JP3366323B2 - ５−ｈｔ４受容体アンタゴニストとしてのジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド及びケトン誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ４受容体アンタゴニストとしてのジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド及びケトン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１５】
【０００３】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、出現毎にそれぞれ
独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシであり；Ｘ
は、−ＮＨ又は−ＣＨ2であり；ｍは、２、３、又は４
であり；Ｙは、−ＳＯ2であり；Ｚは、式（Ａ）又は
（Ｂ）：
【０００４】
【化１６】
【０００５】（式中、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、出現毎に
それぞれ独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り；Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ6、又は−ＣＲ7Ｒ8であり；
ｎは、１又は２である（ここで、Ｒ6は、水素、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、
−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、又は場合によ
りハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでモノ−若し
くはジ−置換されているアリールであり；Ｒ7は、水素
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ8は、水素、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール
オキシ、−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）pＳ
Ｏ2ＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）pＮＲ7ＣＯＲ9、又は−
（ＣＨ2）pＮＲ7ＳＯ2Ｒ9であるか；あるいはＲ7及びＲ
8は、これらが結合する共通の環炭素と一緒に、場合に
より独立に、窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテ
ロ原子を含む、飽和５員又は６員単環を形成する（ここ
で、ｐは、０、１、２、３又は４であり；Ｒ9は、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
又は場合によりハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
でモノ−若しくはジ−置換されているアリールであり；
そしてＲ10及びＲ11は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルである))）により表される〕で示され
る化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは
非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しく
は水和物に関する。
【０００６】式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ4受容体ア
ンタゴニストであることが証明された。
【０００７】５−ＨＴ（５−ヒドロキシ−トリプタミ
ン）は、セロトニンとも呼ばれているが、混合型の複雑
な薬理学的特徴を持つ神経伝達物質であり、そして１９
４８年に初めて発見された。セロトニンは、別個の５−
ＨＴ受容体において中枢と末梢の両方に作用する。５−
ＨＴ受容体ファミリーは、現在７つの主要な下位分類：
５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−Ｈ
Ｔ5、５−ＨＴ6、及び５−ＨＴ7（これらのそれぞれも
異種のものからなる）に分類されている。
【０００８】５−ＨＴ4受容体は、身体中いたるところ
に広く分布しており、様々な機能を有する。例えば、膀
胱の節後の副交感神経遠心性ニューロンに局在する５−
ＨＴ4受容体は、神経因性膀胱排尿筋収縮の促進に介在
する（Ford, A.P.D.W.とKava, M.S.,「脳及び末梢にお
ける５−ＨＴ4受容体」，Eglen, R.M.編，Springer-Ver
lag Berlin及びR.G. Landes Company Georgetown, TX,
1998, pp 171-193 ; Waikar, M.V.ら、 Br. J. Pharmac
ol. 1994, 111, 213-218 ; Corsi, M.ら、 Br. J. Phar
macol. 1991, 104, 719-725を参照のこと）。中枢神経
系では、５−ＨＴ4受容体は、上丘及び下丘のニューロ
ン及び海馬において見い出され、不安、抑鬱、認知、依
存性、精神分裂病、食欲、体温調節などに影響を及ぼす
中枢神経系の領域に関係していると考えられている。胃
腸管では、５−ＨＴ4受容体は、ニューロン、例えば、
筋層間神経叢、更には平滑筋及び分泌細胞に見い出さ
れ、胃腸の運動性、消化管における誘発分泌を調節し、
そして蠕動性反射に関係するコリン作動性興奮性経路を
刺激すると考えられている（Hegde, S.S.,「脳及び末梢
における５−ＨＴ4受容体」，Eglen, R.M.編，Springer
-Verlag Berlin及びR.G. Landes Company Georgetown,
TX, 1998, pp 150-169を参照のこと）。心血管系では、
５−ＨＴ4受容体は、心房筋細胞における５−ＨＴが誘
導した正の変力性及び変周期性、例えば、徐脈性不整脈
又は頻脈性不整脈に介在する（Kaumann, A.ら、 Naunyn
-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1991, 344, 150-1
59を参照のこと）。
【０００９】よって５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト
が、特に貯蔵及び排尿反射の自律神経介在に関連する尿
路障害において、効力及び発現の迅速性において集合的
に明確な治療上の優位性を提供することは明らかであ
る。更には、他の器官、例えば、心臓又は胃腸管に見い
出される５−ＨＴ4受容体は、基本的な生理機能に必須
ではないため、許容性の増大によって予想される副作用
はごく少ない（Ford, A.P.D.W.とKava, M.S., 上記文献
を参照のこと）。
【００１０】米国特許第5,852,014号及びＰＣＴ出願公
開WO 93/18036（Gasterら）は、胃腸、心血管、及びＣ
ＮＳ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ4受容体アンタ
ゴニスト活性を有するとして開示される、ある縮合イン
ドールカルボキサミド誘導体に関連する。
【００１１】米国特許第5,763,458号（Clarkら）及びヨ
ーロッパ特許EP 0,700,383 B1は、５−ＨＴ4リガンドと
して開示される、あるジヒドロベンゾジオキシン−プロ
パン−１−オン誘導体に関連する。
【００１２】米国特許第5,741,801号及び5,872,134号、
並びにＰＣＴ出願公開WO 94/27987（Kingら）は、胃
腸、心血管又はＣＮＳ障害を治療するのに有用な５−Ｈ
Ｔ4受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示され
る、あるジヒドロベンゾジオキシン−プロパン−１−オ
ン誘導体に関連する。
【００１３】米国特許第5,708,174号及びＰＣＴ出願公
開WO 94/08994（Kingら）は、胃腸、心血管、及びＣＮ
Ｓ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ4受容体アンタゴ
ニスト活性を有するとして開示される、ある複素環カル
ボキシラート誘導体に関連する。
【００１４】米国特許第5,705,509号及びＰＣＴ出願公
開WO 94/17071（Gasterら）は、胃腸、心血管、及びＣ
ＮＳ障害を治療するのに有用な５−ＨＴ4受容体アンタ
ゴニスト活性を有するとして開示される、ある複素環カ
ルボキシラート誘導体に関連する。
【００１５】米国特許第5,705,498号及びＰＣＴ出願公
開WO 94/10174（Gasterら）は、５−ＨＴ4受容体アンタ
ゴニスト用の医薬を製造するのに有用であるとして開示
される、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミド
誘導体に関連する。
【００１６】米国特許第5,654,320号及び5,798,367号
（Catlowら）は、５−ＨＴ4受容体部分アゴニスト及び
アンタゴニスト活性を有するとして開示される、あるイ
ンダゾールカルボキサミド誘導体に関連する。
【００１７】米国特許第5,620,992号及び5,786,372号、
並びにＰＣＴ出願公開WO 94/05654（Kingら）は、５−
ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示さ
れる、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキシラート
誘導体に関連する。
【００１８】米国特許第5,580,885号及びＰＣＴ出願公
開WO 93/05038（Kingら）は、５−ＨＴ4受容体アンタゴ
ニスト活性を有するとして開示される、あるジヒドロベ
ンゾジオキシンカルボキサミド誘導体に関連する。
【００１９】米国特許第5,374,637号、5,521,314号、5,
536,733号、5,552,553号、5,554,772号、5,565,582号、
5,576,448号、5,602,129号、5,610,157号、5,616,583
号、5,616,738号、及び5,739,134号、並びにヨーロッパ
特許EP 0,389,037 B1（Van Daeleら）は、胃腸運動刺激
性を有するとして開示される、あるジヒドロベンゾジオ
キシンカルボキサミド誘導体に関連する。
【００２０】米国特許第5,185,335号及び5,262,418号
（Van Daeleら）は、胃腸運動刺激性を有するとして開
示される、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキサミ
ド誘導体に関連する。
【００２１】ＰＣＴ出願公開WO 98/27058（Bromidge
ら）は、５−ＨＴ6受容体活性を有するとして開示され
る、あるベンズアミド誘導体に関連する。
【００２２】ＰＣＴ出願公開WO 96/05166（山之内（Yam
anouchi）に譲渡）は、ＣＮＳ障害及び消化管運動を治
療するのに有用な５−ＨＴ4受容体アゴニスト活性を有
するとして開示される、複素環置換アルキル−ヘテロシ
クロアルキルアミン誘導体に関連する。
【００２３】ＰＣＴ出願公開WO 94/29298（Gasterら）
は、胃腸、心血管、及びＣＮＳ障害を治療するのに有用
な５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性を有するとして
開示される、あるジヒドロベンゾジオキシンカルボキシ
ラート誘導体に関連する。
【００２４】ＰＣＴ出願公開WO 94/08995（Gasterら）
は、胃腸、心血管、及びＣＮＳ障害を治療するのに有用
な５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性を有するとして
開示される、ある複素環カルボキサミド誘導体に関連す
る。
【００２５】ＰＣＴ出願公開WO 93/16072（Kingら）
は、胃腸、心血管、及びＣＮＳ障害を治療するのに有用
な５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性を有するとして
開示される、ある複素環カルボキサミド誘導体に関連す
る。
【００２６】ＰＣＴ出願公開WO 93/03725（Kingら）
は、５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト活性を有するとし
て開示される、ある複素環カルボキサミド誘導体に関連
する。
【００２７】日本特許出願JP 11001472（大日本製薬に
譲渡）は、消化障害の予防及び治療に有用な５−ＨＴ4
受容体アンタゴニスト活性を有するとして開示される、
あるベンズアミド誘導体に関連する。
【００２８】日本特許出願JP 9241241（森下ルセルに譲
渡）は、慢性胃炎、ＣＮＳ障害及び泌尿器疾患を治療す
るのに有用な選択的５−ＨＴ4受容体インヒビターであ
るとして開示される、あるＮ−（１−置換−４−ピペリ
ジル）ベンズアミド誘導体に関連する。
【００２９】Clark, R.D.,「脳及び末梢における５−Ｈ
Ｔ4受容体」，Eglen, R.M.編，Springer-Verlag Berlin
及びR.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, pp 1
-48は、ある５−ＨＴ4受容体リガンドの医薬品化学に関
連する。
【００３０】Clark, R.D.ら、 Bioorganic & Medicinal
Chem. Letters. 1995, 5(18), 2119-2122は、５−ＨＴ
4受容体アンタゴニスト活性を有する、あるベンゾジオ
キサニルケトン誘導体に関連する。
【００３１】Clark, R.D.ら、 Bioorganic & Medicinal
Chem. Letters. 1994, 4(20), 2477-2480は、５−ＨＴ
4部分的アゴニスト活性を有する、あるベンゾアート誘
導体に関連する。
【００３２】本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合
物、これらの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ
混合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは水和
物、５−ＨＴ4受容体により引き起こされる疾患の治療
又は予防における使用、対応する医薬の製造のためのこ
れらの化合物の使用、これら新規な化合物及びこれらを
含む医薬の製造方法である。詳細には、本発明は、治療
上有効量の式（Ｉ）の化合物、又は個々の異性体、異性
体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬学
的に許容しうる塩若しくは水和物を、１つ以上の適切な
担体と混合されて含む、医薬組成物に関する。好ましい
実施態様において、本医薬組成物は、５−ＨＴ4受容体
アンタゴニストでの処置により軽減する疾患状態を有す
る被験者への投与に適している。
【００３３】好ましい実施態様において、本発明は、尿
路障害の処置における使用に関する。過活動膀胱、出口
閉塞、出口不全、又は骨盤過敏症など；最も好ましくは
過活動膀胱。
【００３４】本発明は更に、中枢神経系（ＣＮＳ）障害
又は胃腸障害又は心血管障害の処置における使用に関す
る。
【００３５】他に記載がなければ、本明細書及び請求の
範囲において使用される以下の用語は、以下の意味を有
する：
【００３６】「アルキル」は、他に記載がなければ、１
〜２０個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子だけか
らなる、１価の分岐又は非分岐飽和炭化水素基を意味す
る。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、オクチル、ドデシル、テトラデシル、エイコシル
などを含む、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの特定の値は、特に
限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ｎ−ヘキシルを含む。
【００３７】「シクロアルキル」は、他に記載がなけれ
ば、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アル
コキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒド
ロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボ
ニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニ
ルアミノ、及び／又はトリフルオロメチルで置換されて
いてもよい、１つ以上の環よりなる、１価の飽和炭素環
基を意味する。シクロアルキル基の例は、特に限定され
ないが、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどを含む。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルの特
定の値は、特に限定されないが、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、及びシクロオクチルを含む。
【００３８】「アルコキシ」は、Ｒが、上記と同義のア
ルキルである、−ＯＲ基を意味する。アルコキシ基の例
は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシなどを含む。
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの特定の値は、特に限定されな
いが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペント
キシ、イソペントキシ、及びヘキソキシを含む。
【００３９】「アリール」は、他に記載がなければ、少
なくとも１つの環が本質的に芳香族であり、場合によ
り、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニ
ル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニル
アミノ、及び／又はトリフルオロメチルで置換されてい
てもよい、１つ以上の縮合環よりなる、１価の芳香族炭
化水素単環基を意味する。アリール基の例は、得に限定
されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダ
ニル、アントラキノリルなどを含む。特に好ましいアリ
ールは、フェニルを含む。
【００４０】「アリールオキシ」は、Ｒが、上記と同義
のアリール基である、−ＯＲ基を意味する。アリールオ
キシ基の例は、特に限定されないが、フェノキシなどを
含む。
【００４１】「ヘテロアリール」は、他に記載がなけれ
ば、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカ
ルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スル
ホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換され
ていてもよい、環内に１個、２個、又は３個のヘテロ原
子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を組み込ん
でいる、１つ以上の環を有する、１価の芳香族炭素環基
を意味する。ヘテロアリール基の例は、特に限定されな
いが、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、チオ
フェニル、キノリル、ベンゾフリル、ピリジル、インド
リル、ピロリル、ピラニル、ナフチリジニルなどを含
む。
【００４２】「ヘテロシクリル」は、他に記載がなけれ
ば、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカ
ルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スル
ホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換され
ていてもよい、１個、２個、又は３個のヘテロ原子（窒
素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んでいる、
１つ以上の環よりなる、１価の飽和炭素環基を意味す
る。ヘテロシクリル基（複素環基）の例は、特に限定さ
れないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホ
リニルなどを含む。
【００４３】「ハロゲン」は、フルオロ、ブロモ、クロ
ロ及び／又はヨード基を意味する。
【００４４】「保護基」は、合成有機化学において従来
これと関連していた意味、即ち、化学反応が、別の非保
護反応性部位で選択的に行われることが可能なように、
多官能基化合物における１つの反応性部位を選択的にブ
ロックする基である。本発明のある方法は、合成進行中
の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを
意図した保護基に依存しており、そして保護基は、特に
限定されないが、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メ
トキシ−ベンジルオキシ−カルボニル、Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロメチルカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニルなどを含
む。脱離の相対的な容易さのため（例えば、ＢＯＣの場
合には緩酸、例えば、トリフルオロ酢酸若しくは酢酸エ
チル中の塩酸によるか；又はＣＢＺの場合には接触水素
化による）、ＢＯＣ又はＣＢＺをアミノ保護基として使
用することが好ましい。
【００４５】「脱保護」又は「脱保護すること」は、選
択的反応が終了後、保護基を脱離するプロセスを意味す
る。ある保護基は、それらの便利さ又は脱離の相対的な
容易さにより、他のものよりも好ましい。
【００４６】「場合による」又は「場合により」は、続
いて記述される事象又は情況が起きるかもしれないが必
ずしも起きるわけではないこと、及びその記述が、その
事象又は情況が起こる場合と起こらない場合を含むこと
を意味する。例えば、「場合によりある結合」は、この
結合が存在するか又はしないこと、及びこの記述が単結
合と二重結合の両方を含むことを意味する。
【００４７】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」
は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム（ＣＨＣｌ3）、塩化メチレン又はジクロロ
メタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、ジクロロエタン、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含
む、これらの用語に関連して記述される反応の条件下で
不活性な溶媒を意味する。これに反する記載がなけれ
ば、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒であ
る。
【００４８】「異性」は、同一の分子式を有するが、性
質又はその原子の結合の順序又は空間におけるその原子
の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるその原
子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれ
る。相互に鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ
異性体」と呼ばれ、そして重ね合わすことのできない鏡
像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に
光学異性体と呼ばれる。４つの同一でない置換基と結合
した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４９】「キラル異性体」は、１個のキラル中心を
持つ化合物を意味する。これは、反対のキラリティーの
２つのエナンチオマー型を持ち、そして個々のエナンチ
オマー、又はエナンチオマーの混合物のいずれかとして
存在しうる。等量の反対のキラリティーの個々のエナン
チオマー型を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれ
る。２個以上のキラル中心を持つ化合物は、２n-1個の
エナンチオマー対を持つ（ここで、ｎは、キラル中心の
数である）。２個以上のキラル中心を持つ化合物は、個
々のジアステレオマー、又は「ジアステレオマー混合
物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかと
して存在しうる。１個のキラル中心が存在するとき、立
体異性体は、このキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）に
より特徴づけられる。絶対配置とは、キラル中心に結合
している置換基の空間における配置を意味する。考慮中
のキラル中心に結合している置換基は、Cahn, Ingold及
びPrelogの「順位則」によりランク付けされる（Cahn
ら、 Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; 正誤
表511 ; Cahnら、 Angew. Chem. 1966, 78, 413 ; Cahn
とIngold, J. Chem. Soc.(London) 1951, 612 ; Cahn
ら、 Experientia 1956, 12, 81 ; Cahn, J. Chem. Edu
c. 1964, 41, 116）。
【００５０】「幾何異性体」は、その存在が二重結合の
周りの束縛回転に基づくジアステレオマーを意味する。
これらの立体配置は、Cahn-Ingold-Prelog規則により分
子中で二重結合の同じ側又は反対側にその基が存在する
ことを示す、接頭表記のcis とtrans、又はＺとＥによ
り、これらの名称で区別される。
【００５１】「アトロプ異性体」は、その存在が、中心
結合の周りの大きな基の回転の障害により引き起こされ
る回転制限に基づく異性体を意味する。
【００５２】「薬学的に許容しうる担体」は、一般に組
成物の他の成分と適合性の、レシピエントに有害でな
く、かつ生物学的にも他の意味でも望ましくないもので
ない、医薬組成物を調製する上で有用な担体を意味し、
そしてヒトの薬剤としての使用だけでなく獣医学的使用
にも許容しうる担体を含む。本明細書及び請求の範囲に
おいて使用されるとき「薬学的に許容しうる担体」は、
１つ及び２つ以上のこのような担体の両方を含む。
【００５３】ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」
は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所
望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩
は、例えば、以下を含む：
【００５４】（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成される
もの；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペ
ンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳
酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジ
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチル
ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボ
ン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス（３
−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェ
ニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢
酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロ
キシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸
などのような有機酸と共に形成されるもの；
【００５５】（２）親化合物に存在する酸性プロトン
が、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより
置換されるか、又は有機塩基と配位結合するときに形成
される塩。許容しうる有機塩基は、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタ
ミン、Ｎ−メチル−グルカミンなどを含む。許容しうる
無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
どを含む。
【００５６】（３）形成しうる同じ酸付加塩の溶媒付加
形又は結晶形。このような溶媒付加形又は結晶形は、例
えば以下のものを含む：
【００５７】多形：ある化合物が異なる結晶パッキング
配置で結晶化可能な結晶構造であり、これらは全て同じ
元素組成を有する。異なる多形は通常、異なるＸ線回折
パターン、赤外吸収スペクトル、融点、密度、硬度、結
晶形、光学的及び電気的性質、安定性、及び溶解度を有
する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、及び他の
因子が、１つの結晶形を優位にせしめる。
【００５８】溶媒和物：一般に、化学量論量又は非化学
量論量の溶媒のいずれかを含む結晶形である。しばし
ば、結晶化のプロセス中に幾つかの化合物は、固定モル
比の溶媒分子を結晶質固体状態に閉じこめる傾向があ
り、こうして溶媒和物を形成する。例えば、溶媒が水で
あるとき、水和物が形成され；溶媒がアルコールである
とき、アルコラートが形成されるなどである。
【００５９】無定形固体：長距離秩序を持たない非結晶
性物質であり、一般に特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを
与えない。
【００６０】（４）内部塩：脂肪族又は芳香族アミンの
１個又は数個の窒素原子が、Ｎ−オキシドのようなＮ−
オキシド型、特に化学的に安定な第３級環状アミンＮ−
オキシド、例えば、ピペリジンＮ−オキシドを与える、
第３級環状アミンの酸化により形成されるＮ−オキシド
に酸化されるときに形成される；あるいは
【００６１】（５）第４級塩：負に荷電した酸ラジカル
（アニオン）が、４つの有機基に結合した中心の有機窒
素原子（カチオン）を含む分子構造に結合するときに形
成される。
【００６２】式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しう
る塩（第４級誘導体及びＮ−オキシドを含む）はまた、
水和物のような薬学的に許容しうる溶媒和物を形成しう
るが、これらは、本明細書において式（Ｉ）の化合物又
はその塩に言及するときに含まれるものである。このよ
うな水和物は、１以上の分子の水と１つの化合物との組
合せにより形成されるものであり、ここで、水はその分
子状態をＨ2Ｏとして保持しており、このような組合せ
は、１種以上の水和物を形成しうる。
【００６３】「被験者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を
意味する。哺乳動物の例は、特に限定されないが、哺乳
綱（Mammalia class）の任意のメンバー：ヒト、チンパ
ンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；
畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような農場動物；ウ
サギ、イヌ及びネコのような家畜；ラット、マウス及び
モルモットのような齧歯類を含む実験用動物などを含
む。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類など
を含む。この用語は、特定の年齢や性別を意味しない。
【００６４】障害の「処置する」又は「処置」は、以下
のことを含む：
【００６５】（１）障害を防止すること、即ち、その障
害に暴露されうるか、又はそれに罹患しやすいが、未だ
疾患を体験していないか、又はその症候を示していない
被験者において、その障害の臨床症候を実現させないこ
と、
【００６６】（２）障害を阻害すること、即ち、その障
害の発症又はその臨床的症候を阻止すること、あるいは
【００６７】（３）障害を軽減すること、即ち、その障
害又はその臨床的症候を一時的又は永久的に後退させる
こと。
【００６８】「薬理学的効果」は、治療の目的とする成
果を達成する、被験者において得られる効果を包含す
る。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果と
は、治療される被験者の痛みの症候が、防止され、軽減
し、又は減少することを意味する。例えば、ある薬理学
的効果は、処置被験者における痛みの減少をもたらすも
のであろう。別の好ましい実施態様において、薬理学的
効果とは、治療される被験者の尿路の障害又は症候が、
防止され、軽減し、又は減少することを意味する。例え
ば、ある薬理学的効果は、処置された被験者における尿
失禁又は骨盤過敏症の防止又は減少をもたらすものであ
ろう。
【００６９】「疾患状態」とは、任意の疾患、症状、症
候、又は適応症を意味する。
【００７０】「尿路の症候」と交換可能に使用される
「尿路の障害」又は「尿路疾患」とは、尿路における病
的変化を意味する。尿路障害の例は、特に限定されない
が、尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排
尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、
過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺
痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含む。特に好まし
い尿路の障害は、頻尿、尿意逼迫、又は切迫尿失禁の症
候を持つ過活動膀胱を含む。
【００７１】「過活動膀胱」又は「排尿筋活動亢進」
は、特に限定されないが、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量減
少、尿失禁の発現などとして症候的に現れる変化；膀胱
容量、尿意閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮などにお
ける変化として排尿力学的に現れる変化；及び排尿筋反
射亢進（神経因性膀胱）に、出口閉塞、出口不全、骨盤
過敏症のような症状に、又は排尿筋不安定などのような
特発的症状に通常現れる症候を含む。
【００７２】「出口閉塞」は、特に限定されないが、良
性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍などを含
む。これは通常、閉塞性（低流量、排尿開始困難な
ど）、及び刺激性（尿意逼迫、恥骨上部痛など）として
症候的に現れる。
【００７３】「出口不全」は、特に限定されないが、尿
道過剰運動性、固有括約筋欠乏症、又は混合型尿失禁を
含む。これは通常、ストレス尿失禁として症候的に現れ
る。
【００７４】「骨盤過敏症」は、特に限定されないが、
骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、
外陰痛（vulvodynia）、尿道炎、睾丸痛などを含む。こ
れは、骨盤領域に関する痛み、炎症又は不快感として症
候的に現れ、そして通常は過活動膀胱の症候を含む。
【００７５】「中枢神経系（ＣＮＳ）の障害」又は「Ｃ
ＮＳ障害」は、種々の症候中に現れる、ＣＮＳ、例え
ば、脳及び脊髄における神経学的及び／又は精神医学的
変化を意味する。ＣＮＳ障害の例は、例えば、片頭痛、
不安、抑鬱、脳血管不全；妄想症、精神分裂症、注意欠
陥、及び自閉症を含む精神病；食欲不振及び大食症を含
む強迫性障害；てんかん及び嗜癖性物質からの離脱症状
を含む痙攣障害；パーキンソン病及び痴呆症を含む認知
疾患；並びに体温調節障害を含む。
【００７６】「胃腸系の障害」又は「ＧＩ障害」は、消
化管における生理的変化を意味する。ＧＩ障害の例は、
例えば、消化不良、胃部鬱滞（gastric stasis）、消化
性潰瘍、逆流性食道炎、胃炎、仮性閉塞症候群（pseudo
-obstruction syndrome）、憩室炎、過敏性腸症候群、
炎症性腸疾患、クローン病、鼓腸、下痢、及び結腸運動
性障害（disturbed colonic motility）を含む蠕動障害
を含む。
【００７７】「心血管系の障害」又は「ＣＶ障害」は、
心血管系における生理的又は病的変性、特に不規則な心
臓変周期又は不整脈を意味する。ＣＶ障害の例は、例え
ば、徐脈性不整脈、頻脈性不整脈、上室性不整脈、心房
細動、心房粗動、又は心房性頻拍を含む。
【００７８】本発明の化合物の命名及び番号付けは、以
下に示される：
【００７９】
【化１７】
【００８０】Ｚ置換基の側鎖は、以下に示されるように
番号付けされる：
【００８１】
【化１８】
【００８２】一般に、本出願において使用される命名法
は、通常ＩＵＰＡＣの系統的命名法の作成のためのBeil
stein Instituteコンピュータ化システムであるAutoNom
に基づいている。しかしこれらの勧告を徹底して厳守す
ると、単一の置換基が変化しただけで実質的に名称が変
化するため、基本分子の命名法の一貫性を維持するよう
に化合物を命名している。
【００８３】例えば、Ｘが−ＮＨであり、Ｙが−ＳＯ2
であり、ｍが３であり、そしてＺが式（Ａ）（ここで、
Ｑは−ＮＲ6であり、ｎは１であり、そしてＲ1、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素であり、そしてＲ6は
メチルである）により表される、式（Ｉ）の化合物は、
２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−ス
ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
ミドと命名される。
【００８４】例えば、Ｘが−ＣＨ2であり、Ｙが−ＳＯ2
であり、ｍが３であり、そしてＺが式（Ａ）（ここで、
ＱはＯであり、ｎは１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及
びＲ4はそれぞれ独立に水素である）により表される、
式（Ｉ）の化合物は、１−（２，３−ジヒドロベンゾ
〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３−｛１−〔３−
（モルホリン−４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン
−４−イル｝プロパン−１−オンと命名される。
【００８５】発明の要約に記載される本発明の化合物の
中で、式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい：Ｒ1及び
Ｒ2は、出現毎にそれぞれ独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、アミノ
又はヒドロキシ、更に好ましくは水素又は（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、最も好ましくは水素であり；Ｘは、−ＮＨ又
は−ＣＨ2、更に好ましくは−ＮＨであり；ｍは、２、
３、又は４、更に好ましくは３であり；Ｙは、−ＳＯ2
であり；Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）：
