hyperaktiver Blase Veränderungen, urodynamisch manifestiert als veränderte Blasenkapazität und Miktionsschwelle, instabile Blasenkontraktionen oder Sphinkterspastizität, sind aber nicht darauf beschränkt. Ausgangsverstopfungsstörungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf benigne Prostatahyperplasie (BPH), Urethralstrikturerkrankung, Tumore, die symptomatisch manifestiert sind als beispielsweise obstruktive (Low-Flow-Raten, Schwierigkeit beim Initiieren des Urinierens) oder irritative Symptome (Harndrang, suprapubischer Schmerz). Ausgangsverstopfungsstörungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Urethralhypermobilität oder intrinsischen Sphinkterdefekt, und sind symptomatisch manifestiert als Streßinkontinenz. Beckenhyperempfindlichkeitsstörungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Veränderungen, symptomatisch manifestiert als Beckenschmerz oder Beschwerden, Interstitialzellzystitis, Prostadynie, Prostatitis, Vulvadynie, Urethritis, Orchialgie oder Symptome, die mit Störungen bezüglich hyperaktiver Blase verbunden sind.
Spezielle ZNS-Störungen umfassen Krankheiten, Zustände oder Symptome, die eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Störungen, wie Wahrnehmungsstörungen, Psychose und obsessives/kompulsives und Angst-/Depressionsverhalten, umfassen. Wahrnehmungsstörungen umfassen Aufmerksamkeits- oder Gedächtnisschwäche, Demenzzustände, Hirngefäßdefizienz und Parkinson-Krankheit. Psychosen, die mit den Verbindungen dieser Erfindung behandelbar sind, umfassen Paranoia, Schizophrenie und Autismus. Obsessives/kompulsives Verhalten umfaßt Eßstörungen, beispielsweise Bulimie. Angst-/Depressionszustände umfassen Erwartungsneurose (z. B. vor Operationen, Zahnarbeit usw.), Depression, Manie, Jahreszeit-Depression (SAD), und die Konvulsionen und Angst, verursacht durch Entzug von Suchtmitteln, wie Opiaten, Benzodiazepinen, Nikotin, Alkohol, Kokain und anderen Suchtmitteln.
Spezielle Magen-Darm-Störungen umfassen Krankheiten, Zustände oder Symptome, die sich direkt oder indirekt auf die Motilität des Magens, Ösophagus und auf sowohl den Dick- als auch Dünndarm (siehe Hegde, S. S., supra) beziehen. Spezifische Störungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Dyspepsie, Magenstauung, peptisches Ulkus, Refluxösophagitis, Blähung, Gallenrefluxgastritis, Pseudoobstruktionssyndrom, Reizkolonsyndrom, Divertikelkrankheit, Gallendysmotilität, Gastroparese, Reizdarmsyndrom (IBS), entzündliche Darmerkrankung (IBD), Crohn-Krankheit und verzögerte Magenleerung. Andere Verwendungen umfassen Kurzzeitprokinese zur Erleichterung der Röntgendiagnostik und Darmintubation und zum Behandeln chronischer oder akuter Diarrhö, insbesondere Diarrhö, induziert durch Cholera und Karzinoidsyndrom.
Spezielle kardiovaskuläre Störungen umfassen Krankheiten, Zustände oder Symptome, die sich direkt oder indirekt auf Herzarrhythmien (z. B. supraventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Vorhoftachykardie) beziehen.
Die 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität der Testverbindungen kann durch einen in-vitro-Assay identifiziert werden, der isolierten Thorax-Ösophagus-Muskel einer Ratte nutzt. Dieser Assay ist als ein Modell zum Identifizieren und Charakterisieren von Verbindungen, die mit 5-HT₄-Rezeptoren interagieren, gut etabliert (z. B. siehe Baxter, G. S. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1991, 343, 439–446) und wird in Beispiel 15 ausführlicher beschrieben.
Die 5-HT₄-Rezeptorantagonisteneigenschaften der Testverbindungen können durch einen in-vivo-Assay durch Bestimmen der inhibierenden Aktivität auf 5-HT-induzierte Herzfrequenzerhöhungen bei anästhesierten und vagotomierten Yucatan-Minischweinen (z. B. siehe Eglen et al., Br. J. Pharmacol. 1993, 108, 376–382) identifiziert werden und wird in Beispiel 16 ausführlicher beschrieben.
Die Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen.
Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch jede der akzeptierten Verabreichungsweisen für Mittel, die ähnlichen Nutzen haben, verabreicht. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1 bis 500 mg täglich, bevorzugt 1 bis 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich, in Abhängigkeit zahlreicher Faktoren, wie der Schwere der Krankheit, die behandelt werden soll, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Vorzügen und Erfahrungen des involvierten praktizierenden Arztes. Ein Fachmann für die Behandlung solcher Krankheiten wird ohne übermäßige Experimente und in Abhängigkeit seines persönlichen Wissens und der Offenbarung der Anmeldung in der Lage sein, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen dieser Erfindung für eine vorliegende Krankheit zu ermitteln.
Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich denen, die zur oralen (einschließlich bukkal und sublingual), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulär, intraarteriell, intrathekal, subkutan und intravenös) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist oral unter Verwendung eines günstigen täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Krankheitsgrad eingestellt werden kann.
Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem konventionellen Hilfsmittel, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gegeben werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können konventionelle Inhaltsstoffe mit konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile umfassen, und die Ein heitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, der eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, enthaltend ein (1) Milligramm Wirkstoff oder weitgehender 0,01 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette, sind folglich geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine Kristallform davon als aktive Komponente umfassen. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichmacher, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenauflösungsmittel oder ein Einkapselungsmaterial fungieren können. Bei Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der ein Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente ist. Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt ein bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, was eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der damit in Verbindung steht. Ebenso sind Kapseln und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, vorliegen.
Andere Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige Präparate, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen, oder feste Präparate, die zur Umwandlung kurz vor der Verwendung in flüssige Präparate gedacht sind. Emulsionen können in Lösungen in wässerigen Propylenglycollösungen hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Lösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden. Feste Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen und können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung formuliert werden (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinen Infusionen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können diese Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglycol, annehmen. Beispiele von öligen oder nicht-wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat) und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgierungs- oder Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform, erhalten durch aseptische Isolation von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisation aus Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen, oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden, und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundwässer, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen und die aktive Komponente homogen dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, abgekühlt und verfestigt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, sind bekanntermaßen geeignet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt an die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel abgegeben, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies erreicht werden, indem dem Patienten ein entsprechendes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise mittels einer Dosiersprühpumpe erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Aerosolverabreichung, insbesondere an die Atemwege und einschließlich intranasale Verabreichung, formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße aufweisen, beispielsweise in der Größenordnung von 5 Mikrometern oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisierung. Der Wirkstoff wird in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Fluorchlorkohlenwasserstoff (FCKW), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, bereitgestellt. Das Aerosol kann günstigerweise ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers, beispielsweise einer Pulvermischung aus der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen von beispielsweise Gelatine oder Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver durch einen Inhalator verabreicht werden kann.
Wenn erwünscht, können Formulierungen mit enterischen Beschichtungen, die für die anhaltende oder kontrollierte Freisetzungsverabreichung des Wirkstoffes angepaßt sind, hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in Einheitsdosierungsformen vor. Bei einer solchen Form wird das Präparat in Einheitsdosierungen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung einzelne Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille selbst sein, oder kann die entsprechende Anzahl von jeder dieser in verpackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind in den Beispielen 8 bis 14 beschrieben.
BEISPIELE
Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden für das bessere Verständnis für den Fachmann und für die Praxis der Erfindung angegeben. Sie sollten den Umfang der Erfindung nicht einschränken, sondern nur illustrativ und repräsentativ dafür sein.
HERSTELLUNG 1
2,3-Dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-carbonsäureethylester
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 1a, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind und R Ethyl ist.
Ein Gemisch aus 2,3-Dihydroxybenzoesäure (994 g), Ethanol (3,8 l) und Schwefelsäure (320 g) wurde unter Rückfluß für 44 Stunden erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels destillierte aus der Lösung aus, und die Lösung wurde abgekühlt und über Nacht gerührt, und dann weiter in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Zu der Lösung wurde Wasser (5,6 l) zugegeben. Die Lösung wurde gealtert, und die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch Ethyl-2,3-dihydroxybenzoat (1002 g, 85 %); Smp. 66,0–67,2°C, erhalten wurde.
Ein Gemisch aus Ethyl-2,3-dihydroxybenzoat (1000 g), tetra-n-Butyl-ammoniumbromid (880 g), Kaliumcarbonat (1552 g), 1,2-Dichlorethan (3216 g) und Wasser (10 kg) wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Toluol extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer Lösung aus 1 N Salzsäure und Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wurde teilweise konzentriert und durch Kieselgel (300 g) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch die Titelverbindung (1074 g, 94 %); Smp. 48–51°C, erhalten wurde.
HERSTELLUNG 2
4-{[2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonyl)amino]methyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4, worin R¹ und R² jeweils Wasserstoff sind, X -NH ist und P BOC ist.
Eine Suspension aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure (hergestellt durch das in Fuson et al., J. Org. Chem. 1948, 13, 494 beschriebene Verfahren) (16,4 g, 100 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Oxalylchlorid (10,8 ml, 125 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das resultierende kristalline Säurechlorid wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst, in einem Eisbad abgekühlt. Triethylamin (21 ml, 150 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 4-(Aminomethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt durch das in Prugh et al., Synthetic Commun. 1992, 22, 2357 beschriebene Verfahren) (21,4 g, 100 mmol). Das gerührte Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur über 2 Stunden erwärmen und wurde dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat-Cyclohexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (27,8 g, 76 %); Smp. 103–105°C, erhalten wurde. Analyse für C₂₀H₂₈N₂O₅: Ber.: C, 63,81; H, 7,50; N, 7,44. Gefunden: C, 64,01; H, 7,50; N, 7,56.
HERSTELLUNG 3
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(piperidin-4-ylmethyl)amid
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 5, worin R¹ und R² jeweils Wasserstoff sind, und X -NH ist.

A. Eine Lösung aus dem 4-{[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonyl)amino]-methyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (36,6 g, 100 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (50 ml) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Reichliche Mengen an Gas entwickelten sich. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde zwischen Dichlormethan und Salzlösung verteilt, und die wässerige Schicht wurde durch die Zugabe von wässerigem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als amorphes Pulver (27 g, 98 %) erhalten wurde. Ein Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-Ether herge stellt; Smp. 216–217°C. Analyse für C₁₅H₂₀N₂O₃·HCl·0,1H₂O: Ber.: C, 57,27; H, 6,79; N, 8,90. Gefunden: C, 56,95; H, 6,79; N, 9,24.
B. Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(pyridin-4-ylmethyl)amid (50 g), Platinoxid (1,26 g), Isopropanol (300 ml) und konzentrierter Salzsäure (30,83 ml) wurde bei einer Temperatur von 45°C unter einer Wasserstoffatmosphäre für 10 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Isopropanol (350 ml) verdünnt und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Isopropanol (400 ml) verdünnt und konzentriert. Die verbleibende Lösung wurde langsam auf –10°C abgekühlt, filtriert, mit kaltem Isopropanol und Hexanen gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (46 g, 80 %); Smp. 201,9–202,5°C, erhalten wurde.
C. Zu einer gekühlten Lösung aus 4-(Aminomethyl)piperidin (1053 g) in Tetrahydrofuran (7 l) wurden eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexanen (1,6 M, 3,97 kg) und eine Lösung aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]-dioxin-5-carbonsäureethylester (1067 g), gelöst in Tetrahydrofuran (1,5 l), langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Kältebad für eine Stunde und dann bei 40°C für etwa einen Tag gerührt, mit Wasser (5 l) verdünnt und konzentriert. Zu dem Konzentrat wurde langsam konzentrierte Salzsäure (2,46 kg) zugegeben. Die Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen, und Natriumhydroxid (50 %, 1,53 kg) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und das Extrakt wurde mit Natriumhydroxid (1 N, 2 l) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Toluol (10 l) verdünnt, konzentriert und unter Bildung von Kristallen langsam abgekühlt. Die Kristalle wurden filtriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (507 g, 40 %).
D. Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäureethylester (1,7 g), Toluol (5 ml), 4-(Aminomethyl)piperidin (0,94 g) und Natriummethoxid in Methanol (25 %, 1,8 g) wurde für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (1,7 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen, und 50%iges Natriumhydroxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und das Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung (1,6 g, 70 %) erhalten wurde.

HERSTELLUNG 4
1-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 6, worin L Chlor ist, m 3 ist, Y -SO₂ ist und Z (4-Fluorphenyl)-piperazin ist.
Zu einer Lösung von 0°C aus 1-(4-Fluorphenyl)piperazin (6,4 g, 35 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 3-Chlorpropansulfonylchlorid (6,5 g, 37 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Umkristallisierung des kristallinen Rests aus Methanol ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (9,2 g, 80 %); Smp. 80–81°C.
HERSTELLUNG 5
4-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 6a, worin R³ und R⁴ jeweils Wasserstoff sind, L Chlor ist, m 3 ist, Y -SO₂ ist und P BOC ist.
Zu einer Lösung von 0°C aus Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,7 g, 25 mmol) und Triethylamin (7 ml, 50 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 3-Chlorpropansulfonylchlorid (4,4 g, 25 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt, und wurde dann nacheinander mit verdünnter wässeriger Salzsäure und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (7,4 g, 91 %); Smp. 112–114°C, erhalten wurde.
HERSTELLUNG 6
1-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)-4-methylpiperazin
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 6b worin R³ und R⁴ jeweils Wasserstoff sind, L Chlor ist, m 3 ist, Y -SO₂ ist und Z 4-Methylpiperazin ist.
Zu einer gekühlten Lösung aus N-Methylpiperazin (8,49 g), Toluol (43 ml) und Natriumhydroxid (25 %, 43 ml) wurde eine Lösung aus 3-Chlor-propansulfonylchlorid (15 g) in Toluol (30 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde in einem Kältebad und dann für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die obere organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässerigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung (17,9 g, 88 %); Smp. 43,0–44,5°C erhalten wurde.
HERSTELLUNG 7
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(pyridin-4-ylmethyl)amid
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 9, worin R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind.

A. N,N'-Carbonyldiimidazol (1,62 g, 10 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure (1,64 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei 60°C für 15 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 4-(Aminomethyl)pyridin (1,08 g, 10 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 2 Stunden erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Das vereinigte Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem kristallinen Rest eingedampft, der mit Wasser verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(pyridin-4-ylmethyl)amid als weißer Feststoff (1,95 g, 72 %); Smp. 120–121°C erhalten wurde.
B. Zu einem Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäureethylester (1087 g), Methanol (500 ml) und Toluol (44 g) bei 35°C wurde 25%iges Natriummethoxid in Methanol (1193 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 4-(Aminomethyl)pyridin (530 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 50°C erwärmt, bei 50°C für 7 Stunden gehalten, und auf Raumtemperatur über Nacht abgekühlt. Die Reaktion wurde dann auf 30°C erwärmt und Wasser (4,35 l) wurde langsam über 40 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde erneut abgekühlt und bei 5°C über Nacht gealtert und filtriert. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1255 g, 89 %); Smp. 123–124,5°C erhalten wurde.

