EA022076B1 - Производные гексафторизопропил карбамата, их получение и их терапевтическое применение - Google Patents

Производные гексафторизопропил карбамата, их получение и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA022076B1
EA022076B1 EA201291436A EA201291436A EA022076B1 EA 022076 B1 EA022076 B1 EA 022076B1 EA 201291436 A EA201291436 A EA 201291436A EA 201291436 A EA201291436 A EA 201291436A EA 022076 B1 EA022076 B1 EA 022076B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
ethyl
trifluoromethyl
carboxylate
trifluoro
Prior art date
Application number
EA201291436A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291436A1 (ru
Inventor
Режин Барч
Дороте Шере
Люк Эвен
Кристиан Хорнарт
Жан Женесс
Франк Марге
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43402192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022076(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201291436A1 publication Critical patent/EA201291436A1/ru
Publication of EA022076B1 publication Critical patent/EA022076B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным гексафторизопропил карбамата общей формулы (I)в которой R, Z, А, m и n имеют значения, определенные в описании, в форме основания или соли присоединения с кислотой. Эти соединения могут использоваться в качестве ингибиторов фермента MGL (моноацилглицеринлипазы).

Description

(57) Изобретение относится к производным гексафторизопропил карбамата общей формулы (I) .XX
О)
[]|« N
А Ί
[]п
СР, в которой К, Ζ, А, т и и имеют значения, определенные в описании, в форме основания или соли присоединения с кислотой. Эти соединения могут использоваться в качестве ингибиторов фермента МСЬ (моноацилглицеринлипазы).
Настоящее изобретение относится к производным гексафторизопропил карбамата, к их получению и к их терапевтическому применению. Эти соединения имеют ингибирующую активность в отношении фермента МОЬ (моноацилглицеринлипазы).
В \νϋ 2009141238 и νΟ 2010009207 раскрыты агонисты рецептора ОРК119, которые могут включать гексафторизопропил карбамат.
В СНагас1сп/а1юп о£ 1Нс ТииаЫе ΡίροΓίάίηο апб Р1рсга/1пс сагЪата!е5 аз 1иЫЫ1от8 о£ ЕпбосаппаЪшоМ Ну<1го1а5С5 (ΕΖ. Ьопд, X. Лп, А. АЛЪеОап, V. Ы е! а1.) описаны ингибиторы фермента МОЬ, имеющие Ν-пиперидиновое кольцо, несущее карбамат.
В νθ 2009/052319 раскрыты другие типы соединений, которые являются ингибиторами фермента МОЬ.
Объектом изобретения являются соединения формулы (I)
в которой
К обозначает группу К1, в случае необходимости замещенную одной или более группами К2 и/или
К3;
К1 обозначает арил или гетероарил;
К2 обозначает атом галогена или циано, нитро, оксо, (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси, гидроксил, (С1С6) алкилтио, (С1-С6) галогеналкил, (С1-С6) галогеналкокси, (С1-С6) галогеналкилтио, ΝΡ4^, ΝΕ^ΟΗ.5, ΝΕ^Ο^5, СОК4, СО2К4, СΟNΕ4К5, 8О2К4, 8О^К4К5, фенилокси или бензилоксигруппу;
К3 обозначает моноциклическую арильную или гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или более группами К2, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга;
К4 и К5 обозначают независимо друг от друга атом водорода или (С1-С6) алкил или образуют с атомом азота или фрагментом Ν-СО или Ν-8Ο2, который их несет, гетероцикл, в случае необходимости замещенный (С1-С6) алкильной или бензильной группой;
Ζ обозначает связь, (С1-С6) алкиленовую группу, (С2-С6) алкениленовую группу, (С2-С6) алкиниленовую группу, О-(С1-С6) алкиленовую группу или ^К^ДС-СД алкиленовую группу;
А обозначает связь, атом кислорода, атом серы, группу ^КА), ^К^ДС-СД алкиленовую группу, группу СО^КА), СО^КА)-(С1-С6) алкиленовую группу, группу 8О^(КА), §О^(КА)-(С1-С6) алкиленовую группу, группу ОСО^КА), ОСО^К^ДС^СД алкиленовую группу, группу ^КВ)СО^КА), ^К^сО^К^-ф-СД алкиленовую группу, группу ^КВ)8О^(КА), ^^)80^(^)-(^-00 алкиленовую группу, О-(С1-С6) алкиленовую группу, группу ЖКВ’)СО2, ^КВ)СО2-(О-С6) алкиленовую группу, 8(С1-С6) алкиленовую группу, группу 8О2, 8О2-(С1-С6) алкиленовую группу, группу ЖКВ’)8О2, ЖКВ)8О2(С1-С6) алкиленовую группу, группу СО, СО-(С1-С6) алкиленовую группу, группу ЖКВ)СО, ЖКВ)СО(С1-С6) алкиленовую группу, группу 8О^(КВ)СО, 8О^(КВ)СО-(С1-С6) алкиленовую группу, группу 8О^(Кв)СО^Ка) или 8О^(Кв)Со^Ка)-(С1-С6) алкиленовую группу;
КА и КВ обозначают независимо друг от друга атом водорода или (С1-С6) алкильную группу; т и п обозначают независимо друг от друга целое число, равное 0 или 1, в форме основания или соли присоединения с кислотой.
Соединения формулы (I) могут включать один или более асимметрических атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, находятся в рамках изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения находятся в рамках изобретения.
Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, например, используемых в очистке или выделении соединений формулы (I), также находятся в рамках изобретения.
В контексте настоящего изобретения понимают, что
С-О· где ! и ζ могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепь или кольцо, которое может иметь от ! до ζ атомов углерода; например С1-С3 может характеризовать углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода;
галоген означает фтор, хлор, бром или йод;
алкильная группа означает насыщенную прямую, разветвленную или циклическую алифатическую группу, в случае необходимости замещенную насыщенной прямой, разветвленной или циклической алкильной группой. Можно назвать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил и циклопропилметил и т.п.;
алкиленовая группа означает насыщенную прямую, разветвленную или циклическую двухвалент- 1 022076 ную алифатическую группу. Например, (С1-С6) алкиленовая группа означает прямую, разветвленную или циклическую двухвалентную углеродную цепь из 1-6 атомов углерода, такую как метиленил (-СН2-), этиленил (-СН2СН2-), 1-метилэтиленил (-СН(СН3)СН2-), пропиленил (-СН2СН2СН2-), циклопропиленил (-(с-проп)) и т.п.;
алкенильная группа означает моно- или полиненасыщенную прямую или разветвленную алифатическую группу, включающую, например, одну или две этиленовые ненасыщенные связи;
алкинильная группа означает моно- или полиненасыщенную прямую или разветвленную алифатическую группу, включающую, например, одну или две этиленовые ненасыщенные связи;
алкоксигруппа означает -О-алкильный радикал, где алкильная группа имеет значения, определенные выше;
алкилтиогруппа означает -δ-алкильный радикал, где алкильная группа имеет значения, определенные выше;
галогеналкильная группа означает алкильную группу, один или более атомов водорода которой были заменены одним или более одинаковыми или разными атомами галогена. Можно назвать, например, группы СР3, СН2СР3, СНР2 и СС13;
галоген(С1-С6) алкокси означает -О-алкильный радикал, где алкильная группа имеет значения, определенные выше, и который замещен одним или более одинаковыми или разными атомами галогена. Можно назвать, например, группы -ОСР3, -ОСНР2 и -ОСС13;
арильная группа означает ароматическую циклическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода; можно назвать в качестве примеров арильных групп фенил или нафтил; эта арильная группа может также существовать в частично ненасыщенной форме; можно назвать, например, инденильную, инданильную или тетралинильную группы;
гетероарильная группа означает моно- или бициклическую группу, включающую от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ, причем эта группа является ароматической, ненасыщенной или частично ненасыщенной или частично окисленной. Можно назвать в качестве примеров моноциклических гетероарильных групп пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин или триазин. Можно назвать в качестве примеров бициклических гетероарильных групп фурофуран, тиенотиофен, пирролопиррол, пирролоимидазол, пирролопиразол, пирролотриазол, имидазоимидазол, имидазопиразол, фуропиррол, фуроимидазол, фуропиразол, фуротриазол, пирролооксазол, имидазооксазол, пиразолооксазол, фурооксазол, оксазолооксазол, оксазолоизоксазол, пирролоизоксазол, имидазоизоксазол, пиразолоизоксазол, изоксазолоизоксазол, фуроизоксазол, изоксазолооксадиазол, пирролооксадиазол, фурооксадиазол, изоксазолооксадиазол, тиенопиррол, тиеноимидазол, тиенопиразол, тиенотриазол, пирролотиазол, имидазотиазол, пиразолотиазол, триазолотиазол, фуротиазол, оксазолотиазол, оксазолоизотиазол, пирролоизотиазол, имидазоизотиазол, пиразолоизотиазол, изоксазолоизотиазол, фуроизотиазол, пирролотиадиазол, имидазотиадиазол, фуротиадиазол, изоксазолотиадиазол, оксазолотиадиазол, изотиазолотиадиазол, индол, изоиндол, бензимидазол, индазол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, пирролопиридин, имидазопиридин, пиразолопиридин, триазолопиридин, тетразолопиридин, пирролопиримидин, имидазопиримидин, пиразолопиримидин, пирролопиразин, имидазопиразин, пиразолопиразин, пирролопиридазин, имидазопиридазин, пиразолопиридазин, триазолопиридазин, пирролотриазин, фуропиридин, фуропиримидин, фуропиразин, фуропиридазин, фуротриазин, оксазолопиридин, оксазолопиримидин, оксазолопиразин, оксазолопиридазин, изоксазолопиридин, изоксазолопиримидин, изоксазолопиразин, изоксазолопиридазин, оксадиазолопиридин, бензоксазол, бензизоксазол, бензоксадиазол, бензоксазин, бензодиоксол, бензодиоксин, бензодиоксепин, тиенопиридин, тиенопиримидин, тиенопиразин, тиенопиридазин, тиенотриазин, тиазолопиридин, тиазолопиримидин, тиазолопиразин, тиазолопиридазин, изотиазолопиридин, изотиазолопиримидин, изотиазолопиразин, изотиазолопиридазин, тиадиазолопиридин, тиадиазолопиримидин, бензотиазол, бензизотиазол, бензотиадиазол, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиноксалин, хиназолин, нафтиридин, бензотриазин, пиридопиримидин, пиридопиразин, пиридопиридазин, пиридотриазин, пиримидопиримидин, пиримидопиразин, пиримидопиридазин, пиразинопиразин, пиразинопиридазин, пиразинотриазин или пиридазинопиридазин.
Эти группы могут существовать в ненасыщенной или частично ненасыщенной форме; можно назвать, например, дигидробензофуран, дигидробензотиофен, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, индолин, дигидробензоксазин или дигидробензодиоксан;
гетероциклическая группа означает насыщенную 3-7-членную циклическую группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и δ. Можно назвать, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, азиридин, азетидин, азепин, тиоморфолин, Ν-метилпиперазин, гомопиперазин, азетидин-2-он, 1,2-тиазетидин-1,1-диоксид, пирролидин-2-он, 1,2-изотиазолидин-1,1-диоксид, пиперидин-2он, 1,2-тиазинан-1,1-диоксид, имидазолидин-2-он, оксазолидин-2-он, 1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид, 1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксид, тетрагидропиримидин-2-он, 1,3-оксазинан-2-он, 1,2,6-тиадиазинан1,1-диоксид, 1,2,3-оксатиазинан-2,2-диоксид, пиперазин-2-он, морфолин-3-он, 1,2,5-тиадиазинан-1,1диоксид или 1,3,4-оксатиазинан-3,3-диоксид.
В контексте настоящего изобретения группы К, Ζ и А читаются слева направо; левая часть группы
- 2 022076
Ζ связана с группой К, и правая часть Ζ связана с группой А; аналогично, левая часть группы А связана с группой Ζ, и правая часть А связана с кольцевой системой
В различных группах, как определено ниже, группы Α, Ζ, К, КА, Кв, К1, К2 или К3, когда они не определены, имеют те же самые определения, как указанные выше.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, первая группа соединений состоит из соединений, для которых
К1 обозначает фенил, нафтил, инданил, бензоксазол, бензизоксазол, бензимидазол, бензотриазол, оксадиазол, индазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, тиенил, тиазол, бензотиофен, индол, дигидробензодиоксан, бензотиадиазол, пиразол, дигидробензоксазин или индолин;
К2 обозначает одну или более групп, выбранных из атома галогена или метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, циано, оксо, СН3ИНСО, СН38О2, ИН2СО, ΝΗ28Θ2 или группы пирролидин-8О2;
К3 обозначает группу, выбранную из фенила или оксазола;
а также соединения 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[3-(2-метилпиримидин-4-ил)бензолсульфониламино] метил} пиперидин-1 -карбоксилат.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, вторая группа соединений состоит из соединений формулы (I), для которых
Ζ обозначает связь или группу СН2, (СН2)2, СН=СН, С'АС. ОСН2 или ОС(СН3)2.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, третья группа соединений состоит из соединений формулы (I), для которых
А обозначает связь, атом кислорода, атом серы, группу ОСН2, группу О(СН2)2, группы ΝΗ NΗСΗ2 или NΗ(СΗ2)2, группу 8О2 или СО, группу ΟΌΝΗ СОNΗСΗ2 или группу 8Ο2NΗ,
8О^СН2 или 8О^(СН2)2, 8О21МНСО, 8О^СО1МН или 8ОЛ1ΚΌΝΙ1С11л группу ОСО1МН, группу ΝΙΚΌΝ® группу ^СО1МНСН2, ^СН3)СО1МНСН2, NΗСΟNΗ(СΗ2)2 или ^СН3)СО1МН(СН2)2 или 8О^(СН3)СН2.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектом изобретения, четвертая группа соединений состоит из соединений формулы (I), для которых т и η означают 1.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, пятая группа соединений состоит из соединений формулы (I), для которых т означает 1 и η означает 0.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, шестая группа соединений состоит из соединений формулы (I), для которых т и η означают 0.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, седьмая группа соединений состоит из соединений формулы (I), для которых
К1 обозначает фенил, нафтил, инданил, бензоксазол, бензизоксазол, бензимидазол, бензотриазол, оксадиазол, индазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, тиенил, тиазол, бензотиофен, индол, дигидробензодиоксан, бензотиадиазол, пиразол, дигидробензоксазин или индолин;
К2 обозначает одну или более групп, выбранных из атома галогена или метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, циано, оксо, СΗ3NΗСΟ, СН38О2, Ν^ΟΌ, NΗ28Ο2 или группы пирролидин-8О2;
К3 обозначает группу, выбранную из фенила или оксазола;
Ζ обозначает связь или СН2, (СН2)2, СН=СН, СПС ОСН2 или ОС(СН3)2;
А обозначает связь, атом кислорода, атом серы, группу ОСН2, группу О(СН2)2, ЫН, NΗСΗ2 или N^^2)2, группу 8О2 или СО, группу СОЫН, СОЫНСН2 или СОЫН(СН2)2, группу 8О2ЫН, 8О2ЫНСН2, 8О2ЫН(СН2)2 или 8Ο2NΗС[СΗ2]2, 8О21МНСО, 8О^СО1МН или группу 8О^СО1МНСН2, группу ОСОМк группу ΝΙΚΌΝ® группу N1ΚΌΝΙ1С1Ь, ^СН3)СО1МНСН2, NΗСΟNΗ(СΗ2)2 или ^СН3)СО1МН(СН2)2 или 8О^(СН3)СН2;
т и η означают независимо друг от друга целое число, равное 0 или 1, в форме основания или соли присоединения с кислотой.