【００８６】
【化１９】
【００８７】（式中、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、出現毎に
それぞれ独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、更に
好ましくは水素であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ6、又は
−ＣＲ7Ｒ8、更に好ましくはＯ、−ＮＲ6、又は−ＣＲ7
Ｒ8、最も好ましくは−ＮＲ6であり；ｎは、１又は２、
更に好ましくは１である（ここで、Ｒ6は、水素、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲ9、−ＳＯ
2Ｒ9、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、又は場
合によりハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでモノ
−若しくはジ−置換されているアリール、更に好ましく
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル、−ＳＯ2Ｒ9、又は場合によりハロゲン若しくは（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されている
アリール、最も好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り；Ｒ7は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、更に好ま
しくは水素であり；Ｒ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、−（Ｃ
Ｈ2）pＣＯＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）pＳＯ2ＮＲ
10Ｒ11、−（ＣＨ2）pＮＲ7ＣＯＲ9、又は−（ＣＨ2）p
ＮＲ7ＳＯ2Ｒ9、更に好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、最も好ましくは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであるか；あるいはＲ7及びＲ8は、これ
らが結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立
に、窒素、酸素又は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を
含む、飽和５員又は６員単環、更に好ましくはこれらが
結合する共通の環炭素と一緒に、場合により独立に０個
のヘテロ原子を含む、飽和５員単環を形成する（ここ
で、ｐは、０、１、２、３又は４、更に好ましくは０又
は１、最も好ましくは０であり；Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は場合
によりハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでモノ−
若しくはジ−置換されているアリール、更に好ましくは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は場合によりハロゲン若しくは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されて
いるアリール、最も好ましくは場合によりハロゲン若し
くは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルでモノ−若しくはジ−置換さ
れているアリールであり；そしてＲ10及びＲ11は、それ
ぞれ独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、更に好ま
しくは水素である))）、更に好ましくは式（Ａ）により
表される。
【００８８】発明の要約に記載される本発明の化合物の
中で、「グループＡ」と称される式（Ｉ）の化合物の１
つの好ましい群は、以下：Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立
に水素であり；ｍが、３であり；Ｘが、−ＮＨであり；
そしてＺが、式（Ａ）（ｎは、１であり、そしてＲ3及
びＲ4は、それぞれ独立に水素である）である、化合物
である。
【００８９】グループＡ化合物の中で第１の好ましいサ
ブグループは、以下：Ｑが、−ＮＲ6（ここで、Ｒ6は、
水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
キル、更に好ましくは水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はシクロペ
ンチル、最も好ましくはメチルであるか；あるいはＲ6
は、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
でモノ−若しくはジ−置換されているアリール、又は−
ＳＯ2Ｒ9、更に好ましくはＲ6及びＲ9は、それぞれ独立
に、フェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフ
ェニルである）である、化合物である。
【００９０】グループＡ化合物の中で第２の好ましいサ
ブグループは、以下：Ｑが、−ＣＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7
及びＲ8は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、更に好ましくは水素、メチル、エチル、又はプ
ロピルであるか；あるいはＲ7及びＲ8は、これらが結合
する共通の環炭素と一緒に、場合により、窒素、酸素又
は硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又
は６員単環を形成し、更に好ましくはＲ7及びＲ8は、こ
れらが結合する共通の環炭素と一緒に、０個のヘテロ原
子を含む、飽和５員単環を形成する）である、化合物で
ある。
【００９１】「グループＢ」と称される、式（Ｉ）の化
合物の別の好ましい群は、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立
に水素であり；Ｙが、−ＳＯ2であり；ｍが、３であ
り；Ｘが、−ＣＨ2であり；そしてＺが、式（Ａ）（ｎ
は、１であり、そしてＲ3及びＲ4は、それぞれ独立に水
素であり、そしてＱは、Ｏである）である、化合物であ
る。
【００９２】具体的な特に好ましい化合物は、以下を含
む：
【００９３】
【化２０】
【００９４】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラ
ジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イ
ルメチル｝アミド；
【００９５】
【化２１】
【００９６】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−プロピルピペ
ラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−
イルメチル｝アミド；
【００９７】
【化２２】
【００９８】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−プロピルピペ
ラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−
イルメチル｝アミド；
【００９９】
【化２３】
【０１００】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸（１−｛３−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝
ピペリジン−４−イルメチル）アミド；
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−イソプロピル
ピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−
４−イルメチル｝アミド；
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−シクロペンチ
ルピペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン
−４−イルメチル｝アミド；
【０１０５】
【化２６】
【０１０６】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（８−アザスピロ
〔４，５〕デカン−８−スルホニル）プロピル〕ピペリ
ジン−４−イルメチル｝アミド；
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸（１−｛３−〔４−（４−フルオ
ロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕
プロピル｝ピペリジン−４−イルメチル）アミド；
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−イソブチルピ
ペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４
−イルメチル｝アミド；
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−エチルピペラ
ジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イ
ルメチル｝アミド；及び
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕
ジオキシン−５−イル）３−｛１−〔３−モルホリン−
４−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プ
ロパン−１−オン。
【０１１５】式（Ｉ）の新規な化合物は、当該分野にお
いて既知の方法、例えば以下に記述される方法により調
製することができるが、この方法は、 ａ）式（５）：
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】で示される化合物と式（６）：
【０１１８】
【化３２】
【０１１９】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で
示される化合物とを反応させて式（Ｉ）の化合物にする
こと、又は ｂ）式（７）：
【０１２０】
【化３３】
【０１２１】で示される化合物の脱保護して式（Ｉ
ａ）：
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】〔式中、置換基は、上記と同義であり、そ
してＰは、適切な保護基である〕で示される化合物にす
ること、又は ｃ）式（Ｉａ）：
【０１２４】
【化３５】
【０１２５】で示される化合物を下記式：
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】で示されるアルキル化剤でアルキル化して
式（Ｉｂ）：
【０１２８】
【化３７】
【０１２９】〔式中、置換基は、上記と同義であり、か
つＲ6は、水素以外であり、そしてＬは、離脱基であ
る〕で示される化合物にすること、又は ｄ）式（５）：
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】で示される化合物と式（６ｂ）：
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】で示される化合物とを反応させて式（Ｉ
ｂ）：
【０１３４】
【化４０】
【０１３５】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で
示される化合物にすること、又は ｅ）式（１４）：
【０１３６】
【化４１】
【０１３７】で示される化合物を還元して式（Ｉｃ）：
【０１３８】
【化４２】
【０１３９】〔式中、置換基は、上記と同義である〕で
示される化合物にすること、 ｆ）上記の定義内で１つ以上の置換基を修飾すること、
及び所望であれば、得られる化合物を個々の異性体又は
その薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に変換するこ
と、を特徴とする。
【０１４０】詳細には、本発明の化合物は、以下に示さ
れる反応スキームに図解される方法により製造すること
ができる。
【０１４１】これらの化合物の調製において使用される
出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.のような供
給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser'
s Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Ne
w York, 1991, Volumes 1-15 ; Rodd's Chemistry of C
arbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 198
9, Volumes 1-5 and Supplementals ; 及びOrganic Rea
ctions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40
のような参考文献に記載される手順により当業者には既
知の方法によって調製されるかのいずれかである。これ
らのスキームは、本発明の化合物を合成することができ
る幾つかの方法を単に例示しているのであって、これら
スキームへの種々の改変は、行うことができ、またこの
開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１４２】本反応の出発物質及び中間体は、特に限定
されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー
などを含む従来法を用いて、単離し、所望であれば、精
製することができる。このような物質は、物理定数及び
スペクトルデータを含む従来法を用いて性状解析するこ
とができる。
【０１４３】これに反する記載がなければ、本明細書に
記述される反応は、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、
更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわた
り、そして便利には大体室温（又は周囲温度）、例えば
約２０℃で起こる。
【０１４４】スキームＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、式（Ｉ）
の化合物を生成するための選択肢となる方法を記述して
いる。
【０１４５】スキームＡ スキームＡは、一般に式（Ｉ）（ここで、Ｘ、Ｙ及びＺ
は、発明の要約にあるものと同義である）の化合物の製
造方法を記述する。
【０１４６】
【化４３】
【０１４７】一般に、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−５−カルボン酸（１）、活性化カルボ
ン酸誘導体（２）、及び保護（アミノメチル）ピペリジ
ン（３）（ここで、Ｐは、ベンジル、tert−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオキシ（ＣＢ
Ｚ）のような適切な保護基、好ましくはＢＯＣである）
の出発物質は、市販されているか、又は当業者には既知
であるか若しくは容易に合成できる。例えば、化合物
（１）は、Fusonら、 J. Org. Chem. 1948, 13, 494 に
記載される方法により調製することができる；ＰがＢＯ
Ｃである、化合物（３）は、Prughら、 Synthetic Comm
un. 1992, 22, 2357に記載される方法により調製するこ
とができる。
【０１４８】工程１において、活性化カルボン酸誘導体
（２）（ここで、Ｌは、クロロのような離脱基である）
は、化合物（１）を適切な塩素化剤、例えば、塩化チオ
ニル又は塩化オキサリルで、当業者には周知の条件下で
処理することにより調製される。反応のための適切な溶
媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン又はテトラヒドロフランな
どのような、非プロトン性有機溶媒を含む。
【０１４９】工程２において、保護（ピペリジン−４−
イルメチル）アミド（４）（ここで、Ｐは、適切な保護
基、好ましくはＢＯＣである）は、化合物（２）と保護
（アミノメチル）ピペリジン（３）とをアシル化条件下
で反応させることにより調製される。本反応は、トリエ
チルアミンのような塩基の存在下で、適切な不活性有機
溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフランなど）中で進行
する。
【０１５０】工程３において、脱保護（ピペリジン−４
−イルメチル）アミド（５）は、当業者には既知の方法
により、化合物（４）から保護基を脱離することによっ
て調製される。例えば、保護基がＢＯＣであるとき、脱
保護反応は、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタ
ンを含むハロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中
のトリフルオロ酢酸のような有機強酸での処理により進
行する。例えば、脱保護反応はまた、化合物（４）を１
０％塩酸エタノール溶液中で温めることによっても進行
する。
【０１５１】工程４において、式（Ｉ）の化合物は、化
合物（５）とアルキル化剤（６）（ここで、Ｌは、離脱
基、特にハロゲンである）とをアルキル化条件下で反応
させることにより調製される。このアルキル化反応は、
トリエチルアミンのような塩基及びヨウ化ナトリウムの
ような触媒の存在下で進行する。本反応のための適切な
溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、１−
メチル−２−ピロリジノンなどのような非プロトン性有
機溶媒を含む。
【０１５２】スキームＡに記述される反応条件を利用す
る、以下の化合物の具体的な調製法が与えられる。式
（４）の化合物は、調製２に記述され、式（５）の化合
物は、調製３Ａに詳細に記述され、式（６）の化合物
は、調製４に記述され、そして式（Ｉ）の化合物は、実
施例１に記述される。
【０１５３】スキームＢ スキームＢは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−Ｎ
Ｈであり、Ｙが発明の要約にあるものと同義であり、そ
してＺが式（Ａ）（ここで、Ｑは、−ＮＲ6であり、そ
してＲ6は、発明の要約にあるものと同義である）によ
り表される化合物を調製するための代替法を記述する。
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】あるいは、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合
物は、前にスキームＡに記述される反応条件を利用する
ことにより調製できるが、スキームＡにおける工程４を
スキームＢにおける代替工程４で置き換え、そして上記
スキームＢにあるように進行させる。
【０１５６】代替工程４において、保護ピペラジン化合
物（７）（ここで、Ｐは、適切な保護基である）は、化
合物（５）と保護アルキル化剤（６ａ）（ここで、Ｌ
は、離脱基、特にハロゲンである）とをアルキル化条件
下で反応させることにより調製される。本アルキル化反
応は、スキームＡ、工程４に記述されるものと同様に進
行する。
【０１５７】工程５において、式（Ｉａ）の化合物は、
当業者には既知の方法により、化合物（７）から保護基
を脱離することによって調製される。例えば、保護基が
ＢＯＣであるとき、本脱保護反応は、スキームＡ、工程
３に記述されるものと同様に進行する。
【０１５８】場合により工程６において、式（Ｉｂ）の
化合物は、式（Ｉａ）の化合物をアルキル化剤：Ｒ6Ｌ
