FR2960875A1 - Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les dérivés de carbamates d'hexafluoroisopropyle, de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe R éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R et/ou R ; R représente un groupe aryle ou hétéroaryle ; R représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, oxo, (C -C )alkyle, (C -C )alcoxy, hydroxyle, (C -C )alkylthio, (C -C )haloalkyle, (C -C )haloalcoxy, (C -C )haloalkylthio, NR R , NR COR , NR SO R , COR , CO R , CONR R , SO R , SO NR R , un groupe phényloxy ou benzyloxy ; R représente un groupe aryle ou hétéroaryle monocyclique; Z représente une liaison, un groupe (C -C )alkylène, un groupe (C -C ) alcenylene, un groupe (C -C )alcynylene, un groupe O-(C -C )alkylène, un groupe N(R )-(C -C )alkylène; A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe N(R ), N(R )-(C -C )alkylène, un groupe CON(R ), un groupe CON(R )-(C -C )alkylène, un groupe SO N(R ), un groupe SO N(R )-(C -C )alkylène, un groupe OCON(R ), un groupe OCON(R )-(C -C )alkylène, un groupe N(R )CON(R ), un groupe N(R )CON(R )-(C -C )alkylène, un groupe N(R )SO N(R ), un groupe N(R )SO N(R )-(C -C )alkylène, un groupe O-(C -C )alkylène, un groupe N(R )CO , un groupe N(R )CO -(C -C )alkylène, un groupe S-(C -C )alkylène, un groupe SO , un groupe SO -(C -C )alkylène, un groupe N(R )SO , un groupe N(R )SO -(C -C )alkylène, un groupe CO, un groupe CO-(C -C )alkylène, un groupe N(R )CO, un groupe N(R )CO-(C -C )alkylène, un groupe SO N(R )CO, un groupe SO N(R )CO-(C -C )alkylène, un groupe SO N(R )CON(R ), un groupe SO N(R )CON(R )-(C -C )alkylène; R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C -C )alkyle ; m et n représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE CARBAMATES D'HEXAFLUOROISOPROPYLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de carbamates 5 d'hexafluoroisopropyle, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) : 10 []m N O CF3 (1) R-Z-A [ ]nn dans laquelle : R représente un groupe R' éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R2 et/ou R3 ; 20 R' représente un groupe aryle ou hétéroaryle ; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, oxo, (C,-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxyle, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6)haloalcoxy, (CIC6)haloalkylthio, NR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2R4, SO2NR4R5, un groupe phényloxy ou benzyloxy ; 25 R3 représente un groupe aryle ou hétéroaryle monocyclique, pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes R2 identiques ou différents l'un de l'autre; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, ou forment avec l'atome d'azote ou le fragment N-CO ou NSO2 qui les porte, un hétérocycle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle 30 ou benzyle,
Z représente une liaison, un groupe (C,-C6)alkylène, un groupe (C2-C6) alcenylène, un groupe (C2-C6)alcynylène, un groupe O-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RA)-( C1-C6)alkylène; 35 A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe N(RA), un groupe N(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe CON(RA), un groupe CON(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe SO2N(RA), un groupe SO2N(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe OCON(RA), un groupe OCON(RA)-(C1-C6)alkylène, un groupe N(RB)CON(RA), un groupe 40 N(RB)CON(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)SO2N(RA), un groupe N(RB)SO2N(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe O-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)CO2, un groupe N(RB)CO2-(C,-C6)alkylène, un groupe S-(C,-C6)alkylène, un groupe SO2, un groupe S02- (C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)SO2, un groupe N(RB)SO2-(C,-C6)alkylène, un groupe CO, un groupe CO-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)CO, un groupe N(RB)CO-(C,-C6)alkylène, un groupe SO2N(RB)CO, un groupe SO2N(RB)CO-(C,-C6)alkylène, un groupe SO2N(RB)CON(RA), un groupe SO2N(RB)CON(RA)-(C,-C6)alkylène; RA et RB représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle ;
m et n représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 10 ou 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de 15 diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
25 Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct-CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cl-C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; 30 - un groupe alkyle : un groupe aliphatique, saturé, linéaire, ramifié ou cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclisé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyle, cyclopropylméthyle etc ; 35 - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire, ramifié ou cyclisé. A titre d'exemple, un groupe (C,-C6)alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclisée, telle que un 20 méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), un cyclopropylènyle (-(c-prop)) etc ; - un groupe alcènyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylèniques ; - un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthynyliques ; - un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe alkylthio : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que 10 précédemment défini ; - un groupe haloalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CC13 ; - un groupe halo(C,-C6)alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel 15 que précédemment défini et qui est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2, -00013. - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer phényle ou 20 naphtyle; ce groupe aryle peut également exister sous forme partiellement insaturée, on peut citer à titre d'exemples un groupe indènyle, indanyle ou tétraline. - un groupe hétéroaryle : un groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ce groupe étant aromatique, insaturé ou partiellement insaturé ou partiellement oxydé. A titre d'exemples de groupes 25 hétéroaryles monocycliques, on peut citer : pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer : furofurane, thiénothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, 30 imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolooxazole, imidazooxazole, pyrazolooxazole, furooxazole, oxazolooxazole, oxazoloisoxazole, pyrroloisoxazole, imidazoisoxazole, pyrazoloisoxazole, isoxazoloisoxazole, furoisoxazole, isoxazolooxadiazole, pyrrolooxadiazole, furooxadiazole, isoxazolooxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolothiazole, 35 imidazothiazole, pyrazolothiazole, triazolothiazole, furothiazole, oxazolothiazole, oxazoloisothiazole, pyrroloisothiazole, imidazoisothiazole, pyrazoloisothiazole, isoxazoloisothiazole, furoisothiazole, pyrrolothiadiazole, imidazothiadiazole, furothiadiazole, isoxazolothiadiazole, oxazolothiadiazole, isothiazolothiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofurane, isobenzofurane, benzothiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, benzoxazine, benzodioxole, benzodioxine, benzodioxepine, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine. Ces groupes peuvent exister sous forme insaturée ou partiellement insaturée ; à titre d'exemples, on peut citer : dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiophène, tétrahydroquinoline, tétrahydroisoquinoline, indoline, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzodioxane. - un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 3 à 7 chaînons comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, aziridine, azétidine, azépine, thiomorpholine, N-méthyl-pipérazine, homopipérazine, azetidin-2-one, [1,2]thiazetidine 1,1-dioxide, pyrrolidin-2-one, [1,2]isothiazolidine 1,1-dioxide, piperidin-2-one, [1,2]thiazinane 1,1-dioxide, imidazolidin-2-one, oxazolidin-2-one, [1,2,5]thiadiazolidine 1,1-dioxide, [1,2,3]oxathiazolidine 2,2-dioxide, tetrahydro-pyrimidin-2-one, [1,3]oxazinan- 2-one, [1,2,6]thiadiazinane 1,1-dioxide, [1,2,3]oxathiazinane 2,2-dioxide, piperazin-2-one, morpholin-3-one, [1,2,5]thiadiazinane 1,1-dioxide ou [1,3,4]oxathiazinane 3,3-dioxide.
Dans le cadre de la présente invention, la lecture des groupes R, Z et A s'effectue de la gauche vers la droite ; la partie gauche du groupe Z est reliée au groupe « R », et la partie droite de « Z » est reliée au groupe « A » ; de même, la partie gauche du groupe « A » est reliée au groupe « Z », et la partie droite de « A » est reliée au noyau : /\ []m N O CF3 []n 10 Dans les différents groupes tel que définis ci-dessous, les groupes A, Z, R, RA, RB, R', R2 ou R3 lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés 15 est constitué par les composés pour lesquels : R' représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, benzoxazole, benzisoxazole, benzimidazole, benzotriazole, oxadiazole, indazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thienyle, thiazole, benzothiophène, indole, dihydrobenzodioxane, benzothiadiazole, pyrazole, dihydrobenzoxazine ou indoline ; 20 R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, cyano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 ou un groupe pyrrolidine-S02; R3 représente un groupe choisi parmi un phényle ou un oxazole.
25 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) pour lesquels : Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2, CH=CH, CC, OCH2 ou un groupe OC(CH3)2.
30 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) pour lesquels : A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH2, un groupe 0(CH2)2, un groupe NH, NHCH2, NH(CH2)2, un groupe S02, CO, un groupe CONH, un groupe CONHCH2, CONH(CH2)2, un groupe SO2NH, un groupe 35 SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2, SO2NHC[CH2]2, un groupe SO2NHCO, SO2NHCONH, SO2NHCONHCH2, un groupe OCONH, un groupe NHCONH, un groupe NHCONHCH2, un groupe N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, ou un groupe SO2N(CH3)CH2.
40 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) pour lesquels :5 m et n représentent 1.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) pour lesquels : m représente 1 et n représente 0.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) pour lesquels : m et n représentent 0.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un septième groupe de composés est constitué par les composés de formule (I) pour lesquels : R' représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, benzoxazole, benzisoxazole, benzimidazole, benzotriazole, oxadiazole, indazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thienyle, thiazole, benzothiophène, indole, dihydrobenzodioxane, benzothiadiazole, pyrazole, dihydrobenzoxazine ou indoline ; R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, cyano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 ou un groupe pyrrolidine-SO2; R3 représente un groupe choisi parmi un phényle ou un oxazole, Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2, CH=CH, CC, OCH2 ou un groupe OC(CH3)2, A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH2, un groupe 0(CH2)2, un groupe NH, NHCH2, NH(CH2)2, un groupe SO2, CO, un groupe CONH, un groupe CONHCH2, CONH(CH2)2, un groupe SO2NH, un groupe SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2, SO2NHC[CH2]2, un groupe SO2NHCO, SO2NHCONH, SO2NHCONHCH2, un groupe OCONH, un groupe NHCONH, un groupe NHCONHCH2, un groupe N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, ou un groupe SO2N(CH3)CH2. m et n représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier égal à 0 ou 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes un à sept tels que définis ci dessus font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 635 - 4-(4-Chloro-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-m-Tolyl-pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(2-Trifluorométhyl-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle -4-(2-Méthoxy-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Cyano-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Méthylcarbamoyl-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-Naphtalèn-1-yl-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-Benzooxazol-2-yl-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifl uorométhyl-éthyle -4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(5-Chloro-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(5-Trifluorométhyl-benzotriazol-1-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[5-(4-Fluoro-phényl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(6-Fluoro-1 H-indazol-3-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1 -trifluorométhyl- éthyle -4-Benzyl-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(4-Chloro-phényl)-isoxazol-5-ylméthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Chloro-phényl)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(4-Chloro-phényléthynyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 3-(4'-Fluoro-biphényl-3-yloxy)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(3'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - (S)-3-(4'-Fluoro-biphényl-3-yloxy)-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - (R)-3-(4'-Fluoro-biphényl-3-yloxy)-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - (S)-3-(3'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - (R)-3-(3'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Fluoro-phénoxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Carbamoyl-phénoxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyléthyle - 4-(3'-Fluoro-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4'-Fluoro-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-(3'-Chloro-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4'-Chloro-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(3'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4'-Cyano-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(3'-Cyano-biphényl-4-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-(4'-Cyano-biphényl-4-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(3'-Méthoxy-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(4'-Méthoxy-biphényl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Chloro-naphtalèn-1-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(Naphtalèn-2-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(6-Cyano-naphtalèn-2-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(6-Méthoxy-naphtalèn-2-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(7-Méthoxy-naphtalèn-2-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(Pyridin-4-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[6-(3-Cyano-phényl)-pyridin-2-yloxy]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[5-(3-Cyano-phényl)-pyridin-3-yloxy]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[6-(3-Cyano-phényl)-pyrimidin-4-yloxy]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[6-(4-Fluoro-phényl)-pyrazin-2-yloxy]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[6-(3-Cyano-phényl)-pyrazin-2-yloxy]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Chloro-naphtalèn-1-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(3'-Cyano-biphényl-3-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(4'-Cyano-biphényl-3-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(3'-Cyano-biphényl-4-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4'-Cyano-biphényl-4-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-(Naphtalèn-2-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(6-Méthoxy-naphtalèn-2-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(7-Méthoxy-naphtalèn-2-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(6-Cyano-naphtalèn-2-yloxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(Biphényl-4-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Chloro-naphtalèn-1-yloxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(6-Bromo-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(5-Cyano-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(5-Carbamoyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(5-Trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Trifluorométhyl-pyrimidin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(2-Bromo-pyrimidin-4-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[6-(4-Fluoro-phényl)-pyridin-2-ylamino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[6-(3-Cyano-phényl)-pyridin-2-ylamino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(3-Cyano-phényl)-pyrimidin-4-ylamino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[(6-Chloro-pyridin-2-ylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(Pyridin-4-ylsulfanyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle -4-Benzènesulfonyl-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Fluoro-benzoyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Chloro-benzoyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Chloro-benzoylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle -4-(4-Méthyl-benzoylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 4-[(3-Chloro-benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-amino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Chloro-phénoxy)-acétylamino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 