CN103068797B - 氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物,其制备及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物：其中R、Z、A、m和n如说明书中定义，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。该化合物可用作MGL酶(单酰甘油脂肪酶)的抑制剂。

Description

氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物,其制备及其治疗用途
本发明涉及氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物，其制备及其治疗用途。所述化合物对MGL酶(单酰甘油脂肪酶)具有抑制活性。
WO2009141238和WO2010009207公开了含有氨基甲酸六氟异丙基酯的GPR119受体激动剂。
《Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine Carbamates asInhibitors of Endocannabinoid Hydrolases》(J.Z.Long，X Jin，A.Adibekian，W.Li et al.)公开了MGL酶抑制剂，其具有带有氨基甲酸酯的N-哌啶环。
WO2009/052319公开了其他类型的MGL酶抑制剂的化合物。
本发明的主题为式(I)化合物：
其中：
R表示R1，其任选地被一个或多个R2和/或R3取代；
R1表示芳基或杂芳基；
R2表示卤素原子或氰基、硝基、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、NR4R5、NR4COR5、NR4SO2R5、COR4、CO2R4、CONR4R5、SO2R4、SO2NR4R5、苯基氧基或苄基氧基；
R3表示单环芳基或杂芳基，其被一个或多个彼此相同或不同的R2取代；
R4和R5彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基，或与携带它们的氮原子或N-CO或N-SO2部分形成杂环，其任选地被(C1-C6)烷基或苄基取代；
Z表示键、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、O-(C1-C6)亚烷基或N(RA)-(C1-C6)亚烷基；
A表示键、氧原子、硫原子、N(RA)、N(RA)-(C1-C6)亚烷基、CON(RA)、CON(RA)-(C1-C6)亚烷基、SO2N(RA)、SO2N(RA)-(C1-C6)亚烷基、OCON(RA)、OCON(RA)-(C1-C6)亚烷基、N(RB)CON(RA)、N(RB)CON(RA)-(C1-C6)亚烷基、N(RB)SO2N(RA)、N(RB)SO2N(RA)-(C1-C6)亚烷基、O-(C1-C6)亚烷基、N(RB)CO2、N(RB)CO2-(C1-C6)亚烷基、S-(C1-C6)亚烷基、SO2、SO2-(C1-C6)亚烷基、N(RB)SO2、N(RB)SO2-(C1-C6)亚烷基、CO、CO-(C1-C6)亚烷基、N(RB)CO、N(RB)CO-(C1-C6)亚烷基、SO2N(RB)CO、SO2N(RB)CO-(C1-C6)亚烷基、SO2N(RB)CON(RA)或SO2N(RB)CON(RA)-(C1-C6)亚烷基；
RA和RB彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基；
m和n彼此独立地表示等于0或1的整数，
所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
式(I)化合物可含有一个或者多个不对称碳原子。该化合物可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体或者非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物，包括在本发明范围之内。
式(I)化合物可以以碱或者与酸的加成盐的形式存在。该加成盐在本发明范围之内。
这些盐可用药用酸来制备，但其它酸的盐(例如，用于纯化或者分离式(I)化合物的盐)也在本发明范围之内。
在本发明的上下文中：
-表述“Ct-Cz，其中t和z可具有1～7的值”表示可含有t～z个碳原子的碳链或碳环；例如，“C1-C3”表示可含有1～3个碳原子的碳链；
-认为卤素原子表示氟、氯、溴或者碘；
-认为烷基表示饱和的、直链的、支链的或者环状的脂肪族基团，所述的脂肪族基团任选被饱和的、直链的、支链的或者环状的烷基取代。例如，可提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者甲基环丙基和环丙基甲基等；
-认为亚烷基表示饱和的、直链的、支链的或环状的二价脂肪族基团，例如(C1-C6)亚烷基为含有1～6个碳原子的直链、支链或环状的二价碳链，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)，环丙亚基(cyclopropylenyl，-(c-prop))等；
-认为烯基表示单-或者多不饱和的、直链的或者支链的脂肪族基团，其含有例如一个或者两个烯烃不饱和度(ethylenic unsaturation)；
-认为炔基表示单-或者多不饱和的、直链的或者支链的脂肪族基团，其含有例如一个或者两个炔烃不饱和度(ethylynic unsaturation)；
-认为烷氧基表示-O-烷基，所述的烷基如上定义；
-认为烷基硫基表示-S-烷基，其中所述烷基如上所定义；
-认为卤代烷基表示被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基。例如，可提到的卤代烷基实例包括CF3、CH2CF3、CHF2或CCl3基团；
-认为卤代(C1-C6)烷氧基表示-O-烷基，其中所述烷基如上所定义并被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。例如，可提到的卤代烷氧基实例包括OCF3、OCHF2或OCCl3基团；
-认为芳基表示含有6至10个碳原子的芳环基团。例如，可提到的芳基实例包括苯基或萘基；该芳基还可以为部分不饱和形式。例如，可提到的芳基实例包括茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl group)；
-认为杂芳基表示单环或者双环基团，其含有5至10个原子，包括1至5个选自N、O和S的杂原子；该基团为芳族的、不饱和的或者部分不饱和的或者部分氧化的。作为该单环杂芳基的实例，可以提及以下基团：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基。作为该双环杂芳基的实例，可以提及以下基团：呋喃并呋喃基、噻吩并噻吩基、吡咯并吡咯基、吡咯并咪唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并三唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、呋喃并吡咯基、呋喃并咪唑基、呋喃并吡唑基、呋喃并三唑基、吡咯并唑基、咪唑并唑基、吡唑并唑基、呋喃并唑基、唑并唑基、唑并异唑基、吡咯并异唑基、咪唑并异唑基、吡唑并异唑基、异唑并异唑基、呋喃并异唑基、异唑并二唑基、吡咯并二唑基、呋喃并二唑基、异唑并二唑基、噻吩并吡咯基、噻吩并咪唑基、噻吩并吡唑基、噻吩并三唑基、吡咯并噻唑基、咪唑并噻唑基、吡唑并噻唑基、三唑并噻唑基、呋喃并噻唑基、唑并噻唑基、唑并异噻唑基、吡咯并异噻唑基、咪唑并异噻唑基、吡唑并异噻唑基、异唑并异噻唑基、呋喃并异噻唑基、吡咯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基、呋喃并噻二唑基、异唑并噻二唑基、唑并噻二唑基、异噻唑并噻二唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、唑并吡啶基、唑并嘧啶基、唑并吡嗪基、唑并哒嗪基、异唑并吡啶基、异唑并嘧啶基、异唑并吡嗪基、异唑并哒嗪基、二唑并吡啶基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并二唑基、苯并嗪、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环庚烯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、吡嗪并三嗪基或者哒嗪并哒嗪基。
以上基团可为不饱和形式或部分不饱和形式，例如：二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢苯并嗪基或二氢苯并二氧杂环己烷基。
-认为杂环基表示饱和的3-7元环基团，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；作为该单环杂芳基的实例，可以提及以下基团：吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂硫吗啉、N-甲基哌嗪、高哌嗪、氮杂环丁烷-2-酮、1,2-硫杂氮杂环丁烷1,1-二氧化物、吡咯烷-2-酮、1,2-异噻唑烷1,1-二氧化物、哌啶-2-酮、1,2-噻嗪烷(thiazinane)1,1-二氧化物、咪唑烷-2-酮、唑烷-2-酮、1,2,5-噻二唑烷(thiadiazolidine)1,1-二氧化物、1,2,3-氧杂四氢噻唑(oxathiazolidine)2,2-二氧化物、四氢嘧啶-2-酮、1,3-嗪烷(oxazinan)-2-酮、1,2,6-噻二嗪烷(thiadiazinane)1,1-二氧化物、1,2,3-氧杂噻嗪烷(oxathiazinane)2,2-二氧化物、哌嗪-2-酮、吗啉-3-酮、1,2,5-噻二嗪烷(thiadiazinane)1,1-二氧化物或1,3,4-氧杂噻嗪烷(oxathiazinane)3,3-二氧化物。
本发明上下文中，R、Z和A从左至右读；Z的左部连接至"R"，"Z"的右部连接至"A"；同样，"A"的左部连接至"Z"，"A"的右部连接至环系：
在下列定义的各种基团中，A、Z、R、RA、RB、R1、R2或R3如未进行定义，则其定义如前所述。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第一组化合物由式(I)化合物构成，其中：
R1表示苯基、萘基、茚满基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、二唑基、吲唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烷基、苯并噻二唑基、吡唑基、二氢苯并嗪基或二氢吲哚基；
R2表示一个或多个选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氧代、CH3NHCO、CH3SO2、NH2CO、NH2SO2或吡咯烷-SO2的基团；
R3表示选自苯基或唑基的基团；
以及化合物4-{[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第二组化合物由式(I)化合物构成，其中：
Z表示键或CH2、(CH2)2、CH=CH、C≡C、OCH2或OC(CH3)2。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第三组化合物由式(I)化合物构成，其中：
A表示键、氧原子、硫原子、OCH2、O(CH2)2、NH、NHCH2或NH(CH2)2、SO2或CO、CONH、CONHCH2或CONH(CH2)2、SO2NH、SO2NHCH2或SO2NH(CH2)2、SO2NHCO、SO2NHCONH或SO2NHCONHCH2、OCONH、NHCONH、NHCONHCH2、N(CH3)CONHCH2、NHCONH(CH2)2或N(CH3)CONH(CH2)2或SO2N(CH3)CH2。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第四组化合物由式(I)化合物构成，其中：
m和n表示1。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第五组化合物由式(I)化合物构成，其中：
m表示1，且n表示0。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第六组化合物由式(I)化合物构成，其中：
m和n表示0。
在本发明主题的通式(I)化合物中，第七组化合物由式(I)化合物构成，其中：
R1表示苯基、萘基、茚满基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、二唑基、吲唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烷基、苯并噻二唑基、吡唑基、二氢苯并嗪基或二氢吲哚基；
R2表示一个或多个选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氧代、CH3NHCO、CH3SO2、NH2CO、NH2SO2或吡咯烷-SO2的基团；
R3表示选自苯基或唑基的基团；
Z表示键或CH2、(CH2)2、CH=CH、C≡C、OCH2或OC(CH3)2；
A表示键、氧原子、硫原子、OCH2、O(CH2)2、NH、NHCH2或NH(CH2)2、SO2或CO、CONH、CONHCH2或CONH(CH2)2、SO2NH、SO2NHCH2或SO2NH(CH2)2、SO2NHCO、SO2NHCONH或SO2NHCONHCH2、OCONH、NHCONH、NHCONHCH2、N(CH3)CONHCH2、NHCONH(CH2)2或N(CH3)CONH(CH2)2或SO2N(CH3)CH2；
m和n彼此独立地表示等于0或1的整数，
所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
如上所定义的一至七组的组合也构成了本发明的一部分。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可具体提及下述化合物：
·4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(间甲苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯并唑-2-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-(三氟甲基)苯并三唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苄基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氯苯基)异唑-5-基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯基乙炔基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(4'-氟联苯-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(3'-氰基联苯-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(S)-3-(4'-氟联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(R)-3-(4'-氟联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(S)-3-(3'-氰基联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(R)-3-(3'-氰基联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氨基甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氟联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氟联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氯联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氯联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-甲氧基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-甲氧基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯萘-1-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氰基萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-甲氧基萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(7-甲氧基萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)吡嗪-2-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯萘-1-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-3-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-3-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-4-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-4-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氰基萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(联苯-4-基氧基)乙基]-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氯萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-溴吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氰基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-溴嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(6-氯吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯磺酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯甲酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-甲基苯甲酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯苯甲酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(2-(苯基乙酰基氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(4-溴-2-氟苯磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(茚满-5-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(联苯基-4-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(4-甲基萘-1-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(5-溴噻吩-2-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-氯苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-1-磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-2-磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(苯基甲磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯基甲磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(3-氯苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(萘-1-磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(萘-2-磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-((苯磺酰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯苯磺酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(甲苯-2-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(甲苯-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(甲苯-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-(三氟甲基)苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-(三氟甲基)苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-2-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氰基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氟-4-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3,4-二氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·[(3,4-二氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-4-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-4-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3,4-二甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-3-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-4-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-3-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-3-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯-3-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{甲磺酰基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(联苯基-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(萘-1-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(萘-2-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3,5-二甲基异唑-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{唑-5-基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯苯基甲磺酰基氨基)-甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(3-氯苯磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(4-氯苯磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(萘-1-磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(萘-2-磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-苯基脲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(3-氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(3-氰基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氰基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(2,4-二氟苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(2,4-二氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(2,5-二氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(3-氨基甲酰基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-苄基脲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(4-氯苯基)脲基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(3-氯苯基)脲基甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(4-氯苯基)脲基甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(4-氰基苯基)脲基甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氯苯基)脲基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{3-[2-(4-{三氟甲基}苯基)噻唑-4-基]-脲基甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(3-苄基脲基甲基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-苄基脲基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(3-甲基-3-苯基脲基甲基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[3-(3-氯苯基)脲基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[3-(4-氰基苯基)脲基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(3-甲基-3-苯基脲基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(3-苄基脲基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯磺酰基氨基羰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-氨基甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-氨基甲酰基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(吲哚-1-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(吲哚-1-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氰基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-2-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(苯并[b]噻吩-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环丙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{2-[(1H-吲哚-1-基羰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-({[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氨基甲酰基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(3-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(吡啶-3-磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,4-二甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,5-二甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯-2,5-二甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(苯并[1,2,5]噻二唑-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(吡啶-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(6-氯吡啶-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[N-4-(氯苯磺酰基)-N-甲基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(吡啶-3-磺酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(吡啶-3-磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(4-{甲磺酰基}苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{甲磺酰基}苯基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(6-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氨基甲酰基嘧啶-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(6-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(3-{甲磺酰基}苯甲酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-{甲磺酰基}苯甲酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氨基磺酰基苯甲酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{2-[(2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-羰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1H-吲唑-6-基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)脲基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{3-[2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]脲基甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)脲基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯。
在下文中，术语“保护基Pg”是指这样的基团，其一方面可在合成期间保护反应性官能团(例如羟基或氨基)，另一方面可在合成结束时再产生完整的所述反应性官能团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Green et al.，2nd edition(John Wiley&Sons，Inc.，New York)，1991。
术语“离去基”是指这样的基团，其可容易地通过断裂异裂键(伴有失去电子对)而从分子中断裂。因此，该基团在例如取代反应期间可容易地被另一个基团代替。
本发明通式(I)化合物可根据以下方法来制备。
制备本发明化合物的一般方法(反应路线1)包括将碱或盐形式的式(II)胺与式(III)衍生物反应，式(II)中m、n、A、Z和R如上所定义，式(III)中X表示离去基，如氯原子、4-硝基苯氧基、咪唑基、1,2,4-三唑基或N-氧基琥珀酰亚胺基。反应在溶剂(如二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或其混合物)中，任选地在碱(如吡啶或二异丙基乙胺)和催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)的存在下在0-80°C的温度进行。
反应路线1
通式(II)化合物可商购得到或公开在文献中，或可通过文献中公开的方法或本领域技术人员已知的方法或者可根据下文实施例所述的方法来制备。
式(III)化合物如下制备，通过将醇1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇与三光气、氯甲酸4-硝基苯基酯、羰基二咪唑、羰基二(1,2,4-三唑)或羰基二(N-氧基琥珀酰亚胺)，在溶剂(如二氯甲烷、乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中，任选地在碱(如吡啶)和催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，在0-80°C的温度反应。化合物(III)通常原位制备和使用。一些式(III)化合物已在一些文献中报导(X=氯，Synthesis，1993(1)，103-106；X=咪唑，Tetrahedron Letters，1982，23(20)，2113-2116；X=1,2,4-三唑，Chem.Pharm.Bull.，1983，31(12)，4578-4581)。
或者，式(Ia)化合物(其中A表示CON(RA)、CON(RA)-(C1-C6)亚烷基、SO2N(RA)、SO2N(RA)-(C1-C6)亚烷基、N(RB)CON(RA)、N(RB)CON(RA)-(C1-C6)亚烷基、OCON(RA)或OCON(RA)-(C1-C6)亚烷基，且R、Z、m和n如上所定义)可通过以下方案(反应路线2)制备：将式(IV)衍生物(其中W表示甲酰氯(COCl)、磺酰氯(SO2Cl)、异氰酸酯(NCO)、氨基甲酰氯(N(RB)COCl)或氯甲酸酯(OCOCl)官能团)与式(V)衍生物(其中V表示胺HN(RA)或HN(RA)-(C1-C6)亚烷基官能团)反应。该式(V)衍生物可以为：
-当m和n表示1时，为哌啶-1-甲酸六氟异丙基酯衍生物；
-当m表示1且n表示0时，为吡咯烷-1-甲酸六氟异丙基酯衍生物；
-当m和n表示0时，为杂环丁烷-1-甲酸六氟异丙基氮酯衍生物。
反应路线2
反应在溶剂(如二氯甲烷、乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中，任选地在碱(如吡啶或二异丙基乙胺)和催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)的存在下，在0-80°C的温度进行。
通式(IV)化合物可商购得到或公开在文献中，或可通过文献中公开的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
碱或盐形式的式(V)化合物是新化合物，并包括在本发明范围内。其用作合成式(Ia)化合物的中间体，并可通过下述的实施例中描述的方法进行制备。
下述实施例例示了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用于例示本发明而非限制本发明。元素分析、IR谱、NMR谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)证实所得化合物的结构和纯度。实施例中所涉及的化合物的编号是指下表中给出的编号，该表例示了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
质子核磁共振谱(1H NMR)在200MHz或400MHz(化学位移δ，ppm)在d3-氯仿(CDCl3)、d6-(二甲基亚砜)(DMSO)或d4-甲醇(CD3OD)中记录。用于表征信号的缩写如下：s=单峰，m=多重峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，sept.=七重峰。
使用的LC/MS分析方法的具体情况如下所述。保留时间(Rt)以分钟计。
方法A：
HPLC/Trap-5mM乙酸铵/乙腈梯度
T0：100%A-T13至T16分钟：100%B-T16.5至T20分钟：100%A
洗脱液A：乙酸铵+3%乙腈；洗脱液B：乙腈
流速：0.5ml/分钟-T°=40°C
柱：Kromasil C18(50*2.1mm；3.5μm)
方法B：
HPLC/ZQ-水/乙腈/三氟乙酸梯度
T0：100%A-T13至T16分钟：100%B-T16.5至T20分钟：100%A
洗脱液A：水+0.05%三氟乙酸+3%乙腈；洗脱液B：乙腈+0.035%三氟乙酸
流速：0.5ml/分钟-T°=40°C
柱：Kromasil C18(50*2.1mm；3.5μm)
方法C：
HPLC/ZQ-5mM乙酸铵/乙腈梯度
T0：100%A-T5.5至T7分钟：100%B-T7.1至T10分钟：100%A
洗脱液A：乙酸铵+3%乙腈；洗脱液B：乙腈
流速：0.8ml/分钟-T°=40°C
柱：Kromasil C18(50*2.1mm；3.5μm)
方法D：
UPLC/TOF-水/乙腈/三氟乙酸梯度
T0：98%A-T1.6至T2.1分钟：100%B-T2.5至T3分钟：98%A
洗脱液A：水+0.05%三氟乙酸；洗脱液B：乙腈+0.035%三氟乙酸
流速：1.0ml/分钟-T°=40°C
柱：Acquity BEH C18(50*2.1mm；1.7μm)
方法E：
HPLC/TOF-水/乙腈/三氟乙酸梯度
T0：95%A-T2.5分钟：95%B
洗脱液A：水+0.05%三氟乙酸；洗脱液B：乙腈+0.05%三氟乙酸
流速：1.3ml/分钟-室温
柱：YMC-Pack Jsphere H80(33*2.1mm；4μm)
实施例1(化合物5)
4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将0.604g(3.6mmol)的1,1,1,3,3,3-三氟-2-丙醇、0.32ml(3.96mmol)吡啶和0.014g(0.12mmol)的4-二甲基氨基吡啶在9ml二氯甲烷中的溶液，逐滴加入到冷却至0°C的0.356g(1.2mmol)三光气在8ml二氯甲烷中的溶液中。在室温持续搅拌6小时。然后加入0.670g(3.6mmol)的4-(哌啶-4-基)苯甲腈和1.31ml(7.92mmol)二异丙基乙胺。将混合物搅拌过夜。然后加入23ml二氯甲烷。有机相用40ml冰水洗涤3次，用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用15:85乙酸乙酯和环己烷的混合物进行洗脱。从正己烷重结晶，得到0.32g(0.84mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：54-56
LC/MS(方法A)：Rt9.7分钟，m/z398(MNH4 +)
IR(KBr，cm-1)：2226，1743
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：7.65(d，2H)，7.35(d，2H)，5.8(sept.，1H)，4.35(m，2H)，3.05(m，2H)，2.8(m，1H)，1.95(m，2H)，1.8(m，2H)。
实施例2(化合物10)
4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将0.342g(1.7mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在6ml二氯甲烷中的溶液，逐滴加入到冷却至0°C的0.571g(3.4mmol)的1,1,1,3,3,3-三氟-2-丙醇、0.28ml(3.4mmol)吡啶和0.011g(0.1mmol)的4-二甲基氨基吡啶在5ml二氯甲烷的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。然后依次加入0.374g(1.7mmol)的6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异唑、0.74ml(4.25mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌5小时。然后加入4g二氧化硅，将混合物蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷的10:90、15:85混合物依次进行洗脱。于正己烷中进行重结晶，得到0.45g(1.09mmol)产物，其为白色晶体。
熔点(°C)：91-93
LC/MS(方法B)：Rt10.6分钟，m/z415(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1741
1H NMR(DMSO，δppm，200MHz)：8.0(d.d，1H)，7.7(d.d，1H)，7.3(d.t，1H)，6.55(sept.，1H)，4.05(m，2H)，3.5(m，1H)，3.2(m，2H)，2.1(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例3(化合物12)
4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
将0.328g(2mmol)羰基二(1,2,4-三唑)加入到0.6725g(4mmol)的1,1,1,3,3,3-三氟-2-丙醇和0.012g(0.1mmol)的4-二甲基氨基吡啶在10ml二氯甲烷的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入0.503g(2mmol)的5-氯-1-哌啶-4-基-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮。室温继续搅拌3小时，真空蒸发二氯甲烷。将残余物溶于50ml乙酸乙酯和20ml1N盐酸水溶液的混合物中。通过静置分离有机相，用20ml水洗涤2次，然后用20ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并真空蒸发。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷30:70、40:60和50:50的混合物依次进行洗脱。在热的条件下从乙酸乙酯和环己烷的混合物进行重结晶，得到0.28g(0.62mmol)产物，其为白色晶体粉末。
熔点(°C)：231-233
LC/MS(方法B)：Rt9.3分钟，m/z446(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1751，1697
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：8.6(s，1H)，7.15-6.95(m，3H)，5.85(sept.，1H)，4.6-4.3(m，3H)，3.1(m，2H)，2.4(m，2H)，1.95(m，2H)。
实施例4(化合物75)
4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
将0.512g(2mmol)羰基二(N-氧基琥珀酰亚胺)和0.012g(0.1mmol)的4-二甲基氨基吡啶加入到0.504g(3mmol)的1,1,1,3,3,3-三氟-2-丙醇在7ml二氯甲烷的溶液中。将混合物在室温搅拌4小时。冷却至0°C，随后依次加入0.520g(2mmol)的(4-氯-苯基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐和1.04ml(6mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌过夜。然后加入20ml冰冷的水和50ml冰冷的二氯甲烷。通过静置分离有机相。用冰水洗涤2次然后用20ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷5:95、10:90的混合物依次进行洗脱，得到0.175g(0.42mmol)产物，其为无色油状物。
LC/MS(方法A)：Rt10.9分钟，m/z418(MH+)
IR(薄膜，cm-1)：1739，1684
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，5.7(sept.，1H)，4.1(d，2H)，3.5(m，1H)，3.1(m，2H)，1.9-1.6(m，4H)。
实施例5(化合物33)
4-(3’-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
5.1.4-(3’-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将1.210g(5.99mmol)偶氮二羧酸二异丙酯溶液逐滴加入到冷却至0°C的0.974g(4.99mmol)的3’-羟基联苯基-3-甲腈、1.205g(5.99mmol)的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.570g(5.99mmol)三苯基膦在12ml四氢呋喃的溶液中。随后将混合物在室温搅拌过夜。然后加入15g硅。将混合物蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷10:90、15:85的混合物依次进行洗脱，得到1.538g(4.06mmol)产物，其为无色油状物。
5.2.3’-(哌啶-4-基氧基)联苯基-3-甲腈
将1.508g(3.98mmol)步骤5.1.中得到的4-(3’-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于13ml二氯甲烷。然后加入3.07ml(39.84mmol)三氟乙酸，将混合物在室温搅拌4小时。蒸发至干，然后与12ml1,2-二氯乙烷一起蒸发两次。将残余物溶于18ml二氯甲烷和9ml1N氢氧化钠水溶液的混合物中。通过静置分离有机相。水相用12ml二氯甲烷萃取。有机相用18ml水、18ml饱和的氯化钠水溶液依次洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到1.026g(3.68mmol)产物，其为橙色油状物。
5.3.4-(3’-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将0.504g(3mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、0.27ml(3mmol)吡啶和0.012g(0.1mmol)的4-二甲基氨基吡啶在6ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到冷却至0°C的0.296g(1mmol)三光气在7ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物在室温搅拌5小时。然后依次加入0.835g(3mmol)步骤5.2.中得到的3’-(哌啶-4-基氧基)联苯基-3-甲腈在4.9ml二氯甲烷中的溶液和1.09ml(6.6mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌过夜。然后加入11ml二氯甲烷。有机相用25ml冰水洗涤3次。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用10:90乙酸乙酯和环己烷的混合物进行洗脱。随后从正己烷中重结晶，得到0.635g(1.34mmol)产物，其为白色固体。
熔点(°C)：80-82
LC/MS(方法A)：Rt11.8分钟，m/z473(MH+)
IR(KBr，cm-1)：2235，1730
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：7.85(m，2H)，7.7-7.5(m，2H)，7.4(t，1H)，7.15(m，2H)，7.0(d.d，1H)，5.8(sept.，1H)，4.65(m，1H)，3.85-3.55(m，4H)，2.0(m，4H)。
实施例6(化合物65)
4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐(1:1)
6.1.4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将0.678g(3mmol)的2-溴-5-(三氟甲基)吡啶、0.901g(4.5mmol)的4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.829g(6mmol)碳酸钾在5ml二甲基亚砜中的混合物在100°C加热20小时。将混合物冷却至室温，然后加入50ml乙酸乙酯和15ml水。通过静置分离有机相，用15ml水洗涤2次，然后用15ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并真空蒸发。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷20:80、30:70的混合物依次进行洗脱，得到0.864g(2.5mmol)产物，其为白色固体。
熔点(°C)：152。
6.2.(哌啶-4-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺
将0.860g(2.49mmol)步骤6.1.中得到的4-(5-(三氟甲基)(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于8.5ml二氯甲烷。然后加入1.91ml三氟乙酸。将混合物在室温搅拌4小时。蒸发二氯甲烷。然后将残余物与10ml1,2-二氯乙烷一起蒸发两次。将残余物溶于50ml乙酸乙酯、10ml1N氢氧化钠水溶液和5ml33%氨水溶液的混合物中。通过静置分离有机相。用10ml水洗涤2次，然后用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到0.572g(2.33mmol)产物，其为米白色固体。
熔点(°C)：128。
6.3.4-(5-(三氟甲基)(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将0.467g(2.32mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在3ml二氯甲烷中的溶液逐滴加到冷却至0°C的0.781g(4.64mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、0.38ml(4.64mmol)吡啶和0.014g(0.11mmol)的4-二甲基氨基吡啶在1.5ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在室温放置过夜。然后加入0.569g(2.32mmol)步骤6.2.中得到的(哌啶-4-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺和1.22ml(6.96mmol)二异丙基乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液。将混合物搅拌5小时然后蒸发。将残余物溶于10ml乙酸乙酯、50ml乙醚和20ml水的混合物中。通过静置分离有机相。用20ml1M碳酸钾水溶液洗涤3次。水相用20ml乙醚再萃取。有机相用20ml水、20ml饱和的氯化钠水溶液依次洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷15:85、20:80的混合物依次进行洗脱，得到0.766g(1.74mmol)产物，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：8.3(s，1H)，7.55(d.d，1H)，6.25(d，1H)，5.75(sept.，1H)，4.7(d，1H)，4.1(m，3H)，3.15(m，2H)，2.15(m，2H)，1.45(m，2H)。
6.4.4-(5-(三氟甲基)(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐(1:1)
将0.75g(1.71mmol)步骤6.3.中得到的4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯溶于15ml二异丙基醚。然后加入0.68ml5N氢氯酸的异丙醇溶液。将混合物蒸发至干。残余物在热的条件下从丙酮和二异丙基醚的混合物中重结晶，得到0.616g(1.30mmol)产物，其为白色晶体。
熔点(°C)：225-235(分解)
LC/MS(方法B)：Rt9分钟，m/z440(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1740，1673，1624
1H NMR(CD3OD，δppm，400MHz)：8.25(s，1H)，8.05(d.d，1H)，7.15(d，1H)，6.15(sept.，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，1H)，3.2(m，2H)，2.1(m，2H)，1.6(m，2H)。
实施例7(化合物120)
4-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
7.1.4-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将0.844g(4mmol)的4-氯苯磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到0.857g(4mmol)的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、0.99ml(6mmol)二异丙基乙胺和0.024g(0.2mmol)的4-二甲基氨基吡啶在9ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。有机相用10ml水、4ml1N盐酸水溶液依次洗涤，用14ml水洗涤2次，用14ml1N氢氧化钠水溶液洗涤2次，用14ml水洗涤3次，用14ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到1.371g(3.52mmol)产物，其为橙色糊状物以原样用于下面的步骤。
7.2.4-氯-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺
将1.364g(3.51mmol)步骤7.1.中得到的4-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于11ml二氯甲烷。然后加入2.7ml(35mmol)三氟乙酸。将混合物搅拌4小时并蒸发至干。将残余物溶于11ml1N盐酸水溶液。水相用11ml乙醚洗涤3次，然后加入1.6ml33%氢氧化钠水溶液。用11ml二氯甲烷萃取3次，然后用15ml氯仿萃取3次。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到0.847g(2.93mmol)产物，其为白色固体。
7.3.4-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将0.59g(2.93mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在6ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到冷却至0°C的0.984g(5.86mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、0.48ml(5.86mmol)吡啶和0.015g(0.17mmol)的4-二甲基氨基吡啶在6ml二氯甲烷中的溶液。混合物在室温放置过夜。然后加入0.846g(2.93mmol)步骤7.2.中得到的4-氯-N-(哌啶-4-基甲基)苯磺酰胺和1.21ml(7.33mmol)二异丙基乙胺在9ml二氯甲烷中的混合物。将混合物在室温搅拌5小时并蒸发至干。将残余物溶于16ml乙酸乙酯和56ml乙醚的混合物。有机相用50ml水洗涤4次，然后用70ml1M碳酸钠水溶液，70ml水和70ml饱和的氯化钠水溶液依次洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱来纯化，用乙酸乙酯和环己烷25:75的混合物进行洗脱。从正己烷重结晶，得到0.849g(1.75mmol)产物，其为白色固体。
熔点(°C)：136-138
LC/MS(方法C)：Rt6.4分钟，m/z483(MH+)
IR(KBr，cm-1)：3272，1726
1H NMR(CDCl3，δppm，400MHz)：7.85(d，2H)，7.55(d，2H)，5.75(sept.，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，2.90(m，4H)，1.75(m，3H)，1.15(m，2H)。
实施例8(化合物166)
4-[3-(3-氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
8.1.4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将3.02g(15mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯溶液逐滴加入到冷却至0°C的3.15ml(30mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、2.42ml(30mmol)吡啶和0.091g(0.75mmol)的4-二甲基氨基吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液。混合物在室温反应过夜。冷却至0°C，然后分批加入3.00g(15mmol)的(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，然后滴加6.55ml(37.5mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌5小时，然后蒸发。将残余物溶于20ml乙酸乙酯、30ml水和60ml乙醚混合物中。通过静置分离有机相。用30ml水洗涤，用30ml1M碳酸钠水溶液洗涤4次，用30ml水洗涤2次，然后用30ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到5.18g(13.1mmol)产物，其为米白色固体。
熔点(°C)：104-106
IR(KBr，cm-1)：1731，1678
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：5.65(sept.，1H)，4.3(m，1H)，4.0(m，2H)，3.6(m，1H)，2.95(m，2H)，1.95(m，2H)，1.4-1.2(m+s，11H)。
8.2.4-氨基哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐
将5.10g(12.93mmol)步骤8.1.中得到的4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯溶于18ml二氯甲烷，搅拌下加入5.2ml5N氢氯酸的异丙醇溶液。3小时后，再加入2.6ml盐酸溶液。继续搅拌在室温过夜。将混合物蒸发至干。加入50ml二异丙基醚，继续搅拌3小时。将固体滤出然后在五氧化二磷存在下真空干燥，得到4.27g(12.9mmol)产物，其为米白色粉末。
熔点(°C)：204-206
IR(KBr，cm-1)：1731
1H NMR(DMSO，δppm，200MHz)：8.2(m，3H)，6.6(sept.，1H)，4.0(m，2H)，3.4-2.9(m，3H)，2.0(m，2H)，1.45(m，2H)。
8.3.4-[3-(3-氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
依次将0.30ml(1.72mmol)二异丙基乙胺和0.230g(1.5mmol)的3-氯苯基异氰酸酯在3ml二氯甲烷中的溶液加入到0.545g(1.65mmol)步骤8.2.中得到的4-氨基哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐在3ml二氯甲烷中的悬浮液。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发至干。将残余物溶于40ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中。通过静置分离有机相。用10ml水、10ml1N盐酸水溶液、10ml水和10ml饱和的氯化钠水溶液依次洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷30:70、40:60的混合物依次进行洗脱。在热的条件下从乙酸乙酯和正己烷的混合物进行重结晶，得到0.51g(1.14mmol)产物，其为白色晶体粉末。
熔点(°C)：204-206
LC/MS(方法D)：Rt1.27分钟，m/z448(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1725，1683
1H NMR(DMSO，δppm，400MHz)：8.55(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(m，2H)，6.95(d.d，1H)，6.55(sept.，1H)，6.35(d，1H)，3.9(m，2H)，3.75(m，1H)，3.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.35(m，2H)。
实施例9(化合物87)
4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]-甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
9.1.4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐
如前述实施例2、6.3.和7.3.所述，将0.41ml(3.91mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、0.32ml(3.91mmol)吡啶、0.023g(0.19mmol)的4-二甲基氨基吡啶和0.75g(3.72mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在13ml二氯甲烷中的混合物在室温反应过夜。加入0.84g(3.90mmol)的(哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯和2.1ml(11.7mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌4小时。有机相用25ml1N氢氧化钠水溶液洗涤5次，然后用25ml1N盐酸水溶液洗涤2次。用硫酸镁干燥，得到1.6g产物，其为油状物。
将产物溶于9.7ml(39mmol)的4N氢氯酸的二烷溶液。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发至干。将残余物溶于乙醚中，滤出产物并真空干燥，得到0.91g(2.64mmol)产物，其为米白色粉末。
熔点(°C)：177-178
IR(KBr，cm-1)：1716
1H NMR(DMSO，δppm，200MHz)：7.95(m，3H)，6.55(sept.，1H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)，2.75(m，2H)，1.85(m，3H)，1.15(m，2H)。
9.2.4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
将0.10g(0.29mmol)步骤9.1.中得到的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐、0.071g(0.29mmol)的2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯溶于1.5ml二氯甲烷。加入0.13ml(0.73mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌过夜。加入1.5ml二氯甲烷。有机相用2ml1N盐酸水溶液洗涤，然后通过疏水柱过滤并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用10:90至40:60乙酸乙酯和环己烷在15分钟内进行梯度洗脱，得到0.089g(0.176mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：77-78
LC/MS(方法D)：Rt1.44分钟，m/z505(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1749，1655
1H NMR(DMSO，δppm，400MHz)：8.2(t，1H)，7.35(d，2H)，6.9(d，2H)，6.55(sept.，1H)，3.9(m，2H)，3.0-2.85(m，4H)，1.7(m，1H)，1.55(d，2H)，1.45(s，6H)，1.0(m，2H)。
实施例10(化合物191)
3-[2-(3-甲基-3-苯基脲基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
10.1.3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐
如前述实施例9.1.所述，将1.65ml(15.63mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、1.27ml(15.63mmol)吡啶、0.090g(0.74mmol)的4-二甲基氨基吡啶和3.0g(14.88mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在50ml二氯甲烷中的混合物室温反应过夜。
取出一半溶液。加入1.853g(7.83mmol)的(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯、4.19ml(23.49mmol)二异丙基乙胺和20ml二氯甲烷。将混合物在室温搅拌过夜。然后有机相用50ml1N氢氧化钠水溶液洗涤3次，然后用50ml1N盐酸水溶液洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发至干，得到3.00g产物。
将产物溶于19ml(76mmol)的4N氢氯酸的二烷溶液。再加入20ml二烷。将混合物在室温搅拌5小时。蒸发至干，得到2.50g(7.56mmol)产物，其为凝固的油状物。
熔点(°C)：116-117
IR(KBr，cm-1)：1731
1H NMR(DMSO，δppm，200MHz)：8.0(m，3H)，6.5(sept.，1H)，4.15(m，2H)，3.75(m，2H)，2.75(m，3H)，1.9(m，2H)。
10.2.3-[2-(3-甲基-3-苯基脲基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
将0.112g(0.34mmol)步骤10.1.中得到的3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐溶于2ml二氯甲烷。加入0.054g(0.32mmol)的N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯和0.15ml(0.85mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌过夜。有机相用2ml1N氢氧化钠水溶液洗涤3次，然后用2ml1N盐酸水溶液洗涤。通过疏水柱过滤干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用15:85至45:55乙酸乙酯和环己烷在15分钟内进行梯度洗脱，得到0.06g(0.14mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：101-102
LC/MS(方法D)：Rt1.2分钟，m/z428(MH+)
IR(KBr，cm-1)：3353，1738，1643
1H NMR(DMSO，δppm，400MHz)：7.4(m，2H)，7.25(m，3H)，6.45(sept.，1H)，6.0(t，1H)，4.1(m，2H)，3.75(m，2H)，3.15(s，3H)，3.0(m，2H)，2.65(m，1H)，1.7(m，2H)。
实施例11(化合物113)
3-[(萘-1-磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
11.1.3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐
采用如实施例10.1所述相同的步骤进行。使用1.56g(7.83mmol)的(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(代替(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)，得到1.51g(4.56mmol)产物，其为油状物，以原样用于下面的步骤。从乙酸乙酯研磨得到固体样品。
熔点(°C)：190°C(分解)
IR(KBr，cm-1)：1732
1H NMR(DMSO，δppm，200MHz)：7.90(m，3H)，6.55(sept.，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，2H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)，1.75(m，1H)。
11.2.3-[(萘-1-磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
采用如实施例10.2.所述相同的步骤进行。使用0.10g(0.30mmol)步骤11.2.中得到的3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯盐酸盐、0.066g(0.29mmol)萘-1-磺酰氯和0.13ml(0.76mmol)二异丙基乙胺,硅胶色谱纯化后，得到0.096g(0.20mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：135-136
LC/MS(方法C)：Rt4.88分钟，m/z485(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1732
1H NMR(DMSO，δppm，400MHz)：8.65(d，1H)，8.25(d，1H)，8.15(m，3H)，7.75-7.60(m，3H)，6.45(sept.，1H)，3.45-3.20(m，3H)，3.05(m，1H)，2.85(m，2H)，2.30(m，1H)，1.85(m，1H)，1.55(m，1H)。
实施例12(化合物220)
3-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
12.1.3-(1-氨基环丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，依次10.5ml(35mmol)四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)、21ml(63mmol)的3M乙基溴化镁在乙醚中的溶液滴加到4.8g(26.34mmol)的4-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在150ml乙醚中的溶液中。将混合物搅拌40分钟，然后滴加9ml(71mmol)醚合三氟化硼复合物(BF3.Et2O)。将反应混合物搅拌5小时。加入100ml2M氢氧化钠水溶液和150ml二氯甲烷。反应混合物用硅藻土过滤。通过静置分离有机相。用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用90:10二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱，得到1.91g(9.0mmol)产物，其为无色油状物，并缓慢凝固。
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：3.65(t，2H)，3.35(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.45(s，2H)，1.15(s，9H)，0.35(m，2H)，0.20(m，2H)。
12.2.3-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将0.35g(1.65mmol)步骤12.1.中得到的3-(1-氨基环丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、0.6ml(3.44mmol)二异丙基乙胺和0.34g(1.61mmol)的4-氯苯磺酰氯溶于4ml二氯甲烷。将混合物在室温搅拌20小时。加入20ml二氯甲烷，用10ml1N盐酸水溶液、10ml1N氢氧化钠水溶液和10ml饱和的氯化钠水溶液依次进行洗涤。有机相通过疏水柱过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱来纯化，用95:5二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱，得到0.30g(0.77mmol)产物，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：7.85(m，2H)，7.55(m，2H)，5.55(s，1H)，3.90(t，2H)，3.50(m，2H)，3.15-3.00(m，1H)，1.50(s，9H)，0.80(s，4H)。
12.3.N-(1-(氮杂环丁烷-3-基)环丙基)-4-氯苯磺酰胺盐酸盐
将0.30g(0.78mmol)步骤12.2.中得到的3-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶于10ml甲醇。加入0.2ml(1.58mmol)三甲基氯硅烷。将混合物在室温搅拌过夜。再加入0.2ml三甲基氯硅烷，继续搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯并蒸发至干，得到0.28g产物，其为白色固体，以原样使用。
12.4.3-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
将2.0g(9.9mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在10ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到2.50g(14.9mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇和1.90ml(23.5mmol)吡啶在40ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在室温反应过夜。
取出5ml该溶液，加入0.28g(0.87mmol)步骤12.3.中得到的N-(1-氮杂环丁烷-3-基-环丙基)-4-氯苯磺酰胺盐酸盐、1.3ml(7.46mmol)二异丙基乙胺。将混合物搅拌8小时。用10ml0.5N盐酸水溶液洗涤两次，用10ml饱和的碳酸钠水溶液洗涤3次。有机相通过疏水柱过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱来纯化，用95:5二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱，得到0.32g(0.66mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：108-109
LC/MS(方法C)：Rt4.97分钟，m/z481(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1761，1736
1H NMR(DMSO，δppm，400MHz)：8.55(s，1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，6.45(septet，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，2H)，2.85(m，1H)，0.65(m，2H)，0.60(m，2H)。
实施例13(化合物231)
4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
13.1.4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将2.15g(10mmol)的4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、2.11ml(15mmol)三乙胺和0.06g(0.5mmol)的4-二甲基氨基吡啶溶于15ml二氯甲烷。溶液用冰浴冷却，滴加1.60g(14mmol)甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在冰浴温度搅拌一小时，然后在室温搅拌2小时。加入20ml水和20ml二氯甲烷。通过静置分离有机相，用20ml0.5N盐酸水溶液洗涤，然后用20ml水洗涤两次，然后用20ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干，得到2.96g(10mmol)甲磺酸酯，其为橙色油状物。
将1.76g(6mmol)该产物重新溶于6ml N,N-二甲基甲酰胺。搅拌下加入0.76g(6.9mmol)的1H-吡唑-4-甲酰胺和1.24g(9mmol)碳酸钾。混合物在70°C加热过夜。加入30ml乙酸乙酯，将固体滤出，用6ml1:5N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合物洗涤，然后用6ml乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发至干。将残余物溶于50ml95:5氯仿和甲醇的混合物。将不溶的物质滤出，用95:5氯仿和甲醇的混合物洗涤2次。将滤液蒸发至干。残余物在热的条件下从乙酸乙酯重结晶，得到0.98g(3.17mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：190-192
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，5.55(m，2H)，4.05(宽d，2H)，3.95(d，2H)，2.60(t，2H)，2.00(m，1H)，1.45(宽d，2H)，1.80(s，9H)，1.20-1.00(m，2H)。
13.2.1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
将0.96g(3.11mmol)步骤13.1.中得到的4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在25ml5N盐酸(124mmol)在异丙醇中的悬浮液搅拌过夜。蒸发至干，然后与25ml乙酸乙酯一起蒸发两次。产物重新悬浮于25ml乙酸乙酯。过滤，用10ml乙酸乙酯洗涤2次，真空干燥，得到0.91g(3.23mmol)产物，其为白色粉末。
1H NMR(DMSO+D2O，δppm，200MHz)：8.15(s，1H)，7.85(s，1H)，4.05(d，2H)，3.25(宽d，2H)，2,80(宽t，2H)，2.10(m，1H)，1.60(宽d，2H)，1.45-1.25(m，2H)。
13.3.4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
将0.605g(3mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在5ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到1.00g(6mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、0.49ml(6mmol)吡啶和0.036g(0.3mmol)的4-二甲基氨基吡啶在5ml二氯甲烷中的溶液。混合物在室温反应过夜。
在氩气氛下，将该溶液滴加到冰浴冷却的0.84g(3mmol)步骤13.2.中得到的1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐和2.2ml(13mmol)二异丙基乙胺在15ml N,N-二甲基甲酰胺和7ml二甲基亚砜的混合物中的溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌2小时并真空蒸发。将残余物溶于50ml乙酸乙酯中，加入2.8g(20mmol)碳酸钾。将混合物剧烈搅拌2小时。将固体滤出，用25ml乙酸乙酯洗涤2次。然后滤液用10ml半饱和氯化钠水溶液洗涤2次，再用10ml饱和的氯化钠水溶液洗涤2次。滤液用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用97:3、95:5、92:8的二氯甲烷和甲醇混合物依次进行洗脱，得到1.0g产物，其为白色固体，被大约3mol%的4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸4-硝基-苯基酯污染。
将0.80g该产物重新溶于15ml乙酸乙酯。加入0.2g10%钯碳催化剂。将混合物在2巴氢气氛下搅拌3小时。然后用硅藻土过滤。用10ml乙酸乙酯冲洗4次。滤液蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用97:3、95:5、92:8二氯甲烷和甲醇的混合物依次进行洗脱，得到0.75g产物，其为白色固体。在热的条件下从乙酸乙酯和二异丙基醚混合物进行重结晶，得到0.68g(1.69mmol)产物，其为白色粉末。
熔点(°C)：98-118
LC/MS(方法D)：Rt0.97分钟，m/z403(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1722，1656
1H NMR(CDCl3，δppm，400MHz)：7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，5.75(septet1H)，5.55(m，2H)，4.20(宽t，2H)，4.05(d，2H)，2.90(m，2H)，2.20(m，1H)，1.65(m，2H)，1.25(m，2H)。
实施例14(化合物234)
4-[2-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
14.1.4-[2-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将1.12g(7.15mmol)的5-氯吡嗪-2-甲酰胺、1.95g(8.58mmol)的4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.18g(8.58mmol)碳酸钾在1.4ml二甲基亚砜中的混合物在搅拌下于100°C加热5小时。冷却至室温，加入25ml乙酸乙酯和25ml水。通过静置分离有机相，用25ml水洗涤3次，然后用25ml饱和的氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过硅胶色谱来纯化，用97:3、95:5、93:7二氯甲烷和甲醇的混合物依次进行洗脱，得到1.99g(5.69mmol)产物，其为浅黄色糊状物。
1H NMR(CDCl3，δppm，200MHz)：8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.55(m，1H)，5.75(m，1H)，4.85(m，1H)，4.15(m，2H)，3.45(m，2H)，2.75(t，2H)，1.80-1.60(m，5H)，1.50(s，9H)，1.35-1.10(m，2H)。
14.2.5-(2-(哌啶-4-基)乙基氨基)吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
将1.98g(5.68mmol)步骤14.1.中得到的4-[2-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于20ml二氯甲烷。加入13ml5N氢氯酸的异丙醇溶液。将混合物搅拌过夜。蒸发至干，然后与50ml乙酸乙酯一起蒸发两次。将残余物溶于17ml乙酸乙酯中，搅拌一小时。将固体滤出，用5ml乙酸乙酯洗涤2次，真空干燥，得到1.78g(5.54mmol)产物，其为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO+D2O，δppm，200MHz)：8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，3.40(t，2H)，3.25(宽d，2H)，2.80(t，2H)，1.90(宽d，2H)，1.70-1.15(m，5H)。
14.3.4-[2-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
在氩气氛下，将1.01g(5mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯在8.5ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到冰浴冷却的1.69g(10mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、0.82ml(10mmol)吡啶和0.030g(0.25mmol)的4-二甲基氨基吡啶在8.5ml二氯甲烷中的溶液。混合物在室温反应过夜。
在氩气氛下，将该溶液在搅拌下滴加到冷水浴冷却的1.62g(5.04mmol)步骤14.2.中得到的5-(2-(哌啶-4-基)乙基氨基)吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐和3.75ml(22mmol)二异丙基乙胺在11ml二甲基亚砜中的混合物。然后将反应混合物在室温搅拌4小时并真空蒸发。将残余物溶于110ml乙酸乙酯中，加入4.7g(34mmol)碳酸钾。将混合物剧烈搅拌4小时。将固体滤出，用30ml乙酸乙酯洗涤2次。将滤液用16ml半饱和氯化钠水溶液洗涤3次，然后用16ml饱和的氯化钠水溶液洗涤3次。滤液用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物通过硅胶色谱纯化，用90:10乙酸乙酯和环己烷的混合物进行洗脱然后用乙酸乙酯进行洗脱，得到1.6g产物。重新溶于90ml乙酸乙酯，用7.5ml1M碳酸钾水溶液洗涤3次，用7.5ml水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发得到1.57g产物。在热的条件下从乙酸乙酯和二异丙基醚混合物进行重结晶，得到1.31g(2.95mmol)产物，其为浅黄色粉末。
熔点(°C)：156-158
LC/MS(方法D)：Rt1.16分钟，m/z444(MH+)
IR(KBr，cm-1)：1725，1675
1H NMR(DMSO，δppm，400MHz)：8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.45(宽s，1H)，5.75(septet，1H)，5.55(宽s，1H)，4,70(宽s，1H)，4.15(宽t，2H)，3.50(宽s，2H)，2.90(m，2H)，1.80-1.20(m，7H)。
根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质例示于下表1中。表中：
--M.p.(°C)表示化合物的熔点，以摄氏度计；
-(m/z)表示质谱分析(LC/MS)中观测到的分子离子；
-(MH+)表示质子化的分子离子；
-((M-H)-)表示失去一个质子的分子离子；
-(M+)表示失去一个电子的分子离子；
-(MH+ACN)表示与乙腈加合的分子离子；
-(MNH4 +)表示与氨加合的分子离子；
-(MACO2 -)表示与醋酸根离子加合的分子离子；
--在“Z”和“A”栏中，“-”表示Z和/或A不存在；
-在“盐”栏中，“-”表示游离碱形式的化合物；且“HCl”表示盐酸盐形式的化合物；
-“NC”表示氰基；
-“-(c-prop)”表示环丙亚基；
-“-NHC-(c-prop)-”表示：
表1化合物通过上述方法进行制备。
一些表1化合物的保留时间(Rt)根据上述方法A、B、C、D或E之一，通过LC/MS分析法进行检测，检测结果见表2。
表1的对映体化合物22、23、24和25的旋光度([α]D)以及测量[α]D的条件见表3。
表1
表2
编号 Rt(分钟) 方法
2 2.37 E
3 2.39 E
4 2.29 E
6 1.77 E
7 2.42 E
16 2.37 E
18 11.8 B
19 11.4 B
21 1.47 D
26 10.2 B
29 12.4 B
37 12.2 B
38 12.3 B
44 1.26 E
72 1.32 E
73 1.88 E
74 2.10 E
75 10.0 B
90 1.28 D
93 1.29 D
130 1.40 D
217 5.38 C
241 1.35 D
表3
编号 对映体 [α]D 条件
22 (S) +20° DMSO，浓度0.159g/100ml，20°C
23 (R) -15° DMSO，浓度0.145g/100ml，20°C
24 (S) +29° MeOH，浓度0.310g/100ml，20°C
25 (R) -30° MeOH，浓度0.484g/100ml，20°C
本发明化合物令人惊奇地对MGL酶(单酰甘油脂肪酶)具有抑制作用。MGL酶催化各种脂肪酸的单甘油脂的内源性衍生物的水解(FEBS Letters,1998,429,152-156)，尤其是2-花生四烯酰基甘油(2-AG)和1(3)-2-花生四烯酰基甘油(1(3)-AG)的水解(J.Biol.Chem.,1987,272(48),27218-27223;Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2002,99(16),10819-10824;Biochem.Pharmacol.,2004,67,1381-1387;Mol.Pharmacol.,2004,66(5),1260-1264)。2-AG和1(3)-AG衍生物尤其与大麻素受体相互作用(J.Biol.Chem.,1999,274(5),2794-2801;J.Biol.Chem.,2000,275(1),605-612;British J.Pharmacol.,2001,134,664-672)。
本发明化合物阻断该降解途径并提高这些衍生物的组织水平，尤其是2-AG和/或1(3)-AG的组织水平。因此它们可用于预防和治疗其中涉及通过MGL酶代谢的尤其2-AG和/或1(3)-AG和/或任何其它底物的病症(Progressin Lipid Research,2006,45,405-446;Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,438-455)。
本发明化合物形成药理学试验的主题，这使确定它们对MGL酶的抑制作用成为可能。
试验包括测量本发明化合物对MGL酶的体外活性。
对MGL酶的抑制活性通过抑制50%MGL活性的浓度表示。
在放射酶学测定中测量抑制活性，其基于测量2-油酸单甘油酯(2-oleoylglycerol)([3H]2-OG)被MGL酶水解的产物。在甘油上标记的[3H]2-OG的水解产物为油酸和[3H]甘油。使用小鼠脑部(除去小脑和延髓)的均浆作为MGL酶的来源。取出小鼠脑部，贮存在-80°C备用或在10mMTris-HCl pH8、150mM NaCl、1mM EDTA缓冲液中在4°C使用Precellys装置(Bertin)在5000rpm立即均浆2×5秒。然后将均浆的浓度调至3.75μg/μl。
通过在100%DMSO中的20mM储备液制备化合物的系列稀释。该系列的第一次稀释于100%DMSO中进行，第二次于酶反应缓冲液(50mM磷酸盐，0.1%BSA)中进行，得到10倍浓缩的浓度范围的制品。将测试化合物与小鼠脑部均浆制品在选定浓度下预培养20分钟。DMSO在酶反应中的最终浓度不超过0.1%。
MGL活性的测定在室温在96-孔微孔板中以50μl的最终反应体积进行。简言之，将37.5μg蛋白稀释于50mM含有0.1%的BSA的磷酸盐缓冲液中。与测试化合物预培养20分钟后，在50μM的2-OG的存在下将蛋白培养20分钟，该2-OG含有一定量的0.027μCi/孔的[3H]2-OG(比活性为20Ci/mmol)。通过加入50μl/孔的炭悬浮液(6%Sigma活性炭，参考C4386，悬浮于0.5M HCl、1.5M NaCl溶液中)来终止反应。搅拌10分钟,将未保留于炭上的[3H]甘油通过过滤收集于每孔含有100μl闪烁体(scintillant)(OptiPhase Supermix,Perkin-Elmer)的微孔板中。通过液体闪烁(Wallac1450MicroBeta)来计数每孔的放射性共5分钟。
在这些条件下，本发明最具有活性的化合物的IC50值(抑制50%的MGL的对照酶活性的浓度)为0.0001至0.1μM。
例如，化合物13、33、70、120、161、188和211分别显示出0.006、0.0006、0.005、0.004、0.0014、0.0011和0.007μM的IC50值。
因此，可以看出本发明化合物对MGL酶具有抑制活性。
因此，本发明化合物可用于制备药物，特别是作为MGL酶的抑制剂的药物。
因此，根据本发明的另一方面，本发明的主题是药物，其包含式(I)化合物、或者其与可药用酸的加成盐、或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
这些药物尤其在治疗和预防下列疾病中具有治疗用途：
疼痛，特别是神经性急性或慢性疼痛：偏头痛；神经性疼痛，包括与疱疹病毒和与糖尿病相关的形式；
与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病、肠易激综合征；
急性或慢性外周性疼痛；
眩晕、呕吐、恶心，特别是化疗后的眩晕、呕吐、恶心；
进食障碍，特别是各类厌食症和恶病质；
代谢综合征及其临床表现，包括肥胖；
脂代谢紊乱及其临床表现，包括动脉粥样硬化和冠心病；
神经和精神病症：震颤、运动障碍、张力失常、痉挛、强迫症(obsessive-compulsive behaviour)、图雷特综合征、任何类型和起因的所有形式的抑郁症和焦虑症、情感障碍、精神病；
急性或慢性神经变性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、与脑缺血相关及与颅和髓创伤相关的损伤，肌萎缩性侧索硬化；
癫痫；
睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；
心血管疾病，特别是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作、心脏缺血；
肾脏缺血；
癌症：良性皮肤肿瘤、脑肿瘤和乳头状瘤、前列腺肿瘤、大脑肿瘤(成胶质细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎源性肿瘤、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)；
免疫系统障碍，特别是自身免疫性疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病或胶原病、斯耶格伦综合征、强直性脊椎关节炎、未分化的脊椎关节炎、贝切特病、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性、移植物排斥、影响浆细胞系的疾病；
变应性疾病：速发型或迟发型超敏反应、变应性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；
寄生虫性、病毒性或细菌性感染疾病：AIDS、脑膜炎；
炎性疾病，特别是关节病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病、肠易激综合征；
骨质疏松症；
眼部病症：眼高压、青光眼；视网膜神经节细胞和神经视网膜细胞的退化和凋亡；
肺部病症：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；
胃肠疾病：肠易激综合征、肠炎、溃疡、腹泻；
尿失禁和膀胱炎症。
根据本发明的另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物或者所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用的赋形剂。
根据期望的药物形式和给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性成分、或其任选的盐、溶剂合物或水合物可以以作为与常规药物赋形剂的混合物的单位给药形式给予动物和人，用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括：口服形式，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式，吸入给药形式，表面形式，透皮形式，皮下形式，肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于表面施用，本发明化合物可以以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂形式使用。
例如，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可以包含下列组份：
根据本发明的另一方面，本发明还涉及治疗如上所述病症的方法，该方法包括：给予患者有效剂量的本发明化合物或其可药用盐或其水合物或溶剂合物。

Claims (12)

1.对应于式(I)化合物：
其中：
R表示R1，任选地被一个或多个R2和/或R3取代；
R1表示苯基、苯并三唑基、嘧啶基或苯并噻二唑基；
R2表示卤素原子、氰基、甲基或三氟甲基；
R3表示苯基，其被一个或多个彼此相同或不同的R2取代；
Z表示键；
A表示键、氧原子、NH、SO2NHCH2、SO2NH(CH2)2或NHCONH(CH2)2；
m和n彼此独立地表示等于0或1的整数，
所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其为化合物4-{[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯，
所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
3.根据权利要求1中所述的式(I)化合物，其特征在于m和n表示1，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
4.根据权利要求1中所述的式(I)化合物，其特征在于m表示1且n表示0，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
5.根据权利要求1中所述的式(I)化合物，其特征在于m和n表示0，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
6.化合物，其选自：
·4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(间甲苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯并唑-2-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-(三氟甲基)苯并三唑-1-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-二唑-2-基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苄基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氯苯基)异唑-5-基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯基乙炔基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(4'-氟联苯-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(3'-氰基联苯-3-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(S)-3-(4'-氟联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(R)-3-(4'-氟联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(S)-3-(3'-氰基联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·(R)-3-(3'-氰基联苯-3-基氧基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氨基甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氟联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氟联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氯联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氯联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-4-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-甲氧基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-甲氧基联苯-3-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯萘-1-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氰基萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-甲氧基萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(7-甲氧基萘-2-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[5-(3-氰基苯基)吡啶-3-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)吡嗪-2-基氧基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯萘-1-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-3-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-3-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3'-氰基联苯-4-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4'-氰基联苯-4-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-氰基萘-2-基氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(联苯-4-基氧基)乙基]-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氯萘-1-基氧基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(6-溴吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氰基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(2-溴嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(4-氟苯基)吡啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[6-(3-氰基苯基)吡啶-2-基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(6-氯吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯磺酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯甲酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-甲基苯甲酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯苯甲酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]甲基}吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(2-(苯基乙酰基氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基氨基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[(E)-(3-苯基丙烯酰基)氨基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(4-溴-2-氟苯磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(茚满-5-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(联苯基-4-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(4-甲基萘-1-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(5-溴噻吩-2-磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-氯苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(5-溴-2-甲氧基苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-1-磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(萘-2-磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(苯基甲磺酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯基甲磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(3-氯苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(4-氯苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(萘-1-磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[(萘-2-磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-((苯磺酰基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯苯磺酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(甲苯-2-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(甲苯-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(甲苯-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-(三氟甲基)苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-(三氟甲基)苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-2-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氰基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氟-4-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3,4-二氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·[(3,4-二氯苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-4-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-4-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3,4-二甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-3-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-4-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-3-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氟-3-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯-3-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{甲磺酰基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(联苯基-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(萘-1-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(萘-2-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3,5-二甲基异唑-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{唑-5-基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯苯基甲磺酰基氨基)-甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(3-氯苯磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(4-氯苯磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(萘-1-磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(萘-2-磺酰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(苯氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-苯基脲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(3-氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(3-氰基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氰基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(2,4-二氟苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(2,4-二氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(2,5-二氯苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(3-氨基甲酰基苯基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-苄基脲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(4-氯苯基)脲基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(3-氯苯基)脲基甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(4-氯苯基)脲基甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[3-(4-氰基苯基)脲基甲基]吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(4-氯苯基)脲基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{3-[2-(4-{三氟甲基}苯基)噻唑-4-基]-脲基甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(3-苄基脲基甲基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-苄基脲基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-(3-甲基-3-苯基脲基甲基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[3-(3-氯苯基)脲基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-{2-[3-(4-氰基苯基)脲基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(3-甲基-3-苯基脲基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]乙基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[2-(3-苄基脲基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氯苯磺酰基氨基羰基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基甲酰基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-氨基甲酰基苯氧基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(3-氨基甲酰基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(吲哚-1-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(吲哚-1-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-{三氟甲基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氰基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(3-氯-2-氟苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(苯并[b]噻吩-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[1-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)环丙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{2-[(1H-吲哚-1-基羰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-({[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(1H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(1H-吲唑-6-基氨基甲酰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氨基甲酰基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(3-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(吡啶-3-磺酰基氨基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-{三氟甲氧基}苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,4-二甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,5-二甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氯-2,5-二甲基苯磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[3-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(苯并[1,2,5]噻二唑-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(吡啶-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(6-氯吡啶-3-磺酰基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[N-4-(氯苯磺酰基)-N-甲基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-(甲磺酰基)苯磺酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(吡啶-3-磺酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(4-氯苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(吡啶-3-磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·3-[1-(4-{甲磺酰基}苯磺酰基氨基)环丙基]氮杂环丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-{甲磺酰基}苯基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氨基磺酰基苯基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2-氨基甲酰基吡啶-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(4-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(6-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氨基甲酰基嘧啶-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(6-氨基甲酰基吡嗪-2-基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[(2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{[(2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(3-{甲磺酰基}苯甲酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-{甲磺酰基}苯甲酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[2-(4-氨基磺酰基苯甲酰基氨基)乙基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{2-[(2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-羰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1H-吲唑-6-基)脲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(5-甲磺酰基-2-甲氧基苯基)脲基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-{3-[2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]脲基甲基}哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯
·4-[3-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)脲基甲基]哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙酯。
7.制备根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物反应，所述式(II)化合物为：
其中A、Z、R、m和n如权利要求1的式(I)中所定义，所述式(III)化合物为：
其中X表示离去基，所述离去基选自：氯原子、4-硝基苯氧基、咪唑基、1,2,4-三唑基或N-氧基琥珀酰亚胺基。
8.制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中A表示SO2NHCH2、SO2NH(CH2)2或NHCONH(CH2)2，其特征在于：将式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
式(IV)化合物为：
R-Z-W (IV)
其中R和Z如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义，W表示COCl、SO2Cl、NCO、OCOCl或N(RB)COCl官能团，RB为H或CH3，
式(V)化合物为：
其中m和n如权利要求1的式(I)化合物中所定义，V表示胺HN(RA)或HN(RA)-(C1-C2)亚烷基官能团，RA为H或CH3。
9.式(V)化合物：
其中m和n如权利要求1的式(I)化合物中所定义，V表示胺HN(RA)或HN(RA)-(C1-C2)亚烷基官能团，RA如权利要求8所定义。
10.药物，其特征在于其包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、或该化合物与可药用酸的加成盐。
11.药物组合物，其特征在于其包含至少一种权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用赋形剂。
12.权利要求1至6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述化合物为碱的形式或为可药用盐的形式，所述药物用于预防或治疗以下疾病：
急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、代谢综合征、脂代谢紊乱、神经和精神病症、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病、寄生虫性、病毒性或细菌性感染疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎症。
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