（ここで、Ｒ6は、水素以外であり、そしてＬは、ハロ
ゲンのような離脱基である）で、アルキル化条件下で、
スキームＡ、工程４に記述されるものと同様に処理する
ことにより調製できる。
【０１５９】スキームＢに記述される反応条件を利用す
る、以下の化合物の具体的な調製法が与えられる。式
（６ａ）の化合物の具体的な調製法は、調製５に詳細に
記述され、式（Ｉａ）の化合物は、実施例２に詳細に記
述され、そして式（Ｉｂ）の化合物は、実施例４及び５
に記述される。
【０１６０】スキームＣ スキームＣは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−Ｎ
Ｈであり、Ｙが発明の要約にあるものと同義であり、そ
してＺが式（Ａ）（そして特に、Ｑが、−ＮＲ6であ
り、そしてＲ6が、水素であるもの）により表される化
合物を調製するための代替法を記述する。
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】式（１）及び（アミノメチル）ピリジン
（８）の出発化合物は、例えばAldrich Chemical Compa
nyから市販されているか、又は当業者には既知であるか
若しくは容易に合成できる。
【０１６３】工程１において、（ピリジン−４−イルメ
チル）アミド（９）は、（ピリジン−４−イルメチル）
アミン（８）をカルボン酸（１）で、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシル−カ
ルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の
ようなカップリング剤の存在下でアシル化することによ
り調製される。本反応のための適切な溶媒は、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのよう
な非プロトン性有機溶媒を含む。
【０１６４】工程２において、ピリジニウム塩（１０）
は、化合物（９）と保護アルキル化剤（６ａ）（ここ
で、Ｌは、離脱基、特にハロゲンである）とを、前にス
キームＡ、工程４に記述されるアルキル化条件下で反応
させることにより調製される。
【０１６５】工程３において、ピペリジニル化合物
（７）は、化合物（１０）の還元により調製される。適
切なピリジニル還元条件は、接触水素化、例えば、メタ
ノール又はエタノールのようなプロトン性有機溶媒中で
の、ラネーニッケル、又は白金若しくはパラジウム触媒
（例えば、ＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ）を含む。
【０１６６】工程４において、式（Ｉａ）の化合物は、
化合物（８）から、スキームＢに記述される方法を利用
して調製される。
【０１６７】スキームＣに記述される反応条件を利用す
る、以下の化合物の具体的な調製法が与えられる。式
（６ａ）の化合物の具体的な調製法は、調製５に詳細に
記述され、式（９）の化合物は、調製７Ａに詳細に記述
され、そして式（Ｉａ）の化合物は、実施例３に詳細に
記述される。
【０１６８】スキームＤ スキームＤは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−Ｎ
Ｈであり、Ｙが発明の要約にあるものと同義であり、そ
してＺが式（Ａ）（そして特に、Ｑが、−ＮＲ6であ
り、そしてＲ6が、水素以外であるもの）により表され
る化合物を調製するための代替法を記述する。
【０１６９】
【化４６】
【０１７０】カルボン酸エステル（１ａ）及び（アミノ
メチル）ピリジン（８）の出発化合物は、市販されてい
るか、又は当業者には既知であるか若しくは容易に合成
できる。例えば、カルボン酸エステル（１ａ）は、対応
するカルボン酸のエステル化によるか、又は２，３−ジ
ヒドロキシ安息香酸のエステル化、及びこれに続く相間
移動反応条件下での１，２−ジクロロエタンのような適
切な溶媒中での２，３−ジヒドロキシ−安息香酸エステ
ルの環化によるなどの、当該分野で既知の方法により調
製できる。
【０１７１】工程１において、（ピリジン−４−イルメ
チル）アミド（９）は、（ピリジン−４−イルメチル）
アミン（８）をカルボン酸エステル（１ａ）で、ナトリ
ウムメトキシドのような強塩基の存在下で、メタノール
のような適切なプロトン性有機溶媒中でアシル化するこ
とにより調製される。
【０１７２】工程２において、（ピペリジン−４−イル
メチル）アミド（５）は、化合物（９）のピリジニル基
をピペリジニル基に還元することにより調製される。適
切なピリジニル還元条件は、接触水素化、例えば、メタ
ノール又はエタノールのようなプロトン性有機溶媒中で
の、ラネーニッケル、又は白金若しくはパラジウム触媒
（例えば、ＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ）を含む。
【０１７３】あるいは、（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミド（５）は、カルボン酸エステル（１ａ）をリ
チウム化（アミノメチル）ピペリジン〔（アミノメチ
ル）ピペリジンをｎ−ブチルリチウムのような有機金属
試薬で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒
中で、当該分野で周知の条件下で処理することにより調
製〕で処理することにより調製できる。本反応は、約２
５゜〜１００℃の温度で進行する。
【０１７４】あるいは、（ピペリジン−４−イルメチ
ル）アミド（５）は、カルボン酸エステル（１ａ）を
（アミノメチル）ピペリジンで、ナトリウムメトキシド
のような強塩基の存在下で、メタノールのようなプロト
ン性有機溶媒中で処理することにより調製できる。
【０１７５】工程３において、式（Ｉｂ）の化合物は、
化合物（５）をアルキル化剤（６ａ）（ここで、Ｌは、
離脱基、特にハロゲンである）でアルキル化条件下で処
理することにより調製される。本反応は、相間移動条件
下で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、又はリン酸三ナトリウムのような塩基、臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムのような相間移動触媒、及び
臭化カリウムのような反応増強剤の存在下で進行する。
本反応のための好ましい溶媒系は、トルエン／水などを
含む。
【０１７６】スキームＤに記述される反応条件を利用す
る、以下の化合物の具体的な調製法が与えられる。式
（１ａ）の化合物の具体的な調製法は、調製１に詳細に
記述され、式（５）の化合物は、調製３Ｂ、３Ｃ、及び
３Ｄに詳細に記述され、式（６ｂ）の化合物は、調製６
に詳細に記述され、式（９）の化合物は、調製７Ｂに詳
細に記述され、そして式（Ｉｂ）の化合物は、実施例６
に詳細に記述される。
【０１７７】スキームＥ スキームＥは、式（Ｉ）の化合物、特に式中、Ｘが−Ｃ
Ｈ2であり、Ｙ及びＺが発明の要約にあるものと同義で
ある化合物を調製するための代替法を記述する。
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオ
キシン−５−イル）ケトン（１ａ）の出発化合物は、
２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシンから、当
業者には既知の方法、例えば、米国特許第5,763,458号
に同様に記述される方法により容易に合成することがで
きる。
【０１８０】ピリジン−４−カルボキサルデヒド（１
０）の出発化合物は、例えばAldricn Chemical Company
から市販されているか、又は当業者には既知であるか若
しくは容易に合成できる。
【０１８１】工程１において、ピリジニルβ−ヒドロキ
シケトン（１１）は、化合物（１ａ）と化合物（１０）
とを、アルドール縮合反応条件下で、好ましくはリチウ
ムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で反応さ
せることにより調製される。本反応は、約−２０゜〜０
℃の低温で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルな
どのような適切な非プロトン性有機溶媒中で進行する。
【０１８２】工程２において、ピリジニルエノン（１
２）は、当業者には周知の条件下で、化合物（１４）の
アルコール基を脱水してアルケン基にすることにより調
製される。本脱離反応は、硫酸、塩酸、又はルイス酸の
ような酸の存在下で進行する。
【０１８３】工程３において、ピリジニルケトン（１
３）は、当業者には周知の条件下での、化合物（１２）
のアルケン基のアルキル基への水素化により調製され
る。適切な水素化条件は、メタノール、エタノール、酢
酸エチルなどのようなプロトン性有機溶媒中で、白金又
はパラジウム触媒（例えば、ＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ）を
使用する接触水素化を含む。
【０１８４】工程４において、ピリジニウム塩（１４）
は、化合物（１３）とアルキル化剤（６）（ここで、Ｌ
は、離脱基、特にハロゲンである）とを、前にスキーム
Ａ、工程４に記述されるアルキル化条件下で反応させる
ことにより調製される。
【０１８５】工程５において、式（Ｉｃ）の化合物は、
化合物（１４）のピリジニル基のピペリジニル基への還
元により調製される。適切なピリジニル還元条件は、接
触水素化、例えば、メタノール又はエタノールのような
アルコール性溶媒中での、ラネーニッケル、又は白金若
しくはパラジウム触媒（例えばＰｔＯ2又はＰｄ／Ｃ）
を含む。
【０１８６】スキームＥに記述される反応条件を利用す
る。以下の化合物の具体的な調製法が与えられる。式
（１１）の化合物は、調製８に記述され、式（１２）の
化合物は、調製９に記述され、式（１３）の化合物は、
調製１０に記述され、そして式（Ｉｃ）の化合物は、実
施例７に記述される。
【０１８７】式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ4受容体ア
ンタゴニストであり、５−ＨＴ4受容体との相互作用に
より改善できる障害の処置に有用である。例えば、式
（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ4受容体か介在する蠕動を
ブロックすることができるため、過剰運動症状を伴う疾
患を処置するのに有用であるか、又は排尿平滑筋の神経
因性収縮の５−ＨＴ4受容体が介在する増強をブロック
することができるため、過活動膀胱（又は排尿筋活動亢
進）を伴う疾患の処置において有用であるか、又は５−
ＨＴ4受容体が介在する陽性変周期性をブロックするこ
とができるため、抗不整脈薬として有用である。即ち、
式（Ｉ）の化合物は、尿路障害、ＣＮＳ障害、胃腸障
害、及び心血管障害を含む、種々の障害を処置するのに
有用である。
【０１８８】特定の尿路障害は、過活動膀胱、出口閉
塞、出口不全、及び骨盤過敏症のような、膀胱平滑筋の
機能不全、又は尿貯蔵若しは排尿制御障害を引き起こす
その神経支配に直接又は間接に関係する、疾患、症状、
又は症候を含む（Ford, A.P.D.W.とKava,上記文献を参
照のこと）。過活動膀胱障害は、特に限定されないが、
尿意逼迫、頻尿、膀胱容量減少、尿失禁、排尿筋反射亢
進（神経因性膀胱）又は排尿筋不安定として症候的に現
れる変化を含む。更には、過活動膀胱障害は、特に限定
されないが、膀胱容量変化及び尿意閾値、不安定膀胱収
縮、又は括約筋痙縮としてとして排尿力学的に現れる変
化を含む。出口閉塞障害は、特に限定されないが、良性
前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍を含むが、こ
れらは、例えば、閉塞性（低流量、排尿開始困難）又は
刺激性症候（尿意逼迫、恥骨上部痛）として症候的に現
れる。出口不全障害は、特に限定されないが、尿道過剰
運動性又は固有括約筋欠乏症を含み、これらは、ストレ
ス尿失禁として症候的に現れる。骨盤過敏障害は、特に
限定されないが、骨盤痛又は不快感、間質細胞性膀胱
炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛（vulvodynia）、尿道
炎、睾丸痛として症候的に現れる変化、あるいは過活動
膀胱障害と関連する症候を含む。
【０１８９】特定のＣＮＳ障害は、認知障害、精神病、
並びに強迫性及び不安／抑鬱挙動のような、種々の神経
学的及び精神医学的障害を含む、疾患、症状、又は症候
を含む。認知障害は、注意又は記憶欠陥、痴呆状態、脳
循環不全及びパーキンソン病を含む。本発明の化合物で
処置可能な精神病は、妄想症、精神分裂症及び自閉症を
含む。強迫性挙動は、摂食障害、例えば大食症を含む。
不安／抑鬱状態は、期待神経症（例えば、手術、歯科診
療などの前）、鬱病、躁病、季節性情緒障害（ＳＡ
Ｄ）、並びにアヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ア
ルコール、コカイン及び濫用される他の薬物のような嗜
癖性物質からの離脱により引き起こされる、痙攣及び不
安を含む。
【０１９０】特定の胃腸障害は、胃、食道、及び大腸と
小腸の両方の運動性に直接又は間接に関係する、疾患、
症状、又は症候を含む（Hegde, S.S.,上記文献を参照の
こと）。具体的な障害は、特に限定されないが、消化不
良、胃部鬱滞（gastric stasis）、消化性潰瘍、逆流性
食道炎、鼓腸、胆汁逆流性胃炎、仮性閉塞症候群（pseu
do-obstruction syndrome）、過敏性結腸症候群、憩室
疾患、胆道運動不全（biliary dysmotility）、胃不全
麻痺、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＳ
Ｄ）、クローン病、及び胃内容排出遅延を含む。他の用
途は、放射線診断学及び腸挿管法を促進するため、並び
に慢性及び急性下痢、特にコレラ及びカルチノイド症候
群により誘導される下痢を処置するための、短期プロキ
ネシス（short term prokinesis）を含む。
【０１９１】特定の心血管障害は、心不整脈（例えば、
上室性不整脈、心房細動、心房粗動、心房性頻拍）に直
接又は間接に関係する、疾患、症状、又は症候を含む。
【０１９２】試験化合物の５−ＨＴ4受容体アンタゴニ
スト活性は、ラットの分離した胸部食道筋肉を利用する
インビトロ測定法により同定することができる。この測
定法は、５−ＨＴ4受容体と相互作用する化合物の同定
及び性状解析のためのモデルとして確立しており（例え
ば、Baxter, G.S.ら、 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. P
harmacol., 1991, 343, 439-446を参照のこと）、実施
例１５に更に詳細に記述される。
【０１９３】試験化合物の５−ＨＴ4受容体アンタゴニ
スト性は、麻酔及び迷走神経切断したユカタンミクロピ
ッグ（Yucatan micropigs）における５−ＨＴ誘導心拍
数上昇に及ぼす阻害活性を測定することによる、インビ
ボ測定法によって同定することができ（例えば、Eglen
ら、 Br. J. Pharmacol. 1993, 108, 376-382を参照の
こと）、実施例１６に更に詳細に記述される。
【０１９４】本発明は、本発明の化合物、又は個々の異
性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はそ
の薬学的に許容しうる塩若しくは水和物を、１つ以上の
薬学的に許容しうる担体、及び場合により他の治療用及
び／又は予防用成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１９５】一般に、本発明の化合物は、類似の有用性
を持つ薬剤のための任意の許容しうる投与の様式によ
り、治療上有効量で投与される。適切な用量範囲は、処
置すべき疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対健康度、
使用される化合物の効力、投与の経路及び剤型、投与が
指示される適応症、並びに関与する医師の選択及び経験
のような多くの因子に依存して、１日に１〜５００mg、
好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは
１日に１〜３０mgである。このような疾患を処置する当
業者であれば、過度の実験なしに、かつ本人の知識及び
本出願の開示を基にして、所定の疾患のための本発明の
化合物の治療上有効量を決定することができよう。
【０１９６】一般に、本発明の化合物は、経口（バッカ
ル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内
又は非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下、皮下及び静脈
内を含む）投与に適した処方を含む医薬処方物として、
あるいは吸入又は通気による投与に適した剤型で投与さ
れる。投与の好ましい方法は、病気の程度により調整で
きる便利な１日用量の用法を用いる経口法である。
【０１９７】本発明の化合物は、従来の補助剤、担体、
又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の剤型に
することができる。この医薬組成物及び単位用量の剤型
は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わずに、
従来の割合で従来の成分を含むことができ、そして単位
用量剤型は、利用すべき１日用量範囲と釣り合った、任
意の適切な有効量の活性成分を含んでもよい。本医薬組
成物は、経口用途のための、錠剤又は充填カプセル剤の
ような固体、半固体、粉末、徐放性処方剤又は液剤、懸
濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤のよ
うな液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための
坐剤の剤型で；あるいは非経口用途のための滅菌注射液
の剤型で利用することができる。よって１錠あたり活性
成分１ミリグラム、又は更に広く０．０１〜１００ミリ
グラムを含む処方が、適切な代表的な単位用量剤型であ
る。
【０１９８】本発明の化合物は、種々の経口投与剤型に
処方することができる。本医薬組成物及び投与剤型は、
本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はその
結晶形を活性成分として含むことができる。薬学的に許
容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよ
い。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希
釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保
存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用す
る１つ以上の物質であってよい。粉剤では、この担体
は、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体であ
る。錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担
体と適切な割合で混合して、所望の形と大きさに圧縮す
る。粉剤及び錠剤は、好ましくは１〜約７０パーセント
の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペ
クチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどであ
る。「製剤」という用語は、活性成分と関連する担体に
よって、担体を含むか含まない活性成分が取り囲まれて
いるカプセル剤を与える、カプセル化材料（担体とし
て）との活性化合物の処方を含めることが意図される。
同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含められる。錠剤、
粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤
は、固体剤型として経口投与に適切でありうる。