Комбинации групп один-семь, как определено выше, также находятся в рамках изобретения.
В частности, среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, можно назвать следующие соединения:
- 3 022076 • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(м-толил)пиперидин1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(2(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(2метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4(метилкарбамоил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат • 2, 2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(нафт-1ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(бензоксазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5фторбенз[ά]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(6фторбенз[ά]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(2-оксо-2, 3дигидробензоимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-хлор-2-оксо-2,3 дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5· (трифторметил)бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[5-(4-фторфенил) · 1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(6-фтор-1Н-индазол· 3-ил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(бензил)пиперидин· 1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3- (4· хлорфенил)изоксазол-5-илметил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4· хлорфенил)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· хлорфенилэтинил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(4'-фторбифенил-3· илокси)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(3'-цианобифенил-3· илокси)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-(5)-3-(4' · фторбифенил-3-илокси)пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-(К)-3-(4' · фторбифенил-3-илокси)пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-(3)-3-(3' · цианобифенил-3-илокси)пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-(К)-3-(3' цианобифенил-3-илокси)пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· фторфенокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· карбамоилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-фторбифенил-3· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4'-фторбифенил-3· илокси)пиперидин-1-карбоксилат
- 4 022076 • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-хлорбифенил-3· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4'-хлорбифенил-3· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-цианобифенил-3· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4'-цианобифенил-3· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-трифторметил)этил-4-(3'-цианобифенил-4· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-трифторметил)этил-4-(4'-цианобифенил-4· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-метоксибифенил· 3-илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4'-метоксибифенил· 3-илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4-хлорнафт-1· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(нафт-2· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(б-цианонафт-2илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(б-метоксинафт-2илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(7-метоксинафт-2илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(пиридин-4· илокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[б-(3цианофенил)пиридин-2-илокси]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[5-(3цианофенил)пиридин-3-илокси]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[6-(3цианофенил)пиримидин-4-илокси]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[б—(4 фторфенил)пиразин-2-илокси]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[б—(3— цианофенил)пиразин-2-илокси]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4-хлорнафт-1илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-цианобифенил-3илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4'-цианобифенил-3илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3' -цианобифенил-4илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4'-цианобифенил-4илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(нафт-2илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(б-метоксинафт-2илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(7-метоксинафт-2илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(б-цианонафт-2илоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(бифенил-4илокси)этил]-пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4-хлорнафт-1илокси)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(б-бромпиридин-2иламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-цианопиридин-2иламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5карбамоилпиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5(трифторметил)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4трифторметилпиримидин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(2-бромпиримидин-4иламино)пиперидин-1-карбоксилат
- 5 022076 • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[б-(4· фторфенил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[6-(3· цианофенил)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2 - (3· цианофенил)пиримидин-4-иламино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(б-хлорпиридин-2иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(пиридин-4· илсульфанил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4· (бензолсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· хлорбензоил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· хлорбензоиламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4· метилбензоиламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3· хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2 —(4 · хлорфенокси)ацетиламино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[ (Е) - ( 3· фенилакрилоил)амино]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(Е)-(3· фенилакрилоил)амино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4· хлорбензоиламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[(3· хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбонил)амино]метил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[2 —(4 · хлорфенокси)ацетиламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[2 —(4 · хлорфенокси)-2-метилпропиониламино]метил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{[(Е)-(3фенилакрилоил)амино]метил}пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[(Е)-(3фенилакрилоил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{[2-(4хлорфенокси)ацетиламино]метил}пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(2(фенилацетиламино)этил)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{2-[2-(4хлорфенокси)ацетиламино]этил}азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{2-[(Е)-(3фенилакрилоил)амино]этил}азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(5-бром-2метоксибензолсульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(4-бром-2фторбензолсульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(индан-5сульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(бифенил-4сульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(4-метилнафталин-1сульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(5-хлортиофен-2сульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(5-бромтиофен-2сульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(бензо[Ь]тиофен-2карбонил)амино]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3хлорбензолсульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4хлорбензолсульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-бром-2метоксибензолсульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат
- 6 022076 • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(нафталин-1сульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(нафталин-2сульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3(фенилметансульфониламино)азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4(фенилметансульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(4хлорбензолсульфониламино)метил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(3хлорбензолсульфониламино)метил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(4хлорбензолсульфониламино)метил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2, 2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(нафталин-1сульфониламино)метил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(нафталин-2сульфониламино)метил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4((бензолсульфониламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4фторбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2хлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3хлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4хлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(толуол-2сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(толуол-3сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(толуол-4сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3(трифторметил)бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4· (трифторметил)бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3· метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4· метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3· {трифторметокси}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4· {трифторметокси}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-фтор-2· {трифторметил}бензолсульфонил-амино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4 · цианобензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3-фтор-4· метилбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3,4· дифторбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-[(3,4· дихлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3-хлор-4· метилбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3-хлор-4· {трифторметокси}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3,4· диметилбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(З-фтор-4· метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-фтор-3· метилбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат
- 7 022076 • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(З-хлор-4фторбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-фтор-3метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-фтор-3{трифторметил}Оензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1- (триф)торметил) этил-4- [ (4-хлор-3{трифторметил}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[ (4{метансульфонил}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[4-(пирролидин-1сульфонил)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(бифенил-4сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(нафталин-1сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(нафталин-2сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3,5диметилизоксазол-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-(оксазол-5ил}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4хлорфенилметансульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[1-(4хлорбензолсульфониламино)циклопропил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(3хлорбензолсульфониламино)этил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(4хлорбензолсульфониламино)этил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(нафталин-1сульфониламино)этил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2, 2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(нафталин-2сульфониламино)этил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4(феыоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3фенилуреидо)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3—(3— хлорфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3- (4хлорфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3—(3— цианофенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3- (4цианофенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(2,4дифторфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(2,4дихлорфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(2,5дихлорфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(5-хлор-2метоксифенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3—(3— карбамоилфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3бензилуреидо)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[3- (4хлорфенил)уреидометил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[3—(3— хлорфенил)уреидометил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[3-(4хлорфенил)уреидометил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-13-(4цианофенил)уреидометил]пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3- (4хлорфенил)уреидометил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{3-[2-(4- 8 022076 {трифторметил}фенил)тиазол-4-ил]уреидометил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(3бензилуреидометил)пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3бензилуреидометил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(З-метил-Зфенилуреидометил)пирролидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{2—[3—(3— хлорфенил)уреидо]этил}азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{2—[3—(4— хлорфенил)уреидо]этил}азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-{2—[3—(4— цианофенил)уреидо]этил}азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(3-метил-3фенилуреидо)этил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{2—[3—(4— хлорфенил)уреидо]этил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2 —(3— бензилуреидо)этил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4хлорбензолсульфониламинокарбонил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-({[(4хлорфенил)сульфонил]карбамоил}амино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[({[(4хлорфенил)сульфонил]карбамоил}амино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3карбамоилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3карбамоилфеноксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(индол-1карбонил)амино]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[(индол-1карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2фторбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2{трифторметил}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(3цианобензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(З-хлор-2фторбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(бензо[Ь]тиофен-3сульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[1-(4метоксибензолсульфониламино)циклопропил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{2-[(1Я-индол-1илкарбонил)амино]этил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-({[3(метилсульфонил)фенил]карбамоил}амино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2, 2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[(1Я-бензимидазол5-илкарбамоил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[(1Я-индазол-билкарбамоил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4карбамоилфеноксиметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(3карбамоилфенокси)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4карбамоилфенокси)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4(метансульфонил)бензолсульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(пиридин-3сульфониламино)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2{трифторметокси}бензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2-метокси-4- 9 022076 метилбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2, 4· диметоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2,5· диметоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(5-фтор-2· метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(5-метансульфонил· 2-метоксибензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-хлор-2, 5· диметилбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[3-(5-метил-1,3,4· оксадиазол-2-ил)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2, 3· дигидробензо[1,4]диоксин-б-сульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4 · [(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-метил-З,4· дигидро-2Н-бенз[1,4]океазин-7-сульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{ [3- (2· метилпиримидин-4-ил)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(5-хлор-1, 3· диметил-1Н-пиразол-4-сульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(пиридин-3· суль фониламино)ме тил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(6-хлорпиридин-Зсульфониламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{ [Ν-4 · (хлорбензолсульфонил)-Ν-метиламино]метил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4(метансульфонил)бензолсульфониламино)этил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(пиридин-3сульфониламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[1-(4хлорбензолсульфониламино)циклопропил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[1-(5метансульфонил-2метоксибензолсульфониламино)циклопропил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[1-(пиридин-3сульфониламино)циклопропил]азетидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[1—(4— {метансульфонил}бензолсульфониламино)циклопропил]азетидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4{метансульфонил}фениламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4сульфамоилфениламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2карбамоилпиридин-4-иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4карбамоилпиридин-2-иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(5карбамоилпиридин-2-иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(6карбамоилпиридин-2-иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(5карбамоилпиразин-2-иламино)метил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4карбамоилпиразол-1-илметил)пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(5карбамоилпиридин-2-иламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4карбамоилпиримидин-2-иламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(5- 10 022076 карбамоилпиразин-2-иламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(6карбамоилпиразин-2-иламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(2,3дигидробенз[1,4]оксазин-4-карбонил)амино]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[(2,3дигидробенз[1,4]оксазин-4-карбонил)амино]метил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(3{метансульфонил}бензоиламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4{метансульфонил}бензоиламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(4сульфамоилбензоиламино)этил]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-[(2,3дигидробенз[1,4]оксазин-4-карбонил)амино]этил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(1НСензимидазол-5-ил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(1метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)уреидо]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(1Н-индазол-бил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(5метансульфонил-2-метоксифенил)уреидометил]пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{3-[2-метокси-5(пирролидин-1-сульфонил)фенил]уреидометил}пиперидин-1карбоксилат • 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(1метансульфонил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)уреидометил]пиперидин1-карбоксилат
В последующем описании термин защитная группа Рд означает группу, которая позволяет, с одной стороны, защитить реактивную функциональную группу, такую как гидроксил или амин, в течение синтеза и, с другой стороны, регенерировать интактную реактивную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп и способов защиты и снятия защиты приведены в РгоЮсОус Сгоирк ίη Отдашс δνηΙΙιοίΖ. Сгееп с1 а1., 2ηά Εάίίίοη (ίοΐιη \УПеу & δοπ8 1пс., Уотк), 1991.
Термин уходящая группа в последующем описании обозначает группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем расщепления гетеролитической связи с уходом электронной пары. Эта группа может, таким образом, быть легко заменена другой группой, например, в течение реакции замещения.
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) могут быть получены согласно следующему способу.
Общий способ (схема 1) получения соединений согласно изобретению состоит во введении амина общей формулы (II) в форме основания или соли, в которой т, η, Α, Ζ и К имеют значения, определенные выше, в реакцию с производным общей формулы (III), в которой X обозначает уходящую группу, такую как атом хлора, 4-нитрофеноксигруппа, имидазольная группа, 1,2,4-триазольная группа или Νоксисукцинимидная группа. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, Ν-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, диметилформамид или смеси этих растворителей, в случае необходимости в присутствии основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, и катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от 0 до 80°С.
Схема 1
(II) (III) (I)
Соединения общей формулы (II) доступны коммерчески, или описаны в литературе, или могут быть получены согласно способам, которые описаны там, или которые известны специалисту в данной области техники, как проиллюстрировано в примерах, которые следуют далее.
Соединения общей формулы (III) получают реакцией спирта 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол с трифосгеном, 4-нитрофенилхлорформиатом, карбонилдиимидазолом, карбонил-ди-(1,2,4-триазолом) или
- 11 022076 карбонил-ди-(Ы-оксисукцинимидом), в растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил или Νметилпирролидинон, в случае необходимости в присутствии основания, такого как пиридин, и катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от 0 до 80°С. Соединения (III) обычно получают и используют ίη δίίπ. О некоторых из соединений общей формулы (III) уже сообщалось в литературе (Х=хлор, 8уп1йе815, 1993 (1), 103-106; Х=имидазол, Те1гайейгоп Ьейегз, 1982, 23 (20), 2113-2116; Х=1,2,4-триазол, Сйет. Рйагт. Ви11., 1983, 31 (12), 4578-4581).
Альтернативно, соединения общей формулы (Ш), в которой А обозначает ίΌΝ(ΚΛ), ίΌΝ(Ρ.Λ)-(ί’ιС6) алкилен, 8Θ2Ν(ΚΑ), 5ОХ(Н''НС--С6) алкилен, Ν(ΚΒ)Ο0Ν(ΚΑ), ЧКВ)СОЧКА)-(СГС6) алкилен, ϋί'ΌΝ(ΚΛ) или ΟίΌΝ(ΚΑ)-(ί’ι-ί’6) алкилен, и К, Ζ, т и η имеют значения, определенные выше, могут быть получены (схема 2) введением производного общей формулы (IV), в которой обозначает карбонилхлоридную (СОС1), сульфонилхлоридную (8О2С1), изоцианатную (Νί'Ό), карбамоилхлоридную (Ν(ΚΒ)ί'Ό0) или хлорформиатную (ОСОС1) функциональную группу, в реакцию с производным общей формулы (V), в которой V обозначает аминную ΗΝ(ΚΛ) или ΗΝ(ΚΛ)-(0-0) функциональную алкиленовую группу. Это производное формулы (V) может представлять собой производное гексафторизопропилпиперидин-1-карбоксилата, когда т и η означают 1; производное гексафторизопропилпирролидин-1-карбоксилата, когда т означает 1 и η означает 0; производное гексафторизопропилазетидин-1-карбоксилата, когда т и η означают 0.
Схема 2
(IV) (V) (1а)
Реакцию осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил или Ν-метилпирролидинон, в случае необходимости в присутствии основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, и катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от 0 до 80°С.
Соединения общей формулы (IV) коммерчески доступны, или описаны в литературе, или могут быть получены согласно способам, которые описаны там, или которые известны специалисту в данной области техники.
Соединения общей формулы (V) в форме основания или соли являются новыми и находятся в рамках изобретения. Они могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы 0а) и могут быть получены, как описано в примерах, которые следуют далее.
Примеры, которые следуют далее, иллюстрируют получение нескольких соединений по изобретению. Эти примеры не ограничивают объем притязаний и служат только для иллюстрации изобретения. Микроанализы, спектры ИК и ЯМР и/или анализы ЬС/М8 подтверждают структуры и чистоту полученных соединений. Номера соединений в примерах относятся к данным в таблице, приведенной ниже, в которой проиллюстрированы химические структуры и физические свойства нескольких соединений согласно изобретению.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали при 200 или 400 МГц (химические сдвиги δ в м.д.) в й3-хлороформе (СЭС13), й6-(диметилсульфоксиде) (ДМСО) или й4метаноле (СБ3ОП). Аббревиатуры, используемые для характеристики сигналов, являются следующими: 8=синглет, т=мультиплет, й=дублет, 1=триплет, §=квартет, 8ер1.=септет.
Примеры способов анализа ЬС/М8 описаны подробно ниже.
Времена удерживания (К1) выражены в минутах.
Способ А.
ВЭЖХ/ловушка - градиент 5 мМ ацетата аммония/ацетонитрил.
Т0: 100% А - Т13 - Т16 мин: 100% В - Т16,5 - Т20 мин: 100% А.