HERSTELLUNG 8
1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-hydroxy-3-pyridin-4-ylpropan-1-on
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 11, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Zu einer Lösung von –60°C aus Diisopropylamin (3,22 ml, 23 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 14,4 ml) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)ethanon (hergestellt durch das in US-Patent Nr. 5,763,458 beschriebene Verfahren) (3,56 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei –60°C für 10 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Pyridin-4-carboxaldehyd (2,36 g, 22 mmol). Nach dem Rühren für weitere 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt, mit kaltem Wasser verdünnt, basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die rohe Titelverbindung als Sirup erhalten wurde, der sich verfestigte (4,4 g, 77 %). Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
HERSTELLUNG 9
1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-pyridin-4-ylpropenon
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 12, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Zu einer kalten Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-hydroxy-3-pyridin-4-ylpropan-1-on (2,0 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von etwa 10 bis 20°C für 30 Minuten gerührt, konnte dann in einem Eisbad abkühlen, und wurde für weitere 15 bis 30 Minuten gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rest wurde in kaltem Wasser suspendiert, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salz lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als Sirup (3,9 g) erhalten wurde, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
HERSTELLUNG 10
1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-pyridin-4-ylpropan-1-on
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 13, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Eine Lösung aus 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-pyridin-4-ylpropenon (3,9 g, 14,59 mmol) in Ethylacetat (70 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) bei Atmosphärendruck für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite^® entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (2,75 g, 51 % Gesamtausbeute) erhalten wurde; ¹H NMR (CDCl₃) 8,48 (dd, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,02 (t, 2H).
BEISPIEL 1
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4[(4-fluorphenyl)-piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind, X -NH ist, m 3 ist, Y -SO₂ ist und Z (4-Fluorphenyl)-piperazin ist.
Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(piperidin-4-ylmethyl)amid (426 mg, 1,54 mmol), 1-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin (495 mg, 1,54 mmol), Natriumiodid (230 mg, 1,54 mmol) und Triethylamin (200 mg, 2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 85°C für 12 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (dreimal) und Salzlösung gewaschen, und die organische Schicht getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (5 % Methanol-Dichlormethan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (350 mg, 40 %) erhalten wurde. Das Dihydrochloridsalz der Titelverbin dung wurde aus Ethanol kristallisiert; Smp. 220°C. Analyse für C₂₈H₃₇N₄O₅S·2HCl: Ber.: C, 53,08; H, 6,20; N, 8,84. Gefunden: C, 52,87; H, 6,15; N, 8,86.
Durch die Vorgehensweise wie in Beispiel 1, aber unter Ersetzen von 1-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin durch andere Alkylhalogenide, und dann entsprechend wie in Beispiel 1, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(morpholin-4-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 192–195°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; Smp. 160–163°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Dihydrochloridsalz; Smp. 186–189°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; Dihydrochloridsalz; Smp. 220–224°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-propylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Dihydrochloridsalz; Smp. 243–245°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-isopropyl-piperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Dihydrochloridsalz; Smp. 233–236°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-isobutylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Dihydrochloridsalz; Smp. 270–271°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-cyclopentyl-piperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Dihydrochloridsalz; Smp. 245–246°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; Smp. 173–177°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-acetylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 204–208°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(furan-2-carbonyl)-piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 148–150°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(tetrahydropyran-4-carbonyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 250–251°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(pyridin-3-carbonyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Dihydrochloridsalz; Smp. nicht bestimmt;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methansulfonyl-piperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 236°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(isopropan-2-sulfonyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 165–170°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(4-fluorbenzol-sulfonyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 185–186°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 181–182°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(piperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 165–168°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4,4-dimethyl-piperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 108°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(8-azaspiro[4.5)-decan-8-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 160–165°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-propylpiperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 125°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methoxy-piperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. nicht bestimmt;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-carboxamido-piperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Hydrochloridsalz; Smp. 177–180°C;
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(methansulfonyl-amino-methyl)piperidin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 121–123°C und
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)sulfamoyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid, Hydrochloridsalz; Smp. 218–219°C.
BEISPIEL 2
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-piperazin-1-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 1a, worin R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind, m 3 ist und Y -SO₂ ist.
Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(piperidin-4-ylmethyl)amid (28,6 g, 104 mmol), 4-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (33,9 g, 104 mmol), Natriumiodid (7,8 g, 52 mmol) und Triethylamin (29 ml, 209 mmol) in N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde bei 90°C für 4 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (dreimal) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (5 % Methanol-Dichlormethan) und Kristallisation aus Ethylacetat-Hexan gereinigt, wodurch 4-[3-(4-{[2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)propan-1-sulfonyl]piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (37,5 g, 64 %); Smp. 130–132°C erhalten wurde. Analyse für C₂₇H₄₃N₄O₇S: Ber.: C, 57,12; H, 7,63; N, 9,87. Gefunden: C, 57,01; H, 7,40; N, 9,94.
Eine Lösung aus 4-[3-(4-{[2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonyl)amino]-methyl}piperidin-1-yl)propan-1-sulfonyl]piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,7 g, 10 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (8 ml) behandelt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Reichliche Mengen an Gas entwickelten sich. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde zwischen Dichlormethan und Salzlösung verteilt, und die wässerige Schicht wurde durch die Zugabe von wässeriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit ethanolischer Salzsäure sauer gemacht. Die Kristallisation wurde durch die Zugabe einer kleinen Menge Ether induziert. Die Filtration ergab das Dihydrochloridsalz der Titelverbindung (5,1 g, 93 %); Smp. 92–94°C.
BEISPIEL 3
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-3-piperazin-1-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid
Folgendes ist eine alternative Herstellung einer Verbindung der Formel 1a, worin R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind, m 3 ist und Y -SO₂ ist.