【０１９９】経口投与に適した他の剤型は、乳剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液
体剤型製剤、又は使用の直前に液体剤型製剤に変換する
ことが企図される固体剤型製剤を含む。乳剤は、水性プ
ロピレングリコール溶液中に溶解して調製するか、又は
レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビ
アゴムのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤
は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、
安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性
懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹
脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムのような粘性物質、及び他の周知の懸濁剤と共
に水に分散させることにより調製できる。固体剤型製剤
は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分の
他に、着色料、香味料、安定剤、緩衝化剤、人工及び天
然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいて
もよい。
【０２００】本発明の化合物は、非経口投与（例えば、
注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）のた
めに処方してもよく、そしてアンプル、前充填シリン
ジ、少量輸液又は保存料を加えた多回投与用容器中の単
位用量剤型として提供することができる。本組成物は、
油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のよ
うな剤型（例えば、水性ポリエチレングリコール中の液
剤）をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及
び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を
含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定
剤及び／又は分散剤のような処方用物質を含んでいても
よい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離に
より得られるか、又は適切なビヒクル、例えば、滅菌し
た発熱物質を含まない水で使用前に構成するための溶液
からの凍結乾燥により得られる粉剤中にあってもよい。
【０２０１】本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若
しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表
皮への局所投与のために処方してもよい。軟膏剤及びク
リーム剤は、例えば、水性又は油性基剤に適切な増粘剤
及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ロ
ーション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することが
でき、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁
剤、増粘剤、又は着色料も含んでいる。口内の局所投与
に適した処方は、香味付けした基剤、通常ショ糖及びア
ラビアゴム又はトラガカントゴム中に活性物質を含むト
ローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラ
ビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むトロー
チ剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液
を含む。
【０２０２】本発明の化合物は、坐剤としての投与のた
めに処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はコ
コアバターのような低融点ロウを最初に融解して、例え
ば撹拌により、活性成分を均質に分散させる。次に融解
した均質な混合物を、便利な大きさの型に注ぎ入れ、冷
却して固化するのを待つ。
【０２０３】本発明の化合物は、膣内投与のために処方
してもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル
剤、ペースト剤、発泡剤又は噴霧剤は、活性成分の他に
当該分野において適していることが知られている担体を
含む。
【０２０４】本発明の化合物は、鼻内投与のために処方
してもよい。液剤又は懸濁剤は、従来法、例えば、ドロ
ッパー、ピペット又は噴霧器により鼻腔に直接適用され
る。本処方物は、単回又は多回投与剤型として提供する
ことができる。ドロッパー又はピペットの後者の場合に
は、これは、患者による適切な予め決まった容量の液剤
又は懸濁剤の投与により達成されよう。噴霧器の場合に
は、これは、例えば、計量霧化噴霧ポンプにより達成さ
れよう。
【０２０５】本発明の化合物は、特に呼吸器管への、及
び鼻内投与を含む、エーロゾル投与のために処方しても
よい。本化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下くら
いに粒径が小さい。このような粒径は、当該分野におい
て既知の方法、例えば超微粉砕により得られる。活性成
分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又は
他の適切なガスのような、適切な噴射剤と共に加圧パッ
クとして提供される。エーロゾルは、便利にはレシチン
のような界面活性剤も含んでよい。薬物の用量は、計量
バルブにより制御することができる。あるいは活性成分
は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基
剤中の本化合物の粉末混合物の剤型で提供してもよい。
粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。本粉末組成物
は、例えば、吸入器により粉末が投与される、例えば、
ゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリ
ッジとして、単位用量剤型で提供してもよい。
【０２０６】所望であれば、処方は、活性成分の徐放又
は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングを行っ
て調製することができる。
【０２０７】本医薬製剤は、好ましくは単位用量剤型で
ある。このような剤型では、製剤は、適切な量の活性成
分を含む単位用量に細分される。単位用量剤型は、包装
製剤であってよく、そしてこの包装は、包装した錠剤、
カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のよう
な、個別量の製剤を含む。また、単位用量剤型は、カプ
セル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であって
も、あるいは包装した形の適切な数の任意のこれらであ
ってもよい。
【０２０８】他の適切な医薬担体及びそれらの処方は、
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19
95, E.W. Martin編，Mack Publishing Company, 19版，
イーストン，ペンシルバニア州に記載されている。本発
明の化合物を含む代表的な医薬処方物は、実施例８〜１
４に記述される。
【０２０９】実施例 以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明白に
理解し、実施できるように与えられる。これらは、本発
明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発
明の例示及び典型例であると考えるべきである。
【０２１０】調製１ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸エチルエステル 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に水素であり、そし
てＲがエチルである、式（１ａ）の化合物の調製法であ
る。
【０２１１】２，３−ジヒドロキシ安息香酸（９９４
ｇ）、エタノール（３．８Ｌ）及び硫酸（３２０ｇ）の
混合物を４４時間還流した。溶媒少量が溶液から留去し
たら、この溶液を冷却して、一晩撹拌し、次いで氷／水
浴中で更に冷却した。この溶液に水（５．６Ｌ）を加え
た。溶液を熟成させて、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾
燥することにより、２，３−ジヒドロキシ安息香酸エチ
ル（１００２ｇ、８５％）を得た；融点６６．０〜６
７．２℃。
【０２１２】２，３−ジヒドロキシ安息香酸エチル（１
０００ｇ）、臭化テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム
（８８０ｇ）、炭酸カリウム（１５５２ｇ）、１，２−
ジクロロエタン（３２１６ｇ）、及び水（１０kg）の混
合物を５時間還流した。溶液を冷却して、トルエンで抽
出した。抽出物を、１Ｎ塩酸及び塩化ナトリウムの溶液
で洗浄した。この溶液を部分的に濃縮して、シリカゲル
（３００ｇ）により濾過した。濾液を濃縮することによ
り標題化合物（１０７４ｇ、９４％）を得た；融点４８
〜５１℃。
【０２１３】調製２ ４−｛〔（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−カルボニル）アミノ〕メチル｝ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素であり、Ｘが−ＮＨ
であり、そしてＰがＢＯＣである、式（４）の化合物の
調製法である。
【０２１４】ジクロロメタン（１００mL）中の２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸
（Fusonら、 J. Org. Chem. 1948, 13, 494に記載され
る方法により調製）（１６．４ｇ、１００mmol）の懸濁
液を塩化オキサリル（１０．８mL、１２５mmol）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）で処理した。反
応混合物を室温で４時間撹拌し、次に真空で濃縮した。
生じた結晶性酸塩化物をジクロロメタン（２５０mL）に
溶解して、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（２１
mL、１５０mmol）を加え、続いて４−（アミノメチル）
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Prughら、 Synthetic Commun. 1992, 22, 2357に記載
される方法により調製）（２１．４ｇ、１００mmol）の
溶液を滴下により加えた。この撹拌混合物が室温まで温
まるのを２時間待ち、次に水、希塩酸及びブラインで洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して真空で溶媒を留去した。
粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンから再結晶する
ことにより、標題化合物を白色の固体（２７．８ｇ、７
６％）として得た；融点１０３〜１０５℃。Ｃ20Ｈ28Ｎ
2Ｏ5の元素分析：計算値：Ｃ，63.81；Ｈ，7.50；Ｎ，
7.44。実測値：Ｃ，64.01；Ｈ，7.50；Ｎ，7.56。
【０２１５】調製３ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素であり、そしてＸが
−ＮＨである、式（５）の化合物の調製法である。
【０２１６】Ａ．ジクロロメタン（５０mL）中の４−
｛〔（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
５−カルボニル）アミノ〕メチル｝ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル（３６．６ｇ、１００mm
ol）の溶液をトリフルオロ酢酸（５０mL）で処理して、
生じた溶液を室温で１時間撹拌した。大量のガスが発生
した。混合物を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタン
とブラインとに分液して、水酸化アンモニウム水溶液の
添加により水層を塩基性にした。層を分離して、水層を
ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタ
ン抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空で溶媒を留去
することにより、標題化合物を無定形粉末（２７ｇ、９
８％）として得た。エタノール−エーテルから塩酸塩を
調製した；融点２１６〜２１７℃。 Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．１ Ｈ2Ｏの分析： 計算値： C, 57.27; H, 6.79; N, 8.90 実測値： C, 56.95; H, 6.79; N, 9.24
【０２１７】Ｂ．２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチ
ル）アミド（５０ｇ）、酸化白金（１．２６ｇ）、イソ
プロパノール（３００mL）、及び濃塩酸（３０．８３m
L）の混合物を４５℃の温度で水素雰囲気下１０時間撹
拌した。混合物を濾過して、濾液をイソプロパノール
（３５０mL）で希釈して濃縮した。濃縮物をイソプロパ
ノール（４００mL）で希釈して濃縮した。残りの溶液を
ゆっくり−１０℃まで冷却し、濾過し、冷イソプロパノ
ール及びヘキサンで洗浄して、乾燥することにより、標
題化合物（４６ｇ、８０％）を得た；融点２０１．９〜
２０２．５℃。
【０２１８】Ｃ．テトラヒドロフラン（７Ｌ）中の４−
（アミノメチル）ピペリジン（１０５３ｇ）の冷却溶液
に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６
Ｍ、３．９７kg）、及びテトラヒドロフラン（１．５
Ｌ）に溶解した２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオ
キシン−５−カルボン酸エチルエステル（１０６７ｇ）
の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を冷浴中で１時
間、次に４０℃で約１日撹拌し、水（５Ｌ）で希釈し
て、濃縮した。この濃縮物に、濃塩酸（２．４６kg）を
ゆっくり加えた。溶液をジクロロメタンで洗浄して、水
酸化ナトリウム（５０％、１．５３kg）を加えた。溶液
をジクロロメタンで抽出して、抽出物を水酸化ナトリウ
ム（１Ｎ、２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾
過して濃縮した。濃縮物をトルエン（１０Ｌ）で希釈
し、濃縮して、ゆっくり冷却することにより結晶を形成
した。結晶を濾過し、トルエンで洗浄して、乾燥するこ
とにより、標題化合物（５０７ｇ、４０％）を得た。
【０２１９】Ｄ．２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−５−カルボン酸エチルエステル（１．７
ｇ）、トルエン（５mL）、４−（アミノメチル）ピペリ
ジン（０．９４ｇ）、及びメタノール中のナトリウムメ
トキシド（２５％、１．８ｇ）の混合物を５時間撹拌し
た。この混合物を水（１０mL）及び濃塩酸（１．７mL）
で希釈した。混合物をジクロロメタン（１０mL）で洗浄
して、５０％水酸化ナトリウムを加えた。混合物をジク
ロロメタンで抽出して、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過して濃縮することにより、標題化合物（１．６
ｇ、７０％）を得た。
【０２２０】調製４ １−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン 以下は、Ｌがクロロであり、ｍが３であり、Ｙが−ＳＯ
2であり、そしてＺが（４−フルオロフェニル）−ピペ
ラジンである、式（６）の化合物の調製法である。
【０２２１】ジクロロメタン（５０mL）中の１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン（６．４ｇ、３５mmol）
の０℃溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド
（６．５ｇ、３７mmol）を加えた。混合物を室温まで温
めながら２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）して、真空で溶媒を留去した。メタノールからの
結晶性残渣の再結晶により、標題化合物を白色の固体
（９．２ｇ、８０％）として得た；融点８０〜８１℃。
【０２２２】調製５ ４−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）ピペラジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 以下は、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ水素であり、Ｌがクロロ
であり、ｍが３であり、Ｙが−ＳＯ2であり、そしてＰ
がＢＯＣである、式（６ａ）の化合物の調製法である。
【０２２３】ジクロロメタン（５０mL）中のピペラジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．７ｇ、２
５mmol）及びトリエチルアミン（７mL、５０mmol）の０
℃溶液に、３−クロロプロパンスルホニルクロリド
（４．４ｇ、２５mmol）を加えた。混合物を室温まで温
めながら２時間撹拌し、次に順に希塩酸水溶液及び飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶
液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空で溶媒を留去するこ
とにより、標題化合物を白色の固体（７．４ｇ、９１
％）として得た；融点１１２−１１４℃。
【０２２４】調製６ １−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−４−メ
チルピペラジン 以下は、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ水素であり、Ｌがクロロ
であり、ｍが３であり、Ｙが−ＳＯ2であり、そしてＺ
が４−メチルピペラジンである、式（６ｂ）の化合物の
調製法である。
【０２２５】Ｎ−メチルピペラジン（８．４９ｇ）、ト
ルエン（４３mL）、及び水酸化ナトリウム（２５％、４
３mL）の冷却溶液に、トルエン（３０mL）中の３−クロ
ロプロパンスルホニルクロリド（１５ｇ）の溶液を３０
分かけて加えた。混合物を冷浴中で１時間、次に室温で
更に１時間撹拌した。上部の有機層を分離し、塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し
て濃縮することにより、標題化合物（１７．９ｇ、８８
％）を得た；融点４３．０〜４４．５℃。
【０２２６】調製７ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド 以下は、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に水素である、式
（９）の化合物の調製法。
【０２２７】Ａ．Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
（１．６２ｇ、１０mmol）を、テトラヒドロフラン（２