Путь А: ацетат аммония + 3% ацетонитрила; путь В: ацетонитрил.
Объемная скорость потока: 0,5 мл/мин - Т°=40°С.
Колонка: Кготазй С18 (50x2,1 мм; 3,5 мкм).
Способ В.
ВЭ’ЖХ/ΖΟ - градиент вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота.
Т0: 100% А - Т13 - Т16 мин: 100% В - Т16,5 - Т20 мин: 100% А.
Путь А: вода + 0,05% трифторуксусной кислоты + 3% ацетонитрила; путь В: ацетонитрил + 0,035% трифторуксусной кислоты.
Объемная скорость потока: 0,5 мл/мин - Т°=40°С.
Колонка: Кготазй С18 (50x2,1 мм; 3,5 мкм).
Способ С.
ВЭ’ЖХ/ΖΟ - градиент 5% ацетата аммония/ацетонитрил.
Т0: 100% А - Т5,5 - Т7 мин: 100% В - Т7,1 - Т10 мин: 100% А.
- 12 022076
Путь А: ацетат аммония + 3% ацетонитрил; путь В: ацетонитрил.
Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин - Т°=40°С.
Колонка: КготакП С18 (50x2,1 мм; 3,5 мкм).
Способ Ό.
ИРЬС/ТОР - градиент вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота.
Т0: 98% А - Т1,6 - Т2,1 мин: 100% В - Т2,5 - Т3 мин: 98% А.
Путь А: вода + 0,05% трифторуксусной кислоты; путь В: ацетонитрил + 0,035% трифторуксусной кислоты.
Объемная скорость потока: 1,0 мл/мин - Т°=40°С.
Колонка: Асдийу ВЕН С18 (50x2,1 мм; 1,7 мкм).
Способ Е.
ВЭЖХ/ТОР - градиент вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота.
Т0: 95% А - Т2,5 мин: 95% В.
Путь А: вода + 0,05% трифторуксусной кислоты; путь В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусной кислоты.
Объемная скорость потока: 1,3 мл/мин - температура окружающей среды.
Колонка: УМС-Раск .ПрЬеге Н80 (33x2,1 мм; 4 мкм).
Пример 1 (соединение № 5). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4-цианофенил)пиперидин-1карбоксилат
Раствор 0,604 г (3,6 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2-пропанола, 0,32 мл (3,96 ммоль) пиридина и 0,014 г (0,12 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 9 мл дихлорметана добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 0,356 г (1,2 ммоль) трифосгена в 8 мл дихлорметана. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Затем добавляли 0,670 г (3,6 ммоль) 4-(пиперидин-4-ил)бензонитрила и 1,31 мл (7,92 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Добавляли 23 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 3 раза 40 мл ледяной воды, высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 15:85 смесью этилацетата и циклогексана. Кристаллизацию осуществляли из н-гексана, получая 0,32 г (0,84 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 54-56.
ЬС/М§ (способ А): Κΐ 9,7 мин, т/ζ 398 (ΜΝΗ4+).
ИК (КВг, см-1): 2226, 1743.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 7,65 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 5,8 (септ., 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н),
2,8 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н).
Пример 2 (соединение № 10). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(6-фторбенз[б]изоксазол-3ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор 0,342 г (1,7 ммоль) 4-нитрофенил хлорформиата в 6 мл дихлорметана добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 0,571 г (3,4 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2пропанола, 0,28 мл (3,4 ммоль) пиридина и 0,011 г (0,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли 0,374 г (1,7 ммоль) 6-фтор-3-(пиперидин-4-ил)бензол[б]изоксазола и затем 0,74 мл (4,25 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Добавляли 4 г диоксида кремния и смесь упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 10:90 смесью и затем 15:85 смесью этилацетата и циклогексана. Кристаллизацию осуществляли в н-гексане, получая 0,45 г (1,09 ммоль) продукта в форме белых кристаллов.
Температура плавления (°С): 91-93.
ЬС/М8 (способ В): Κΐ 10,6 мин, т/ζ 415 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1741.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 200 МГц): 8,0 (дд, 1Н), 7,7 (дд, 1Н), 7,3 (дт, 1Н), 6,55 (септ., 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).
Пример 3 (соединение № 12). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-хлор-2-оксо-2,3- 13 022076 дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
0,328 г (2 ммоль) карбонил-ди(1,2,4-триазола) добавляли к раствору 0,6725 г (4 ммоль) 1,1,1,3,3,3трифтор-2-пропанола и 0,012 г (0,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем добавляли 0,503 г (2 ммоль) 5хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-она. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и дихлорметан выпаривали под вакуумом. Остаток забирали в смеси 50 мл этилацетата и 20 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяли отстаиванием и затем промывали 2 раза 20 мл воды и затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 30:70, затем 40:60 и 50:50 смесью этилацетата и циклогексана. Перекристаллизацию затем осуществляли в горячих условиях для смеси этилацетата и циклогексана, получая 0,28 г (0,62 ммоль) продукта в форме белого кристаллического порошка.
Температура плавления (°С): 231-233.
ЬС/Μδ (способ В): Κΐ 9,3 мин, т/ζ 446 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1751, 1697.
1Н ЯМР (СПС13, δ м.д., 200 МГц): 8,6 (с, 1Н), 7,15-6,95 (м, 3Н), 5,85 (септ., 1Н), 4,6-4,3 (м, 3Н), 3,1 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н).
Пример 4 (соединение № 75). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1карбоксилат
О СР3 о
0,512 г (2 ммоль) карбонил-ди-(Ы-оксисукцинимида) и 0,012 г (0,1 ммоль) 4диметиламинопиридина добавляли к раствору 0,504 г (3 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2-пропанола в 7 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Ее охлаждали до 0°С и добавляли 0,520 г (2 ммоль) (4-хлорфенил)(пиперидин-4-ил)метанон гидрохлорида и затем 1,04 мл (6 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 20 мл ледяной воды и 50 мл ледяного дихлорметана. Органическую фазу отделяли отстаиванием. Ее промывали дважды ледяной водой и затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 5:95 и затем 10:90 смесью этилацетата и циклогексана, получая 0,175 г (0,42 ммоль) продукта в форме бесцветного масла.
ЬС/Μδ (способ Α): Κΐ 10,9 мин, т/ζ 418 (МН+).
ИК (пленка, см-1): 1739, 1684.
1Н ЯМР (СБС13, δ м.д., 200 МГц): 7,8 (д, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 5,7 (септ., 1Н), 4,1 (д, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 1,9-1,6 (м, 4Н).
Пример 5 (соединение № 33). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-цианобифенил-3-
5.1. 4-(3 '-Цианобифенил-3 -илокси)пиперидин-1 -трет-бутилкарбоксилат.
Раствор 1,210 г (5,99 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 0,974 г (4,99 ммоль) 3'-гидроксибифенил-3-карбонитрила, 1,205 г (5,99 ммоль) 4-гидроксипиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата и 1,570 г (5,99 ммоль) трифенилфосфина в 12 мл тетрагидрофурана. Смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 15 г диоксида кремния и смесь упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 10:90 и затем 15:85 смесью этилацетата и циклогексана, получая 1,538 г (4,06 ммоль) продукта в форме бесцветного масла.
5.2. 3 '-(Пиперидин-4-илокси)бифенил-3 -карбонитрил.
1,508 г (3,98 ммоль) 4-(3'-цианобифенил-3-илокси)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата, полученного на стадии 5.1, растворяли в 13 мл дихлорметана. Добавляли 3,07 мл (39,84 ммоль) трифторуксусной
- 14 022076 кислоты и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь упаривали досуха и затем совместно упаривали дважды с 12 мл 1,2-дихлорэтана. Остаток забирали в смеси 18 мл дихлорметана и 9 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли отстаиванием и водную фазу экстрагировали 12 мл дихлорметана. Органические фазы промывали 18 мл воды и затем 18 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Их высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая 1,026 г (3,68 ммоль) продукта в форме оранжевого масла.
5.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(3'-цианобифенил-3 -илокси)пиперидин-1 -карбоксилат. Раствор 0,504 г (3 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола, 0,27 мл (3 ммоль) пиридина и 0,012 г (0,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 6 мл дихлорметана добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 0,296 г (1 ммоль) трифосгена в 7 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Затем добавляли раствор 0,835 г (3 ммоль) 3'(пиперидин-4-илокси)бифенил-3-карбонитрила, полученного на стадии 5.2, в 4,9 мл дихлорметана и затем 1,09 мл (6,6 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 11 мл дихлорметана и органическую фазу промывали 3 раза 25 мл ледяной воды. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 10:90 смесью этилацетата и циклогексана. Кристаллизацию затем осуществляли из н-гексана, получая 0,635 г (1,34 ммоль) продукта в форме твердого вещества белого цвета.
Температура плавления (°С): 80-82.
ЬС/Μδ (способ А): К 11,8 мин, т/ζ 473 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 2235, 1730.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 7,85 (м, 2Н), 7,7-7,5 (м, 2Н), 7,4 (т, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,0 (дд, 1Н),
5,8 (септ., 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,85-3,55 (м, 4Н), 2,0 (м, 4Н).
Пример 6 (соединение № 65). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2иламино)пиперидин-1-карбоксилат гидрохлорид (1:1)
Н
6.1. трет-Бутил 4-(5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь 0,678 г (3 ммоль) 2-бром-5-(трифторметил)пиридина, 0,901 г (4,5 ммоль) 4-аминопиперидин1- трет-бутилкарбоксилата и 0,829 г (6 ммоль) карбоната калия в 5 мл диметилсульфоксида нагревали при 100°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем добавляли 50 мл этилацетата и 15 мл воды. Органическую фазу отделяли отстаиванием и промывали дважды 15 мл воды и затем 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее высушивали над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 20:80 и затем 30:70 смесью этилацетата и циклогексана, получая 0,864 г (2,5 ммоль) продукта в форме твердого вещества белого цвета. Температура плавления (°С): 152.
6.2. (Пиперидин-4-ил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амин.
0,860 г (2,49 ммоль) 4-(5-(трифторметил)(пиридин-2-иламино)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата, полученного на стадии 6.1, растворяли в 8,5 мл дихлорметана. Добавляли 1,91 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Дихлорметан выпаривали и затем остаток совместно упаривали дважды с 10 мл 1,2-дихлорэтана. Остаток забирали в смеси 50 мл этилацетата, 10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и 5 мл 33%-го водного раствора гидроксида аммония. Органическую фазу отделяли отстаиванием. Продукт промывали 2 раза 10 мл воды и затем 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая 0,572 г (2,33 ммоль) продукта в форме твердого вещества грязнобелого цвета. Температура плавления (°С): 128.
6.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-(трифторметил)(пиридин-2-иламино)пиперидин-1карбоксилат.
Раствор 0,467 г (2,32 ммоль) 4-нитрофенил хлорформиата в 3 мл дихлорметана добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 0,781 г (4,64 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор2- пропанола, 0,38 мл (4,64 ммоль) пиридина и 0,014 г (0,11 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 1,5 мл дихлорметана. Смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение ночи и затем добавляли 0,569 г (2,32 ммоль) (пиперидин-4-ил)(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амина, полученного на стадии 6,2, и 1,22 мл (6,96 ммоль) диизопропилэтиламина в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 5 ч и затем упаривали. Остаток забирали в смеси 10 мл этилацетата, 50 мл простого диэтилового эфира и 20 мл воды. Органическую фазу отделяли отстаиванием и затем промывали 3 раза 20 мл 1М водного раствора карбоната калия. Водные фазы повторно экстрагировали 20 мл простого диэтилового эфира. Органические фазы промывали 20 мл воды и затем 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Их вы- 15 022076 сушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 15:85 и затем 20:80 смесью этилацетата и циклогексана, получая 0,766 г (1,74 ммоль) продукта в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 8,3 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,75 (септ., 1Н), 4,7 (д, 1Н), 4,1 (м, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н).
6.4. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-(трифторметил)(пиридин-2-иламино)пиперидин-1карбоксилат гидрохлорид (1:1).
0,75 г (1,71 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-иламино) пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 6.3, растворяли в 15 мл простого диизопропилового эфира. Добавляли 0,68 мл 5н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Смесь упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали в горячих условиях из смеси ацетона и простого диизопропилового эфира, получая 0,616 г (1,30 ммоль) продукта в форме белых кристаллов.
Температура плавления (°С): 225-235 (разложение).
ЬС/М§ (способ В): Κΐ 9 мин, т/ζ 440 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1740, 1673, 1624.
1Н ЯМР (СИзОИ, δ м.д., 400 МГц): 8,25 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,15 (септ., 1Н), 4,2 (м, 2Н), 4,0 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н).
Пример 7 (соединение № 120). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-хлорбензолсульфониламино)метил] пиперидин-1 -карбоксилат
7.1. 4-[(4-Хлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор 0,844 г (4 ммоль) 4-хлорбензолсульфонилхлорида в 5 мл дихлорметана добавляли по каплям к раствору 0,857 г (4 ммоль) 4-(аминометил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата, 0,99 мл (6 ммоль) диизопропилэтиламина и 0,024 г (0,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 9 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Органическую фазу промывали 10 мл воды и затем 4 мл 1н. водного раствора соляной кислоты, 2 раза 14 мл воды, 2 раза 14 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, 3 раза 14 мл воды и 14 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая 1,371 г (3,52 ммоль) продукта в форме оранжевой пасты, используемой в этом виде на следующей стадии.
7.2. 4-Хлор-Ю(пиперидин-4-илметил)бензолсульфонамид.
1,364 г (3,51 ммоль) 4-[(4-хлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата, полученного на стадии 7.1, растворяли в 11 мл дихлорметана. Добавляли 2,7 мл (35 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 4 ч и затем упаривали досуха. Остаток забирали в 11 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Водную фазу промывали 3 раза 11 мл простого диэтилового эфира и затем добавляли 1,6 мл 33%-го водного раствора гидроксида натрия. Осуществляли 3 раза экстракцию с помощью 11 мл дихлорметана и затем 3 раза 15 мл хлороформа. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая 0,847 г (2,93 ммоль) продукта в форме твердого вещества белого цвета.
7.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[(4-хлорбензолсульфониламино)метил]пиперидин-1карбоксилат.
Раствор 0,59 г (2,93 ммоль) 4-нитрофенил хлорформиата в 6 мл дихлорметана добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 0,984 г (5,86 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанола, 0,48 мл (5,86 ммоль) пиридина и 0,015 г (0,17 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 6 мл дихлорметана. Смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение ночи и затем добавляли смесь 0,846 г (2,93 ммоль) 4-хлор-Ж(пиперидин-4-илметил)бензолсульфонамида, полученного на стадии
7.2, и 1,21 мл (7,33 ммоль) диизопропилэтиламина в 9 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и затем упаривали досуха. Остаток забирали в смеси 16 мл этилацетата и 56 мл простого диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 4 раза 50 мл воды и затем 70 мл 1М водного раствора карбоната натрия, 70 мл воды и 70 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 25:75 смесью этилацетата и циклогексана. Кристаллизацию осуществляли из н-гексана, получая 0,849 г (1,75 ммоль) продукта в форме твердого вещества белого цвета.
Температура плавления (°С): 136-138.
ЬС/М§ (способ С): Κΐ 6,4 мин, т/ζ 483 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 3272, 1726.
1Н ЯМР (ϋϋΟ,, δ м.д., 400 МГц): 7,85 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 5,75 (септ., 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,20 (м,
- 16 022076
2Н), 2,90 (м, 4Н), 1,75 (м, 3Н), 1,15 (м, 2Н).