3-[(E)-(3-Phényl-acryloyl)amino]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(E)-(3-Phényl-acryloyl)amino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(4-Chloro-benzoylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[(3-Chloro-benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-amino]-méthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[2-(4-Chloro-phénoxy)-acétylamino]-méthyl}-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[2-(4-Chloro-phénoxy)-2-méthyl-propionylamino]-méthyl}-pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-{[(E)-(3-Phényl-acryloyl)amino]-méthyl}-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-{[(E)-(3-Phényl-acryloyl)amino]-méthyl}-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-{[2-(4-Chloro-phénoxy)-acétylamino]-méthyl}-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(2-Phénylacétylamino-éthyl)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 3-{2-[2-(4-Chloro-phénoxy)-acétylamino]-éthyl}-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-{2-[(E)-(3-Phényl-acryloyl)amino]-éthyl}-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(5-Bromo-2-méthoxy-benzènesulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzènesulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(Indane-5-sulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 3-(Biphényl-4-sulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 3-(4-Méthyl-naphtalène-1-sulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(5-Chloro-thiophène-2-sulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(5-Bromo-thiophène-2-sulfonylamino)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[(Benzo[b]thiophène-2-carbonyl)-amino]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(3-Chloro-benzènesulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(5-Bromo-2-méthoxy-benzènesulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(Naphtalène-1-sulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(Naphtalène-2-sulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifl uorométhyl-éthyle - 3-Phénylméthanesulfonylamino-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-Phénylméthanesulfonylamino-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro- 1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[(3-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[(Naphtalène-1-sulfonylamino)-méthyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[(Naphtalène-2-sulfonylamino)-méthyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(Benzènesulfonylamino-méthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Fluoro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(2-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(3-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Toluène-2-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(Toluène-3-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Toluène-4-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(4-Méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Trifluorométhoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Trifluorométhoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Fluoro-2-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Cyano-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Fluoro-4-méthyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3,4-Difluoro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle --[(3,4-Dichloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Chloro-4-méthyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Chloro-4-trifluorométhoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(3,4-Diméthyl-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Fluoro-4-méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Fluoro-3-méthyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(3-Chloro-4-fluoro-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Fluoro-3-méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Fluoro-3-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Chloro-3-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle 15 -4-{[4-(Pyrrolidine-1-sulfonyl)-benzènesulfonylamino]-méthyl} -pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Biphényl-4-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Naphtalène-1 -sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1 -carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- 20 trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Naphtalène-2-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3,5-Diméthyl-isoxazole-4-sulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle 25 -4-[(4-Oxazol-5-yl-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Chloro-phénylméthanesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[1-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- 30 trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[2-(3-Chloro-benzènesulfonylamino)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[2-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle 35 - 3-[2-(Naphtalène-1-sulfonylamino)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[2-(Naphtalène-2-sulfonylamino)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-Phénoxycarbonylamino-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle -4-(3-Phényl-uréido)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(3-Chloro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(4-Chloro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[3-(3-Cyano-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(4-Cyano-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(2,4-Dichloro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(2,5-Dichloro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[3-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifl uorométhyl-éthyle - [3-(3-Carbamoyl-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(3-Benzyl-uréido)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[3-(4-Chloro-phényl)-uréidométhyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[3-(3-Chloro-phényl)-uréidométhyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[3-(4-Chloro-phényl)-uréidométhyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 3-[3-(4-Cyano-phényl)-uréidométhyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(4-Chloro-phényl)-uréidométhyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-{3-[2-(4-Trifluorométhyl-phényl)-thiazol-4-yl]-uréidométhyl} -pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-(3-Benzyl-uréidométhyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 4-(3-Benzyl-uréidométhyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 3-(3-Méthyl-3-phényl-uréidométhyl)-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-{2-[3-(3-Chloro-phényl)-uréido]-éthyl}-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-{2-[3-(4-Chloro-phényl)-uréido]-éthyl}-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 3-{2-[3-(4-Cyano-phényl)-uréido]-éthyl}-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[2-(3-Méthyl-3-phényl-uréido)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-{2-[3-(4-Chloro-phényl)-uréido]-éthyl}-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[2-(3-Benzyl-uréido)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 4-(4-Chloro-benzènesulfonylaminocarbonyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro- 1-trifluorométhyl-éthyle - 4-({[(4-chlorophényl)sulfonyl]carbamoyl}amino)pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[({[(4-chlorophényl)sulfonyl]carbamoyl}amino)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle. -4-(3-Carbamoyl-phénoxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl- éthyle - 4-(3-Carbamoyl-phénoxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Indole-1-carbonyl)-amino]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-{[(Indole-1-carbonyl)-amino]-méthyl}-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(2-Fluoro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(2-Trifluorométhyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(2-Méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(3-Cyano-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(3-Chloro-2-fluoro-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Benzo[b]thiophène-3-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[1-(4-Méthoxy-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{2-[(1H-indol-1-ylcarbonyl)amino]éthyl}pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-({[3-(méthylsulfonyl)phényl]carbamoyl}amino)pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-{[(1H-benzimidazol-5-ylcarbamoyl)amino]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[(1H-indazol-6-ylcarbamoyl)amino]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(4-Carbamoyl-phénoxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(3-Carbamoyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Carbamoyl-phénoxy)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(4-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-(Pyridine-3-sulfonylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyléthyle - 4-[(2-Trifluorométhoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(2-Méthoxy-4-méthyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(2,4-Diméthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(2,5-Diméthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(5-Fluoro-2-méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(5-Méthanesulfonyl-2-méthoxy-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(4-Chloro-2,5-diméthyl-benzènesulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[3-(5-Méthyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzènesulfonylamino]-méthyl} -pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxine-6-sulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazole-4-sulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-7-sulfonylamino)-méthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-{[3-(2-Méthyl-pyrimidin-4-yl)-benzènesulfonylamino]-méthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(5-Chloro-1,3-diméthyl-1 H-pyrazole-4-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(Pyridine-3-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[(6-Chloro-pyridine-3-sulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[(N-4-Chloro-benzènesulfonyl)-N-méthyl-amino]-méthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[2-(4-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-éthyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(Pyridine-3-sulfonylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[1-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[1-(5-Méthanesulfonyl-2-méthoxy-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl] -azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[1-(Pyridine-3-sulfonylamino)-cyclopropyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 3-[1-(4-Méthanesulfonyl-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl] -azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Méthanesulfonyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Sulfamoyl-phénylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(2-Carbamoyl-pyridin-4-ylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(4-Carbamoyl-pyridin-2-ylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(5-Carbamoyl-pyridin-2-ylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle - 4-[(6-Carbamoyl-pyridin-2-ylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[(5-Carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-(4-Carbamoyl-pyrazol-1-ylméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(5-Carbamoyl-pyridin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Carbamoyl-pyrimidin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(5-Carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(6-Carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-amino] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-amino]-méthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(3-Méthanesulfonyl-benzoylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2- trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Méthanesulfonyl-benzoylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[2-(4-Sulfamoyl-benzoylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle 35 -4-{2-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-amino]-éthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(1 H-Benzoimidazol-5-yl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(1-Méthanesulfonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle -4-[3-(1 H-Indazol-6-yl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(5-Méthanesulfonyl-2-méthoxy-phényl)-uréidométhyl] -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-{3-[2-Méthoxy-5-(pyrrolidine-1-sulfonyl)-phényl]-uréidométhyl} -pipéridine-1-10 carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle - 4-[3-(1-Méthanesulfonyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)-uréidométhyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, 15 de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. 20 On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe, par exemple lors d'une réaction de substitution. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit. Une méthode générale (schéma 1) de préparation des composés suivant 30 l'invention consiste à faire réagir une amine de formule générale (Il), sous forme de base ou de sel, dans laquelle m, n, A, Z et R sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé de formule générale (III), dans laquelle X représente un groupe partant tel que un atome de chlore, un groupement 4-nitrophénoxy, un groupement imidazole, un groupement 1,2,4- triazole, un groupement N-oxy-succinimide. La réaction est conduite dans un solvant tel 35 que le dichlorométhane, l'acétonitrile, le N-méthyl-pyrrolidinone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, éventuellement en présence d'une base telle que la pyridine ou la diisopropyléthylamine et d'un catalyseur tel que la 4- 25 diméthylaminopyridine, à une température comprise entre 0 et 80°C. [ ]mN H O CF3 [ ]m CF3 + CF3 R-Z-A []n (II) (I) Schéma 1 15 Les composés de formule générale (Il) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés suivant des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier comme illustré dans les exemples qui suivent. 20 Les composés de formule générale (III) sont préparés par réaction de l'alcool 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol avec le triphosgène, le chloroformate de 4-nitrophényle, le carbonyle de diimidazole, le carbonyle de di-1,2,4-triazole ou le carbonyle de di-N-oxy-succinimide, dans un solvant tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile, le N-méthyl-pyrrolidinone, éventuellement en présence d'une base telle que la pyridine et d'un 25 catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine, à une température comprise entre 0 et 80°C. Les composés (III) sont généralement préparés et utilisés in situ. Certains des composés de formule générale (III) ont déjà été rapportés dans la littérature (X = chlore, Synthesis, 1993 (1), 103-106; X = imidazole, Tetrahedron Letters 1982, 23 (20),2113-2116; X = 1,2,4-triazole, Chem. Pharm. Bull. 1983, 31 (12), 4578-4581). 30 Alternativement, les composés de formule générale (la), dans laquelle A représente un groupement CON(RA), CON(RA)-(C,_C6)alkylène, S02N(RA), S02N(RA)-(C,_C6)alkylène, N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-(C,_C6)alkylène, OCON(RA), 000N(RA)-(C,_C6)alkylène, et R, Z, m, n sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés 35 (schéma 2) en faisant réagir un dérivé de formule générale (IV), dans laquelle W représente une fonction chlorure de carbonyle (COCI), chlorure de sulfonyle (S02C1), isocyanate (NCO), chlorure de carbamoyle (N(RB)COCI), chloroformate (OCOCI), avec un dérivé de formule générale (V) dans laquelle V représente une fonction amine HN(RA) ou HN(RA)-(C,_C6)alkylène. Ce dérivé de formule (V) peut être : 40 -un dérivé de pipéridine-1-carboxylate de hexafluoroisopropyle, lorsque m et n représentent 1 ; -un dérivé de pyrrolidine-1-carboxylate de hexafluoroisopropyle, lorsque m représente 1 et n représente 0 ; - un dérivé d'azétidine-l-carboxylate de hexafluoroisopropyle, lorsque m et n représentent 0. N O CF3 N O CF3 J )\[]m J V []n R-Z-A []n Schéma 2 15 La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile, le N-méthyl-pyrrolidinone, éventuellement en présence d'une base telle que la pyridine ou la diisopropylethylamine et d'un catalyseur tel que la 4-diméthylaminopyridine, à une température comprise entre 0 et 80°C. 20 Les composés de formule générale (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés suivant des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. Les composés de formule générale (V), sous forme de base ou de sel, sont nouveaux et font partie de l'invention. Ils sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés 25 de formule (la) et peuvent être préparés comme décrits dans les exemples qui suivent.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres IR et RMN et /ou les analyses LC-MS confirment les structures et les puretés 30 des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 35 200 MHz ou 400 MHz (déplacements chimiques en ppm), dans le chloroforme - d3 (CDCI3), ou le diméthylsulfoxyde - d6 (DMSO) ou le méthanol-d4 (CD30D). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, sept. : septuplet.