５mL）中の２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−カルボン酸（１．６４ｇ、１０mmol）の撹拌溶
液に加え、生じた溶液を６０℃で１５分間加熱した。溶
液を室温まで冷却して、４−（アミノメチル）ピリジン
（１．０８ｇ、１０mmol）を加えた。反応混合物を６０
℃で２時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ入れて、酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空で溶媒を留去することにより
結晶性残渣を得たが、これを水を磨砕し、濾過して真空
で乾燥することにより、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イル
メチル）アミドを白色の固体（１．９５ｇ、７２％）と
して得た；融点１２０〜１２１℃。
【０２２８】Ｂ．２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−５−カルボン酸エチルエステル（１０８７
ｇ）、メタノール（５００mL）及びトルエン（４４ｇ）
の混合物に３５℃で、メタノール中の２５％ナトリウム
メトキシド（１１９３mL）を加えた。３０分後、４−
（アミノメチル）ピリジン（５３０mL）を加えて、反応
混合物を５０℃の温度まで温めて、５０℃で７時間維持
し、一晩で室温まで冷却した。次に反応物を３０℃まで
温めて、水（４．３５Ｌ）を４０分かけてゆっくり加え
た。混合物を再度冷却し、５℃で一晩熟成させて濾過し
た。結晶を水で洗浄し、乾燥することにより、標題化合
物（１２５５ｇ、８９％）を得た；融点１２３〜１２
４．５℃。
【０２２９】調製８ １−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
５−イル）−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル
プロパン−１−オン 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に水素である、式
（１１）の化合物の調製法である。
【０２３０】テトラヒドロフラン（３５mL）中のジイソ
プロピルアミン（３．２２mL、２３mmol）の−６０℃溶
液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１
４．４mL）を加えた。生じた溶液に、テトラヒドロフラ
ン（３mL）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−５−イル）エタノン（米国特許第5,76
3,458号に記載される方法により調製）（３．５６ｇ、
２０mmol）を加えた。混合物を−６０℃で１０分間撹拌
し、続いてピリジン−４−カルボキサルデヒド（２．３
６ｇ、２２mmol）を加えた。更に４０分間撹拌後、反応
混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、冷水で希釈
し、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥して、真空で
濃縮することにより、粗標題化合物をシロップとして得
たが、これは凝固した（４．４ｇ、７７％）。生成物を
次の工程に直接使用した。
【０２３１】調製９ １−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
５−イル）−３−ピリジン−４−イルプロペノン 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に水素である、式
（１２）の化合物の調製法である。
【０２３２】濃硫酸（１０mL）の冷溶液に、１−（２，
３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）
−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イルプロパン−
１−オン（２．０ｇ）を加えた。反応混合物を約１０〜
２０℃の温度で３０分間撹拌し、次に氷浴中で冷却する
のを待って、更に１５〜３０分間撹拌した。生じた固体
を濾過し、水で数回洗浄して、乾燥した。残渣を冷水に
懸濁し、水酸化アンモニウムで塩基性にして、ジクロロ
メタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライ
ンで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空で留
去することにより、標題化合物をシロップ（３．９ｇ）
として得たが、これを次の工程に直接使用した。
【０２３３】調製１０ １−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
５−イル）−３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オ
ン 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に水素である、式
（１３）の化合物の調製法である。
【０２３４】酢酸エチル（７０mL）中の１−（２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル）−３
−ピリジン−４−イルプロペノン（３．９ｇ、１４．５
９mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（０．４
ｇ）上で大気圧で５時間水素化した。触媒をセライト
（登録商標）による濾過によって除去して、濾液を真空
で濃縮することにより、標題化合物を黄色の固体（２．
７５ｇ、全収率５１％）として得た；1 H NMR (CDCl3) 8.48 (dd, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.17
(dd, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.87 (dd,1H), 4.30 (m, 4
H), 3.30 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).
【０２３５】実施例１ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）
−ピペラジン−１−スルホニル〕−プロピル｝ピペリジ
ン−４−イルメチル）アミド 以下は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立に水素であり、Ｘが
−ＮＨであり、ｍが３であり、Ｙが−ＳＯ2であり、そ
してＺが（４−フルオロフェニル）−ピペラジンであ
る、式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【０２３６】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中
の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５
−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド
（４２６mg、１．５４mmol）、１−（３−クロロプロパ
ン−１−スルホニル）−４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン（４９５mg、１．５４mmol）、ヨウ化ナトリ
ウム（２３０mg、１．５４mmol）、及びトリエチルアミ
ン（２００mg、２mmol）の混合物を８５℃で１２時間撹
拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸
ナトリウム水溶液とに分液した。酢酸エチル層を水（３
回）及びブラインで洗浄して、有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、真空で溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタ
ン）により精製することによって、標題化合物（３５０
mg、４０％）を得た。標題化合物の二塩酸塩をエタノー
ルから結晶化した；融点２２０℃。 Ｃ28Ｈ37Ｎ4Ｏ5Ｓ・２ＨＣｌの分析： 計算値： C, 53.08; H, 6.20; N, 8.84 実測値： C, 52.87; H, 6.15; N, 8.86
【０２３７】実施例１と同様に進行させるが、１−（３
−クロロプロパン−１−スルホニル）−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンを他のアルキルハロゲン化物
で置き換え、次いで実施例１と対応させることにより、
式（Ｉ）の下記化合物を調製した： ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（モルホリン−４−スルホニル）
プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド、塩酸
塩；融点１９２〜１９５℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−ス
ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
ミド；融点１６０〜１６３℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−ス
ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
ミド、二塩酸塩；融点１８６〜１８９℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−エチルピペラジン−１−ス
ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
ミド、二塩酸塩；融点２２０〜２２４℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−プロピルピペラジン−１−
スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝
アミド、二塩酸塩；融点２４３〜２４５℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−イソプロピルピペラジン−
１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド、二塩酸塩；融点２３３〜２３６℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−イソブチルピペラジン−１
−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド、二塩酸塩；融点２７０〜２７１℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−シクロペンチルピペラジン
−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド、二塩酸塩；融点２４５〜２４６℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−ピリミジン−２−イルピペ
ラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−
イルメチル｝アミド；融点１７３〜１７７℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−アセチルピペラジン−１−
スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝
アミド、塩酸塩；融点２０４〜２０８℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（フラン−２−カルボニ
ル）−ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペリ
ジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１４８〜
１５０℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−テトラヒドロピラン−４−
カルボニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝
ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点２
５０〜２５１℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（ピリジン−３−カルボニ
ル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペリジ
ン−４−イルメチル）アミド、二塩酸塩；融点不定； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メタンスルホニル−ピペラ
ジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イ
ルメチル｝アミド、塩酸塩；融点２３６℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（イソプロパン−２−スル
ホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペ
リジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１６５
〜１７０℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゼン−
スルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝
ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１
８５〜１８６℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（ピロリジン−１−スルホ
ニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペリ
ジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１８１〜
１８２℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（ピペリジン−１−スルホニル）
プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド、塩酸
塩；融点１６５〜１６８℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４，４−ジメチル−ピペリジン
−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
チル｝アミド、塩酸塩；融点１０８℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（８−アザスピロ〔４，５〕テカ
ン−８−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド、塩酸塩；融点１６０〜１６５℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−プロピルピペリジン−１−
スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝
アミド、塩酸塩；融点１２５℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メトキシピペリジン−１−
スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝
アミド、塩酸塩；融点不定； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−カルボキサミド−ピペリジ
ン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
メチル｝アミド、塩酸塩；融点１７７〜１８０℃； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（メタンスルホニル−アミ
ノ−メチル）ピペリジン−１−スルホニル〕プロピル｝
ピペリジン−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点１
２１〜１２３℃；及び ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔メチル−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）スルファモイル〕プロピル｝ピペリジン
−４−イルメチル）アミド、塩酸塩；融点２１８〜２１
９℃。
【０２３８】実施例２ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−１−スルホニル）
プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド 以下は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に水素で
あり、ｍが３であり、そしてＹが−ＳＯ2である、式
（Ｉａ）の化合物の調製法である。
【０２３９】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０mL）
中の、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）アミド
（２８．６ｇ、１０４mmol）、４−（３−クロロプロパ
ン−１−スルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステル（３３．９ｇ、１０４mmol）、ヨウ化
ナトリウム（７．８ｇ、５２mmol）、及びトリエチルア
ミン（２９mL、２０９mmol）の混合物を９０℃で４時間
撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水とに分
液した。酢酸エチル層を水（３回）及びブラインで洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空で留去した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノ
ール−ジクロロメタン）により精製して、酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化することにより、４−〔３−（４−
｛〔２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５
−カルボニル）アミノ〕−メチル｝ピペリジン−１−イ
ル）プロパン−１−スルホニル〕ピペラジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル（３７．５ｇ、６４％）を
得た；融点１３０〜１３２℃。 Ｃ27Ｈ43Ｎ4Ｏ7 Ｓの分析： 計算値： C, 57.12; H, 7.63; N, 9.87 実測値： C, 57.01; H, 7.40; N, 9.94
【０２４０】ジクロロメタン（２０mL）中の４−〔３−
（４−｛〔２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシ
ン−５−カルボニル）アミノ〕−メチル｝ピペリジン−
１−イル）プロパン−１−スルホニル〕ピペラジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．７ｇ、１０mm
ol）の溶液をトリフルオロ酢酸（８mL）で処理して、生
じた溶液を室温で１時間撹拌した。大量のガスが発生し
た。混合物を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタンと
ブラインとに分液し、水酸化アンモニウム水溶液の添加