Пример 8 (соединение № 166). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(3-хлорфенил)уреидо]пиперидин-1 -карбоксилат
Н Н
8.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор 3,02 г (15 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному до 0°С, 3,15 мл (30 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола, 2,42 мл (30 ммоль) пиридина и 0,091 г (0,75 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 10 мл дихлорметана. Смесь оставляли для реакции при температуре окружающей среды в течение ночи. Ее охлаждали до 0°С и добавляли частями 3,00 г (15 ммоль) (пиперидин-4-ил)трет-бутилкарбамата и затем добавляли по каплям 6,55 мл (37,5 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч и упаривали. Остаток забирали в смеси 20 мл этилацетата, 30 мл воды и 60 мл простого диэтилового эфира. Органическую фазу отделяли отстаиванием. Ее промывали 30 мл воды и затем 4 раза 30 мл 1М водного раствора карбоната натрия, 2 раза 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая 5,18 г (13,1 ммоль) продукта в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Температура плавления (°С): 104-106.
ИК (КВг, см-1): 1731, 1678.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 5,65 (септ., 1Н), 4,3 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,4-1,2 (м+с, 11Н).
8.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат гидрохлорид.
5,10 г (12,93 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 8.1, растворяли в 18 мл дихлорметана и добавляли при перемешивании 5,2 мл 5н. раствора соляной кислоты в изопропаноле. Через 3 ч добавляли еще 2,6 мл раствора соляной кислоты. Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь упаривали досуха. Добавляли 50 мл простого диизопропилового эфира. Перемешивание продолжали в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и затем высушивали под вакуумом в присутствии пентоксида фосфора, получая 4,27 г (12,9 ммоль) продукта в форме грязно-белого порошка.
Температура плавления (°С): 204-206.
ИК (КВг, см-1): 1731.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 200 МГц): 8,2 (м, 3Н), 6,6 (септ., 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,4-2,9 (м, 3Н), 2,0 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н).
8.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[3-(3-хлорфенил)уреидо]пиперидин-1-карбоксилат.
0,30 мл (1,72 ммоль) диизопропилэтиламина и затем 0,230 г (1,5 ммоль) 3-хлорфенилизоцианата в растворе в 3 мл дихлорметана добавляли к суспензии 0,545 г (1,65 ммоль) 2,2,2-трифтор-1(трифторметил)этил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат гидрохлорида, полученного на стадии 8.2, в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Ее упаривали досуха. Остаток забирали в смеси 40 мл этилацетата и 10 мл воды. Органическую фазу отделяли отстаиванием. Ее промывали 10 мл воды и затем 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты, 10 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Продукт высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 30:70 и затем 40:60 смесью этилацетата и циклогексана.
Перекристаллизацию осуществляли в горячих условиях из смеси этилацетата и н-гексана, получая 0,51 г (1,14 ммоль) продукта в форме белого кристаллического порошка.
Температура плавления (°С): 204-206.
ЬС/Μδ (способ Ό): Κΐ 1,27 мин, т/ζ 448 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1725, 1683.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 400 МГц): 8,55 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,55 (септ., 1Н), 6,35 (д, 1Н), 3,9 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н).
Пример 9 (соединение № 87). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[2-(4-хлорфенокси)-2метилпропиониламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат
О
9.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат гидрохлорид.
- 17 022076
Как описано в предыдущих примерах 2, 6.3 и 7.3, смесь 0,41 мл (3,91 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор2-пропанола, 0,32 мл (3,91 ммоль) пиридина, 0,023 г (0,19 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 0,75 г (3,72 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата в растворе в 13 мл дихлорметана оставляли для реакции при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 0,84 г (3,90 ммоль) (пиперидин-4-ил)метил-третбутилкарбамата и 2,1 мл (11,7 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Органическую фазу промывали 5 раз 25 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и затем 2 раза 25 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Ее высушивали над сульфатом магния, получая 1,6 г продукта в форме масла.
Продукт забирали в 9,7 мл (39 ммоль) 4н. раствора соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем упаривали досуха. Остаток забирали в простом диэтиловом эфире, и продукт фильтровали и высушивали под вакуумом, получая 0,91 г (2,64 ммоль) продукта в форме грязно-белого порошка.
Температура плавления (°С): 177-178.
ИК (КВг, см-1): 1716.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 200 МГц): 7,95 (м, 3Н), 6,55 (септ., 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 1,85 (м, 3Н), 1,15 (м, 2Н).
9.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропиониламино]метил} пиперидин-1-карбоксилат.
0,10 г (0,29 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат гидрохлорида, полученного на стадии 9.1, и 0,071 г (0,29 ммоль) 2-(4-хлорфенокси)-2метилпропионилхлорида растворяли в 1,5 мл дихлорметана. Добавляли 0,13 мл (0,73 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 1,5 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 2 мл 1н. водного раствора соляной кислоты, затем фильтровали через гидрофобный картридж и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с градиентом от 10:90 до 40:60 этилацетата и циклогексана, в течение 15 мин, получая 0,089 г (0,176 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 77-78.
ЬС/Μδ (способ Ό): Κΐ 1,44 мин, т/ζ 505 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1749, 1655.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 400 МГц): 8,2 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 6,9 (д, 2Н), 6,55 (септ., 1Н), 3,9 (м, 2Н), 3,0-2,85 (м, 4Н), 1,7 (м, 1Н), 1,55 (д, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,0 (м, 2Н).
Пример 10 (соединение № 191). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(3-метил-3фенилуреидо)этил] азетидин-1 -карбоксилат
10.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(2-аминоэтил)азетидин-1-карбоксилат гидрохлорид.
Как описано в предыдущем примере 9.1, смесь 1,65 мл (15,63 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанола, 1,27 мл (15,63 ммоль) пиридина, 0,090 г (0,74 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 3,0 г (14,88 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата в растворе в 50 мл дихлорметана оставляли для реакции при температуре окружающей среды в течение ночи. Половину раствора удаляли. Добавляли 1,853 г (7,83 ммоль) (2-(азетидин-3-ил)этил)трет-бутилкарбамата, 4,19 мл (23,49 ммоль) диизопропилэтиламина и 20 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Органическую фазу затем промывали 3 раза 50 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и затем 50 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Ее высушивали над сульфатом магния и упаривали досуха, получая 3,00 г продукта.
Продукт забирали в 19 мл (76 ммоль) 4н. раствора соляной кислоты в диоксане. Добавляли дополнительные 20 мл диоксана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Ее упаривали досуха, получая 2,50 г (7,56 ммоль) продукта в форме масла, которое затвердевало.
Температура плавления (°С): 116-117.
ИК (КВг, см-1): 1731.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 200 МГц): 8,0 (м, 3Н), 6,5 (септ., 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 2,75 (м, 3Н),
1,9 (м, 2Н).
10.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[2-(3-метил-3-фенилуреидо)этил]азетидин-1карбоксилат.
0,112 г (0,34 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил-3-(2-аминоэтил)азетидин-1-карбоксилат гидрохлорида, полученного на стадии 10.1, растворяли в 2 мл дихлорметана. Добавляли 0,054 г (0,32 ммоль) Ы-метил-Ы-фенилкарбамоилхлорида и 0,15 мл (0,85 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Органическую фазу промывали 3 раза 2 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и затем 2 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Ее вы- 18 022076 сушивали фильтрацией через гидрофобный картридж и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с градиентом от 15:85 до 45:55 этилацетата и циклогексана, в течение 15 мин, получая 0,06 г (0,14 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 101-102.
ЬС/М8 (способ Ό): Р1 1,2 мин, т/ζ 428 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 3353, 1738, 1643.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 400 МГц): 7,4 (м, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 6,45 (септ, 1Н), 6,0 (т, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,0 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 1,7 (м, 2Н).
Пример 11 (соединение № 113). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(нафталин-1-сульфониламино)метил] пирролидин-1 -карбоксилат
11.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3 -(аминометил)пирролидин-1 -карбоксилат гидрохлорид.
Процедура является той же самой, как описано в примере 10.1. Используя 1,56 г (7,83 ммоль) (пирролидин-3-илметил)трет-бутилкарбамата (вместо (2-(азетидин-3-ил)этил)трет-бутилкарбамата), получают 1,51 г (4,56 ммоль) продукта в форме масла, используемого в этой форме на следующей стадии. Твердый образец получают, растирая из этилацетата.
Температура плавления (°С): 190°С (разложение).
ИК (КВг, см-1): 1732.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 200 МГц): 7,90 (м, 3Н), 6,55 (септ, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н).
11.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[(нафталин-1-сульфониламино)метил]пирролидин-1карбоксилат.
Процедура является той же самой, как описано в примере 10.2. Используя 0,10 г (0,30 ммоль) 2,2,2трифтор- 1 -(трифторметил)этил-3 -(аминометил)пирролидин-1 -карбоксилат гидрохлорида, полученного на стадии 11.2, 0,066 г (0,29 ммоль) нафталин-1-сульфонилхлорида и 0,13 мл (0,76 ммоль) диизопропилэтиламина, получают после очистки хроматографией на силикагеле, 0,096 г (0,20 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 135-136.
ЬС/М8 (способ С): Р1 4,88 мин, т/ζ 485 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1732.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 400 МГц): 8,65 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (м, 3Н), 7,75-7,60 (м, 3Н), 6,45 (септ, 1Н), 3,45-3,20 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1, 55 (м, 1Н).
Пример 12 (соединение № 220). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[1-(4-хлорбензолсульфониламино)циклопропил] азетидин-1 -карбоксилат
12.1. 3-(1 -Аминоциклопропил)азетидин-1 -трет-бутилкарбоксилат.
10,5 мл (35 ммоль) тетраизопропоксида титана (Т1(О1Рг)4) и затем по каплям 21 мл (63 ммоль) 3М раствор этилмагний бромида в простом диэтиловом эфире добавляли, под атмосферой азота, к раствору 4,8 г (26,34 ммоль) 4-цианоазетидин-1-трет-бутилкарбоксилата в 150 мл простого диэтилового эфира. Смесь перемешивали в течение 40 мин и затем добавляли по каплям 9 мл (71 ммоль) комплекса трифторида бора и эфирата (ВР3Е12О). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Добавляли 100 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Смесь фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли отстаиванием. Ее высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 90:10 смесью дихлорметана и метанола, получая 1,91 г (9,0 ммоль) продукта в форме бесцветного масла, которое медленно затвердевало.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 3,65 (т, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 1,45 (с, 2Н), 1,15 (с, 9Н), 0,35 (м, 2Н), 0,20 (м, 2Н).
12.2. 3-[1-(4-Хлорбензолсульфониламино)циклопропил]азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
0,35 г (1,65 ммоль) 3-(1-аминоциклопропил)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилата, полученного на стадии 12,1, 0,6 мл (3,44 ммоль) диизопропилэтиламина и 0,34 г (1,61 ммоль) 4-хлорбензолсульфонил хлорида растворяли в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Добавляли 20 мл дихлорметана и осуществляли промывку с использованием 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты, затем 10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и 10 мл насыщен- 19 022076 ного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали через гидрофобный картридж и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 95:5 смесью дихлорметана и метанола, получая 0,30 г (0,77 ммоль) продукта в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 7,85 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 0,80 (с, 4Н).
12.3. ^(1-(Азетидин-3-ил)циклопропил)-4-хлорбензолсульфонамидгидрохлорид.
0,30 г (0,78 ммоль) 3-[1-(4-хлорбензолсульфониламино)циклопропил]азетидин-1-трет-бутилкарбоксилата, полученного на стадии 12.2, растворяли в 10 мл метанола. Добавляли 0,2 мл (1,58 ммоль) триметилсилилхлорида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительные 0,2 мл триметилсилил хлорида и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и затем остаток забирали в этилацетате и упаривали досуха, получая 0,28 г продукта в форме твердого вещества белого цвета, используемого в этом виде.
12.4. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-3-[1-(4-хлорбензолсульфониламино)циклопропил] азетидин-1-карбоксилат.
Раствор 2,0 г (9,9 ммоль) 4-нитрофенил хлорформиата в 10 мл дихлорметана добавляли по каплям к раствору 2,50 г (14,9 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола и 1,90 мл (23,5 ммоль) пиридина в 40 мл дихлорметана. Смесь оставляли для реакции при температуре окружающей среды в течение ночи.
мл этого раствора извлекали и добавляли 0,28 г (0,87 ммоль) ^(1-азетидин-3-ил-циклопропил)-4хлорбензолсульфонамид гидрохлорида, полученного на стадии 12,3, и 1,3 мл (7,46 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали в течение 8 ч. Промывку осуществляли 2 раза с использованием 10 мл 0,5н. водного раствора соляной кислоты и затем 3 раза с использованием 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу фильтровали через гидрофобный картридж и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 95:5 смесью дихлорметана и метанола, получая 0,32 г (0,66 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 108-109.
ЬС/М8 (способ С): К! 4,97 мин, т/ζ 481 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1761, 1736.
1Н ЯМР (ДМСО, δ м.д., 400 МГц): 8,55 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 6,45 (септ., 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 0,65 (м, 2Н), 0,60 (м, 2Н).
Пример 13 (соединение № 231). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4-карбамоилпиразол-1илметил)пиперидин-1 -карбоксилат
13.1. 4-(4-Карбамоилпиразол-1-илметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
2,15 г (10 ммоль) 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата, 2,11 мл (15 ммоль) триэтиламина и 0,06 г (0,5 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 15 мл дихлорметана под атмосферой аргона. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли по каплям раствор 1,60 г (14 ммоль) метансульфонилхлорида в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при температуре ванны со льдом в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли 20 мл воды и 20 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяли отстаиванием и промывали 20 мл 0,5н. водного раствора соляной кислоты, затем дважды 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая 2,96 г (10 ммоль) мезилата в форме оранжевого масла.
1,76 г (6 ммоль) этого продукта повторно растворяли в 6 мл Ν,Ν-диметилформамида. 0,76 г (6,9 ммоль) 1Н-пиразол-4-карбоксамида и 1,24 г (9 ммоль) карбоната калия добавляли при перемешивании и смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Добавляли 30 мл этилацетата и твердое вещество отфильтровывали и промывали 6 мл 1:5 смеси Ν,Ν-диметилформамида и этилацетата и затем 6 мл этилацетата. Фильтраты упаривали досуха. Остаток забирали в 50 мл 95:5 смесь хлороформа и метанола.
Нерастворимый материал отфильтровывали и промывали дважды 95:5 смесью хлороформа и метанола. Фильтраты упаривали досуха и остаток перекристаллизовывали в горячих условиях из этилацетата, получая 0,98 г (3,17 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 190-192.
1Н ЯМР (СПС13, δ м.д., 200 МГц): 7,80 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 5,55 (м, 2Н), 4,05 (уш.д, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,45 (уш.д, 2Н), 1,80 (с, 9Н), 1,20-1,00 (м, 2Н).
13.2. 1-(Пиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорид.
Суспензию 0,96 г (3,11 ммоль) 4-(4-карбамоилпиразол-1-илметил)пиперидин-1-третбутилкарбоксилата, полученного на стадии 13.1, в 25 мл 5н. раствора соляной кислоты (124 ммоль) в изопропаноле перемешивали в течение ночи. Ее упаривали досуха и затем совместно упаривали дважды
- 20 022076 с 25 мл этилацетата. Продукт повторно суспендировали в 25 мл этилацетата. Продукт фильтровали, промывали дважды 10 мл этилацетата и высушивали под вакуумом, получая 0,91 г (3,23 ммоль) продукта в форме белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО+П2О, δ м.д., 200 МГц): 8,15 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 4,05 (д, 2Н), 3,25 (уш.д, 2Н), 2,80 (уш.т, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,60 (уш.д, 2Н), 1,45-1,25 (м, 2Н).