Eine gerührte Lösung aus dem 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(pyridin-4-ylmethyl)amid (1,30 g, 4,8 mmol) und 4-(3-Iodpropan-1-sulfonyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt aus der entsprechenden Chlorverbindung durch Behandlung mit Natriumiodid in Acton) (2,12 g, 5,1 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde mit Ethylacetat verrieben. Die Filtration ergab das rohe Pyridiniumiodid, das in Methanol (25 ml) und Wasser (5 ml) gelöst wurde, und über Platin(IV)oxid (450 mg) bei Atmosphärendruck für 16 Stunden hydriert wurde. Das Gemisch wurde durch Celite^® filtriert und das Filtrat wurde zwischen Dichlormethan und wässerigem Ammoniumhydroxid verteilt. Das Dichlormethan wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rests durch Kieselgelchromatographie ergab 4-[3-(4-{[2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonyl)amino]methyl}pyridin-1-yl)propan-1-sulfonyl]piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,05 g, 39 %).
Der 4-[3-(4-{[2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonyl)amino]methyl}pyridin-1-yl)propan-1-sulfonyl]piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die mit dem Material identisch war, das in Beispiel 2 hergestellt wurde.
BEISPIEL 4
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(propan-1-sulfonyl)-piperazin-1-sulfonyl]propylpiperidin-4-ylmethyl)amid
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind, R⁶ Propan-1-sulfonyl ist, m 3 ist und Y -SO₂ ist.
Zu einer Lösung von 0°C aus dem 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(piperazin-1-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyl}amiddihydrochlorid (378 g, 0,7 mmol) und Triethylamin (233 mg, 2,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1-Propansulfonylchlorid (110 mg, 0,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Das Dichlormethanextrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchroma tographie (7 % Methanol-Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (die freie Base) als weißen Feststoff (167 mg, 42 %). Das Hydrochloridsalz wurde aus ethanolischer Salzsäure durch die Zugabe von Ether kristallisiert; Smp. 201–202°C. Analyse für C₂₅H₄₀N₄O₇S₂·HCl·0,3H₂O: Ber.: C, 48,86; H, 6,82; N, 9,12. Gefunden: C, 48,87; H, 6,67; N, 9,04.
BEISPIEL 5
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid
Folgendes ist eine alternative Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind, R⁶ Methyl ist, m 3 ist und Y -SO₂ ist.
Ein Gemisch aus dem 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-piperazin-1-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyl}amiddihydrochlorid (25 g, 46 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (2,2 g) in 50 % Ethanol-Wasser (200 ml) und 37%iger wässeriger Formaldehydlösung (25 ml) wurde durch die Zugabe von mehreren Tropfen Salzsäure sauer gemacht und dann unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite^® entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde zwischen wässerigem Ammoniumhydroxid und Dichlormethan verteilt, und das Dichlormethan wurde getrocknet (Na₂SO₄), eingedampft und aus Ethanol kristallisiert, wodurch die Titelverbindung (freie Base) als weißer kristalliner Feststoff (20,8 g); Smp. 163,5–164,5°C erhalten wurde. Analyse für C₂₃H₃₆N₄O₅S: Ber.: C, 57,48; H, 7,55; N, 11,66. Gefunden: C, 57,59; H, 7,58; N, 11,66.
Die freie Base wurde in Ethanol gelöst und ethanolische Salzsäure wurde zugegeben, bis die Lösung stark sauer war (pH-Papier). Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit Ether gewaschen, wodurch das Dichloridsalz der Titelverbindung (22,2 g, 87 %); Smp. 186–189°C erhalten wurde.
Analyse für C₂₃H₃₆N₄O₅S·2HCl·0,25H₂O: Ber.: C, 49,50; H, 6,95; N, 10,04. Gefunden: C, 49,41; H, 6,93; N, 10,03.
Durch die Vorgehensweise, wie oben in Beispiel 5 beschrieben, aber unter Ersetzen von 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-piperazin-1-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-ylmethyl}amiddihydrochlorid durch 7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(piperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; und unter Verwendung von 10 % Palladium auf Kohlenstoff mit Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator wurde die folgende Verbindung der Formel I hergestellt:
7-Chlor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid, Dichloridsalz; Smp. 223–225°C. Analyse für C₂₃H₃₅ClN₄O₅S·2HCl·0,35H₂O: Ber.: C, 46,48; H, 6,39; N, 9,43. Gefunden: C, 46,48; H, 6,29; N, 9,39.
BEISPIEL 6
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid
Folgendes ist die alternative Herstellung einer Verbindung der Formel Ib, worin R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind, R⁶ Methyl ist, m 3 ist und Y -SO₂ ist.
Ein Gemisch aus 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(piperidin-4-ylmethyl)amidhydrochlorid (2,0 g), Kaliumbromid (0,95 g), tetra-n-Butylammoniumbromid (0,165 g), Trinatriumphosphatdodecahydrat (6,03 g), Wasser (6 ml), 1-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)-4-methylpiperazin (1,69 g) und Toluol (28 ml) wurde unter Rückfluß für 21 Stunden erhitzt. Während es noch warm war, wurde die obere organische Schicht abgetrennt, mit Tlouol (13,6 ml) verdünnt, teilweise durch Destillation konzentriert und abgekühlt. Die Kristalle wurden filtriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (2,82 g, 92 %); Smp. 161–162°C erhalten wurde.