により水層を塩基性にした。層を分離して、水層をジク
ロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空で留去した。残
渣をエタノール（５０mL）に溶解して、エタノール性塩
酸でこの溶液を酸性にした。エーテル少量の添加により
結晶化を誘導した。濾過によって、標題化合物の二塩酸
塩（５．１ｇ、９３％）を得た；融点９２〜９４℃。
【０２４１】実施例３ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−１−スルホニル）
−プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド 以下は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に水素で
あり、ｍが３であり、そしてＹが−ＳＯ2である、式
（Ｉａ）の化合物の代替調製法である。
【０２４２】アセトニトリル（２５mL）中の、２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸
（ピペリジン−４−イルメチル）アミド（１．３０ｇ、
４．８mmol）及び４−（３−ヨードプロパン−１−スル
ホニル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル（対応するクロロ化合物からアセトン中のヨウ化ナ
トリウムでの処理により調製）（２．１２ｇ、５．１mm
ol）の撹拌溶液を８時間加熱還流した。この混合物を真
空で濃縮して、残渣を酢酸エチルで磨砕した。濾過によ
って、粗ヨウ化ピリジニウムを得て、これをメタノール
（２５mL）及び水（５mL）に溶解し、酸化白金（IV）
（４５０mg）で大気圧で１６時間水素化した。混合物を
セライト（登録商標）で濾過して、濾液をジクロロメタ
ンと水酸化アンモニウム水溶液とに分液した。ジクロロ
メタンを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して真空で留去した。シリ
カゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、
４−〔３−（４−｛〔２，３−ジヒドロベンゾ〔１，
４〕ジオキシン−５−カルボニル）アミノ〕メチル｝ピ
リジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル〕ピペラ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０５
ｇ、３９％）を得た。
【０２４３】４−〔３−（４−｛〔２，３−ジヒドロベ
ンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボニル）アミノ〕
メチル｝ピリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニ
ル〕ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を、実施例２に記載されるようにトリフルオロ酢酸で処
理することにより、標題化合物を得たが、これは実施例
２で調製された物質と同一であった。
【０２４４】実施例４ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸（１−｛３−〔４−（プロパン−１−スルホニ
ル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペリジ
ン−４−イルメチル）アミド 以下は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に水素で
あり、Ｒ6がプロパン−１−スルホニルであり、ｍが３
であり、そしてＹが−ＳＯ2である、式（Ｉｂ）の化合
物の調製法である。
【０２４５】ジクロロメタン（１０mL）中の、２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸
｛１−〔３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピ
ル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド二塩酸塩（３
７８ｇ、０．７mmol）及びトリエチルアミン（２３３m
g、２．３mmol）の０℃溶液に、１−プロパンスルホニ
ルクロリド（１１０mg、０．８mmol）を加えた。混合物
を室温まで温めながら２時間撹拌し、ジクロロメタンで
希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで
洗浄した。ジクロロメタンで抽出物を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）して、溶媒を真空で留去した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（７％メタノール−ジクロロメタン）によ
り精製することによって、標題化合物（遊離塩基）を白
色の固体（１６７mg、４２％）として得た。エーテルの
添加により、この塩酸塩をエタノール性塩酸から結晶化
した；融点２０１〜２０２℃。 Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ7Ｓ2ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏの分析： 計算値： C,48.86; H, 6.82; N, 9.12 実測値： C,48.87; H, 6.67; N, 9.04
【０２４６】実施例５ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−ス
ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
ミド 以下は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に水素で
あり、Ｒ6がメチルであり、ｍが３であり、そしてＹが
−ＳＯ2である、式（Ｉｂ）の化合物の代替調製法であ
る。
【０２４７】５０％エタノール−水（２００mL）及び３
７％ホルムアルデヒド水溶液（２５mL）中の、２，３−
ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボン酸
｛１−〔３−ピペラジン−１−スルホニル）−プロピ
ル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド二塩酸塩（２
５ｇ、４６mmol）及び１０％パラジウム担持炭素（２．
２ｇ）の混合物を、塩酸数滴の添加により酸性にし、次
に水素の雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。セライト
（登録商標）での濾過により触媒を除去して、濾液を真
空で濃縮した。残渣を水酸化アンモニウム水溶液とジク
ロロメタンとに分配して、ジクロロメタンを乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、留去して、エタノールから結晶化すること
により、標題化合物（遊離塩基）を白色の結晶性固体
（２０．８ｇ）として得た；融点１６３．５〜１６４．
５℃。 Ｃ23Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓの分析： 計算値： C, 57.48; H, 7.55; N, 11.66 実測値： C, 57.59; H, 7.58; N, 11.66
【０２４８】この遊離塩基をエタノールに溶解して、溶
液が強酸性（pH試験紙）になるまでエタノール性塩酸を
加えた。生じた沈殿物を濾過して、エーテルで洗浄する
ことにより、標題化合物の二塩酸塩（２２．２ｇ、８７
％）を得た；融点１８６〜１８９℃。 Ｃ23Ｈ36Ｎ4Ｏ5Ｓ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏの分析： 計算値： C, 49.50; H, 6.95; N, 10.04 実測値： C, 49.41; H, 6.93; N, 10.03
【０２４９】実施例５に上述のように進行させるが、
２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−１−スルホニル）
プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド二塩酸
塩を７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
オキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（ピペラジン−
１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミドで置き換え、そして水素化触媒として１０％
パラジウム担持炭素をラネーニッケルと共に利用するこ
とにより、式（Ｉ）の下記化合物を調製した：７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５
−カルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１
−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
ル｝アミド、二塩酸塩、融点２２３〜２２５℃。 Ｃ23Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ・２ＨＣｌ・０．３５Ｈ2Ｏの分
析： 計算値： C, 46.48; H, 6.39; N, 9.43 実測値： C, 46.48; H, 6.29; N, 9.39
【０２５０】実施例６ ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
ルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−ス
ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
ミド 以下は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立に水素で
あり、Ｒ6がメチルであり、ｍが３であり、そしてＹが
−ＳＯ2である、式（Ｉｂ）の化合物の代替調製法であ
る。
【０２５１】２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキ
シン−５−カルボン酸（ピペリジン−４−イルメチル）
アミド塩酸塩（２．０ｇ）、臭化カリウム（０．９５
ｇ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１６
５ｇ）、リン酸三ナトリウム十二水和物（６．０３
ｇ）、水（６mL）、１−（３−クロロプロパン−１−ス
ルホニル）−４−メチルピペラジン（１．６９ｇ）、及
びトルエン（２８mL）の混合物を２１時間還流した。未
だ温かいうちに上部有機層を分離し、トルエン（１３．
６mL）で希釈し、蒸留により部分的に濃縮して、冷却し
た。結晶を濾過し、トルエンで洗浄して、乾燥すること
により、標題化合物（２．８２ｇ、９２％）を得た；融
点１６１〜１６２℃。
【０２５２】実施例７ １−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
５−イル）−３−｛１−〔３−（モルホリン−４−スル
ホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プロパン−
１−オン 以下は、Ｒ1、Ｒ2がそれぞれ独立に水素であり、ｍが３
であり、Ｙが−ＳＯ2であり、そしてＺがモルホリノで
ある、式（Ｉｃ）の化合物の調製法である。
【０２５３】アセトニトリル（１２mL）中の、１−
（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−
イル）−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
（５００mg、１．８６mmol）、４−（３−クロロプロパ
ン−１−スルホニル）モルホリン（５００mg、２．２３
mmol）及びヨウ化カリウム（２０mg）の混合物を１６時
間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣の
粗ピリジニウム塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０mL）に溶解して、酸化白金（IV）（１００mg）上で大
気圧で３時間水素化した。混合物を濾過して、濾液を真
空で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水酸化アンモニ
ウム水溶液とに分配して、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
して溶媒を真空で留去した。シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、続いてエタノール性塩酸及びエーテ
ルで処理することによって、標題化合物の塩酸塩（５６
０mg、６０％）を得た；融点１７３〜１７５℃。 Ｃ23Ｈ35Ｎ2Ｏ6Ｓ・ＨＣｌの分析： 計算値： C, 55.92; H, 7.01; N, 5.57 実測値： C, 55.14; H, 7.05; N, 5.72
【０２５４】実施例８ 経口投与用組成物
【０２５５】
【表１】
【０２５６】成分を混合して、それぞれ１００mg入るカ
プセルに分配した；１カプセルは総１日用量に近い。
【０２５７】実施例９ 経口投与用組成物
【０２５８】
【表２】
【０２５９】成分を合わせて、メタノールのような溶媒
を使用して造粒した。次にこの処方物を乾燥して、適切
な打錠機で錠剤（活性化合物約２０mgを含む）に成形し
た。
【０２６０】実施例１０ 経口投与用組成物
【０２６１】
【表３】
【０２６２】成分を混合することにより経口投与用の懸
濁剤を生成した。
【０２６３】実施例１１ 非経口用処方物（IV）
【０２６４】
【表４】
【０２６５】活性成分を少量の注射用水に溶解した。次
に十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液
を等張性にした。残りの注射用水で、この溶液を分量に
調製して、０．２ミクロンのメンブランフィルターで濾
過して無菌条件下で包装した。
【０２６６】実施例１２ 坐剤処方物
【０２６７】
【表５】
【０２６８】成分を一緒に融解して、蒸気浴で混合し、
総重量２．５ｇが入る型に注ぎ入れた。
【０２６９】実施例１３ 局所用処方物
【０２７０】
【表６】
【０２７１】水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しな
がら約６０℃に加熱した。次に約６０℃で十分量の水を
激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化し、
次いで水を約１００ｇまで適量加えた。
【０２７２】実施例１４ 鼻内噴霧処方物 ０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む数種
の水性懸濁液を鼻内噴霧処方物として調製した。本処方
物は、場合により、微結晶性セルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、デキストロースなどのよう
な不活性成分を含む。pHを調整するための塩酸を加えて
もよい。本鼻内噴霧処方物は、典型的には１回の動作で
５０〜１００マイクロリットルの処方物を送達する、鼻
内噴霧計量ポンプを介して送達することができる。典型
的投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回の噴
霧である。
【０２７３】実施例１５ 胸部食道５−ＨＴ4受容体測定法 以下では、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストである試験
化合物を同定するための、ラットの分離した食道粘膜筋
板を利用するインビトロ測定法を記述する。
【０２７４】胸部食道は、オスのスプラーク−ドーリー
（Sprague-Dawley）ラットから分離して、タイロード液
に入れた。外側の横紋筋を取り除くことにより、粘膜筋
板（「mm」）を露呈させた。各mmを、３７℃に維持され
たタイロード液中にメチルセルガイド（methylsergid
e）（１μM）、コカイン（３０μM）、及びコルチコス
テロン（３０μM）を含む１０mL組織浴中に垂直に懸垂
して、９５％酸素及び５％二酸化炭素のガス混合物で絶
えず曝気した。
【０２７５】１ｇの静止張力を各組織に適用して、次に
１５分間隔で０．５ｇの張力を最適用した。カルバコー
ル（３μM）に対して定常状態の収縮が生じたら、組織
を累積濃度方式で５−ＨＴに暴露し、濃度は最大又は最
大に近い弛緩が達成されるまで上昇させた。５−ＨＴ
は、mmの濃度依存性５−ＨＴ4介在性弛緩を引き起こ
す。
【０２７６】組織をアゴニスト不含タイロード液に３０
分間暴露し、次に再度カルバコールで収縮させた。次に
この組織を試験化合物に暴露した。試験化合物がそれ自
体でmmの弛緩を惹起しない場合は、この組織を試験化合
物の存在下で５−ＨＴに暴露した。５−ＨＴに対する弛
緩応答を阻害する化合物は、５−ＨＴ4受容体アンタゴ
ニストとして性状解析した。
【０２７７】実施例１５と同様に進行させて、本発明の
化合物は、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストであること
が見い出された。
【０２７８】胸部食道５−ＨＴ4受容体測定法データ
【０２７９】
【表７】
【０２８０】実施例１６ ブタ頻脈測定法 以下では、麻酔及び迷走神経切断したユカタンミクロピ
ッグ（Yucatan micropigs）における、５−ＨＴ誘導心
拍数上昇に及ぼす本発明の化合物の阻害効果を測定する
ための、インビボ測定法を記述する。
【０２８１】実験を行う前に、ブタを外科的に準備し
た。簡単に述べると、ユカタンミクロピッグを化学物質
で抑制し、麻酔し、カフ付き気管内チューブを挿管し
て、陽圧下、空内気で換気した。針電極を皮下に入れ
て、四肢導出II心電図を記録し、右大腿動脈及び静脈を
ブラント切開（blunt dissection）により分離した。静
脈内試験では、２つのポリエチレンカニューレを大腿静
脈に挿入したが、第１のものは、麻酔の安定局面を維持
するためのペントバルビタールナトリウムの注入用であ
り、そして第２のものは、５−ＨＴ及び試験化合物の投
与用とした。十二指腸内試験では、部分的正中線開腹を
行って、試験化合物の投与のためにポリエチレンカニュ
ーレを十二指腸に挿入した。大動脈血圧及び心拍数を測
定して、血液ガス分析及び血漿中の化合物濃度の測定の
ために定期的な血液試料の回収を行った。頚部正中線切
開により、心拍数に及ぼす迷走神経介在性副交感神経の
影響を絶つために、両方の迷走神経を露呈させて切断し
た。体温をモニターして、体熱を維持した。ヘパリン添
加生理食塩水（１mlあたり５０単位ヘパリンナトリウ
ム）を使用して、各血管のカニューレの開存性を実験の
間中維持した。
【０２８２】外科的準備の後、各ブタは、実験の開始前
少なくとも２０分間平衡を保たせ安定させておいた。両
対数間隔で上昇用量の５−ＨＴ（０．３〜３００μg/k
g、静脈内）を５〜１５分間隔で各ブタに投与（続いて
２mL生理食塩水でフラッシュ）することにより５−ＨＴ
用量応答曲線を作成したが、ここで、応答は基準線から
の心拍数の変化として表した。心拍数の最大上昇の５０
％を誘導する用量（ＥＤ50）をグラフから選択して、５
〜１０分間隔で三重測定で反復することにより、対照
（投薬前）応答を求めた。
【０２８３】最後の対照期間後の静脈内の用量応答試験
において、試験化合物の多回の静脈内用量は、各投与間
で約３０分間隔で、片対数間隔で累積的に投与した。各
投与後に２mL生理食塩水のフラッシュを行った。次いで
各ブタに、各５−ＨＴのＥＤ50用量を、試験化合物の各
投与の５及び１５分間に静脈内投与した。
【０２８４】最後の対照期間後の十二指腸内の用量応答
試験において、試験化合物の多回の十二指腸内用量は、
各投与間で６０分間隔で、片対数間隔で累積的に投与し