13.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-(4-карбамоилпиразол-1 -илметил)пиперидин-1 карбоксилат.
Раствор 0,605 г (3 ммоль) 4-нитрофенил хлорформиата в 5 мл дихлорметана добавляли по каплям к раствору 1,00 г (6 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола, 0,49 мл (6 ммоль) пиридина и 0,036 г (0,3 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 5 мл дихлорметана. Смесь оставляли для реакции при температуре окружающей среды в течение ночи.
Этот раствор добавляли по каплям под атмосферой аргона к раствору, охлажденному в ванне со льдом, 0,84 г (3 ммоль) 1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид гидрохлорида, полученного на стадии 13.2, и 2,2 мл (13 ммоль) диизопропилэтиламина в смеси 15 мл Ν,Ν-диметилформамида и 7 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и упаривали под вакуумом. Остаток забирали в 50 мл этилацетата и добавляли 2,8 г (20 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивали энергично в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дважды 25 мл этилацетата. Фильтрат затем промывали дважды 10 мл полунасыщенного водного раствора хлорида натрия и затем дважды 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Фильтрат высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 97:3, затем 95:5 и 92:8 смесью дихлорметана и метанола, получая 1,0 г продукта в форме твердого вещества белого цвета, загрязненного приблизительно 3 мол.% 4-нитрофенил-4-(4-карбамоилпиразол-1 -илметил)пиперидин-1 -карбоксилата.
0,80 г этого продукта повторно растворяли в 15 мл этилацетата. Добавляли 0,2 г 10%-го палладия на угле и смесь перемешивали под атмосферой водорода 2 бар в течение 3 ч. Затем ее фильтровали через целит. Ополаскивание осуществляли 4 раза с использованием 10 мл этилацетата и фильтрат упаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 97:3, затем 95:5 и затем 92:8 смесью дихлорметана и метанола, получая 0,75 г продукта в форме твердого вещества белого цвета. Перекристаллизацию осуществляли в горячих условиях из смеси этилацетата и простого диизопропилового эфира, получая 0,68 г (1,69 ммоль) продукта в форме белого порошка.
Температура плавления (°С): 98-118.
ЬС/Μδ (способ Ό): Κΐ 0,97 мин, т/ζ 403 (МН+).
ИК (КВг, см-1): 1722, 1656.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 400 МГц): 7,90 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 5,75 (септет, 1Н), 5,55 (м, 2Н), 4,20 (уш.т, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н).
Пример 14 (соединение № 234). 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(5-карбамоилпиразин-2иламино)этил] пиперидин-1 -карбоксилат
14.1. 4-[2-(5-Карбамоилпиразин-2-иламино)этил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 1,12 г (7,15 ммоль) 5-хлорпиразин-2-карбоксамида, 1,95 г (8,58 ммоль) 4-(2аминоэтил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата и 1,18 г (8,58 ммоль) карбоната калия в 1,4 мл диметилсульфоксида, нагревали в течение 5 ч при 100°С под атмосферой аргона и при перемешивании. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 25 мл этилацетата и 25 мл воды. Органическую фазу отделяли отстаиванием и промывали 3 раза 25 мл воды и затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 97:3, затем 95:5 и 93:7 смесью дихлорметана и метанола, получая 1,99 г (5,69 ммоль) продукта в форме светло-желтой пасты.
1Н ЯМР (СИС13, δ м.д., 200 МГц): 8,65 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,80-1,60 (м, 5Н), 1,50 (с, 9Н), 1,35-1,10 (м, 2Н).
14.2. 5-(2-(Пиперидин-4-ил)этиламино)пиразин-2-карбоксамид дигидрохлорид.
1,98 г (5,68 ммоль) 4-[2-(5-карбамоилпиразин-2-иламино)этил]пиперидин-1-третбутилкарбоксилата, полученного на стадии 14.1, растворяли в 20 мл дихлорметана. Добавляли 13 мл 5н. раствора соляной кислоты в изопропаноле и смесь перемешивали в течение ночи. Ее упаривали досуха и затем совместно упаривали дважды с 50 мл этилацетата. Остаток забирали в 17 мл этилацетата и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали 2 раза 5 мл этилацетата и высушивали под вакуумом, получая 1,78 г (5,54 ммоль) продукта в форме твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (ДМСО+И2О, δ м.д., 200 МГц): 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 3,25 (уш.д, 2Н), 2,80
- 21 022076 (т, 2Η), 1,90 (уш.д, 2Η), 1,70-1,15 (м, 5Η).
14.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)этил-4-[2-(5-карбамоилпиразин-2-иламино)этил]пиперидин-1карбоксилат.
Раствор 1,01 г (5 ммоль) 4-нитрофенил хлорформиата в 8,5 мл дихлорметана добавляли по каплям к раствору, охлажденному под аргоном в ванне со льдом, 1,69 г (10 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанола, 0,82 мл (10 ммоль) пиридина и 0,030 г (0,25 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 8,5 мл дихлорметана. Смесь оставляли для реакции при температуре окружающей среды в течение ночи.
Этот раствор добавляли по каплям под атмосферой аргона и при перемешивании к смеси, охлажденной в ванне холодной воды, 1,62 г (5,04 ммоль) 5-(2-(пиперидин-4-ил)этиламино)пиразин-2карбоксамид дигидрохлорида, полученного на стадии 14.2, и 3,75 мл (22 ммоль) диизопропилэтиламина в 11 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и упаривали под вакуумом. Остаток забирали в 110 мл этилацетата и добавляли 4,7 г (34 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивали энергично в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дважды 30 мл этилацетата. Фильтрат затем промывали 3 раза 16 мл полунасыщенного водного раствора хлорида натрия и затем 3 раза 16 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Фильтрат высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, осуществляя элюирование с 90:10 смесью этилацетата и циклогексана и затем с этилацетатом, получая 1,6 г продукта. Его повторно растворяли в 90 мл этилацетата и промывали 3 раза 7,5 мл 1М раствора водного карбоната калия и затем дважды 7,5 мл воды. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали, получая 1,57 г продукта. Перекристаллизацию осуществляли в горячих условиях из смеси этилацетата и простого диизопропилового эфира, получая 1,31 г (2,95 ммоль) продукта в форме светло-желтого порошка.
Температура плавления (°С): 156-158.
ЬС/М8 (способ Ό): К 1,16 мин, т/ζ 444 (ΜΗ+).
ИК (КВг, см-1): 1725, 1675.
1Η ЯМР (ДМСО, δ м.д., 400 МГц): 8,65 (с, 1Η), 8,10 (с, 1Η), 7,45 (уш.с, 1Η), 5,75 (септет, 1Η), 5,55 (уш.с, 1Η), 4,70 (уш.с, 1Η), 4,15 (уш.т, 2Η), 3,50 (уш.с, 2Η), 2,90 (м, 2Η), 1,80-1,20 (м, 7Η).
Химические структуры и физические свойства нескольких примеров соединений согласно изобретению проиллюстрированы в следующей табл. 1. В этой таблице:
Т.пл. (°С) обозначает температуру плавления соединения в градусах Цельсия;
(т/ζ) обозначает молекулярный ион, наблюдаемый в масс-спектрометрии (ЬС/М8);
(МН+) обозначает молекулярный ион с протонированием;
((М-Η)-) обозначает молекулярный ион с потерей протона;
(М+) обозначает молекулярный ион с потерей электрона;
(МЫ+АСЦ) обозначает молекулярный ион в форме аддукта с ацетонитрилом;
(ММИ4+) обозначает молекулярный ион в форме аддукта с аммиаком;
(МАСО2-) обозначает молекулярный ион в форме аддукта с ацетатным ионом; в столбцах Ζ и А означает, что Ζ и/или А отсутствуют;
в столбце Соль - обозначает связь в форме свободного основания и ΗΟ обозначает связь в форме гидрохлорида;
NС обозначает цианогруппу;
-(с-проп) обозначает циклопропиленильную группу;
-МИС-(с-проп)- обозначает группу
Соединения, описанные в табл. 1, были получены согласно способам, описанным выше.
Времена удерживания (К!) нескольких соединений табл. 1, измеренные анализом ЬС/М8 согласно одному из способов А, В, С, Ό или Е, описанных выше, проиллюстрированы в табл. 2.
Вращения плоскости поляризации ([а]с), полученные для энантиомерных соединений 22, 23, 24 и из табл. 1, и условия для измерения [а]с даны в табл. 3.
- 22 022076
Таблица 1
№ К Ζ А т η Соль Т.пл. (°С) Т.С/М8 (т/ζ)
1. 4-С1-фенил - - 1 1 - 60-62 390 (МН+)
2 3-СН3-фенил - - 1 1 масло - 411 (МН+АСЫ)
3. 2-СРгфенип - - 1 1 масло - 465 (МН+АСЫ)
4. 2-СН3О-фенил - - 1 1 масло - 427 (МН+АСЧ)
5. ТЧС-фенил - - 1 1 - 54-56 398 (ΜΝΗ4+)
6 4-СН®НСО-фенил - - I 1 масло - 413 (МН+)
7. нафт-1-ил - 1 1 масло - 447 (МН+АС14)
8. бензоксазол-2-ил - - 1 1 - 71-73 397 (МН+)
9. 5-Р-бенз[д]изоксазол- 3-ил 1 1 127-129 415(МН+)
10. 6-Р-бенз[4]изоксазол- 3-ил 1 1 91-93 415(МН+)
11. 2-оксобензим идазол-1 - ил 1 1 196-198 412 (МН+)
12. 5-С1-2- океобензимидазол-1 - ил 1 -I 231-233 446 (МН+)
13. 5-СР3-бензотриазол-1 - ил 1 1 127-129 465 (МН+)
14, 5-(4-Р-фенил-1,3,4- оксадиазол-2-ил 1 1 113-115 442 (МН+)
15. 6-Р-индазол-З-ил - - 1 1 - 137-141 414 (МН+)
16. фенил СН2 - 1 1 масло 411 (ΜΗ+ΑΌΝ)
17. 3-(4-С1- фенил)изоксазол-5-ил сн2 1 1 91-93 471 (МН+)
18. 4-С1-фенил (СН2)2 - 1 1 масло 435 (ΜΝΗ,-)
19. 4-С1-фенил с=с - 1 1 масло 414 (МН+)
20. 3 -(4-Р-фенил)фенил - О 0 0 68-69 438 (МН+)
- 23 022076
21, }-(3-14С-фенил)фенил - О 0 0 масло - 444 (М+)
22. 3-(4-Р-фенил)фенил - О 0 1 - 72-73 452 (МН+)
23, И4-Р-фенил)фенил - О 0 1 - 72-73 452 (МН+)
24, 3-(3-МС-фенил)фенил - О 0 1 масло 476 (ΜΝΗ4+)
25, 3-(3-Г4С-фенил)фенил - 0 0 1 масло 476 (ΜΝΗ4+)
26, 4-Р-фенил - 0 1 1 масло - 389 ((М-Н)-)
27. 3-Н21ЧСО-фенил - О 1 1 - 121-123 415 (МН+)
28. ШРХСО-фснил - О 1 1 - 153-155 415 (МН+)
29. 3 - (3-Р-фени л)фени л - О 1 1 масло 466 (МН+)
30. 3 - (4-Р-фени л)фени л - О 1 1 - 78-80 466 (МН+)
31. 3-(3-С1-фенил)фенил - О 1 1 - 70-72 482 (МН+)
32. 3-(4-С1-фенил)фенил - О 1 1 - 98-100 482 (МН+)
33. 3-(ЗЮС-фенил)фенил - О 1 1 - 80-82 473 (МН+)
34. 3-(4ЮС-фенил)фенил - О 1 1 - 73-77 473 (МН+)
35. 4-(ЗЮС-фенил)фенил - О 1 1 - 87-89 473 (МН+)
36. 4-(4ЮС-фенил)фенил - О 1 1 - 141-143 473 (МН+)
37. 3-(3-СН3О- фенил)фенил О 1 1 масло 478 (МН+)
38. 3-(4-ОН3О- фенил)фенил О 1 1 масло 478 (МН+)
39. 4-С1-нафт-1-ил - о 1 1 88-90 514(МАСОг_)
40. нафт-2-ил - о 1 1 113-115 422 (МН+)
41. 6-14С-нафт-2-ил - о 1 1 127-129 447 (МН+)
42. 6-СН3О-нафт-2-ил - о 1 1 120-122 452 (МН+)
43. 7-СН,О-нафт-2-ил - о 1 1 98-100 452 (МН+)
44. пиридин-4-ил - о 1 1 масло - 373 (МН+)
45. 6-(3-ΝΟ- фенил) пириди и-2-и л о 1 1 124-126 474 (МН+)
46. 5-(3-ΝΟ- фенил) пириди и-3-и л о 1 1 138-140 474 (МН+)
47. 6-(3-НС- фенил)ппримидин-4- ил о 1 1 129-133 475 (МН+)
48. 6- (4-Р-фени л) пиразнн- 2-ил О 1 1 107-109 468 (МН+)
49. 6-(3-ЯС- фенил)пиразин-2-ил О 1 1 122-124 475 (МН+)
50. З-ЕРМСО-фенил - ОСН- 1 1 - 109-111 429 (МН+)
51. 4-С1-нафт-1-ил - ООН·. 1 1 - 141-143 470 (МН+)
52. 3-(3-МС-фенил)фенил - осн2 1 1 - 83-85 487 (МН+)
53. 3-(4->1С-фенил)фенил - ОСН; 1 1 - 109-111 487 (МН+)
- 24 022076
54. 4-(3-№2-фенил)фенил - ОСН2 1 1 - 109-111 487 (МН+)