BEISPIEL 7
1-(2,3-Dihdrobenzo[1,4]dioxin-5-yl-3-{1-[3-(morpholin-4-sulfonyl)propyl]-piperidin-4-yl}propan-1-on
Folgendes ist die Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind, m 3 ist, Y -SO₂ ist und Z Morpholino ist.
Ein Gemisch aus 1-(2,3-Dihdrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-pyridin-4-yl-propan-1-on (500 mg, 1,86 mmol), 4-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)morpholin (500 mg, 2,23 mmol) und Kaliumiodid (20 mg) in Acetonitril (12 ml) wurde unter Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Das restliche rohe Pyridiniumsalz wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst und über Platin(IV)oxid (100 mg) bei Atmosphärendruck für 3 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde zwischen Dichlormethan und wässerigem Ammoniumhydroxid verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie und die anschließende Behandlung mit ethanolischer Salzsäure und Ether ergaben das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (560 mg, 60 %); Smp. 173–175°C. Analyse für C₂₃H₃₅N₂O₆S·HCl: Ber.: C, 55,92; H, 7,01; N, 5,57. Gefunden: C, 55,14; H, 7,05; N, 5,72. BEISPIEL 8 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Die Inhaltsstoffe werden gemischt und in Kapseln, enthaltend jeweils 100 mg, dispensiert; eine Kapsel würde einer täglichen Gesamtdosis nahe kommen. BEISPIEL 9 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Die Inhaltsstoffe werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg wirksame Verbindung) mit einer entsprechenden Tablettiermaschine geformt. BEISPIEL 10 Zusammensetzung zur oralen Verabreichung
Die Inhaltsstoffe werden unter Bildung einer Suspension zur oralen Verabreichung gemischt. BEISPIEL 11 Parenterale Formulierung (IV)
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge an Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird in bezug auf das Gewicht mit dem restlichen Wasser zur Injektion aufgefüllt, durch einen 0,2-Mikrometer-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt. BEISPIEL 12 Zäpfchenformulierung
Die Inhaltsstoffe werden zusammen geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten. BEISPIEL 13 Topische Formulierung
Alle Inhaltsstoffe, außer Wasser, werden vereinigt und auf etwa 60°C unter Rühren erhitzt. Eine ausreichende Menge an Wasser bei etwa 60°C wird dann unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser wird dann q.s. etwa 100 g zugegeben.
BEISPIEL 14
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässerige Suspensionen, enthaltend 0,025 bis 0,5 % wirksame Verbindung, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typi scherweise 50 bis 100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan sind 2 bis 4 Sprühungen alle 4 bis 12 Stunden.
BEISPIEL 15
Thorax-Ösophagus-5-HT₄-Rezeptorassay
Im Folgenden wird ein In-vitro-Assay beschrieben, der aus Ratten isolierte ösophageale Muskularis mucosae nutzt, um Testverbindungen zu identifizieren, die 5-HT₄-Rezeptorantagonisten sind.
Thoraxösophagen werden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten isoliert und in Tyrode-Lösung gegeben. Der äußere quergestreifte Muskel wird entfernt, um die Muskularis mucosae („mm") freizulegen. Jede mm wird vertikal in einem 10-ml-Gewebebad, enthaltend Methylsergid (1 μM), Kokain (30 μM) und Corticosteron (30 μM) in Tyrode-Lösung, gehalten bei 37°C, suspendiert und konstant mit einem Gasgemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid belüftet.
Eine Ruhespannung von 1 g wird an jedes Gewebe angelegt und danach werden erneut 0,5 g Spannung bei Intervallen von 15 Minuten angelegt. Eine statische Kontraktion für Carbachol (3 μM) wird hergestellt und dann wird das Gewebe 5-HT in Art einer kumulativen Konzentration ausgesetzt, wobei die Konzentration zunimmt, bis die maximale oder nahezu maximale Relaxation erreicht wird. Das 5-HT erzeugt eine konzentrationsabhängige 5-HT₄-vermittelte Relaxation der mm.
Das Gewebe wird der Agonisten-freien Tyrode-Lösung für 30 Minuten ausgesetzt und dann erneut mit Carbachol kontraktiert. Das Gewebe wird dann der Testverbindung ausgesetzt. Wenn die Testverbindung selbst keine Relaxation der mm hervorruft, wird das Gewebe 5-HT in Gegenwart der Testverbindung ausgesetzt. Verbindungen, die die Relaxationsreaktionen auf 5-HT inhibieren, sind als 5-HT₄-Rezeptorantagonisten gekennzeichnet.
Der Vorgehensweise in Beispiel 15 folgend, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung 5-HT₄-Rezeptorantagonisten sind. Die Thorax-Ösophagus-5-HT₄-Rezeptorassay-Daten
BEISPIEL 16
Schweine-Tachykardie-Assay
Im Folgenden wird ein In-vivo-Assay zur Bestimmung der inhibierenden Wirkungen der Verbindungen dieser Erfindung auf 5-HT-induzierte Herzfrequenzerhöhungen bei anästhesierten und vagotomierten Yucatan-Minischweinen beschrieben.
Die Tiere wurden vor der Durchführung der Experimente chirurgisch vorbereitet. Kurz, die Yucatan-Minischweine wurden chemisch ruhiggestellt, anästhesiert, mit einem Manschettentubus intubiert und mit Raumluft unter positivem Druck beatmet. Nadelelektroden wurden subkutan plaziert, um ein Gliedmaßen-Ableitung-II-Elektrokardiogramm aufzuzeichnen, und die rechte Femoralarterie und -vene wurden durch stumpfe Dissektion isoliert. In der intravenösen Studie wurden zwei Polyethylenkanülen in die Femoralvene eingeführt, die erste für die Infusion von Natriumpentobarbital zur Aufrechterhaltung eines stabilen Niveaus der Anästhesie und die zweite zur Verabreichung von 5-HT und der Testverbindung. In der intraduodenalen Studie wurde eine Teillaparotomie in der Mittellinie durchgeführt und eine Polyethylenkanüle wurde in den Zwölffingerdarm zur Verabreichung der Testverbindung eingeführt. Der Aortablutdruck und die Herzfrequenz wurden gemessen, und periodische Entnahmen von Blutproben wurden für die Blutgasanalysen und zur Bestimmung des Plasmaverbindungsgehalts durchgeführt. Nach einer Zervixinzision in der Mittellinie wurden beide Vagusnerven exponiert und dienten dazu, die Vagus-vermittelten parasympathetischen Einflüsse auf die Herzfrequenz aufzuheben. Die Körpertemperatur wurde überwacht und die Körperwärme gehalten. Heparinisierte Kochsalzlösung (50 Einheiten Heparin-Natrium pro ml) wurde ver wendet, um die Durchgängigkeit von jeder vaskulären Kanüle durch das Experiment hindurch aufrecht zu halten.
Nach der chirurgischen Vorbereitung konnte sich jedes Tier vor Beginn eines Experiments für mindestens 20 Minuten ausgleichen und stabilisieren. Steigende Dosierungen von 5-HT bei doppeltlogaritmischen Intervallen (0,3 bis 300 μg/kg, iv) wurden jedem Tier in Intervallen von 5 bis 15 Minuten verabreicht (gefolgt von 2 ml Kochsalzspülung), um eine 5-HT-Dosis-Wirkungs-Kurve zu konstruieren, wobei die Wirkungen als Veränderung der Herzfrequenz von der Grundlinie ausgedrückt werden. Eine Dosis, die 50 % der maximalen Erhöhung der Herzfrequenz (ED₅₀) induziert, wurde graphisch selektiert und dreimal in Intervallen von 5 bis 10 Minuten wiederholt, um eine Kontrollreaktion (Vordosis) zu bestimmen.
In einer intravenösen Dosis-Wirkungs-Studie nach dem endgültigen Kontrollzeitraum wurden mehrfache intravenöse Dosierungen der Testverbindung kumulativ bei halblogarithmischen Intervallen mit Intervallen von ungefähr 30 Minuten zwischen jeder Dosis verabreicht. Eine 2-ml-Kochsalzspülung wurde nach jeder Dosis verabreicht. Jedes Tier wurde anschließend intravenös mit der jeweiligen 5-HT-ED₅₀-Dosis bei 5 und 15 Minuten nach jeder Dosis der Testverbindung gereizt.
In einer intraduodenalen Dosis-Wirkungs-Studie nach dem endgültigen Kontrollzeitraum wurden mehrfache intraduodenale Dosierungen der Testverbindung kumulativ bei halblogarithmischen Intervallen mit einem Intervall von 60 Minuten zwischen jeder Dosis verabreicht. Eine 3-ml-Kochsalzspülung wurde nach jeder Dosis verabreicht. Jedes Tier wurde anschließend intravenös mit der jeweiligen 5-HT-ED₅₀-Dosis bei 15, 30 und 45 Minuten nach jeder Dosis der Testverbindung gereizt.
In einer intraduodenalen Dauerstudie nach dem endgültigen Kontrollzeitraum wurde eine einzelne Dosis der Testverbindung, die im allgemeinen eine ungefähr 70%ige Inhibierung von 5-HT-induzierten Herzfrequenzerhöhungen in der intraduodenalen Dosis-Wirkungs-Studie erzeugt, oder Vehikel (deionisiertes Wasser, 0,5 ml/kg) verabreicht. Eine 3-ml-Kochsalzlösung wurde nach jeder Dosis verabreicht. Jedes Tier wurde anschließend intravenös mit der jeweiligen 5-HT-ED₅₀-Dosis bei 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Dosis und bei Intervallen von 30 Minuten danach für die Dauer des 6stündigen Experiments gereizt.
Der Vorgehensweise in Beispiel 16 folgend, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Inhibitoren von 5-HT-induzierter Tachykardie sind. INHIBIERENDE WIRKUNGEN VON 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid AUF 5-HT-INDUZIERTE HERZFREQUENZERHÖHUNGEN BEI ANÄSTHESIERTEN, VAGOTOMIERTEN YUCATAN-MINISCHWEINEN

^a Dosierungen in halblogarithmischen Intervallen für Dosis-Wirkungs-Experimente; einzelne Dosis, verabreicht in Dauerexperimenten.
^b Mittlere Schätzungen in μg/kg mit 95 % Vertrauensintervallen in nachstehenden Klammern;
ID₅₀ aus Seemingly Unrelated Nonlinear Regression-Analysen (SUNR).

Während die vorliegende Erfindung in bezug auf ihre speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte es für den Fachmann selbstverständlich sein, daß verschiedene Änderungen gemacht werden und Äquivalente an deren Stelle treten können, ohne vom wahren Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Außerdem können viele Modifikationen vorgenommen werden, um eine spezielle Situation, Material, Zusammensetzung, Verfahren, Verfahrensschritt oder -schritte, an den jeweiligen Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung anzupassen. All diese Modifikationen sollen innerhalb des Umfangs der anhängenden Ansprüche liegen.

Claims

Verbindung der Formel
worin: R¹ und R² jeweils unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, Amino oder Hydroxy sind; X -NH oder -CH₂ ist; m 2, 3 oder 4 ist; Y -SO₂ ist; Z durch Formel (A) oder (B) dargestellt ist:
worin: R³, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig bei jedem Auftreten Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl sind; Q O, S, -NR⁶ oder -CR⁷R⁸ ist; n 1 oder 2 ist; worin: R⁶ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, eine Heterocyclylgruppe, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, Halogen, (C₁-C₆)-Halogenalkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Aminocarbonyl, Car bonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino oder Trifluormethyl, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Chinolyl, Benzofuryl, Pyridiyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyranyl oder Naphthyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, Halogen, (C₁-C₆)-Halogenalkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino oder Trifluormethyl, ist, oder -COR⁹, -SO₂R⁹, -CONR¹⁰R¹¹, -SO₂NR¹⁰R¹¹ oder eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl oder Anthrachinolyl, gegebenenfalls mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl mono- oder disubstituiert, ist; R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl ist; R⁸ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, eine Aryloxygruppe, ausgewählt aus Phenyloxy, Naphthyloxy, Biphenyloxy, Indanyloxy oder Anthrachinolyloxy, gegebenenfalls mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl mono- oder disubstituiert, -(CH₂)_pCONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_pSO₂NR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_pNR⁷COR⁹ oder -(CH₂)_pNR⁷SO₂R⁹, ist; oder R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls unabhängig enthaltend 0 oder 1 Heteroatom von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, worin: p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R⁹ (C₁-C₆)-Alkyl, eine Heterocyclylgruppe, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl oder Thiomorpholinyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, Halogen, (C₁-C₆)-Halogenalkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Aminocarbonyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino oder Trifluormethyl, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Chinolyl, Benzofuryl, Pyridyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyranyl oder Naphthyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Thioalkyl, Halogen, (C₁-C₆)-Halogenalkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, Nitro, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Aminocarbo nyl, Carbonylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino oder Trifluormethyl, oder eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl oder Anthrachinolyl, gegebenenfalls mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl mono- oder disubstituiert, ist; und R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl sind; als ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus Isomeren oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 2, worin Y -SO₂ und m 3 ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin X -NH ist.
Verbindung nach Anspruch 4, worin Z Formel (A) ist, n 1 ist und R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 5, worin Q -NR⁶ ist.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R⁶ (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R⁶ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Cyclopentyl ist.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R⁶ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R⁶ eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl oder Anthrachinolyl, gegebenenfalls mit Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl mono- oder disubstituiert, oder -SO₂R⁹ ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R⁶ und R⁹ jeweils unabhängig Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Chlorphenyl sind.
Verbindung nach Anspruch 5, worin Q -CR⁷R⁸ ist.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 13, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl sind.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls unabhängig enthaltend 0 oder 1 Heteroatom von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Verbindung nach Anspruch 15, worin R⁷ und R⁸ zusammen genommen mit dem gemeinsamen Ringkohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen gesättigten 5-gliedrigen Ring bilden, der 0 Heteroatome enthält.
Verbindung nach Anspruch 3, worin X -CH₂ ist.
Verbindung nach Anspruch 17, worin Z die Formel (A) ist, n 1 ist und R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 18, worin Q O ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-propylpiperidin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-propylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4[(4-fluorphenyl)piperazin-1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-isopropylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-cyclopentylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(8-azaspiro[4.5]decan-8-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure(1-{3-[4-(4-fluorbenzolsulfonyl)piperazin1-sulfonyl]propyl}piperidin-4-ylmethyl)amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-isobutylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure{1-[3-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)propyl]piperidin-4-ylmethyl}amid und 1-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)-3-{1-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-propyl]piperidin-4-yl}propan-1-on ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 in Beimischung mit einem oder mehreren geeigneten Trägern für die Behandlung von Krankheiten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung oder die Verbindungen für die Verabreichung an einen Patienten mit einer Krankheit, die durch die Behandlung mit einem 5-HT₄-Rezeptorantagonisten gelindert wird, geeignet ist/sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren a) das Umsetzen eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel L-(CH₂)_mY-Z 6zu einer Verbindung der Formel I, worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder b) das Entschützen einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind und P eine geeignete Schutzgruppe ist, oder c) das Alkylieren einer Verbindung der Formel
mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁶L zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind und R⁶ nicht Wasserstoff ist und L eine Austrittsgruppe ist, oder d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder e) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben angegeben sind, f) das Modifizieren eines oder mehrerer Substituenten innerhalb der oben angegebenen Definitionen, und, wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein einzelnes Isomer oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, verursacht durch 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, verursacht durch 5-HT₄-Rezeptorantagonistenaktivität.