た。各投与後に３mL生理食塩水のフラッシュを行った。
次いで各ブタに、各５−ＨＴのＥＤ50用量を、試験化合
物の各投与の１５、３０、及び４５分後に静脈内投与し
た。
【０２８５】最後の対照期間後の十二指腸内の持続時間
試験において、一般に十二指腸内の用量応答試験におけ
る５−ＨＴ誘導心拍数上昇の約７０％阻害を引き起こす
試験化合物の単回用量、又はビヒクル（脱イオン水、
０．５ml/kg）を投与した。各投与後に３ml生理食塩水
のフラッシュを行った。次いで各ブタに、各５−ＨＴの
ＥＤ50用量を、投与の１５、３０、４５及び６０分後、
並びにその後６時間の実験の間、３０分間隔で静脈内投
与した。
【０２８６】実施例１６と同様に進行させて、本発明の
化合物は、５−ＨＴ誘導頻脈のインヒビターであること
が見い出された。
【０２８７】麻酔し、迷走神経切断したユカタンミクロ
ピッグにおける、５−ＨＴ誘導心拍数上昇に及ぼす２，
３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カルボ
ン酸｛１−〔３−（４−メチルピペラジン−１−スルホ
ニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝アミド
の阻害効果
【０２８８】
【表８】
【０２８９】a 用量応答実験のための片対数間隔の用
量；持続時間実験で投与された単回用量。b 括弧内に９５％信頼区間を伴う平均推定値（μg/k
g）；表面上非相関非線形回帰（Seemingly Unrelated N
onlinear Regression）（ＳＵＮＲ）解析から誘導され
たＩＤ50。
【０２９０】本発明は、その具体的な実施態様を参照し
て記述されているが、当業者であれば、本発明の真の精
神と範囲から逸脱することなく、種々の変法を行い、か
つ同等法で置き換えうることを理解するはずである。更
には、特定の情況、物質、組成物、プロセス、又はプロ
セスの工程を、本発明の目的とする精神と範囲に適合さ
せるために多くの改変を行うことができる。このような
全ての改変は、本明細書に添付される請求の範囲に含ま
れると解釈される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 405/14 405/14 (72)発明者 ジャハーンギア，アラム アメリカ合衆国、カリフォルニア 95131、サン・ノゼ、ブライアーポイン ト・ドライブ 1622 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/06 C07D 405/12 C07D 405/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、アミノ又
    はヒドロキシであり； Ｘは、−ＮＨ又は−ＣＨ2であり； ｍは、２、３、又は４であり； Ｙは、−ＳＯ2であり； Ｚは、式（Ａ）又は（Ｂ）： 【化２】 （式中、 Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルであり； Ｑは、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ6、又は−ＣＲ7Ｒ8であり； ｎは、１又は２である（ここで、 Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シ
    クロアルキル；モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジ
    ニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル若しくはチ
    オモルホリニルから選択され、場合によりヒドロキシ、
    シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ニト
    ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミ
    ノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスル
    ホニル、スルホニルアミノ、若しくはトリフルオロメチ
    ルで置換されているヘテロシクリル基；又はイミダゾリ
    ル、オキサゾリル、ピラジニル、チオフェニル、キノリ
    ル、ベンゾフリル、ピリジル、インドリル、ピロリル、
    ピラニル若しくはナフチリジニルから選択され、場合に
    よりヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、ハ
    ロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキ
    シアルキル、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
    ル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ6）ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニ
    ルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ若しく
    はトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリール
    基であるか、あるいは−ＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ
    ＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｎ11；又はフェニル、ナフ
    チル、ビフェニル、インダニル若しくはアントラキノリ
    ルから選択され、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されているア
    リール基であり； Ｒ7は、水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり； Ｒ8は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ；フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニ
    ルオキシ、インダニルオキシ若しくはアントラキノリル
    オキシから選択され、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルでモノ−若しくはジ−置換されている
    アリールオキシ基；−（ＣＨ2）pＣＯＮＲ10Ｒ11、−
    （ＣＨ2）pＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−（ＣＨ2）pＮＲ7ＣＯＲ
    9、又は−（ＣＨ2）pＮＲ7ＳＯ2Ｒ9であるか；あるいは Ｒ7及びＲ8は、これらが結合する共通の環炭素と一緒
    に、場合により独立に、窒素、酸素又は硫黄の０個又は
    １個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は６員単環を形成
    する（ここで、 ｐは、０、１、２、３又は４であり； Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；モルホリニル、ピペラ
    ジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピ
    ラニル若しくはチオモルホリニルから選択され、場合に
    よりヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、ハ
    ロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキ
    シアルキル、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
    ル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ6）ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニ
    ルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、若し
    くはトリフルオロメチルで置換されているヘテロシクリ
    ル基；又はイミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、
    チオフェニル、キノリル、ベンゾフリル、ピリジル、イ
    ンドリル、ピロリル、ピラニル若しくはナフチリジニル
    から選択され、場合によりヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
    6）チオアルキル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル、ニトロ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミノ、アミノ
    カルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、ス
    ルホニルアミノ若しくはトリフルオロメチルで置換され
    ているヘテロアリール基；又はフェニル、ナフチル、ビ
    フェニル、インダニル若しくはアントラキノリルから選
    択され、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルでモノ−若しくはジ−置換されているアリール基で
    あり；そして Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立に、水素又は（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルである）））により表される〕で示され
    る、個々の立体異性体、立体異性体のラセミ若しくは非
    ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは
    水和物としての化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に水素であ
    る、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが、−ＳＯ2であり、そしてｍが、３
    である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、−ＮＨである、請求項３記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが、式（Ａ）であり、ｎが、１であ
    り、そしてＲ3及びＲ4が、それぞれ独立に水素である、
    請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｑが、−ＮＲ6である、請求項５記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3
    −Ｃ8）シクロアルキルである、請求項６記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6が、メチル、エチル、プロピル、イ
    ソプロピル、ブチル、イソブチル、又はシクロペンチル
    である、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6が、メチルである、請求項８記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6が、フェニル、ナフチル、ビフェ
    ニル、インダニル若しくはアントラキノリルから選択さ
    れ、場合によりハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    でモノ−若しくはジ−置換されているアリール基、又は
    −ＳＯ2Ｒ9である、請求項６記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ6及びＲ9が、それぞれ独立に、フェ
    ニル、４−フルオロフェニル、又は４−クロロフェニル
    である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｑが、−ＣＲ7Ｒ8である、請求項５記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水素
    又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１２記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に、水
    素、メチル、エチル、又はプロピルである、請求項１３
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ7及びＲ8が、これらが結合する共通
    の環炭素と一緒に、場合により独立に、窒素、酸素又は
    硫黄の０個又は１個のヘテロ原子を含む、飽和５員又は
    ６員単環を形成する、請求項１２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ7及びＲ8が、これらが結合する共通
    の環炭素と一緒に、０個のヘテロ原子を含む、飽和５員
    単環を形成する、請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘが、−ＣＨ2である、請求項３記載
    の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｚが、式（Ａ）であり、ｎが、１であ
    り、そしてＲ3及びＲ4が、それぞれ独立に水素である、
    請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｑが、Ｏである、請求項１８記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】 ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジ
    オキシン−５−カルボン酸｛１−〔３−（４−メチルピ
    ペラジン−１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４
    −イルメチル｝アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（４−プロピルピペリジン−１−
    スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝
    アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（４−プロピルピペラジン−１−
    スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝
    アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸（１−｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）
    ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピペリジン−
    ４−イルメチル）アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（４−イソプロピルピペラジン−
    １−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
    ル｝アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（４−シクロペンチルピペラジン
    −１−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメ
    チル｝アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（８−アザスピロ〔４，５〕デカ
    ン−８−スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル
    メチル｝アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸（１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゼンス
    ルホニル）ピペラジン−１−スルホニル〕プロピル｝ピ
    ペリジン−４−イルメチル）アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（４−イソブチルピペラジン−１
    −スルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチ
    ル｝アミド； ２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−カ
    ルボン酸｛１−〔３−（４−エチルピペラジン−１−ス
    ルホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イルメチル｝ア
    ミド；又は １−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−
    ５−イル）−３−｛１−〔３−（モルホリン−４−スル
    ホニル）プロピル〕ピペリジン−４−イル｝プロパン−
    １−オンである、請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 疾患の処置のための、治療上有効量の
    少なくとも１つの請求項１記載の化合物を、１つ以上の
    担体と混合されて含む医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 化合物が、５−ＨＴ4受容体アンタゴ
    ニストによる処置により軽減される障害を有する被験者
    への投与に適している、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 ａ）式（５）： 【化３】 で示される化合物と式（６）： 【化４】 〔式中、置換基は、上記と同義であり、そしてＬは、離
    脱基である〕で示される化合物とを反応させて式（Ｉ）
    の化合物にすること、又は ｂ）式（７）： 【化５】 で示される化合物を脱保護して式（Ｉａ）： 【化６】 〔式中、置換基は、上記と同義であり、そしてＰは、保
    護基である〕で示される化合物にすること、又は ｃ）式（Ｉａ）： 【化７】 で示される化合物を下記式： 【化８】 R6L, で示されるアルキル化剤でアルキル化して式（Ｉｂ）： 【化９】 〔式中、置換基は、上記と同義であり、かつＲ6は、水
    素以外であり、そしてＬは、離脱基である〕で示される
    化合物にすること、又は ｄ）式（５）： 【化１０】 で示される化合物と式（６ｂ）： 【化１１】 で示される化合物とを反応させて式（Ｉｂ）： 【化１２】 〔式中、置換基は、上記と同義である〕で示される化合
    物にすること、 ｆ）上記の定義内で１つ以上の置換基を修飾すること、
    及び所望であれば、得られる化合物を個々の異性体又は
    その薬学的に許容しうる塩若しくは水和物に変換するこ
    と、を特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 ５−ＨＴ4受容体アンタゴニスト作用
    により引き起こされる疾患の治療若しくは予防のための
    医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記
    載の化合物の使用。
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