55. 4-(4-МС-фенил)фснил - ОСН2 1 1 - 133-135 487 (МН+)
56. нафт-2-ил - ОСН, 1 1 - 71-73 436 (МН+)
57. 5-СН;О-нафт-2-ил - ОСИ, 1 1 - 107-109 466 (МН+)
58. 7-СН3О-нафт-2-ил - ОСИ, 1 1 - 120-122 466 (МН+)
59. 6-РС-нафт-2-ил - оси. 1 1 - 106-108 461 (МН+)
60. 4-фенил-фенил - О|СН:)> 1 1 - 97-99 476 (МН+)
61. 4-С1-нафт-1-ил - О(СН2)2 1 1 - 86-88 483 (М+)
62. 6-В г-пиридин -2 -и л - ΝΗ 1 1 НС1 163-167 450 (МН+)
63. 5-НС-ш1ридин-2-ит - ΝΗ 1 1 - 138-140 397 (МН+)
64. 5-Н2МСО-шфидин-2- нл ΝΗ 1 1 193-195 415 (МН+)
65. 5 -СР3 -пиридин-2-и л - ΝΗ 1 1 НС1 225-235 440 (МН+)
66. 4-СР3 -пиримндин-2 - ил - ΝΗ 1 1 - 111-115 441 (МН+)
67. 2-Вг-пиримидин-4-ил - ΝΗ 1 1 - 147-149 451 (МН+)
68. 6-(4-Р- фе нил)пириди и- 2-ил ΝΗ 1 1 91-93 466 (МН+)
69. б-(3-№2- фенил)п иридин-2 - ил ΝΗ 1 1 113-115 473 (МН+)
70. 2-(3-ΝΟ- фенн л)п иримидин -4- ил ΝΗ 1 1 151-153 474 (МН+)
71. б-СТпиридин-2-ил - РНСН, 1 1 - 57-59 420 ((М-Н)-)
72. пиридин-4-ил - 8 1 1 масло - 389 (МН+)
73. фенил - 8О2 1 1 масло 437 (ΜΝΗ4+)
74. 4-Р-фенил - СО 1 1 масло 402 (МН+)
75. 4-С1-фенил - СО 1 1 масло 418 (МН+)
76. 4-С1-фенил - СОГ4Н 1 1 - 156-157 431 ((М-Н)-)
ΊΊ. 4-СН3-фенил - ΟΟΝΗ 1 1 - 194-195 413 (МН+)
78. индол-Рил - ΟΟΝΗ 1 1 - 158-160 436 ((М-Н)-)
79. 3-С1-бензо[Ь]тиофен- 2-ил ΟΟΝΗ 1 1 146-147 487 ((М-Н)-)
80. 4-С1-фенил ОСИ, ΟΟΝΗ 1 1 115-116 461 ((М-Н)-)
81. фенил (£)-СН=СН ΟΟΝΗ 0 0 134-135 397 (МН+)
82. фенил (£)-СН=СН ΟΟΝΗ 1 1 143-145 425 (МН+)
83. 4-С1-фенил - ΟΟΝΗΟΗ; 1 1 - 149-151 447 (МН+)
84. индол-Рил - οονηοη2 1 1 - 145-147 452 (МН+)
85. 3-С1-бенэо[Ь]тиофен- 2-ил ΟΌΝΗΟΗ; 1 1 126-127 503 (МН+)
86. 4-С1-фенил ОСИ: ΟΌΝΗΟΗ; 1 1 81-82 477 (МН+)
87. 4-С1-фенил ОС(СН3)2 οονηοη2 1 1 77-78 505 (МН+)
- 25 022076
88. фенил (Е)-СН=СН СОГ4НСН2 0 1 - 125-126 425 (ΜΗ+)
89. фенил (Е)-СН=СН соынсн2 1 1 - 137-138 439 (ΜΗ+)
90. 4-С1-фенил осн2 СО1ЧНСН2 0 1 масло 463 (ΜΗ+)
91. индол-Пил - еопн(С1Н)2 1 1 - 113-115 466 (ΜΗ+)
92. фенил сн2 СОИН(СН2)2 0 0 - 78-79 413 (ΜΗ+)
93. 4-С1-фенил оси. сомтапп 0 0 масло 463 (ΜΗ+)
94. фенил (Е)-СН=СН СОП1Н(СН2)2 0 0 - 119-120 425 (ΜΗ+)
95. 2 -СН3 0-5 -Вг-фени л - 5Ο2ΝΗ 0 0 - 61 515 (ΜΗ+)
96. 2-Р-4-Вг-фенил - 5Ο2ΝΗ 0 0 - 96-97 502 ((М-Н)-)
97. индан-5-ил - 8Ο2ΝΗ 0 0 - 88-89 445 ((М-Н)-)
98. 4-фенил-фенил - 8Ο2ΝΗ 0 0 - 146-147 481 ((М-Н)-)
99. 4-СН3-нафт-1-ил - 8Ο2ΝΗ 0 0 - 163-164 471 (МН+)
100. 5-С1-тиен-2-ил - 8Ο3ΝΗ 0 0 - 151-152 445 ((М-Н)-)
101. 5-Вг-тиен-2-ил - 8Ο-ΝΙΙ 0 0 - 125-126 489 ((М-Н)-)
102. бензо [Ъ]тиофен-2-ил - 5Ο2ΝΗ 0 0 - 189-190 427 (МН+)
103. 3-С1-фенил - δΟ:ΝΗ 1 1 - 115-116 467 ((М-Н)-)
104. 4-С1-фенил - δΟ2ΝΗ 1 1 - 153-155 469 (МН+)
105- 2-ОН3О-5-Вг-фенил - 5Ο2ΝΗ 1 1 149-150 541 ((М-Н)-)
106. нафт-Пил - 80; Ν Η 1 1 117-118 483 ((М-Н)-)
107. нафт-2-ил - 8Ο;ΝΗ 1 1 157-158 483 ((М-Н)-)
108. фенил сн2 5Ο;ΝΗ 0 0 - 118-119 419 ((М-Н)-)
109. фенил сн2 5Ο;ΝΙΙ 1 1 - 143-145 449 (мн+)
ПО. 4-С1-фенил - δο-Νΐιαπ 0 0 - 98-99 455 (МН+)
111. 3-С1-фенил - 5Ο;ΝΗ0Η; 0 1 - 61-62 469 (МН+)
112. 4-С1-феннл - δΟ2ΝΗ0Η2 0 1 - 117-118 469 (МН+)
113. нафт-Пил - 8Ο2ΝΗ0Η2 0 1 - 135-136 485 (МН+)
114. нафт-2-ил - 8Ο2ΝΗ0Η2 0 1 - 134-135 485 (МН+)
115. фенил - 5Ο;ΝΗ€Η; 1 1 - 82-84 449 (МН+)
116. 2-Р-фенил - 5Ο;ΝΗ€Η; 1 1 - 108-110 467 (МН+)
117. 4-Р-фенил - 5Ο;ΝΗΟΗ2 1 1 - 103-105 467 (МН+)
118. 2-С1-феннл - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 98-100 483 (МН+)
119. 3-СПфенил - δΟ-ΝΗΟΗ; 1 1 - 59-60 481 ((М-Н)-)
120. 4-С1-феннл - 5Ο-ΝΗΟΗ2 1 1 - 136-138 483 (МН+)
121. 2-СН3-фенил - δΟ-ΝΗΟΗ; 1 1 81-83 463 (МН+)
122. 3-СН3-фенил - δΟ2ΝΗΟΗ2 1 1 - 96-98 463 (МН+)
123. 4-СН3-фенил - δΟ2ΝΗΟΗ2 1 1 - 115-117 463 (МН+)
124. 2-СР3-феннл - δΟ,ΝΗΟΗ, 1 1 - 83-85 517 (МН+)
125. 3-СР2-фенил - δΟ,ΝΗΟΗ, 1 1 - 103-105 515 ((М-Н)-)
126. 4-СР,-фенил - δΟ-ΝΗΟΗ; 1 1 - 115-117 517 (МН+)
127. 2-СН3О-фенил - δΟ-ΝΗΟΗ; 1 1 - 86-88 479 (МН+)
128. 3-СН3О-фенил - δΟ-ΝΗΟΗ; 1 1 - 98-100 477 ((М-Н)-)
- 26 022076
129. 4-СН3О-феннл - 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 131-133 479 (ΜΗ+)
130. 3-СР2О-фенил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 масло 533 (ΜΗ+)
131. 4-СР3О-фенип - 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 109-110 533 (ΜΗ+)
132, З-ИС-фенил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 118-120 474 (ΜΗ+)
133. -РМС-фенип - 5О2ИНСН2 1 1 - 148-150 472 ((М-Н)-)
134. 2-Р-3-С1-фенил - 5Ο2ΝΗ€Η2 1 1 - 98-100 501 (ΜΗ+)
135. 2-С1-3-С1-фенил - 5Ο2ΝΗ0Η2 1 1 - 88-90 517 (ΜΗ+)
136. 2-СР3-4-Р-фенил - 5ОЛ'НСН> 1 1 - 110-111 533 ((М-Н)-)
137. З-Р-4-Р-фенил - 5Ο2ΝΗ0Η2 1 1 - 118-119 483 ((М-Н)-)
138. 3-р-4-СН3-феннл - 5О2\НСН, 1 1 - 94-96 479 ((М-Н)-)
139. 3-С1-4-Р-фенил - 5Ο2ΝΗ0Η2 1 1 - 144-146 499 (МН+)
140. 3-С1-4-С1-фенил - $О2\НСН, 1 1 - 105-106 515 ((М-Н)-)
141. 3-С1-4-СН3-фенил - 5Ο2ΝΗ€Η2 1 1 - 99-100 495 ((М-Н)-)
142. 3-С1-4-СР3О-фенил - 5ОЛНСН, 1 1 - 101-103 565 ((М-Н)-)
143. 3-СН .-4-СН сфенил - 5ОАНСН. 1 1 - 134-136 475 ((М-Н)-)
144. З-Р-4-СНзО-фенил - 5Ο2ΝΗ0Η2 1 1 - 115-116 497 (МН+)
145. З-СНз-4-Р-феннл - 5Ο)ΝΗ€Η, 1 1 - 117-119 479 ((М-Н)-)
146. 3 -СНз Ο-4-Р-фе нил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 131-132 497 (МН+)
147. З-СРз-4-Р-фенил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 112-113 533 ((М-Н)-)
148. 3-СР3-4-С1-фенил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 108-109 549 ((М-Н)-)
149. 4-СН35О2-фенил - 8Ο2ΝΗΓΗ2 1 1 - 180-181 527 (МН+)
150. 4-(пирролидин-1 -ил)- 5О2-фенил 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 198-199 582 (МН+)
151. 4-фенил фенил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 137-138 525 (МН+)
152. нафт-Тил - 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 155-156 499 (МН+)
153. нафт-2-ил - 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 113-114 499 (МН+)
154. Зензо [Ь]тиофен-3-ил - 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 128-130 505 (МН+)
155. З-СН3-5-СН3- изоксааол-4-ил 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 масло 101-103 466 ((М-Н)-)
156. 4- (оксазол-5 -ил)фени л - 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 121-122 514 ((М-Н)-)
157. 4-С1-фенил СН2 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 100-102 495 ((М-Н)-)
158. 4-С1-фенил - $0219НС-(с-проп) 1 1 150-152 509 (МН+)
159. 4-СН3О-фенил - 502ΝΗΟ-(ε-προπ) 1 1 142-144 505 (МН+)
160. 3-С1-фенил - 5Ο2ΝΗ(0Η2)2 0 0 71-72 469 (МН+)
161. 4-С1-фенил - 5Ο2ΝΗ(0Η2)2 0 0 112-113 469 (МН+)
162. иафт-1-ил - 5Ο2ΝΗ(0Η2)2 0 0 124-125 485 (МН+)
163. нафт-2-ил 8Ο2ΝΗ(0Η2)2 0 0 130-131 485 (МН+)
164. фенил - ΟΟΟΝΗ 1 1 146-148 413 ((М-Н)-)
165. фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 203-205 414 (МН+)
166. 3-С1-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 204-206 448 (МН+)
167. 4-С1-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 182-184 448 (МН+)
- 27 022076
168. З-ИС-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 173-175 439 (ΜΗ+)
169. 4-ЫС-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 108-112 439 (ΜΗ+)
170, 2-Р-4-Р-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 158-160 450 (ΜΗ+)
171. 2-С1-4-С1-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 183-185 482 (ΜΗ+)
172. 2-С1-5-С1-фенил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 179-181 482 (ΜΗ+)
173. 2-СН3О-5-С1-фенил - ΝΗΓΟΝΗ 1 1 - 172-174 478 (ΜΗ+)
174, 3-СНз8О2-фенил - ΝΗΓΟΝΗ 1 1 - 170-174 492 (ΜΗ+)
175. 3-Н2МСО-фенил - ΝΗΓΟΝΗ 1 1 - 202-204 457 (ΜΗ+)
176. фенил сн2 ΝΗΓΟΝΗ 1 1 - 163-165 428 (ΜΗ+)
177. 4-С1-феннл - ΝΗΓΟΝΗΟ-Γ 0 0 - 150-151 434 (ΜΗ+)
178. 3-С1-фенил - КНСОМНСНг 0 1 - 130-131 448 (ΜΗ+)
179. 4-С1-фенил - ΝΗΓΟΝΗΓΗ, 0 1 - 183-184 448 (ΜΗ+)
180. 4-Г4С-фенил - ΝΗΓΟΝΗΓΗ, 0 1 масло 439 (ΜΗ+)
181. 4-С1-фенил - ΝΗΓΟΝΗΓΗ, 1 1 - 155-157 462 (ΜΗ+)
182. бензимидазол-5-ил - ΝΗΓΟΝΗΓΗ. 1 1 143-145 468 (ΜΗ+)
183. индазол-6-ил - ΝΗΟΟΝΗΓΗ, 1 1 83-85 468 (ΜΗ+)
184. 2-(4-СР_,- фени л)тиазо л-4 -ил ΝΗΓΟΝΗΓΗ, 1 1 183-184 579 (ΜΗ+)
185. фенил сн2 ΝΗΓΟΝΗΓΗ, 0 1 - 86-87 428 (ΜΗ+)
186. фенил сн2 ΝΗΓΟΝΗΓΗ. 1 1 - 162-164 442 (ΜΗ+)
187. фенил - ΙΟΟΉ,ΚΟΝΗΓΉ, 0 1 - 101-102 428 (ΜΗ+)
188. 3-С1-феннл - ΝΗΟΟΝΗΙΌΗ,Ρ 0 0 - 116-117 448 (ΜΗ+)
189. 4-С1-фенил - ΝΗ€ΟΝΗ(€Η,)2 0 0 - 119-120 448 (ΜΗ+)
190. ЫМС-фенил - ΝΗΓΟΝΗ(ΓΗ,), 0 0 масло 439 (ΜΗ+)
191. фенил - ΝιΓΗ,ΙΓΟΝΗίΓΗ.). 0 0 - 101-102 428 (ΜΗ+)
192. 4-СТфенил - ΝΗίΌΝΗ(ίΉ2)3 1 1 - 159-161 476 (ΜΗ+)
193. фенил сн2 ΝΗΟΟΝΗίΌΗΑ 0 0 - 105-106 428 (ΜΗ+)
194. 4-С1-феннл - 5Ο,ΝΗΓΟ 1 1 - 166-167 495 ((М-Н)-)
195. 4-СТфенил - δΟ,ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 173-174 510 ((М-Н)-)
196. 4-СТфенил - $Ο,ΝΗΓΟΝΗΓΗ, 1 1 - 156-157 524 ((М-Н)-)
197. 4-Н21ЧСО-фенил - ОСН, 1 1 - 169-171 429 (МН+)
198. 3-Нг14СО-фенил - О(СН,)2 1 1 - 102-106 443 (МН+)
199. 4-Н2МСО-фенил - О(СН2)2 1 1 - 125-127 443 (МН+)
200. 4-СН38О>-фенил - 8Ο2ΝΗ 1 1 - 173-175 511 ((М-Н)-)
201. пиридин-3-ил - 8Ο2ΝΗ 1 1 - 162-164 436 (МН+)
202. 2-СРзО-фенил - 5Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 - 72-74 533 (МН+)
203. 2-СНзО-4-СН,-фенил - 3Ο,ΝΗΓΗ, 1 1 - 122-124 493 (МН+)
204. 2,4-(ОСН3)2-фенил - δΟ,ΝΗΟΗ, 1 1 - 123-125 509 (МН+)
205. 2-СН30-5-СН3О- фенил δΟ,ΝΗΟΗ, 1 1 - 81-83 509 (МН+)
206. 2-СН3О-5-Р-фенил - 8Ο,ΝΙΙΓΙΙ, 1 1 - 138-140 497 (МН+)
- 28 022076
207. 2-СН,О-5-СН,8Ог фенил 5О2ЫНСН2 1 1 82-84 557 ίΜΗ+1
208. 2,5-(СН3);-4-С1-фен11л - ϊϋ-ΝΗΟΉι 1 1 - 122-124 509 <(Μ-Η)-)
209. 3-(5-СН3-1,3,4- >ксадиазол-2-ил)- фенил 5О-МНСН, 1 1 138-140 531 <ΜΗ+)
210. 2.3-дигидробензо- [1,4]диоксан-6-ил 8Ο2ΝΗΟΗ2 1 1 122-124 507 (ΜΗ+)
211. 5ензо[1,2.5]- гиадиазол-4-ил 50.МНСН. 1 1 146-148 507 (ΜΗ+)
212. 4-СН3-3,4-дигидро-2Н- 5енз[1.4]оксазин-7-ил δΟ,ΝΗΟΗ, 1 1 118-120 520 (ΜΗ+)
213. 3- (2-СН3-пиримидин- 4- ил)фенил δΟ,ΝΗΟΗ, 1 1 135-137 541 (ΜΗ+)
214. 1,3-(СН3В5-С1- лира:юл-4-ил δΟ,ΝΗΟΗ, ί 1 86-88 501 (ΜΗ+)
215. лиридин-3-ил - δΟ,ΝΗΟΗ, ί 1 - 92-94 450 (ΜΗ+)
216. 5-С1-пиридин-3-ил - 8О;МНСИ3 1 1 - 144-146 4-82 ((Μ-ΗΒ
217. 4-С1-фенил 8Ο2Ν(ΟΗ3)ΟΗ2 1 1 масло - 497 (ΜΗ+)
218. 4-СН38О,-фенил - 8Ο2ΝΗ(€Η2)2 1 1 - 113-115 541 (ΜΗ+)
219. пиридин-3-ил - 8Ο2ΝΗ(ΟΗ2)2 1 1 - 103-105 464 (ΜΗ+)
220. 4-С1-фенил 8 Ο2ΝΙ1С-1 с-п|мп) 0 0 - 108-109 481 (ΜΗ+)
221. 2-СН3О-5-СН38О2- фенил 5Ο2ΝΗΟ-(ε-προπ) 0 0 98-100 572 (ΜΝΗ4+)
222. пиридин-3-ил - 5Ο2ΝΗΟ-(ε-προπ) 0 0 - 122-124 448 (ΜΗ+)
223. 4-СН38О2-фенил - 802ЫНС-(с-проп) 0 0 - 198-200 525 (ΜΗ+)
224. 4-СН-,8О2-фенил - ΝΙΚΗ- 1 1 - 107-109 504 (ΜΗ+ΑΟΝ)
225. 4-Н2М$О--фенпл - ΝΗ€Η2 1 1 - 184-186 464 (ΜΗ+)
226. З-Н.КСО-пирнднн -4-ил - ΝΗί_Ή, 1 1 - 160-163 429 ΙΜΗ+ι
227. Ф-Н2КСО-пиридин-2- нл ΝΗΟΗ, 1 1 143-145 429 (ΜΗ+)
228. 5-Н21ЧСО-пиридин-2- нл МНСН2 1 1 146-148 429 (ΜΗ+)
229. б-Н2НСО-пиридин-2- нл МНСН, 1 1 50-60 429 (ΜΗ+)
230. 5-Н2НСО-пиразин-2- нл МНСН, 1 1 187-189 430 «Μ-Η)->
231. 4-Н2НСО-пиразол-1- нл сн2 1 1 98-118 403 (ΜΗ+)