40 Des exemples de méthodes d'analyse LC-MS sont détaillées ci-dessous. Les temps de rétention (Tr) sont exprimés en minutes. R-Z-W + 10 Méthode A : HPLC / TRAP - Gradient acétate d'ammonium 5mM / acétonitrile TO : 100%A - T13 à T16min : 100%B - T16.5 à T20min : 100%A Voie A : acétate d'ammonium + 3% acétonitrile ; Voie B : acétonitrile Débit : 0,5mL/min - T°=40°C Colonne Kromasil C18 (50*2,1 mm ; 3,5pm)
Méthode B : HPLC / ZQ - Gradient eau / acétonitrile /acide trifluoroacétique 10 T0 : 100%A - T13 à T16min : 100%B - T16.5 à T20min : 100%A Voie A : eau+0,05% acide trifluoroacétique+3% acétonitrile ; Voie B : acétonitrile+0,035% acide trifluoroacétique Débit : 0,5mL/min - T°=40°C Colonne Kromasil C18 (50*2,1 mm ; 3,5pm) 15 Méthode C : HPLC / ZQ - Gradient acétate d'ammonium 5mM / acétonitrile TO : 100%A - T5,5 à T7min : 100%B - T7,1 à T10min : 100%A Voie A : acétate d'ammonium + 3% acétonitrile ; Voie B : acétonitrile 20 Débit : 0,8mL/min - T°=40°C Colonne Kromasil C18 (50*2,1 mm ; 3,5pm)
Méthode D : UPLC / TOF - Gradient eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique 25 TO : 98%A - T1,6 à T2,1 min : 100%B - T2,5 à T3min : 98%A Voie A : eau + 0,05% acide trifluoroacétique ; Voie B : acétonitrile + 0,035% acide trifluoroacétique Débit : 1,0mL/min - T°=40°C Colonne Acquity BEH C18 (50*2,1mm ; 1,7pm) 30 Méthode E : HPLC / TOF - Gradient - eau / acétonitrile / acide trifluoroacétique TO : 95%A - T2,5min : 95%B Voie A : eau + 0,05% acide trifluoroacétique ; Voie B : acétonitrile + 0,05% acide 35 trifluoroacétique Débit : 1,3mL/min - température ambiante Colonne YMC-Pack Jsphere H80 (33*2,1mm ; 4pm) 24 Exemple 1 (composé n°5) 4-(4-Cyano-phényl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle O CF3 NOCF3 A une solution de 0,356 g (1,2 mmole) de triphosgène dans 8 mL de dichlorométhane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,604 g (3,6 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol, 0,32 mL (3,96 mmoles) de pyridine et 0,014 g (0,12 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 9 mL de dichlorométhane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 6 heures. On ajoute ensuite 0,670 g (3,6 mmoles) de 4-pipéridin-4-yl-benzonitrile et 1,31 mL (7,92 mmoles) de diisopropyléthylamine. On laisse sous agitation pendant une nuit. On ajoute 23 mL de dichlorométhane. On lave la phase organique 3 fois par 40 mL d'eau glacée, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 15:85 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On cristallise dans le n-hexane pour obtenir 0,32 g (0,84 mmole) de produit sous la forme de poudre blanche. Point de fusion (°C) : 54-56 LC-MS (méthode A) : Tr 9,7 min, m/z 398 (MNH4+) IR (KBr, cm-1) : 2226, 1743 1H-RMN (CDCI3, ppm -200 MHz) : 7,65 (d. 2H), 7,35 (d. 2H), 5,8 (sept. 1H), 4,35 (m. 2H), 3,05 (m. 2H), 2,8 (m. 1H), 1,95 (m. 2H), 1,8 (m. 2H).
Exemple 2 (composé n° 10) 4-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1- trifluorométhyl-éthyle O CF3 NJL0 CF3 A une solution de 0,571 g (3,4 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol, 0,28 mL (3,4 mmoles) de pyridine et 0,011 g (0,1 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 5 mL de dichlorométhane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,342 g (1,7 mmole) de chloroformate de 4-nitrophényle dans 6 mL de dichlorométhane. On agite une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 0,374 g (1,7 mmole) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzo[d]isoxazole puis 0,74 mL (4,25 mmoles) de diisopropyléthylamine. On agite pendant 5 heures à température ambiante. On ajoute 4 g de silice et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 10:90 puis 15:85 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On cristallise dans le n-hexane pour obtenir 0,45 g (1,09 mmole) de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion (°C) : 91-93 LC-MS (méthode B) : Tr 10,6 min, m/z 415 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 1741 1H-RMN (DMSO, ppm-200 MHz) : 8,0 (d.d. 1H), 7,7 (d.d. 1H), 7,3 (d.t. 1H), 6,55 (sept. 1H), 4,05 (m. 2H), 3,5 (m. 1H), 3,2 (m. 2H), 2,1 (m. 2H), 1,75 (m. 2H). Exemple 3 (composé n° 12) 4-(5-Chloro-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle
O CF .L CI Ii O~CF3 A une solution de 0,6725 g (4 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol et de 0,012 g (0,1 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute 0,328 g (2 mmoles) de carbonyle de di-1,2,4-triazole. On agite une nuit à température ambiante puis on ajoute 0,503 g (2 mmoles) de 5-chloro-1-pipéridin-4-yl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one. On poursuit l'agitation pendant 3 heures à température ambiante et on évapore le dichlorométhane sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de 50 mL d'acétate d'éthyle et de 20 mL d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On décante la phase organique puis on la lave par 2 fois 20 mL d'eau puis par 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 30:70 puis 40:60 et 50:50 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On recristallise ensuite à chaud dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 0,28 g (0,62 mmole) de produit sous forme de poudre blanche cristalline. Point de fusion (°C) : 231-233 LC-MS (méthode B) : Tr 9,3 min, m/z 446 (MH+) I R (KBr, cm-1) : 1751, 1697 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz): 8,6 (s. 1H), 7,15-6,95 (m.3H), 5,85 (sept. 1H), 4,6-4,3 (m. 3H), 3,1 (m. 2H), 2,4 (m. 2H), 1,95 (m. 2H). Exemple 4 (composé n° 75) 4-(4-chloro-benzoyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle O CF ci .L 3 NOCF3 A une solution de 0,504 g (3 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol dans 7 mL de dichlorométhane, on ajoute 0,512 g (2 mmoles) de carbonyle de di(N-oxy-succinimide) et 0,012 g (0,1 mmole) de 4-diméthylaminopyridine. On agite à température ambiante pendant 4 heures. On refroidit à 0°C et on ajoute 0,520 g (2 mmoles) de chlorhydrate de (4-chloro-phényl)-pipéridin-4-yl-méthanone puis 1,04 mL (6 mmoles) de diisopropyléthylamine. On agite une nuit à température ambiante. On ajoute 20 mL d'eau glacée et 50 mL de dichlorométhane glacé. On décante la phase organique. On la lave 2 fois par 20 mL d'eau glacée puis par 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 5:95 puis 10:90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 0,175 g (0,42 mmole) de produit sous la forme d'une huile incolore. LC-MS (méthode A) : Tr 10,9 min, m/z 418 (MH+) IR (film, cm-1) : 1739, 1684 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 7,8 (d. 2H), 7,4 (d. 2H), 5,7 (sept. 1H), 4,1 (d. 2H), 3,5 (m. 1H), 3,1 (m. 2H), 1,9-1,6 (m.4H).
Exemple 5 (composé n°33) 4-(3'-Cyano-biphenyl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-25 éthyle 5.1. 4-(3'-Cyano-biphenyl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 0,974 g (4,99 mmoles) de 3'-hydroxy-biphényl-3-carbonitrile, 1,205 g 30 (5,99 mmoles) de 4-hydroxy-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et 1,570 g (5,99 mmoles) de triphenylphosphine dans 12 mL de tetrahydrofurane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,210 g (5,99 mmoles) de azodicarboxylate de diisopropyle. On agite ensuite à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 15 g de silice et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 10:90 puis 15:85 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 1,538 g (4,06 mmoles) de produit sous forme d'huile incolore.
5.2. 3'-(Pipéridin-4-yloxy)-biphényl-3-carbonitrile On dissout 1,508 g (3,98 mmoles) de 4-(3'-cyano-biphenyl-3-yloxy)-pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 5.1., dans 13 mL de dichlorométhane. On ajoute 3,07 mL (39,84 mmoles) d'acide trifluoroacétique et on agite à température ambiante pendant 4 heures. On évapore à sec puis on coévapore 2 fois avec 12 mL de 1,2-dichloroéthane. On reprend le résidu dans un mélange de 18 mL de dichlorométhane et 9 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse par 12 mL de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 18 mL d'eau puis 18 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec pour fournir 1,026 g (3,68 mmoles) de produit sous forme d'huile orange. 5.3. 4-(3'-Cyano-biphenyl-3-yloxy)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle A une solution de 0,296 g (1 mmole) de triphosgène dans 7 mL de dichlorométhane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,504 g (3 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,27 mL (3 mmoles) de pyridine et 0,012 g (0,1 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 6 mL de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 5 heures. On ajoute ensuite une solution de 0,835 g (3 mmoles) de 3'-(Pipéridin-4-yloxy)-biphényl-3-carbonitrile obtenu à l'étape 5.2., dans 4,9 mL de dichlorométhane puis 1,09 mL (6,6 mmoles) de diisopropyléthylamine. On agite à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 11 mL de dichlorométhane et on lave la phase organique par 3 fois 25 mL d'eau glacée. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 10:90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On cristallise ensuite dans le n-hexane pour obtenir 0,635 g (1,34 mmole) de produit sous forme de solide blanc.
Point de fusion (°C) : 80-82 LC-MS (méthode A) : Tr 11,8 min, m/z 473 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 2235, 1730 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 7,85 (m. 2H), 7,7-7,5 (m. 2H), 7,4 (t. 1H), 7,15 (m. 2H), 7,0 (d.d. 1H), 5,8 (sept. 1H), 4,65 (m.1 H), 3,85-3,55 (m. 4H), 2,0 (m. 4H). Exemple 6 (composé n°65) Chlorhydrate (1 :1) de 4-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle O CF .L CF3~~ NÂO_LCF3 6.1. 4-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle On chauffe à 100°C pendant 20 heures un mélange de 0,678 g (3 mmoles) de 2-bromo- 5-trifluorométhyl-pyridine, 0,901 g (4,5 mmoles) de 4-amino-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et de 0,829 g (6 mmoles) de carbonate de potassium dans 5 mL de diméthylsulfoxyde. On refroidit à température ambiante et on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle et 15 mL d'eau. On décante la phase organique et on la lave 2 fois par 15 mL d'eau puis par 15 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 20:80 puis 30:70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 0,864 g (2,5 mmoles) de produit sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion (°C) : 152 6.2. Pipéridin-4-yl-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-yl)amine On dissout 0,860 g (2,49 mmoles) de 4-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 6.1., dans 8,5 mL de dichlorométhane. On ajoute 1,91 mL d'acide trifluoroacétique et on agite à température ambiante pendant 4 heures. On évapore le dichlorométhane puis on coévapore 2 fois avec 10 mL de 1,2-dichloroéthane. On reprend le résidu dans un mélange de 50 mL d'acétate d'éthyle, 10 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et 5 mL d'une solution aqueuse d'ammoniac à 33%. On décante la phase organique. On la lave par 2 fois 10 mL d'eau puis par 10 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 0,572 g (2,33 mmoles) de produit sous la forme d'un solide blanchâtre. Point de fusion (°C) : 128
6.3. 4-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-35 trifluorométhyl-éthyle A une solution de 0,781 g (4,64 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,38 mL (4,64 mmoles) de pyridine et 0,014 g (0,11 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 1,5 mL de dichlorométhane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,467 g (2,32 mmoles) de chloroformate de 4-nitrophényle dans 3 mL de dichlorométhane. On laisse la nuit à température ambiante puis on ajoute 0,569 g (2,32 mmoles) de pipéridin-4-yl-(5-trifluorométyl-pyridin-2-yl)amine obtenue à l'étape 6.2., et 1,22 mL (6,96 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 5 mL de dichlorométhane. On agite pendant 5 heures puis on évapore. On reprend le résidu dans un mélange de 10 mL d'acétate d'éthyle, 50 mL de diéthyléther et 20 mL d'eau. On décante la phase organique puis on la lave par 3 fois 20 mL d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 1 M. On réextrait les phases aqueuses par 20 mL de diéthyléther. On lave les phases organiques par 20 mL d'eau puis 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On le sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 15:85 puis 20:80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour obtenir 0,766 g (1,74 mmole) de produit sous forme de solide blanc. 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 8,3 (s. 1H), 7,55 (d.d. 1H), 6,25 (d. 1H), 5,75 (sept. 1H), 4,7 (d. 1H), 4,1 (m. 3H), 3,15 (m. 2H), 2,15 (m. 2H), 1,45 (m. 2H). 6.4. Chlorhydrate (1 :1) de 4-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle On dissout 0,75 g (1,71 mmole) de 4-(5-trifluorométhyl-pyridin-2-ylamino)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle, obtenu à l'étape 6.3., dans 15 mL de diisopropyléther. On ajoute 0,68 mL d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. On évapore à sec. On recristallise à chaud dans un mélange d'acétone et de diisopropyléther pour obtenir 0,616 g (1,30 mmole) de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion (°C) : 225-235 (décomposition) LC-MS (méthode B) : Tr 9 min, m/z 440 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 1740, 1673, 1624 1H-RMN (CD3OD, ppm-400 MHz) : 8,25 (s. 1H), 8,05 (d.d; 1H), 7,15 (d. 1H), 6,15 (sept. 1H), 4,2 (m. 2H), 4,0 (m. 1H), 3,2 (m. 2H), 2,1 (m. 2H), 1,6 (m. 2H).
Exemple 7 (composé n° 120) 4-[(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifl uorométhyl-éthyle CI 30 O CF3 NÂO'CF3 7.1. 4-[(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 0,857 g (4 mmoles) de pipéridin-4-ylméthyl-carbamate de tert-butyle, 0,99 mL (6 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,024 g (0,2 mmole) de 4- diméthylaminopyridine dans 9 mL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,844 g (4 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans 5 mL de dichlorométhane. On agite une nuit à température ambiante. On lave la phase organique par 10 mL d'eau, puis 4 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 14 mL d'eau, 2 fois 14 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, 3 fois 14 mL d'eau et 14 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 1,371 g (3,52 mmoles) de produit sous forme de pâte orange, utilisé tel quel dans l'étape suivante.
7.2. 4-Chloro-N-pipéridin-4-ylméthyl-benzènesulfonamide On dissout 1,364 g (3,51 mmoles) de 4-[(4-chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 7.1., dans 11 mL de dichlorométhane. On ajoute 2,7 mL (35 mmoles) d'acide trifluoroacétique. On agite 4 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu dans 11 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On lave la phase aqueuse par 3 fois 11 mL de diéthyléther puis on ajoute 1,6 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 33%. On extrait par 3 fois 11 mL de dichlorométhane puis par 3 fois 15 mL de chloroforme. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore à sec pour obtenir 0,847 g (2,93 mmoles) de produit sous la forme d'un solide blanc. 7.3. 4-[(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-méthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle A une solution de 0,984 g (5,86 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,48 mL (5,86 mmoles) de pyridine et 0,015 g (0,17 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 6 mL de dichlorométhane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,59 g (2,93 mmoles) de chloroformate de 4-nitrophényle dans 6 mL de dichlorométhane. On laisse la nuit à température ambiante puis on ajoute un mélange de 0,846 g (2,93 mmoles) de 4-chloro-N-pipéridin-4-ylméthylbenzènesulfonamide obtenu à l'étape 7.2., et de 1,21 mL (7,33 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 9 mL de dichlorométhane. On agite 5 heures à température ambiante puis on évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange de 16 mL d'acétate d'éthyle et 56 mL de diéthyléther. On lave la phase organique par 4 fois 50 mL d'eau puis 70 mL d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 1M, 70 mL d'eau et 70 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 25:75 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On cristallise dans le nhexane pour obtenir 0,849 g (1,75 mmole) de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion (°C) : 136-138 LC-MS (méthode C) : Tr 6,4 min, m/z 483 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 3272, 1726 1H-RMN (CDCI3, ppm-400 MHz) : 7,85 (d. 2H), 7,55 (d. 2H), 5,75 (sept. 1H), 4,50 (m. 1H), 4,20 (m. 2H), 2,90 (m. 4H), 1,75 (m. 3H), 1,15 (m. 2H).
Exemple 8 (composé n°166) 4-[3-(3-Chloro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyléthyle 8.1. 4-tert-Butoxycarbonylamino-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-20 trifluorométhyl-éthyle A une solution de 3,15 mL (30 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 2,42 mL (30 mmoles) de pyridine et 0,091 g (0,75 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 10 mL de dichlorométhane, refroidie à 0°C sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,02 g (15 mmoles) de chloroformate de 4-nitrophényle. On laisse réagir 25 une nuit à température ambiante. On refroidit à 0°C et on ajoute par portion 3,00 g (15 mmoles) de pipéridin-4-yl-carbamate de tert-butyle puis goutte à goutte 6,55 mL (37,5 mmoles) de diisopropyléthylamine. On agite 5 heures à température ambiante et on évapore. On reprend le résidu dans un mélange de 20 mL d'acétate d'éthyle, 30 mL d'eau et 60 mL de diéthyléther. On décante la phase organique. On la lave par 30 mL 30 d'eau puis par 4 fois 30 mL d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 1M, 2 fois 30 mL d'eau et 30 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 5,18 g (13,1 mmoles) de produit sous la forme d'un solide blanchâtre. Point de fusion (°C) : 104-106 35 I R (KBr, cm-1) : 1731, 1678 O CF3 O N ~O"CF, N N H H CI 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 5,65 (sept. 1H), 4,3 (m. 1H), 4,0 (m. 2H), 3,6 (m. 1H), 2,95 (m. 2H), 1,95 (m. 2H), 1,4-1,2 (m.+s. 11H).
8.2. Chlorhydrate de 4-amino-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-5 éthyle On dissout 5,10 g (12,93 mmoles) de 4-tert-butoxycarbonylamino-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle obtenu à l'étape 8.1., dans 18 mL de dichlorométhane et on ajoute sous agitation 5,2 mL d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Après 3 heures, on rajoute 2,6 mL de la solution d'acide 10 chlorhydrique. On poursuit l'agitation pendant une nuit à température ambiante. On évapore à sec. On ajoute 50 mL de diisopropyléther. On agite pendant 3 heures. On filtre le solide puis on le sèche sous vide en présence de pentaoxyde de potassium pour obtenir 4,27 g (12,9 mmoles) de produit sous forme de poudre blanchâtre. Point de fusion (°C) : 204-206 15 IR (KBr, cm-1) : 1731 1H-RMN (DMSO, ppm-200 MHz) : 8,2 (m. 3H), 6,6 (sept. 1H), 4,0 (m. 2H), 3,4-2,9 (m. 3H), 2,0 (m. 2H), 1,45 (m. 2H).
8.3. 4-[3-(3-Chloro-phényl)-uréido]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-20 trifluorométhyl-éthyle A une suspension de 0,545 g (1,65 mmole) de chlorhydrate de 4-amino-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle, obtenu à l'étape 8.2., dans 3 mL de dichlorométhane on ajoute 0,30 mL (1,72 mmole) de diisopropyléthylamine puis 0,230 g (1,5 mmole) de 3-chlorophénylisocyanate en solution dans 3 mL de dichlorométhane. On 25 agite une nuit à température ambiante. On évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange de 40 mL d'acétate d'éthyle et 10 mL d'eau. On décante la phase organique. On la lave par 10 mL d'eau puis 10 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, 10 mL d'eau et 10 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur 30 gel de silice en éluant par un mélange 30:70 puis 40:60 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On recristallise à chaud dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 0,51 g (1,14 mmole) de produit sous forme de poudre blanche cristalline. Point de fusion (°C) : 204-206 LC-MS (méthode D) : Tr 1,27 min, m/z 448 (MH+) 35 IR (KBr, cm-1) : 1725, 1683 1H-RMN (DMSO, ppm-400 MHz) : 8,55 (s. 1H), 7,65 (s. 1H), 7,25 (m. 2H), 6,95 (d.d. 1H), 6,55 (sept. 1H), 6,35 (d. 1H), 3,9 (m. 2H), 3,75 (m. 1H), 3,2 (m. 2H), 1,9 (m. 2H), ,35 (m. 2H).
Exemple 9 (composé n° 87) 4-{[2-(4-Chloro-phénoxy)-2-méthyl-propionylamino]-méthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 5 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle O CF3 CI NO~CF3 9.1. Chlorhydrate de 4-aminométhyl-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle Comme décrit dans les exemples précédents 2, 6.3. et 7.3., on laisse réagir une nuit à 10 température ambiante, un mélange de 0,41 mL (3,91 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,32 mL (3,91 mmoles) de pyridine, 0,023 g (0,19 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et 0,75 g (3,72 mmoles) de 4-nitrophényle chloroformate en solution dans 13 mL de dichlorométhane. On ajoute 0,84 g (3,90 mmoles) de pipéridin-4-ylméthyl-carbamate de tert-butyle et 2,1 mL (11,7 mmoles) de diisopropyléthylamine. On 15 agite pendant 4 heures à température ambiante. On lave la phase organique par 5 fois 25 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis par 2 fois 25 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On la sèche sur sulfate de magnésium pour obtenir 1,6 g de produit sous forme d'huile. On reprend le produit dans 9,7 mL (39 mmoles) d'une solution 4N d'acide chlorhydrique 20 dans le dioxane. On agite une nuit à température ambiante puis on évapore à sec. On reprend par du diéthyléther, on filtre et on sèche sous vide pour obtenir 0,91 g (2,64 mmoles) de produit sous forme de poudre blanchâtre. Point de fusion (°C) : 177-178 IR (KBr, cm-1) : 1716 25 1H-RMN (DMSO, ppm-200 MHz) : 7,95 (m. 3H), 6,55 (sept. 1H), 4,0 (m. 2H), 3,0 (m. 2H), 2,75 (m. 2H), 1,85 (m. 3H), 1,15 (m. 2H).
9.2. 4-{[2-(4-Chloro-phénoxy)-2-méthyl-propionylamino]-méthyl} -pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle 30 On dissout 0,10 g (0,29 mmole) de chlorhydrate de 4-aminométhyl-pipéridine-1- carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle, obtenu à l'étape 9.1., et 0,071 g (0,29 mmole) de chlorure de 2-(4-chloro-phenoxy)-2-methyl-propionyle dans 1,5 mL de dichlorométhane. On ajoute 0,13 mL (0,73 mmole) de diisopropyléthylamine. On agite une nuit à température ambiante. On ajoute 1,5 mL de dichlorométhane. On lave la 35 phase organique par 2 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis on la 33 filtre sur une cartouche hydrophobe et on l'évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un gradient de 10:90 à 40:60 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, en 15 min, pour obtenir 0,089 g (0,176 mmole) de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion (°C) : 77-78 LC-MS (méthode D) : Tr 1,44 min, m/z 505 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 1749, 1655 1H-RMN (DMSO, ppm-400 MHz) : 8,2 (t. 1H), 7,35 (d. 2H), 6,9 (d. 2H), 6,55 (sept. 1H), 3,9 (m. 2H), 3,0-2,85 (m. 4H), 1,7 (m. 1H), 1,55 (d. 2H), 1,45 (s. 6H), 1,0 (m. 2H). 10 Exemple 10 (composé n° 191) 3-[2-(3-Méthyl-3-phényl-uréido)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle CF3 O 0 CF3 N~N CH3 H
15 10.1. Chlorhydrate de 3-(2-amino-éthyl)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle Comme décrit dans l'exemple précédent 9.1, on laisse réagir une nuit à température ambiante, un mélange de 1,65 mL (15,63 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 20 1,27 mL (15,63 mmoles) de pyridine, 0,090 g (0,74 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et 3,0 g (14,88 mmoles) de 4-nitrophényle chloroformate en solution dans 50 mL de dichlorométhane. On prélève la moitié de la solution. On ajoute 1,853 g (7,83 mmoles) de (2-azétidin-3-yléthyl)-carbamate de tert-butyle, 4,19 mL (23,49 mmoles) de diisopropyléthylamine et 20 25 mL de dichlorométhane. On agite une nuit à température ambiante. On lave ensuite la phase organique par 3 fois 50 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis par 50 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec pour obtenir 3,00 g de produit. On reprend le produit dans 19 mL (76 mmoles) d'une solution 4N d'acide chlorhydrique 30 dans le dioxane. On rajoute 20 mL de dioxane. On agite à température ambiante pendant 5 heures. On évapore à sec pour obtenir 2,50 g (7,56 mmoles) de produit sous forme d'huile qui se solidifie. Point de fusion (°C) : 116-117 IR (KBr, cm-1) : 1731 35 1H-RMN (DMSO, ppm-200 MHz) : 8,0 (m. 3H), 6,5 (sept. 1H), 4,15 (m. 2H), 3,75 (m.
H), 2,75 (m. 3H), 1,9 (m. 2H).
10.2. 3-[2-(3-Méthyl-3-phényl-uréido)-éthyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle On dissout 0,112 g (0,34 mmole) de chlorhydrate de 3-(2-amino-éthyl)-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle, obtenu à l'étape 10.1., dans 2 mL de dichlorométhane. On ajoute 0,054 g (0,32 mmole) de chlorure de N-méthyl-N-phénylcarbamoyle et 0,15 mL (0,85 mmole) de diisopropyléthylamine. On agite une nuit à température ambiante. On lave la phase organique par 3 fois 2 mL d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis par 2 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On la sèche par filtration sur une cartouche hydrophobe et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un gradient de 15:85 à 45:55 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, en 15 minutes, pour obtenir 0,06 g (0,14 mmole) de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion (°C) : 101-102 LC-MS (méthode D) : Tr 1,2min, m/z 428 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 3353, 1738, 1643 1H-RMN (DMSO, ppm-400 MHz) : 7,4 (m. 2H), 7,25 (m. 3H), 6,45 (sept. 1H), 6,0 (t. 1H), 4,1 (m. 2H), 3,75 (m. 2H), 3,15 (s. 3H), 3,0 (m. 2H), 2,65 (m. 1H), 1,7 (m. 2H). 20 Exemple 11 (composé n°113) 3-[(Naphthalène-1-sulfonylamino)-méthyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle 25 11.1. Chlorhydrate de 3-aminométhyl-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle On procède comme décrit à l'exemple 10.1. en utilisant 1,56 g (7,83 mmoles) de pyrrolidin-3-ylméthyl-carbamate de tert-butyle (en place du (2-azétidin-3-yl-éthyl)-carbamate de tert-butyle) pour obtenir 1,51 g (4,56 mmoles) de produit sous forme 30 d'huile, utilisé tel quel dans l'étape suivante. On obtient un échantillon solide par trituration dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion (°C) : 190°C (décomposition) IR (KBr, cm-1) : 1732 1H-RMN (DMSO, ppm-200 MHz) : 7,90 (m. 3H), 6,55 (sept. 1H), 3,65 (m. 1H), 3,55 (m. 35 1H), 3,40 (m. 1H), 3,15 (m. 1H), 2,95 (m. 2H), 2,50 (m. 1H), 2,10 (m. 1H), 1,75 (m. 1H). 35 11.2. 3-[(Naphtalène-1-sulfonylamino)-méthyl]-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle On procède comme décrit à l'exemple 10.2. en utilisant 0,10 g (0,30 mmole) de chlorhydrate de 3-aminométhyl-pyrrolidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle obtenu à l'étape 11.2., 0,066 g (0,29 mmole) de chlorure de naphtalène-1-sulfonyle et 0,13 mL (0,76 mmole) de diisoproyléthylamine, pour obtenir après purification par chromatographie sur gel de silice, 0,096 g (0,20 mmole) de produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion (°C) : 135-136 LC-MS (méthode C) : Tr 4,88 min, m/z 485 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 1732 1H-RMN (DMSO, ppm-400 MHz) : 8,65 (d. 1H), 8,25 (d. 1H), 8,15 (m. 3H), 7,75-7,60 (m. 3H), 6,45 (sept. 1H), 3,45-3,20 (m. 3H), 3,05 (m. 1H), 2,85 (m. 2H), 2,30 (m. 1H), 15 1,85 (m. 1H), 1,55 (m. 1H). Exemple 12 (composé n° 220) 3-[1-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle
O CF3 CI Fi N O CF3 20 12.1. 3-(1-Amino-cyclopropyl)-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle A une solution de 4,8 g (26,34 mmoles) de 4-cyano-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle dans 150 mL de diéthyléther, sous atmosphère d'Azote, on ajoute 10,5 mL (35 mmoles) de tétraisopropoxyde de titane (Ti(OiPr)4) puis, au goutte à goutte, 21 mL (63 mmoles) 25 d'une solution de bromure d'éthylmagnésium 3M dans le diéthyléther. On agite pendant 40 minutes puis on ajoute goutte à goutte 9 mL (71 mmoles) du complexe d'éthérate de trifluoroborure (BF3.Et20). On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures. On ajoute 100 mL d'une solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium et 150 mL de dichlorométhane. On filtre sur célite. On décante la phase organique. On la sèche sur 30 sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 90:10 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,91 g (9,0 mmoles) de produit sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie lentement. 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 3,65 (t. 2H), 3,35 (m. 2H), 2,30-2,20 (m. 1H), 1,45 (s. 35 2H), 1,15 (s. 9H), 0,35 (m. 2H), 0,20 (m. 2H). 12.2. 3-[1-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl]-azétidine-1-carboxylate de tertbutyle On dissout dans 4 mL de dichlorométhane 0,35 g (1,65 mmole) de 3-(1-amino- cyclopropyl)-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 12.1, 0,6 mL (3,44 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,34 g (1,61 mmole) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle. On agite pendant 20 heures à température ambiante. On ajoute 20 mL de dichlorométhane et on lave par 10 mL d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis 10 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 10 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On filtre sur une cartouche hydrophobe et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95:5 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,30 g (0,77 mmole) de produit sous la forme d'un solide blanc. 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 7,85 (m. 2H), 7,55 (m. 2H), 5,55 (s. 1H), 3,90 (t. 2H), 15 3,50 (m. 2H), 3,15-3,00 (m. 1H), 1,50 (s. 9H), 0,80 (s. 4H).
12.3. Chlorhydrate de N-(1-azétidin-3-yl-cyclopropyl)-4-chloro-benzènesulfonamide On dissout 0,30 g (0,78 mmole) de 3-[1-(4-chloro-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl]-azétidine-1-carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 12.2, dans 10 mL de méthanol. On 20 ajoute 0,2 mL (1,58 mmole) de chlorure de triméthylsilane. On agite une nuit à température ambiante. On rajoute 0,2 mL de chlorure de triméthylsilane et on poursuit l'agitation pendant 4 heures. On concentre sous vide puis on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on évapore à sec pour obtenir 0,28 g de produit sous la forme d'un solide blanc utilisé tel quel. 25 12.4. 3-[1-(4-Chloro-benzènesulfonylamino)-cyclopropyl]-azétidine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle A une solution de 2,50 g (14,9 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 1,90 mL (23,5 mmoles) de pyridine dans 40 mL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 30 une solution de 2,0 g (9,9 mmoles) de chloroformate de 4-nitrophényle dans 10 mL de dichlorométhane. On laisse réagir une nuit à température ambiante. On prélève 5 mL de cette solution et on ajoute 0,28 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de N- (1-azétidin-3-yl-cyclopropyl)-4-chloro-benzènesulfonamide obtenu à l'étape 12.3, et 1,3 mL (7,46 mmoles) de diisopropyléthylamine. On agite pendant 8 heures. On lave par 2 35 fois 10 mL d'une solution aqueuse 0,5N d'acide chlorhydrique puis 3 fois 10 mL d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On filtre sur une cartouche hydrophobe et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95:5 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,32 g (0,66 mmole) de produit sous forme de poudre blanche. Point de fusion (°C) : 108-109 LC-MS (méthode C) : Tr 4,97 min, m/z 481 (MH+) I R (KBr, cm-1) : 1761, 1736 1H-RMN (DMSO, ppm-400 MHz) : 8,55 (s. 1H), 7,80 (d. 2H), 7,70 (d. 2H), 6,45 (septuplet 1H), 3,90 (m. 2H), 3,70 (m. 2H), 2,85 (m. 1H), 0,65 (m. 2H), 0,60 (m. 2H).
Exemple 13 (composé n°231) 4-(4-Carbamoyl-pyrazol-1-ylméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle O CF3 O, f N l N"O~CF3 H2N 13.1. 4-(4-Carbamoyl-pyrazol-1-ylméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle On dissout 2,15 g (10 mmoles) de 4-hydroxyméthyl-pipéridine-1-carboxylale de tert- butyle, 2,11 mL (15 mmoles) de triéthylamine et 0,06 g (0,5 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 15 mL de dichlorométhane sous atmoshère d'Argon. On refroidit par un bain de glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,60 g (14 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 mL de dichlorométhane. On agite une heure à la température du bain de glace puis 2 heures à température ambiante. On ajoute 20 mL d'eau et 20 mL de dichlorométhane. On décante la phase organique et on la lave par 20 mL d'une solution aqueuse 0,5N d'acide chlorhydrique puis 2 fois par 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir 2,96 g (10 mmoles) de mésylate sous la forme d'une huile orange.
On redissout 1,76 g (6 mmoles) de ce produit dans 6 mL de N,N-diméthylformamide. Sous agitation, on ajoute 0,76 g (6,9 mmoles) de 1 H-pyrazole-4-carboxamide et 1,24 g (9 mmoles) de carbonate de potassium et on chauffe à 70°C pendant une nuit. On ajoute 30 mL d'acétate d'éthyle, on filtre le solide et on le lave par 6 mL d'un mélange 1:5 de N,N-diméthylformamide et d'acétate d'éthyle puis 6 mL d'acétate d'éthyle. On évapore les filtrats à sec. On reprend le résidu dans 50 mL d'un mélange 95:5 de chloroforme et de méthanol. On filtre l'insoluble et on le lave 2 fois par un mélange 95:5 de chloroforme et de méthanol. On évapore les filtrats à sec et on recristallise à chaud dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,98 g (3,17 mmoles) de produit sous forme de poudre blanche. Point de fusion (°C) : 190-192 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 7,80 (s. 1H), 7,70 (s. 1H), 5,55 (m. 2H), 4,05 (d. large 2H), 3,95 (d. 2H), 2,60 (t. 2H), 2,00 (m. 1H), 1,45 (d. large, 2H), 1,80 (s. 9H), 1,20-1,00 (m. 2H).
13.2. Chlorhydrate de 1-pipéridin-4-ylméthyl-1 H-pyrazole-4-carboxylamide On agite pendant une nuit une suspension de 0,96 g (3,11 mmoles) de 4-(4-carbamoylpyrazol-1-ylméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 13.1, dans 25 mL d'une solution 5N d'acide chlorhydrique (124 mmoles) dans l'isopropanol. On évapore à sec puis on coévapore 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. On remet le produit en suspension dans 25 mL d'acétate d'éthyle. On le filtre, on le lave 2 fois par 10 mL d'acétate et on le sèche sous vide pour obtenir 0,91 g (3,23 mmoles) de produit sous forme de poudre blanche. 1H-RMN (DMSO+D2O, ppm-200 MHz) : 8,15 (s. 1H), 7,85 (s. 1H), 4,05 (d. 2H), 3,25 (d . large 2H), 2,80 (t. large 2H), 2,10 (m. 1H), 1,60 (d. large 2H), 1,45-1,25 (m. 2H). 13.3. 4-(4-Carbamoyl-pyrazol-1-ylméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-1-trifluorométhyl-éthyle A une solution de 1,00 g (6 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,49 mL (6 mmoles) de pyridine et 0,036 g (0,3 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 5 mL de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,605 g (3 mmoles) de chloroformate de 4-nitrophényle dans 5 mL de dichlorométhane. On laisse réagir une nuit à température ambiante. Sous atmosphère d'Argon, on ajoute goutte à goutte cette solution à une solution de 0,84 g (3 mmoles) de chlorhydrate de 1-pipéridin-4-ylméthyl-1 H-pyrazole-4-carboxylamide obtenu à l'étape 13.2, et de 2,2 mL (13 mmoles) de diisopropyléthylamine dans un mélange de 15 mL de N,N-diméthylformamide et de 7 mL de diméthylsulfoxyde, refroidie par bain de glace. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans 50 mL d'acétate d'éthyle et on y ajoute 2,8 g (20 mmoles) de carbonate de potassium. On agite vigoureusement pendant 2 heures. On filtre le solide et on le lave 2 fois par 25 mL d'acétate d'éthyle. On lave ensuite le filtrat 2 fois par 10 mL d'une solution aqueuse à demi-saturée de chlorure de sodium puis 2 fois par 10 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97:3 puis 95:5 et 92:8 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,0 g de produit sous la forme d'un solide blanc, contaminé par environ 3% molaire de 4-(4-carbamoyl-pyrazol-1-ylméthyl)-pipéridine-1-carboxylate de 4-nitro-phényle. On redissout 0,80 g de ce produit dans 15 mL d'acétate d'éthyle. On y ajoute 0,2 g de Palladium à 10% sur charbon et on agite sous une atmosphère d'hydrogène de 2 bars pendant 3 heures. On filtre ensuite sur célite. On rince 4 fois par 10 mL d'acétate d'éthyle et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97:3 puis 95:5 et 92:8 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,75 g de produit sous la forme d'un solide blanc. On recristallise à chaud dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 0,68 g (1,69 mmole) de produit sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion (°C) : 98-118 LC-MS (méthode D) : Tr 0,97 min, m/z 403 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 1722, 1656 1H-RMN (CDCI3, ppm-400 MHz) : 7,90 (s. 1H), 7,80 (s. 1H), 5,75 (septuplet 1H), 5,55 (m. 2H), 4,20 (t. large 2H), 4,05 (d. 2H), 2,90 (m. 2H), 2,20 (m. 1H), 1,65 (m. 2H), 1,25 (m. 2H).
Exemple 14 (composé n°234) 4-[2-(5-Carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluorotrifluorométhyl-éthyle 14.1. 4-[2-(5-Carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle On chauffe à 100°C, sous atmosphère d'Argon et agitation, un mélange de 1,12 g (7,15 mmoles) de 5-chloro-pyrazine-2-carboxamide, 1,95 g (8,58 mmoles) de 4-(2-aminoéthyl)-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et 1,18 g (8,58 mmoles) carbonate de potassium dans 1,4 mL de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 25 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'eau. On décante la phase organique et on la lave 3 fois par 25 mL d'eau puis 25 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97:3 puis 95:5 et 93:7de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,99 g (5,69 mmoles) de produit sous la forme d'une pâte jaune-clair. 1H-RMN (CDCI3, ppm-200 MHz) : 8,65 (s. 1H), 8,10 (s. 1H), 7 ,55 (m. 1H), 5,75 (m. 1H), 4,85 (m. 1H), 4,15 (m. 2H), 3,45 (m. 2H), 2,75 (t. 2H), 1,80-1,60 (m. 5H), 1,50 (s. 9H), 1,35-1,10 (m. 2H).
14.2. Dichlorhydrate de 5-(2-pipéridin-4-yl-éthylamino)-pyrazine-2-carboxamide On dissout 1,98 g (5,68 mmoles) de 4-[2-(5-carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle obtenu à l'étape 14.1, dans 20 mL de dichlorométhane. On ajoute 13 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N dans l'isopropanol et on agite une nuit. On évapore à sec puis on coévapore 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. On reprend le résidu dans 17 mL d'acétate d'éthyle et on agite pendant une heure. On filtre le solide, on le lave par 2 fois 5 mL d'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide pour obtenir 1,78 g (5,54 mmoles) de produit sous la forme d'un solide jaune. 1H-RMN (DMSO+D2O, ppm-200 MHz) : 8,20 (s. 1H), 8,10 (s. 1H), 3,40 (t. 2H), 3,25 (d. 10 large 2H), 2,80 (t. 2H), 1,90 (d. large 2H), 1,70-1,15 (m. 5H).
14.3. 4-[2-(5-Carbamoyl-pyrazin-2-ylamino)-éthyl]-pipéridine-1-carboxylate de 2,2,2-trifluoro-trifluorométhyl-éthyle A une solution de 1,69 g (10 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0,82 mL (10 15 mmoles) de pyridine et 0,030 g (0,25 mmole) de 4-diméthylaminopyridine dans 8,5 mL de dichlorométhane, refroidie sous Argon par un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,01 g (5 mmoles) de chloroformate de 4-nitrophényle dans 8,5 mL de dichlorométhane. On laisse réagir une nuit à température ambiante. Sous atmosphère d'Argon et agitation, on ajoute goutte à goutte cette solution à un 20 mélange de 1,62 g (5,04 mmoles) de dichlorhydrate de 5-(2-pipéridin-4-yl-éthylamino)-pyrazine-2-carboxamide obtenu à l'étape 14.2, et de 3,75 mL (22 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 11 mL de diméthylsulfoxyde, refroidi par bain d'eau froide. On agite ensuite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 heures et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans 110 mL d'acétate d'éthyle et on y ajoute 25 4,7 g (34 mmoles) de carbonate de potassium. On agite vigoureusement pendant 4 heures. On filtre le solide et on le lave 2 fois par 30 mL d'acétate d'éthyle. On lave ensuite le filtrat 3 fois par 16 mL d'une solution aqueuse à demi-saturée de chlorure de sodium puis 3 fois par 16 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le produit par 30 chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane puis par de l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,6 g de produit. On le redissout dans 90 mL d'acétate d'éthyle et on lave 3 fois par 7,5 mL d'une solution aqueuse 1M de carbonate de potassium puis 2 fois par 7,5 mL d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 1,57 g de produit. On recristallise à chaud dans un mélange 35 d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 1,31 g (2,95 mmoles) de produit sous la forme d'une poudre jaune-clair. Point de fusion (°C) : 156-158 LC-MS (méthode D) : Tr 1,16 min, m/z 444 (MH+) IR (KBr, cm-1) : 1725, 1675 1H-RMN (DMSO, ppm-400 MHz) : 8,65 (s. 1H), 8,10 (s. 1H), 7,45 (s. large 1H), 5,75 (septuplet 1H), 5,55 (s. large 1H), 4,70 (s. large 1H), 4,15 (t. large 2H), 3,50 (s. large 2H), 5 2,90 (m. 2H), 1,80-1,20 (m. 7H).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
10 - PF (°C) représente le point de fusion du composé en degrés Celsius ; - (m/z) représente l'ion moléculaire observé en spectrométrie de masse (LCMS) ; - (MH+) représente un ion moléculaire avec protonation ; - ((M-H)-) représente un ion moléculaire avec perte d'un proton ; 15 - (M+) représente un ion moléculaire par perte d'un électron ; - (MH+ACN) représente un ion moléculaire sous forme d'adduit avec l'acétonitrile ; - (MNH4+) représente un ion moléculaire sous forme d'adduit avec l'ammoniac ; 20 - (MACO2-) représente un ion moléculaire sous forme d'adduit avec l'ion acétate ; - dans les colonnes « Z » et « A », « - » signifie que Z et/ou A sont absents ; - dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, et « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate ; 25 - « NC » représente un groupe cyano ; - « -(c-prop) » représente un groupe cyclopropylènyle ; 30 « -NHC-(c-prop)- » représente un groupe : 5(
Les composés décrits dans le tableau 1 ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. Le tableau 2 illustre les temps de rétention (Tr) de plusieurs composés du tableau 1, mesurés en analyse LC-MS selon l'une des méthodes A, B, C, D ou E précédemment 35 décrites. Le tableau 3 donne les pouvoirs rotatoires ([a]D) obtenus pour les composés énantiomères 22, 23, 24 et 25 du tableau 1, ainsi que les conditions de mesure de [a]D. ~ N / \ O 3 CF3 (1) R-Z-A [ ] n Tableau 1 N° R Z A m n sel PC. LmMS 1. 4-CI-phényl - - 1 1 - 60-62 390 (MH+) 2. 3-CH3-phényl - - 1 1 huile - 411 (MH+ACN) 3. 2-CF3-phényl - - 1 1 huile - 465 (MH+ACN) 4. 2-CH30-phényl - - 1 1 huile - 427 (MH+ACN) 5. 4-NC-phényl - - 1 1 - 54-56 398 (MNH4+) 6. 4-CH3NHCO-phényl - - 1 1 huile - 413 (MH+) 7. Naphthalèn-l-yl - 1 1 huile - 447 (MH+ACN) 8. Benzoxazol-2-yl - - 1 1 - 71-73 397 (MH+) 9. 5-F-benzo[d]isoxazol-3-yl - - 1 1 - 127-129 415 (MH+) 10. 6-F-benzo[d]isoxazol-3-yl - - 1 1 - 91-93 415 (MH+) 11. 2-oxo-benzimidazol-l-yl - - 1 1 - 196-198 412 (MH+) 12. 5-CI-2-oxo-benzimidazol-l-yl - - 1 1 - 231-233 446 (MH+) 13. 5-CF3-benzotriazol-1-yl - - 1 1 - 127-129 465 (MH+) 14. 5-(4-F-phényl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl - - 1 1 - 113-115 442 (MH+) 15. 6-F-indazol-3-yl - - 1 1 - 137-141 414 (MH+) 16. Phényl CH2 - 1 1 huile - 411 (MH+ACN) 17. 3-(4-Cl-phényl)-isoxazol-5-yl CH2 - 1 1 - 91-93 471 (MH+) 18. 4-CI-phényl (CH2)2 - 1 1 huile - 435 (MNH4+) 19. 4-CI-phényl CEC - 1 1 huile - 414 (MH+) 20. 3-(4-F-phényl)-phényl - O 0 0 - 68-69 438 (MH+) 21. 3-(3-NC-phényl)-phényl - O 0 0 huile - 444 (M+.) 22. 3-(4-F-phényl)-phényl - 0 0 1 - 72-73 452 (MH+) 23. 3-(4-F-phényl)-phényl - 0 0 1 - 72-73 452 (MH+) 24. 3-(3-NC-phényl)-phényl - 0 0 1 huile - 476 (MNH4+) 25. 3-(3-NC-phényl)-phényl - 0 0 1 huile - 476 (MNH4+) 26. 4-F-phényl - 0 1 1 huile - 389 (M-H-) 27. 3-H2NCO-phényl - 0 1 1 - 121-123 415 (MH+) 28. 4-H2NCO-phényl - 0 1 1 - 153-155 415 (MH+) 29. 3-(3-F-phényl)-phényl - 0 1 1 huile - 466 (MH+) 30. 3-(4-F-phényl)-phényl - 0 1 1 - 78-80 466 (MH+) 31. 3-(3-Cl- phényl)-phényl - 0 1 1 - 70-72 482 (MH+) 32. 3-(4-Cl- phényl)-phényl - 0 1 1 - 98-100 482 (MH+) 33. 3-(3-NC- phényl)-phényl - 0 1 1 - 80-82 473 (MH+) 10 34. 3-(4-NC- phényl)-phényl - 0 1 1 - 73-77 473 (MH+) 35. 4-(3-NC- phényl)-phényl - 0 1 1 - 87-89 473 (MH+) 36. 4-(4-NC- phényl)-phényl - 0 1 1 - 141-143 473 (MH+) 37. 3-(3-CH3O- phényl)-phényl - 0 1 1 huile - 478 (MH+) 38. 3-(4-CH3O- phényl)-phényl - 0 1 1 huile - 478 (MH+) 39. 4-Cl-naphthalèn-l-yl - 0 1 1 - 88-90 514 (MACO2-) 40. Naphthalèn-2-yl - 0 1 1 - 113-115 422 (MH+) 41. 6-NC-naphthalèn-2-yl - 0 1 1 - 127-129 447 (MH+) 42. 6-CH3O-naphthalèn-2-yl - 0 1 1 - 120-122 452 (MH+) 43. 7-CH3O-naphthalèn-2-yl - 0 1 1 - 98-100 452 (MH+) 44. Pyridin-4-yl - 0 1 1 huile - 373 (MH+) 45. 6-(3-NC-phényl)-pyridin-2-yl - 0 1 1 - 124-126 474 (MH+) 46. 5-(3-NC-phényl)-pyridin-3-yl - 0 1 1 - 138-140 474 (MH+) 47. 6-(3-NC-phényl)-pyrimidin-4-yl - 0 1 1 - 129-133 475 (MH+) 48. 6-(4-F-phényl)-pyrazin-2-yl - 0 1 1 - 107-109 468 (MH+) 49. 6-(3-NC-phényl)-pyrazin-2-yl - 0 1 1 - 122-124 475 (MH+) 50. 3-H2NCO-phényl - OCH2 1 1 - 109-111 429 (MH+) 51. 4-Cl-naphthalèn-l-yl - OCH2 1 1 - 141-143 470 (MH+) 52. 3-(3-NC-phényl)-phényl - OCH2 1 1 - 83-85 487 (MH+) 53. 3-(4-NC-phényl)-phényl - OCH2 1 1 - 109-111 487 (MH+) 54. 4-(3-NC- phényl)-phényl - OCH2 1 1 - 109-111 487 (MH+) 55. 4-(4-NC- phényl)-phényl - OCH2 1 1 - 133-135 487 (MH+) 56. Naphthalèn-2-yl - OCH2 1 1 - 71-73 436 (MH+) 57. 6-CH3O-naphthalèn-2-yl - OCH2 1 1 - 107-109 466 (MH+) 58. 7-CH3O-naphthalèn-2-yl - OCH2 1 1 - 120-122 466 (MH+) 59. 6-NC-naphthalèn-2-yl - OCH2 1 1 - 106-108 461 (MH+) 60. 4-Phényl-phényl - O(CH2)2 1 1 - 97-99 476 (MH+) 61. 4-Cl-naphthalèn-l-yl - O(CH2)2 1 1 - 86-88 483 (M+.) 62. 6-Br-pyridin-2-yl - NH 1 1 HCI 163-167 450 (MH+) 63. 5-NC-pyridin-2-yl - NH 1 1 - 138-140 397 (MH+) 64. 5-H2NCO-pyridin-2-yl - NH 1 1 - 193-195 415 (MH+) 65. 5-CF3-pyridin-2-yl - NH 1 1 HCI 225-235 440 (MH+) 66. 4-CF3-pyrimidin-2-yl - NH 1 1 - 111-115 441 (MH+) 67. 2-Br-pyrimidin-4-yl - NH 1 1 - 147-149 451 (MH+) 68. 6-(4-F-phényl)-pyridin-2-yl - NH 1 1 - 91-93 466 (MH+) 69. 6-(3-NC-phényl)-pyridin-2-yl - NH 1 1 - 113-115 473 (MH+) 70. 2-(3-NC-phényl)-pyrimidin-4-yl - NH 1 1 - 151-153 474 (MH+) 71. 6-Cl-pyridin-2-yl - NHCH2 1 1 - 57-59 420 ((M-H)-) 72. Pyridin-4-yl - S 1 1 huile - 389 (MH+) 73. Phényl - SO2 1 1 huile - 437 (MNH4+) 74. 4-F-phényl - CO 1 1 huile - 402 (MH+) 75. 4-Cl-phényl - CO 1 1 huile - 418 (MH+) 76. 4-Cl-phényl - CONH 1 1 - 156-157 431 ((M-H)-) 77. 4-CH3-phényl - CONH 1 1 - 194-195 413 (MH+) 78. Indol-l-yl - CONH 1 1 - 158-160 436 ((M-H)-) 79. 3-Cl-benzo[b]thiophen-2-yl - CONH 1 1 - 146-147 487 ((M-H)-) 80. 4-CI-phényl 00H2 CONH 1 1 - 115-116 461 ((M-H)-) 81. Phényl (E)-CH=CH CONH 0 0 - 134-135 397 (MH+) 82. Phényl (E)-CH=CH CONH 1 1 - 143-145 425 (MH+) 83. 4-CI-phényl - CONHCH2 1 1 - 149-151 447 (MH+) 84. Indol-l-yl - CONHCH2 1 1 - 145-147 452 (MH+) 85. 3-Cl-benzo[b]thiophen-2-yl - CONHCH2 1 1 - 126-127 503 (MH+) 86. 4-CI-phényl 00H2 CONHCH2 1 1 - 81-82 477 (MH+) 87. 4-CI-phényl OC(CH3)2 CONHCH2 1 1 - 77-78 505 (MH+) 88. Phényl (E)-CH=CH CONHCH2 0 1 - 125-126 425 (MH+) 89. Phényl (E)-CH=CH CONHCH2 1 1 - 137-138 439 (MH+) 90. 4-CI-phényl 00H2 CONHCH2 0 1 huile - 463 (MH+) 91. Indol-l-yl - CONH(CH2)2 1 1 - 113-115 466 (MH+) 92. Phényl CH2 CONH(CH2)2 0 0 - 78-79 413 (MH+) 93. 4-CI-phényl 00H2 CONH(CH2)2 0 0 huile - 463 (MH+) 94. Phényl (E)-CH=CH CONH(CH2)2 0 0 - 119-120 425 (MH+) 95. 2-CH3O, 5-Br-phényl - SO2NH 0 0 - 61 515 (MH+) 96. 2-F, 4-Br-phényl - SO2NH 0 0 - 96-97 502 ((M-H)-) 97. Indan-5-yl - SO2NH 0 0 - 88-89 445 ((M-H)-) 98. 4-phényl-phényl - SO2NH 0 0 - 146-147 481 ((M-H)-) 99. 4-CH3-naphthalèn-l-yl - SO2NH 0 0 - 163-164 471 (MH+) 100. 5-Cl-thién-2-yl - SO2NH 0 0 - 151-152 445 ((M-H)-) 101. 5-Br-thién-2-yl - SO2NH 0 0 - 125-126 489 ((M-H)-) 102. Benzo[b]thiophèn-2-yl - SO2NH 0 0 - 189-190 427 (MH+) 103. 3-CI-phényl - SO2NH 1 1 - 115-116 467 ((M-H)-) 104. 4-CI-phényl - SO2NH 1 1 - 153-155 469 (MH+) 105. 2-CH3O,5-Br-phényl - SO2NH 1 1 - 149-150 541 ((M-H)-) 106. Naphthalèn-l-yl - SO2NH 1 1 - 117-118 483 ((M-H)-) 107. Naphthalèn-2-yl - SO2NH 1 1 - 157-158 483 ((M-H)-) 108. Phényl CH2 SO2NH 0 0 - 118-119 419 ((M-H)-) 109. Phényl CH2 SO2NH 1 1 - 143-145 449 (MH+) 110. 4-CI-phényl - SO2NHCH2 0 0 - 98-99 455 (MH+) 111. 3-CI-phényl - SO2NHCH2 0 1 - 61-62 469 (MH+) 112. 4-CI-phényl - SO2NHCH2 0 1 - 117-118 469 (MH+) 113. Naphtalèn-l-yl - SO2NHCH2 0 1 - 135-136 485 (MH+) 114. Naphtalèn-2-yl - SO2NHCH2 0 1 - 134-135 485 (MH+) 115. Phényl - SO2NHCH2 1 1 - 82-84 449 (MH+) 116. 2-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 108-110 467 (MH+) 117. 4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 103-105 467 (MH+) 118. 2-CI-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 98-100 483 (MH+) 119. 3-CI-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 59-60 481 ((M-H)-) 120. 4-CI-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 136-138 483 (MH+) 121. 2-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 81-83 463 (MH+) 122. 3-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 96-98 463 (MH+) 123. 4-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 115-117 463 (MH+) 124. 2-CF3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 83-85 517 (MH+) 125. 3-CF3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 103-105 515 ((M-H)-) 126. 4-CF3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 115-117 517 (MH+) 127. 2-CH3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 86-88 479 (MH+) 128. 3-CH3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 98-100 477 ((M-H)-) 129. 4-CH3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 131-133 479 (MH+) 130. 3-CF3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 huile - 533 (MH+) 131. 4-CF3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 109-110 533 (MH+) 132. 3-NC-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 118-120 474 (MH+) 133. 4-NC-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 148-150 472 ((M-H)-) 134. 2-F,3-CI-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 98-100 501 (MH+) 135. 2-CI,3-Cl-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 88-90 517 (MH+) 136. 2-CF3,4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 110-111 533 ((M-H)-) 137. 3-F,4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 118-119 483 ((M-H)-) 138. 3-F,4-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 94-96 479 ((M-H)-) 139. 3-CI,4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 144-146 499 (MH+) 140. 3-CI,4-Cl-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 105-106 515 ((M-H)-) 141. 3-CI,4-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 99-100 495 ((M-H)-) 142. 3-CI,4-CF3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 101-103 565 ((M-H)-) 143. 3-CH3,4-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 134-136 475 ((M-H)-) 144. 3-F,4-CH3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 115-116 497 (MH+) 145. 3-CH3,4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 117-119 479 ((M-H)-) 146. 3-CH3O,4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 131-132 497 (MH+) 147. 3-CF3,4-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 112-113 533 ((M-H)-) 148. 3-CF3,4-CI-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 108-109 549 ((M-H)-) 149. 4-CH3SO2-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 180-181 527 (MH+) 150. 4-(pyrrolidin-l-yl)SO2-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 198-199 582 (MH+) 151. 4-phényl-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 137-138 525 (MH+) 152. Naphtalèn-l-yl - SO2NHCH2 1 1 - 155-156 499 (MH+) 153. Naphtalèn-2-yl - SO2NHCH2 1 1 - 113-114 499 (MH+) 154. Benzo[b]thiophèn-3-yl - SO2NHCH2 1 1 - 128-130 505 (MH+) 155. 3-CH3,5-CH3-isoxazol-4-yl - SO2NHCH2 1 1 huile 101-103 466 ((M-H)-) 156. 4-(oxazol-5-yl)-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 121-122 514 ((M-H)-) 157. 4-CI-phényl CH2 SO2NHCH2 1 1 - 100-102 495 ((M-H)-) 158. 4-CI-phényl - SO2NHC-(c-prop) 1 1 - 150-152 509 (MH+) 159. 4-CH3O-phényl - SO2NHC-(c-prop) 1 1 - 142-144 505 (MH+) 160. 3-CI-phényl - SO2NH(CH2)2 0 0 - 71-72 469 (MH+) 161. 4-CI-phényl - SO2NH(CH2)2 0 0 - 112-113 469 (MH+) 162. Naphthalèn-l-yl - SO2NH(CH2)2 0 0 - 124-125 485 (MH+) 163. Naphthalèn-2-yl - SO2NH(CH2)2 0 0 - 130-131 485 (MH+) 164. Phényl - OCONH 1 1 - 146-148 413 ((M-H)-) 165. Phényl - NHCONH 1 1 - 203-205 414 (MH+) 166. 3-CI-phényl - NHCONH 1 1 - 204-206 448 (MH+) 167. 4-CI-phényl - NHCONH 1 1 - 182-184 448 (MH+) 168. 3-NC-phényl - NHCONH 1 1 - 173-175 439 (MH+) 169. 4-NC-phényl - NHCONH 1 1 - 108-112 439 (MH+) 170. 2-F,4-F-phényl - NHCONH 1 1 - 158-160 450 (MH+) 171. 2-CI,4-CI-phényl - NHCONH 1 1 - 183-185 482 (MH+) 172. 2-CI,5-CI-phényl - NHCONH 1 1 - 179-181 482 (MH+) 173. 2-CH3O, 5-CI-phényl - NHCONH 1 1 - 172-174 478 (MH+) 174. 3-CH3SO2-phényl - NHCONH 1 1 - 170-174 492 (MH+) 175. 3-H2NCO-phényl - NHCONH 1 1 - 202-204 457 (MH+) 176. Phényl CH2 NHCONH 1 1 - 163-165 428 (MH+) 177. 4-CI-phényl - NHCONHCH2 0 0 - 150-151 434 (MH+) 178. 3-CI-phényl - NHCONHCH2 0 1 - 130-131 448 (MH+) 179. 4-CI-phényl - NHCONHCH2 0 1 - 183-184 448 (MH+) 180. 4-NC-phényl - NHCONHCH2 0 1 huile - 439 (MH+) 181. 4-CI-phényl - NHCONHCH2 1 1 - 155-157 462 (MH+) 182. Benzimidazol-5-yl - NHCONHCH2 1 1 143-145 468 (MH+) 183. Indazol-6-yl - NHCONHCH2 1 1 83-85 468 (MH+) 184. 2-(4-CF3-phényl)-thiazol-4-yl - NHCONHCH2 1 1 - 183-184 579 (MH+) 185. Phényl CH2 NHCONHCH2 0 1 - 86-87 428 (MH+) 186. Phényl CH2 NHCONHCH2 1 1 - 162-164 442 (MH+) 187. Phényl - N(CH3)CONHCH2 0 1 - 101-102 428 (MH+) 188. 3-CI-phényl - NHCONH(CH2)2 0 0 - 116-117 448 (MH+) 189. 4-CI-phényl - NHCONH(CH2)2 0 0 - 119-120 448 (MH+) 190. 4-NC-phényl - NHCONH(CH2)2 0 0 huile - 439 (MH+) 191. Phényl - N(CH3)CONH(CH2)2 0 0 - 101-102 428 (MH+) 192. 4-CI-phényl - NHCONH(CH2)2 1 1 - 159-161 476 (MH+) 193. Phényl CH2 NHCONH(CH2)2 0 0 - 105-106 428 (MH+) 194. 4-CI-phényl - SO2NHCO 1 1 - 166-167 495 ((M-H)-) 195. 4-CI-phényl - SO2NHCONH 1 1 - 173-174 510 ((M-H)-) 196. 4-CI-phényl - SO2NHCONHCH2 1 1 - 156-157 524 ((M-H)-) 197. 4-H2NCO-phenyl - OCH2 1 1 - 169-171 429 (MH+) 198. 3-H2NCO-phenyl - O(CH2)2 1 1 - 102-106 443 (MH+) 199. 4-H2NCO-phenyl - O(CH2)2 1 1 - 125-127 443 (MH+) 200. 4-CH3SO2-phenyl - SO2NH 1 1 - 173-175 511 ((M-H)-) 201. Pyridin-3-yl - SO2NH 1 1 - 162-164 436 (MH+) 202. 2-CF3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 72-74 533 (MH+) 203. 2-CH3O-4-CH3-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 122-124 493 (MH+) 204. 2,4-(OCH3)2 -phényl - SO2NHCH2 1 1 - 123-125 509 (MH+) 205. 2-CH3O-5-CH3O-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 81-83 509 (MH+) 206. 2-CH3O-5-F-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 138-140 497 (MH+) 207. 2-CH3O-5-CH3SO2-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 82-84 557 (MH+) 208. 2.5 (CH3)2-4-CI-phényl - SO2NHCH2 1 1 - 122-124 509 ((M-H)-) 209. 3-(5-CH3-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)- - SO2NHCH2 1 1 - 138-140 531 (MH+) phényl 210. 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxan-6-yl - SO2NHCH2 1 1 - 122-124 507 (MH+) 211. Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl - SO2NHCH2 1 1 - 146-148 507 (MH+) 212. 4-CH3-benzo[1,4]oxazin-7-yl - SO2NHCH2 1 1 - 118-120 520 (MH+) 213. 3-(2-CH3-pyrimidin-4-yl)-phényl - SO2NHCH2 1 1 135-137 541 (MH+) 214. 1,3-(CH3)2-5-CI-pyrazol-4-yl - SO2NHCH2 1 1 - 86-88 501 (MH+) 215. Pyridin-3-yl - SO2NHCH2 1 1 - 92-94 450 (MH+) 216. 6-CI-pyridin-3-yl - SO2NHCH2 1 1 - 144-146 482 ((M-H)-) 217. 4-CI-phényl - SO2N(CH3)CH2 1 1 huile - 497 (MH+) 218. 4-CH3SO2-phényl - SO2NH(CH2)2 1 1 - 113-115 541 (MH+) 219. Pyridin-3-yl - SO2NH(CH2)2 1 1 - 103-105 464 (MH+) 220. 4-CI-phényl - SO2NHC-(c-prop) 0 0 - 108-109 481 (MH+) 221. 2-CH3O-5-CH3SO2-phényl - SO2NHC-(c-prop) 0 0 - 98-100 572 (MNH4+) 222. Pyridin-3-yl - SO2NHC-(c-prop) 0 0 - 122-124 448 (MH+) 223. 4-CH3SO2-phényl - SO2NHC-(c-prop) 0 0 - 198-200 525 (MH+) 224. 4-CH3SO2-phenyl - NHCH2 1 1 - 107-109 504 (MH+ACN) 225. 4-H2NSO2-phényl - NHCH2 1 1 - 184-186 464 (MH+) 226. 2-H2NCO-pyridin-4-yl - NHCH2 1 1 - 160-163 429 (MH+) 227. 4-H2NCO-pyridin-2-yl - NHCH2 1 1 - 143-145 429 (MH+) 228. 5-H2NCO-pyridin-2-yl - NHCH2 1 1 - 146-148 429 (MH+) 229. 6-H2NCO-pyridin-2-yl - NHCH2 1 1 - 50-60 429 (MH+) 230. 5-H2NCO-pyrazin-2-yl - NHCH2 1 1 - 187-189 430 ((M-H)-) 231. 4-H2NCO-pyrazol-l-yl CH2 - 1 1 - 98-118 403 (MH+) 232. 5-H2NCO-pyridin-2-yl - NH(CH2)2 1 1 - 148-150 443 (MH+) 233. 4-H2NCO-pyrimidin-2-yl - NH(CH2)2 1 1 - 145-147 444 (MH+) 234. 5-H2NCO-pyrazin-2-yl - NH(CH2)2 1 1 - 156-158 444 (MH+) 235. 6-H2NCO-pyrazin-2-yl - NH(CH2)2 1 1 - 156-158 444 (MH+) 236. 2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl - CONH 1 1 - 123-125 456 (MH+) 237. 2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl - CONHCH2 1 1 - 35-37 470 (MH+) 238. 3-CH3SO2-phényl - CONH(CH2)2 1 1 - 115-117 505 (MH+) 239. 4-CH3SO2-phényl CONH(CH2)2 1 1 - 112-114 505 (MH+) 240. 4-H2NSO2-phényl - CONH(CH2)2 1 1 - 176-178 506 (MH+) 241. 2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazin-4-yl - CONH(CH2)2 1 1 huile - 484 (MH+) 242. Benzimidazol-5-yl - NHCONH 1 1 - 172-174 454 (MH+) 243. 1-CH3SO2-indolin-5-yl - NHCONH 1 1 - 103-105 533 (MH+) 244. Indazol-6-yl - NHCONH 1 1 - 118-120 454 (MH+) 245. 2-CH3O-5-CH3SO2-phényl - NHCONHCH2 1 1 - 106-108 536 (MH+) 246. 2-CH3O-5-(pyrrolidin-l-yl-SO2)- - NHCONHCH2 1 1 - 96-98 591 (MH+) phényl 247. 1-CH3SO2-indolin-5-yl - NHCONHCH2 1 1 - 88-90 547 (MH+) Tableau 2 N° Tr (min) Méthode 2 2,37 E 3 2,39 E 4 2,29 E 6 1,77 E 7 2,42 E 16 2,37 E 18 11,8 B 19 11,4 B 21 1,47 D 26 10,2 B 29 12,4 B 37 12,2 B 38 12,3 B 44 1,26 E 72 1,32 E 73 1,88 E 74 2,10 E 75 10,0 B 90 1,28 D 93 1,29 D 130 1,40 D 217 5,38 C 241 1,35 D Tableau 3 N° Enantiomère [a]D Conditions 22 (S) +20° DMSO, conc 0,159g/100mL, 20°C 23 (R) -15° DMSO, conc 0,145g/100mL, 20°C 24 (S) +29° MeOH, conc 0,310g/100mL, 20°C 25 (R) -30° MeOH, conc 0,484g/100mL, 20°C Les composés selon l'invention présentent de façon surprenante un effet inhibiteur sur l'enzyme MGL (monoacyl glycerol lipase). L'enzyme MGL catalyse l'hydrolyse de dérivés endogènes d'esters monoglycérides de différents acides gras (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) et en particulier l'hydrolyse du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) et du 1(3)-arachidonoylglycérol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824 ; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387 ; Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264). Les dérivés 2-AG et 1-(3)-AG en particulier interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes (J. Biol. Chem.
Les composés de l'invention bloquent cette voie de dégradation et augmentent les taux tissulaires de ces dérivés et en particulier du 2-AG et/ou du 1(3)-AG. A ce titre, ils peuvent être utilisés dans la prévention et le traitement de pathologies dans lesquelles sont impliqués le 2-AG et/ou le 1(3)-AG en particulier et/ou tout autre substrat métabolisé par l'enzyme MGL (Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446 ; Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 438-455).
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de 20 déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme MGL.
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme MGL.
25 L'activité inhibitrice vis à vis de MGL est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de MGL.
L'activité inhibitrice a été mesurée dans un test radio-enzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse du 2-Oléoyl Glycérol ([3H] 2-OG) par l'enzyme MGL. Les 30 produits d'hydrolyse du [3H] 2-OG, marqué sur le glycérol, sont l'acide oléïque et le [3H]glycérol. La source d'enzyme MGL est un homogénat de cerveau de souris où le cervelet et le bulbe rachidien ont été éliminés. Les cerveaux de souris sont prélevés, stockés à -80°C jusqu'à leur utilisation ou homogénéisés immédiatement 2 fois 5 secondes à l'aide de l'appareil Precellys (Bertin) à 5000 rpm dans un tampon Tris-HCI 35 10 mM pH8, NaCl 150mM, EDTA 1mM à 4°C. La concentration des homogénats est ensuite ajustée à 3,75 pg/pL. La gamme de dilution des composés est réalisée à partir de solutions stocks à 20 1999, 274 (5), 2794-2801 ; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ; British. J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672). mM en 100 % DMSO. La première dilution de cette gamme est réalisée en 100 % DMSO puis la deuxième dans le tampon de réaction enzymatique (50 mM phosphate, BSA 0,1 %) aboutissant à la réalisation d'une gamme de concentration 10 fois concentrée. Les composés à tester sont préincubés à la concentration choisie pendant 20 minutes avec la préparation d'homogénat de cerveaux de souris. La concentration finale de DMSO dans la réaction enzymatique n'excède pas 0,1%. Le dosage de l'activité MGL est réalisée à température ambiante en microplaque 96 puits dans un volume réactionnel final de 50 pL. Brièvement, 37,5 pg de protéines sont diluées dans 50 mM de tampon phosphate contenant 0,1 % de BSA. Après 20 minutes de préincubation avec les composés à tester, les protéines sont incubées pendant 20 minutes en présence de 50 pM de 2-OG contenant une quantité de [3H] 2-OG de 0,027 pCi par puits (activité spécifique de 20 Ci/mmole). La réaction est arrêtée par l'ajout de 50 pL par puits d'une suspension de charbon (6% de charbon activé Sigma, référence C4386, en suspension dans une solution de HCI 0,5M, NaCl 1,5M). Après 10 minutes d'agitation, le [3H]glycérol, non retenu par le charbon, est recueilli par filtration dans une microplaque contenant 100pL de scintillant (Optiphase Supermix Perkin-Elmer) par puits. La radioactivité contenue dans chaque puits est comptée pendant 5 minutes par scintillation liquide (Wallac 1450 Microbeta).
Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent une 0150 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la MGL) comprise entre 0,0001 et 0,1 pM.
Par exemple, les composés n° 13 ; 33 ; 70 ; 120 ; 161 ; 188 et 211 ont montré une 0150 25 de respectivement 0,006 ; 0,0006 ; 0,005 ; 0,004 ; 0,0014 ; 0,0011 et 0,007 pM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de MGL.
30 Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme MGL.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 35 pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de: la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et 5 au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; 10 les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; le syndrome métabolique et ses manifestations, incluant l'obésité ; 15 les dyslipidémies et leurs manifestations, incluant l'athérosclérose et les maladies coronariennes ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles 20 de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, la sclérose latérale amyotrophique ; 25 l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; 30 les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, 35 mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome 10 du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome, dégénérescence et apoptose des cellules ganglionaires rétinales et des cellules neurorétinales ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, 15 toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale. 20 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou 25 solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration 30 orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou 35 des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous 10 forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg 15 Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode 20 de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) N O CF3 R-Z-A []n R représente un groupe R' éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R2 et/ou R3 ; 15 R' représente un groupe aryle ou hétéroaryle ; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, oxo, (C,-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxyle, (C1-C6)alkylthio, (C1-C6)haloalkyle, (C1-C6)haloalcoxy, (CIC6)haloalkylthio, NR4R5, NR4COR5, NR4S02R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, S02R4, S02NR4R5, un groupe phényloxy ou benzyloxy ; 20 R3 représente un groupe aryle ou hétéroaryle monocyclique, pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes R2 identiques ou différents l'un de l'autre; R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, ou forment avec l'atome d'azote ou le fragment N-CO ou N-S02 qui les porte, un hétérocycle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle 25 ou benzyle, Z représente une liaison, un groupe (C,-C6)alkylène, un groupe (C2-C6) alcenylene, un groupe (C2-C6)alcynylene, un groupe O-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RA)-( C1-C6)alkylène; A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe 30 N(RA), un groupe N(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe CON(RA), un groupe CON(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe S02N(RA), un groupe S02N(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe OCON(RA), un groupe OCON(RA)-(C1-C6)alkylène, un groupe N(RB)CON(RA), un groupe N(RB)CON(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)S02N(RA), un groupe N(RB)S02N(RA)-(C,-C6)alkylène, un groupe O-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)CO2, un groupe 35 N(RB)CO2-(C,-C6)alkylène, un groupe S-(C,-C6)alkylène, un groupe S02, un groupe S02-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)S02, un groupe N(RB)S02-(C,-C6)alkylène, un groupe CO, un groupe CO-(C,-C6)alkylène, un groupe N(RB)CO, un groupe N(RB)CO-(C,-C6)alkylène, un groupe S02N(RB)CO, un groupe S02N(RB)CO-(C,-C6)alkylène, un groupe S02N(RB)CON(RA), un groupe S02N(RB)CON(RA)-(C,-C6)alkylène; 40 RA et RB représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un (I)groupe (C,-C6)alkyle ; m et n représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0 ou 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, benzoxazole, benzisoxazole, benzimidazole, benzotriazole, oxadiazole, indazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thienyle, thiazole, benzothiophène, indole, dihydrobenzodioxane, benzothiadiazole, pyrazole, dihydrobenzoxazine ou indoline ; R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, cyano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 ou un groupe pyrrolidine-SO2; R3 représente un groupe choisi parmi un phényle ou un oxazole. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  3. 3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2, CH=CH, CC, OCH2 ou un 20 groupe OC(CH3)2, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  4. 4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe 25 OCH2, un groupe O(CH2)2, un groupe NH, NHCH2, NH(CH2)2, un groupe SO2, CO, un groupe CONH, un groupe CONHCH2, CONH(CH2)2, un groupe SO2NH, un groupe SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2, SO2NHC[CH2]2, un groupe SO2NHCO, SO2NHCONH, SO2NHCONHCH2, un groupe OCONH, un groupe NHCONH, un groupe NHCONHCH2, un groupe N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, ou un groupe 30 SO2N(CH3)CH2. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  5. 5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que m et n représentent 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  6. 6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que m représente 1 et n représente 0, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 35
  7. 7. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que m et n représentent 0, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  8. 8. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R' représente un groupe phényle, naphtyle, indanyle, benzoxazole, benzisoxazole, benzimidazole, benzotriazole, oxadiazole, indazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thienyle, thiazole, benzothiophène, indole, dihydrobenzodioxane, benzothiadiazole, pyrazole, dihydrobenzoxazine ou indoline ; R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un 10 groupe méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, cyano, oxo, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 ou un groupe pyrrolidine-S02; R3 représente un groupe choisi parmi un phényle ou un oxazole, Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2, CH=CH, CC, OCH2 ou un groupe OC(CH3)2, 15 A représente une liaison, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH2, un groupe O(CH2)2, un groupe NH, NHCH2, NH(CH2)2, un groupe S02, CO, un groupe CONH, un groupe CONHCH2, CONH(CH2)2, un groupe SO2NH, un groupe SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2, SO2NHC[CH2]2, un groupe SO2NHCO, SO2NHCONH, SO2NHCONHCH2, un groupe OCONH, un groupe NHCONH, un groupe NHCONHCH2, 20 un groupe N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, ou un groupe SO2N(CH3)CH2. m et n représentent indépendamment l'un de l'autre un nombre entier égal à 0 ou 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 25
  9. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il) []m N,H R-Z-A [ ]n II 30 dans laquelle A, Z, R, m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule (III) 0 CF X O CFdans laquelle X représente un groupe partant tel que un atome de chlore, un groupement 4-nitrophénoxy, un groupement imidazole, un groupement 1,2,4-triazole ou un groupement N-oxy-succinimide.
  10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle A représente un groupe CON(RA), CON(RA)-(C1-C6)alkylène, S02N(RA), S02N(RA)- (C,-C6)alkylène, N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-(C,-C6)alkylène, OCON(RA), OCON(RA)- (C,-C65)alkylène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) R-Z-W (IV) dans laquelle R et Z sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, et W représente une fonction COCI, SO2CI, NCO, 00001, N(RB)COCI, RA et RB étant tels que définis dans la formule (1) de la revendication 1, avec un composé de formule (V) 0 CF3 N O CF3 V []n (V) dans laquelle m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, et V représente une fonction amine HN(RA) ou HN(RA)-(C,-C6)alkylène.
  11. 11. Composé de formule (V) 0 CF N O CF3 V [ ]n (V) 45 dans laquelle m et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, et V représente une fonction amine HN(RA) ou HN(RA)-(C,-C6)alkylène, RA étant tel que défini dans la formule (I) de la revendication 1, 30 35
  12. 12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  13. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  14. 14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales, l'incontinence urinaire, l'inflammation vésicale.
  15. 15. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques, les vertiges, les vomissements, les nausées, les troubles du comportement alimentaire, le syndrome métabolique, les dyslipidémies, les pathologies neurologiques et psychiatriques, les maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les maladies cardiovasculaires, l'ischémie rénale, les cancers, les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires, les maladies gastro-intestinales, l'incontinence urinaire, l'inflammation vésicale.
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