232. 5-Н21ЧСО-пиридин-2- нл КН(С'Н,)2 1 1 148-150 443 (ΜΗ+)
- 29 022076
233. 1Н2КСО-пиримидин- 2-ил МН(СН,|: 1 1 145-147 444 (МН+)
234. 5-Η2Ν€Ό-πιιρα3ΗΗ-2- ил МН(СН;>- 1 1 156-158 444 (МН+)
233. 6-Н2Ь[СО-пиразин-2- ил ΝΗιΓΉ,)·. 1 1 156-158 444 (МН+)
236. 2,3-дигидробенз[ 1.4]- эксазин-4-ил ΟΟΝΗ 1 1 123-125 456 (МН+)
237. 2,3-дигидробенз[ 1.4]- аксазин-4-ил ΟΟΝΗΟΗ, 1 1 35-37 470 (МН+)
238. 3-СН25О2-фенил - СОМЩСН.Ь 1 1 - 115-117 505 (МН+)
239. З-СНзЗО.-фенил СОЫЩСНА 1 1 - 112-114 505 (МН+)
240. 4-Н2К8О2-фенил - СОМН(СН2)2 1 1 - 176-178 506 (МН+)
241. 2,3-дигидробенз[ 1.4]- эксазин-4-ил СОЫЩСНА 1 1 масло 484 (МН+)
242. эензимидазол-5-ил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 172-174 454 (МН+)
243. 1 -СН3502-индолин-5- нл ΝΗΟΟΝΗ 1 1 103-105 533 (МН+)
244. нндачол-6-ил - ΝΗΟΟΝΗ 1 1 - 118-120 154 (МН+)
245. 2-СН2О-5-СН3ЗО2- фенил МНСОМНСН, 1 1 106-108 536 (МН+)
246. 2-СН3О-5- (пирроЛИДИН -1 -и л- 5О2)-фенил ΝΗ<3ΟΝΗ€Η2 1 1 96-98 591 (МН+)
247. 1-СНз502-индолин-5- нл мнсоннсн2 1 1 88-90 547 (МН+)
- 30 022076
Таблица 2
Таблица 3
№ Энантиомер Га]о Условия
22 (3) +20° ДМСО, конц 0.159 г/Ю0мл, 20°С
23 (К) -15° ДМСО, конц 0.145 г/100 мл, 20°С
24 (3) +29° МеОН, конц 0.310 г/ЮОмл, 20°С
25 (К) -30’ МеОН, конц 0.484 г/100 мл, 20’С
Соединения согласно изобретению неожиданным образом оказывают ингибирующее действие в отношении фермента МСЬ (моноацилглицеринлипаза). Фермент МСЬ катализирует гидролиз эндогенных производных сложных эфиров моноглицеридов различных жирных кислот (РЕВ8 Ьейегз, 1998, 429, 152-156) и, в частности, гидролиз 2-арахидоноилглицерина (2-АС) и 1(3)-арахидоноилглицерина (1(3)АС) (1. Вю1. СЬет., 1987, 272 (48), 27218-27223; Ргос. №11. Асай. 8ά. ИЗА, 2002, 99 (16), 10819-10824; ВюсЬет. РЬагтасо1., 2004, 67, 1381-1387; Мо1. РЬагтасо1., 2004, 66 (5), 1260-1264). Производные 2-АС и 1(3)-АС, в частности, взаимодействуют с каннабиноидными рецепторами (Т Вю1. СЬет., 1999, 274 (5), 2794-2801; 1. Вю1. СЬет., 2000, 275 (1), 605-612; ВгФзЬ 1. РЬагтасо1., 2001, 134, 664-672).
Соединения по изобретению блокируют этот путь разложения и увеличивают уровни в ткани этих производных, в частности 2-АС и/или 1(3)-АС. Они могут поэтому использоваться в профилактике и лечении патологий, в которых участвуют, в частности, 2-АС и/или 1(3)-АС и/или любой другой субстрат, метаболизируемый ферментом МСЬ (Ргодгезз ίη Ь-ίρίά КезеагсЬ, 2006, 45, 405-446; Ыа!иге Ке\зе\У5 Игид И15соуегу, 2008, 7, 438-455).
Соединения согласно изобретению составили объект фармакологических тестов, которые позволяют определить их ингибирующее действие на фермент МСЬ.
Тесты состояли в измерении ίη уПго активности соединений по изобретению в отношении фермента МСЬ.
Ингибирующая активность в отношении МСЬ дается в форме концентрации, которая ингибирует 50% активности МСЬ.
Ингибирующую активность измеряли в радиоферментативном тесте, основанном на измерении
- 31 022076 продукта гидролиза 2-олеоилглицерина ([3Н]2-ОС) ферментом МСЬ. Продуктами гидролиза [3Н]2-ОС, меченными на глицерине, являются олеиновая кислота и [3Н]глицерин. Источником фермента МСЬ является гомогенат мозга мыши, из которого были удалены мозжечок и продолговатый мозг. Мозги мышей удаляли и сохраняли при -80°С до использования или гомогенизировали немедленно 2 раза по 5 с с использованием устройства Ргесе11у8 (Вег11п) при 5000 об/мин в 10 мМ ТП5-НС1 рН 8, 150 мМ №С1, 1 мМ буфера ΕΌΤΑ при 4°С. Концентрацию гомогенатов затем доводили до 3,75 мкг/мкл.
Серии разведений соединений получали из сток-растворов с концентрацией 20 мМ в 100% ДМСО. Первое разведение этой серии получали в 100% ДМСО и затем второе получали в буфере ферментативной реакции (50 мМ фосфата, 0,1% ΒδΑ), приводя к получению 10-кратного диапазона концентраций. Тестируемые соединения преинкубировали в выбранной концентрации в течение 20 мин с препаратом гомогената мозга мыши. Конечная концентрация ДМСО в ферментативной реакции не превышает 0,1%.
Испытание активности МСЬ осуществляли при температуре окружающей среды в микропланшете с 96 лунками в конечном объеме реакции 50 мкл. Кратко, 37,5 мкг белков разбавляли в 50 мМ фосфатного буфера, включающего 0,1% ΒδΑ. После 20 мин преинкубации с тестируемыми соединениями белки инкубировали в течение 20 мин в присутствии 50 мкМ 2-ОС, включающего количество [3Н]2-ОС 0,027 МКС1 на лунку (удельная активность 20 СЬммоль). Реакцию останавливали добавлением 50 мкл на лунку суспензии активированного угля (6% активированного угля δίβΗκτ С4386, в суспензии в 0,5М НС1, раствор 1,5М №С1). После перемешивания в течение 10 мин [3Н]глицерин, не удержанный активированным углем, собирали фильтрацией в микропланшете, включающем 100 мкл сцинтиллята (ОрБРЬаке δυрегт1х, Регкш-Е1тег) на лунку. Радиоактивность в каждой лунке подсчитывали в течение 5 мин жидкостной сцинтилляцией (\Ма11ас 1450 МютоВеП).
В этих условиях самые активные соединения по изобретению показывают Κ.'50 (концентрация, которая ингибирует контроль ферментативной активности МСЬ на 50%) от 0,0001 до 0,1 мкМ.
Например, соединения № 13, 33, 70, 120, 161, 188 и 211 показали Ю50 0,006, 0,0006, 0,005, 0,004, 0,0014, 0,0011 и 0,007 мкМ соответственно.
Таким образом, очевидно, что соединения согласно изобретению имеют ингибирующую активность в отношении МСЬ.
Соединения согласно изобретению могут, таким образом, использоваться в получении лекарственных средств, в частности лекарственных средств, которые являются ингибиторами фермента МСЬ.
Таким образом, согласно другому из его аспектов объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I), или соли присоединения последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, или также гидрат или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные средства используются терапевтически, в частности, в лечении и профилактике боли, в частности острой или хронической боли нейрогенного типа: мигрень, нейропатическая боль, включая формы, связанные с вирусом герпеса и с диабетом;
острая или хроническая боль, связанная с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника; острой или хронической периферической боли;
головокружения, рвоты, тошноты, в частности, вследствие химиотерапии; расстройств пищевого поведения, в частности, анорексии и кахексии различной природы; метаболического синдрома и его проявлений, включая ожирение;
дислипидемии и ее проявлений, включая атеросклероз и коронарные заболевания; неврологических и психиатрических патологий: тремор, дискинезии, дистонии, мышечная спастичность, обсессивно-компульсивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любых природы и происхождения, нарушения настроения, психоз;
острых или хронических нейродегенеративных заболеваний: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, хорея Г ентингтона, поражения, связанные с мозговой ишемией и с черепной и мозговой травмой, боковой амиотрофический склероз;
эпилепсии;
нарушений сна, включая апноэ во сне;
сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии, аритмий сердца, артериосклероза, сердечного приступа, ишемии сердца;
ишемии почек;
рака: доброкачественные опухоли кожи, опухоли мозга и папилломы, опухоли предстательной железы, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли зародышевого происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендимомы, олигодендроглиомы, опухоли сплетения, нейроэпителиомы, опухоли эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматоз, злокачественные меланомы, шванномы);
нарушений иммунной системы, в частности аутоиммунных заболеваний: псориаз, красная волчанка, заболевания соединительной ткани или заболевания коллагена, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит, недифференцированный спондилит, болезнь Бехчета, аутоиммунная гемолитическая анемия, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилоидоз, отторжение трансплантата, заболе- 32 022076 вания, затрагивающие плазмоцитарную линию;
аллергических заболеваний: немедленная или отсроченная гиперчувствительность, аллергический ринит или конъюнктивит, контактный дерматит;
паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных болезней: СПИД, менингит; воспалительных заболеваний, в частности заболеваний суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника; остеопороз;
глазных состояний: глазная гипертензия, глаукома, дегенерация и апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и нейроретинальных клеток;
легочных состояний: заболевания дыхательных путей, бронхоспазм, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая обструкция дыхательных путей, эмфизема;
желудочно-кишечных заболеваний: синдром раздраженного кишечника, воспалительные кишечные нарушения, язвы, диарея;
недержания мочи и воспаления мочевого пузыря.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции включают эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата указанного соединения и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области техники.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, эндотрахеального, внутриносового, чрескожного или ректального введения действующее начало формулы (I), приведенной выше, или его соль присоединения, сольват или гидрат может вводиться в стандартной лекарственной форме как смесь с обычными фармацевтическими эксципиентами, животным и человеку для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Подходящие стандартные лекарственные формы для введения включают пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, щечного, эндотрахеального, внутриглазного или внутриносового введения или для введения ингаляцией, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для топического нанесения соединения согласно изобретению могут использоваться в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
Посредством примера стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в форме таблетки может включать следующие компоненты:
Соединение по изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3, 0 мг
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение также относится к способу лечения патологий, обозначенных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или его гидратов или его сольватов.
1. Соединение формулы (I)

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой
    Κ обозначает группу Κ1, возможно замещенную одной или более группами Κ2 и/или Κ3;
    Κ1 обозначает арил или гетероарил;
    Κ2 обозначает атом галогена или циано, нитро, оксо, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, гидроксил, (С1С6)алкилтио, (С1-С6)галогеналкил, (С1-С6)галогеналкокси, (С1-С6)галогеналкилтио, ΝΚ4Κ5, ΝΚ+ΟΚ5,
    ΝΚ48Ο2Κ5, СОК4, СО2К4
    ί.ΌΝΚιΚ5.
    8О2К4 δΟ2NΚ4Κ5, фенилокси или бензилоксигруппу;
    - 33 022076
    К3 обозначает моноциклическую арильную или гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или более группами К2, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга;
    К4 и К5 обозначают независимо друг от друга атом водорода или (С1-С6)алкил или образуют с атомом азота или фрагментом Ν-СО или Ν-8Ο2, который их несет, гетероцикл, возможно замещенный (ОС6)алкильной или бензильной группой;
    Ζ обозначает связь, (С1-С6)алкиленовую группу, (С2-С6)алкениленовую группу, (С2С6)алкиниленовую группу, О-(С1-С6)алкиленовую группу или ЖКЛ)-(С-С6)алкиленовую группу;
    А обозначает связь, атом кислорода, атом серы, группу ЖКЛ), ^КА)-(С1-С6)алкиленовую группу, группу СОЖКЛ), СОЖКЛ)-(С-С6)алкиленовую группу, группу 8О2Ж(КЛ), 8О2И(КА)-(С1-С6)алкиленовую группу, группу ОСОЖК''), ОСО^КА)-(С1-С6)алкиленовую группу, группу ^КВ)СО^КА), ^КВ)СО^КА)-(С1-С6)алкиленовую группу, группу ^^)80^(^), К(КВ)8о2К(КА)-(С1-Сб)алкиленовую группу, О-(О-С6)алкиленовую группу, группу ЖКВ)СО2, ^КВ)СО2-(С1-С6)алкиленовую группу, 8-(ОС6)алкиленовую группу, группу 8О2, 8О2-(О-С6)алкиленовую группу, группу ЖКВ’)8О2, ЖКВ’)8О2-(С’1С6)алкиленовую группу, группу СО, СО-(О-С6)алкиленовую группу, группу ^КВ)СО, ЖК'ОСОУОС6)алкиленовую группу, группу 8О2И(КВ)СО, 8О2Ы(КВ)СО-(С1-С6)алкиленовую группу, группу 8О2К(Кв)СОК(Ка) или 8О2Ы(КВ)СО^КА)-(С1-С6)алкиленовую группу;
    КА и КВ обозначают независимо друг от друга атом водорода или (С1-С6)алкильную группу; т и п обозначают независимо друг от друга целое число, равное 0 или 1, причем арильная группа означает ароматическую циклическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода и гетероарильная группа означает моно- или бициклическую группу, включающую от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, причем эта группа является ароматической, ненасыщенной или частично ненасыщенной или частично окисленной, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    К1 обозначает фенил, нафтил, инданил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, оксадиазолил, индазолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, бензотиофенил, индолил, дигидробензодиоксанил, бензотиадиазолил, пиразолил, дигидробензоксазинил или индолинил;
    К2 обозначает одну или более групп, выбранных из атома галогена или метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, циано, оксо, СНОНСО, СН38О2, ИН2СО, ΝΉ28Ο2 или группы пирролидинил8О2;
    К3 обозначает группу, выбранную из фенила или оксазолила;
    или соединение формулы (I) представляет собой 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил-4-{[3-(2метилпиримидин-4-ил)бензолсульфониламино]метил}пиперидин-1-карбоксилат, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  3. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что
    Ζ обозначает связь или группу СН2, (СН2)2, СН=СН, СЬС, ОСН2 или ОС(СН3)2, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что
    А обозначает связь, атом кислорода, атом серы, группу ОСН2, группу О(СН2)2, группы ΝΉ, ИНСН2 или ИН(СН2)2, группу 8О2 или СО, группу СОИН, СОИНСН2 или СОИН(СН2)2, группу 8Ο2ΝΉ, 8О2ИНСН2 или 8О2ИН(СН2)2, 8О2ИНСО, 80ΛΊ1С0МI или 8О2МНСОМНСН2, группу ОСОИН, группу ΝΉ^ΝΉ, группу Ν^ΟΝΉ^, ^СНДСОИНСЩ ННСОНН(СН2)2 или К(СН3)СОНН(СН2)2 или 8О2Ы(СН3)СН2, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что т и п означают 1, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что т означает 1 и п означает 0, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что т и п означают 0, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что
    К1 обозначает фенил, нафтил, инданил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, оксадиазолил, индазолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиенил, тиазолил, бензотиофенил, индолил, дигидробензодиоксанил, бензотиадиазолил, пиразолил, дигидробензоксазинил или индолинил;
    К2 обозначает одну или более групп, выбранных из атома галогена или метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, циано, оксо, СН3ИНСО, СН38О2, ИН2СО, ΝΉ28Ο2 или группы пирролидинил8О2;
    К3 обозначает группу, выбранную из фенила или оксазолила;
    Ζ обозначает связь или СН2, (СН2)2, СН=СН, С^С, ОСН2 или ОС(СН3)2;
    - 34 022076
    А обозначает связь, атом кислорода, атом серы, группу ОСЫ2, группу О(СЫ2)2, ΝΗ, ΝΗΟΗ2 или ΝΗ^Η2)2, группу ЗО2 или СО, группу ί'ΌΝΗ, ί'ΌΝΗί'Ή или ^ΝΗ(ΟΗ2)2, группу §О2МИ, ЗΟ2NΗСΗ2, ЗО^^ЧЬ, ЗО2№ИСО, ЗО^СОМИ или группу ЗО^СОМИСЩ группу ОСОКИ, группу ΝΗΟΌΝΗ, группу ΝΗ^ΝΗΟΗ2, ВДХОЖСН, NΗСΟNΗ(СΗ2)2 или N(СΗз)СΟNΗ(СΗ2)2 или ЗО^С^СЯ^ т и η означают независимо друг от друга целое число, равное 0 или 1, в форме основания или соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой Α, Ζ, К, т и η имеют значения, определенные в общей формуле (I) по п.1, вводят в реакцию с соединением формулы (III) в которой Х обозначает уходящую группу.
  10. 10. Способ по п.9, в котором уходящая группа представляет собой атом хлора, 4нитрофеноксигруппу, имидазольную группу, 1,2,4-триазольную группу или Ν-оксисукцинимидную группу.
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором А обозначает СОИ(КА), СОИ(КА)(С1-С6)алкилен, ЗО-МКТ ЗО2И(КА)-(С1-С6)алкилен, ЧК^СОЧА), N(КΒ)СΟN(КΑ)-(С1-С6)алкилен, ОСОИ(КА) или ОСОИ(КА)-(С1-С6)алкилен, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
    Κ-Ζ-Ч (|ν>, в которой К и Ζ имеют значения, определенные в общей формуле (I) по п.1, и обозначает СОС1, ЗО2С1, Νί'Ό, ОСОС1 или И(КВ)СОС1 функциональную группу, причем КА и КВ имеют значения, определенные в формуле (I) по п.1, вводят в реакцию с соединением формулы (V) (V) в которой т и η имеют значения, определенные в общей формуле (I) по п.1, и V обозначает аминную группу ΗΝζΑ) или ΗN(КΑ)-(С1-С6)алкиленовую функциональную группу.
  12. 12. Соединение формулы (V) в которой т и η имеют значения, определенные в общей формуле (I) по п.1, и V обозначает аминную группу ΗΝζΑ) или ΗN(КΑ)-(С1-С6)алкиленовую функциональную группу, причем КА имеет значение, определенное в формуле (I) по п.1.
  13. 13. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 или соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, для профилактики или лечения острой или хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, расстройств пищевого поведения, метаболического синдрома, дислипидемии, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемии почек, рака, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных болезней, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний, недержания мочи или воспаления мочевого пузыря.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 или фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для профилактики или лечения острой или хронической боли, головокружения,
    - 35 022076 рвоты, тошноты, расстройств пищевого поведения, метаболического синдрома, дислипидемии, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемии почек, рака, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных болезней, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний, недержания мочи или воспаления мочевого пузыря.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 в получении лекарственного средства, предназначенного для лечения и для профилактики патологии, в которой участвует любой субстрат, метаболизируемый ферментом МСЬ (моноацилглицеринлипазы).
  16. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что субстрат, метаболизируемый ферментом МСЬ, представляет собой эндогенный 2-арахидоноилглицерин (2-АС) или эндогенный 1(3)арахидоноилглицерин.
  17. 17. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 в форме основания или фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения острой или хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, расстройств пищевого поведения, метаболического синдрома, дислипидемии, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемии почек, рака, нарушений иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных болезней, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний, недержания мочи или воспаления мочевого пузыря.
EA201291436A 2010-06-04 2011-06-06 Производные гексафторизопропил карбамата, их получение и их терапевтическое применение EA022076B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1054411A FR2960875B1 (fr) 2010-06-04 2010-06-04 Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/IB2011/052458 WO2011151808A1 (en) 2010-06-04 2011-06-06 Hexafluoroisopropyl carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291436A1 EA201291436A1 (ru) 2013-05-30
EA022076B1 true EA022076B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=43402192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291436A EA022076B1 (ru) 2010-06-04 2011-06-06 Производные гексафторизопропил карбамата, их получение и их терапевтическое применение

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8835418B2 (ru)
EP (1) EP2576507B1 (ru)
JP (1) JP5913296B2 (ru)
KR (1) KR101753939B1 (ru)
CN (1) CN103068797B (ru)
AR (1) AR081578A1 (ru)
AU (1) AU2011262222B2 (ru)
BR (1) BR112012030906A2 (ru)
CA (1) CA2801405C (ru)
CL (1) CL2012003401A1 (ru)
CO (1) CO6640299A2 (ru)
CR (1) CR20120602A (ru)
DK (1) DK2576507T3 (ru)
DO (1) DOP2012000301A (ru)
EA (1) EA022076B1 (ru)
EC (1) ECSP12012323A (ru)
ES (1) ES2632136T3 (ru)
FR (1) FR2960875B1 (ru)
GT (1) GT201200322A (ru)
IL (1) IL223384A (ru)
MA (1) MA34359B1 (ru)
MX (1) MX336191B (ru)
MY (1) MY156938A (ru)
NI (1) NI201200174A (ru)
NZ (1) NZ603985A (ru)
PE (1) PE20130684A1 (ru)
PL (1) PL2576507T3 (ru)
PT (1) PT2576507T (ru)
SG (1) SG186145A1 (ru)
TN (1) TN2012000543A1 (ru)
TW (1) TWI531564B (ru)
UA (1) UA108240C2 (ru)
UY (1) UY33427A (ru)
WO (1) WO2011151808A1 (ru)
ZA (1) ZA201209145B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ627750A (en) * 2012-01-06 2016-11-25 Abide Therapeutics Inc Carbamate compounds and of making and using same
US10539870B2 (en) * 2013-05-31 2020-01-21 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Photoresists comprising carbamate component
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
EP3294731A4 (en) 2015-05-11 2018-10-24 Abide Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
EP3328849B9 (en) 2015-07-31 2021-01-06 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
WO2017197192A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Abide Therapeutics, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
EP3515897B1 (en) 2016-09-19 2021-08-18 H. Lundbeck A/S Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
WO2018068296A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. PIPERIDINE DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
WO2018068295A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL AND HETEROARYL ETHER DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
WO2018134695A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
SG11201906427QA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Pfizer Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
ES2952332T3 (es) * 2017-08-29 2023-10-30 H Lundbeck As Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
BR112020003946A2 (pt) 2017-08-29 2020-09-08 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. compostos de espirociclo e métodos para produzir e usar os mesmos
AR114136A1 (es) * 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
WO2019105915A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
TW201930300A (zh) * 2017-12-15 2019-08-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新雜環化合物
AR115092A1 (es) 2018-05-15 2020-11-25 Abide Therapeutics Inc Inhibidores de magl
WO2020016710A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
US11702393B2 (en) 2020-04-21 2023-07-18 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
CN114787206B (zh) * 2020-09-16 2024-07-30 株式会社Lg化学 化合物、包含其的抗菌除臭组合物以及用于制备其的方法
US11141404B1 (en) 2020-11-18 2021-10-12 Anebulo Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating acute cannabinoid overdose
US11795146B2 (en) 2021-10-11 2023-10-24 Anebulo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (CB1) modulator and methods of use and preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009052319A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Northeastern University Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity
WO2009141238A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Gpr119 receptor agonists
WO2010009207A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1384795A (en) 1993-12-22 1995-07-10 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for preparing carbamates
AU8018298A (en) 1997-06-05 1998-12-21 Imperial Chemical Industries Method for the preparation of carbamates
EP1803453A1 (en) 2005-12-21 2007-07-04 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno Carbamate antibiotics
JP2010519337A (ja) 2007-02-26 2010-06-03 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド カルバメート化合物
FR2938537B1 (fr) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2011132138A (ja) * 2009-12-22 2011-07-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd カルバメート誘導体またはその薬理学的に許容される塩
CN102918027A (zh) * 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009052319A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Northeastern University Monoacylglycerol lipase inhibitors for modulation of cannabinoid activity
WO2009141238A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Gpr119 receptor agonists
WO2010009207A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LONG J.Z., JIN X., ADIBEKIAN A., LI W., CRAVAT B.F.: "Characterization of Tunable Piperidine and Piperazine Carbamates as Inhibitors of Endocannabinoid Hydrolases", J. MED. CHEM., vol. 53, 25 January 2010 (2010-01-25), pages 1830-1842, XP002616518, DOI: 10.1021/jm9016976 cited in the application the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2960875B1 (fr) 2012-12-28
ECSP12012323A (es) 2013-02-28
PL2576507T3 (pl) 2017-10-31
PE20130684A1 (es) 2013-06-27
AR081578A1 (es) 2012-10-03
JP2013527227A (ja) 2013-06-27
ZA201209145B (en) 2014-02-26
MA34359B1 (fr) 2013-07-03
GT201200322A (es) 2014-04-29
PT2576507T (pt) 2017-07-12
DK2576507T3 (en) 2017-07-10
TW201202198A (en) 2012-01-16
MX336191B (es) 2016-01-11
FR2960875A1 (fr) 2011-12-09
KR20130113408A (ko) 2013-10-15
US20130165422A1 (en) 2013-06-27
UY33427A (es) 2011-12-30
CR20120602A (es) 2013-02-05
DOP2012000301A (es) 2013-06-30
MX2012014153A (es) 2013-02-07
BR112012030906A2 (pt) 2016-11-08
JP5913296B2 (ja) 2016-04-27
US8835418B2 (en) 2014-09-16
UA108240C2 (uk) 2015-04-10
EA201291436A1 (ru) 2013-05-30
EP2576507B1 (en) 2017-04-05
IL223384A0 (en) 2013-03-05
NZ603985A (en) 2015-02-27
CN103068797A (zh) 2013-04-24
CA2801405A1 (en) 2011-12-08
TN2012000543A1 (en) 2014-04-01
CL2012003401A1 (es) 2013-06-14
CO6640299A2 (es) 2013-03-22
SG186145A1 (en) 2013-01-30
ES2632136T3 (es) 2017-09-11
IL223384A (en) 2016-07-31
EP2576507A1 (en) 2013-04-10
KR101753939B1 (ko) 2017-07-04
CN103068797B (zh) 2015-03-11
AU2011262222B2 (en) 2015-08-13
WO2011151808A1 (en) 2011-12-08
MY156938A (en) 2016-04-15
TWI531564B (zh) 2016-05-01
AU2011262222A1 (en) 2013-01-10
CA2801405C (en) 2018-05-22
NI201200174A (es) 2013-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022076B1 (ru) Производные гексафторизопропил карбамата, их получение и их терапевтическое применение
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
US11220486B2 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof
US8450346B2 (en) Azetidine derivatives as FAAH inhibitors
AU2010212235B2 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
ES2413304T3 (es) Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, su preparación y su utilización como inhibidores de la enzima FAAH
WO2008044767A1 (fr) Dérivé d&#39;amine aromatique et utilisation de celui-ci
KR20090071642A (ko) 유기 화합물
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
MX2011005124A (es) Derivados de carbamatos de alquil-heterociclos, preparacion y su aplicacion en terapeutica.
JP2024519091A (ja) 炎症性疾患またはがんを処置するためのオキソインドリン化合物
WO2019079609A1 (en) SEH / PDE4 DOUBLE INHIBITORS AVAILABLE ORAL
TWI449700B (zh) 作為組織胺ｈ３受體拮抗劑之三亞甲亞胺類
OA17933A (en) Hexafluoroisopropyl carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2008509121A (ja) ニューロキニン受容体拮抗薬としてのキノリン誘導体
JP2010533685A (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
KR20060099287A (ko) 펩타이드 디포밀라제 활성 억제 화합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU