BR112019014099A2 - Compostos espiro-heterocíclico como inibidores de magl - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se , em parte, compostos espiro-heterocíclicos de fórmula i: i e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; processos para a preparação de; intermediários usados na preparação de; e composições contendo tais compostos ou sais, e seus usos para o tratamento de doenças e distúrbios mediados por magl incluindo, por exemplo, dor, um distúrbio inflamatório, depressão, ansiedade, doença de alzheimer, um distúrbio metabólico, acidente vascular cerebral, ou câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS ESPIRO-HETEROCÍCLICO COMO INIBIDORES DE MAGL.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a novos compostos espiro heterocíclicos, que são inibidores de monoacilglicerol lipase (MAGL), composições farmacêuticas dos mesmos, e utilizações dos mesmos no tratamento de distúrbios mediados por MAG, como dor, distúrbio inflamatório, depressão, ansiedade, doença de Alzheimer, um distúrbio metabólico, acidente vascular cerebral ou câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] MAGL é a principal enzima responsável para a degradação in vivo de 2-araquidonoil glicerol (2-AG), um ligante endógeno dos receptors canabinoides (por exemplo, CB1 e CB2). Veja, por exemplo, Patel, J. Z. et al., Loratadine analogues as MAGL inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(7):1436-42; Mechoulam, R. et a!., Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors Biochem. Pharmacol., 50 (1995), 8390; Sugiura, T. et al., 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain, Biochem. Biophys. Res. Common., 215 (1995), 89-97.

[003] Os inibidores de MAGL são potencialmente úteis para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo MAGL. Exemplos de doenças ou distúrbios mediados por MAG incluem um distúrbio metabólico (por exemplo, obesidade); vômito ou êmese; náusea; um distúrbio alimentar (por exemplo, anorexia ou bulimia); neuropatia (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia pelágrica, neuropatia alcoólica, neuropatia de Beriberi); sindrome dos pés queimando; um distúrbio neurodegenerativo [esclerose múltipla (MS), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose lateral

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2/167 amiotrófica (ELA), epilepsia, um distúrbio do sono, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) ou doença de priônio]; uma doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, aterosclerose, arritmias cardíacas ou isquemia cardíaca); osteoporose; osteoartrite; esquizofrenia; depressão; doença bipolar; tremor; discinesia; distonia; espasticidade; Síndrome de Tourette; apneia do sono; Perda de audição; uma doença ocular (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, degeneração macular ou uma doença decorrente de pressão intra-ocular elevada); caquexia; insônia; meningite; doença do sono; leucoencefalopatia multifocal progressiva; Doença De Vivo; Edema Cerebral; paralisia cerebral; síndrome de abstinência [síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de descontinuação antidepressiva, síndrome de abstinência de antipsicóticos, síndrome de abstinência de benzodiazepínicos, abstinência de canabis, abstinência neonatal, abstinência de nicotina ou abstinência de opioides]; lesão cerebral traumática; lesão da medula espinhal; convulsões; exposição à excitotoxina; isquemia [acidente vascular cerebral, isquemia ou reperfusão hepática, isquemia ou reperfusão do CNS]; fibrose hepática, sobrecarga de ferro, cirrose do fígado; distúrbio pulmonar [asma, alergias, COPD, bronquite crônica, enfisema, fibrose cística, pneumonia, tuberculose, edema pulmonar, cânceres de pulmão, síndrome da dificuldade respiratória aguda, doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, embolia pulmonar, efusão pleural, ou mesotelioma]; um distúrbio hepático [insuficiência hepática aguda, síndrome de Alagille, hepatite, fígado aumentado, síndrome de Gilbert, cistos hepáticos, hemangioma hepático, doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite, colangite esclerosante primária, fasciolíase, cirrose biliar primária, síndrome de Budd-Chiari, hemocromatose, doença de Wilson ou amiloidose hereditária relacionada à transtirretina], acidente vascular cerebral [por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico; acidente vascular cerebral hemorrági

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3/167 co]; hemorragia subaracnoide; vasoespasmo; Síndrome de emaciação de AIDS; isquemia renal; um distúrbio associado com crescimento ou proliferação celular anormal [por exemplo, um tumor ou câncer benigno tal como tumor benigno da pele, tumor cerebral, papiloma, tumor da próstata, tumor cerebral (glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor de plexo, neuroepitelioma, tumor epifísico, ependimoblastoma, meningioma maligno, sarcomatose, melanoma, schwannoma), melanoma, tumor metastático, câncer renal, câncer da bexiga, câncer cerebral, glioblastoma (GBM), câncer gastrointestinal, leucemia ou câncer sanguíneo]; uma doença autoimune [por exemplo, psoríase, lúpus eritematoso, síndrome de Sjôgren, espondilite ancilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica, rejeição de enxerto]; um distúrbio inflamatório [por exemplo, apendicite, bursite, colite, cistite, dermatite, flebite, rinite, tendinite, amigdalite, vasculite, acne vulgar, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidade, IBS, doença inflamatória pélvica, sarcoidose, encefalite por HIV, raiva, abscesso cerebral, neuroinflamação, inflamação no sistema nervoso central (CNS)]; um distúrbio do sistema imune (por exemplo, rejeição a transplante ou doença celíaca); distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD); distúrbio de estresse agudo; distúrbio do pânico; ansiedade induzida por substância; transtorno obsessivocompulsivo (TOO); agorafobia; fobia específica; fobia social; transtorno de ansiedade; distúrbio do déficit de atenção (ADD); transtorno de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD); Síndrome de Asperger; dor [por exemplo, dor aguda; dor crônica; dor inflamatória; dor visceral; dor pós-operatória; enxaqueca; dor na região lombar; dor nas articulações; dor abdominal; dor no peito; síndrome de dor pós-mastectomia; dor menstruai; dor de endometriose; dor devido a trauma físico; dor de cabeça; dor de cabeça sinusal; aracnoidite de cefaleia tensional, dor

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4/167 do virus do herpes, dor diabética; dor devido a um distúrbio selecionado de: osteoartrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, gota, trabalho de parto, doença musculoesquelética, doença de pele, dor de dente, pirose, queimadura, queimadura solar, picada de cobra, picada de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário (UTI), rinite, dermatite de contacto / hipersensibilidade, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, sindrome do intestino irritável (IBS), colecistite e pancreatite; dor neuropática (por exemplo, dor lombar neuropática, sindrome de dor regional complexa, neuralgia pós-trigeminal, causalgia, neuropatia tóxica, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, neuropatia crônica de agente quimioterápico, ou dor ciática); uma doença desmielinizante [por exemplo, esclerose múltipla (MS), doença de Devic, neuropatias do CNS, mielinólise pontina central, mielopatia sifilítica, leucoencefalopatias, leucodistrofias, sindrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia periférica glicoproteína associada à anti-mielina (MAG), doença de Charcot-MarieTooth, neuropatia periférica, mielopatia, neuropatia ótica, neuropatia inflamatória progressiva, neurite ótica, mielite transversa]; e comprometimento cognitivo [por exemplo, comprometimento cognitivo associado à sindrome de Down; comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo associado à DP; comprometimento cognitivo leve (MCI), demência, comprometimento cognitivo pós-quimioterapia (PCCI), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD). Ver, por exemplo, a US 8.415.341, US 8.835.418 ou US 8.772.318.

[004] Continua a haver necessidade de inibidores de MAGL alternativos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] A presente invenção fornece, em parte, um novo composto

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5/167 de Fórmula I:

[006] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [007] anel A¹ é C4-7 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros;

[008] R¹éR^1AouR^1B;

[009] R^1A é 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il-;

[0010] R^1B é 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-, que é opcionalmente substituída por 1,2, 3, ou 4 (isto é, substituído com 0,1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquilC1-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;

[0011] cada R² é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;

[0012] cada R³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, oxo, halogênio, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C34 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;

[0013] R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, N(R⁵)(C(=O)R⁶), -N(R⁵)(S(=O)2R⁶), -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, -NR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, e -OR⁶;

[0014] R⁵ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila, e C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-;

[0015] R⁶ é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila de

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6/167 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-4 alquil-, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0,1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, Ci4 haloalcóxi, -C(=O)Ci-4 alquila, -C(=O)OH, -C(=O)O-Ci-4 alquila, C(=O)NHCi-4 alquila, -C(=O)N(Ci-4 alquil)2, -OC(=O)-Ci-4 alquila, OC(=O)O-Ci-₄ alquila, -NH₂, -NH(Ci-₄ alquil), -N(Ci-₄ alquil)₂, -NHC(=O)Ci-₄ alquila, -NHC(=O)OCi-₄ alquila, e -NHC(=O)NHCi-₄ alquila; [0016] t1 é 0, 1,ou2;

[0017] t2 é 0, 1,2, 3, ou 4; e [0018] t3é0ou1.

[0019] Em algumas modalidades, R¹ é R^1A. Por consequência, em tais modalidades, 0 composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula 1-1:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020] Em algumas modalidades, R¹ é R^1B. Por consequência, em tais modalidades, 0 composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula I-2:

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7/167 [0021] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que q1 é 0, 1, 2, 3, ou 4; e cada R^s é independentemente selecionado do grupo que consiste no grupo que consiste em halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0022] Em algumas modalidades, R¹ é R^1B e R^1B é 2,5dioxopirrolidin-1 -il-. Por consequência, em tais modalidades, 0 composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de Fórmula I-2A:

[0023] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0024] Nas seguintes modalidades descritas aqui, a menos que de outro modo indicado, cada uma destas modalidades pode ser um composto de Fórmula I, 1-1, I-2, ou I-2A, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0025] Em algumas modalidades, 0 anel A¹ é C4-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros. Em algumas outras modalidades, 0 anel A¹ é C4-6 cicloalquila. Ainda em algumas outras modalidades, 0 anel A¹ é C4 cicloalquila (isto é, ciclobutila).

[0026] Em algumas modalidades, 0 anel A¹ é C4-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[0027] Em algumas modalidades, 0 anel A¹ é heterocicloalquila de 4 a 6 membros. Em algumas outras modalidades, 0 anel A¹ é heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

[0028] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula

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I-2, ou Formula I-2A):

é uma porção de Fórmula M1-a:

em que o anel A² é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros.

[0029] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1b, M-1c, M-1d, ou M-1e:

Em algumas modalidades, n—

M-1c n

(R²)ti

R⁴

M-1e.

a porção de Fórmula M-1 de [0030]

Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1b.

[0031] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de

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Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1c.

[0032] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1 d.

[0033] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1e.

[0034] Em algumas modalidades, R² é halogênio, metila, ou Ci fluoroalquila; t1 é 0 ou 1; cada R³ é independentemente halogênio, oxo, metila, ou Ci fluoroalquila; e t2 é 0, 1, ou 2.

[0035] Em algumas modalidades, t1 é 0.

[0036] Em algumas modalidades, t2 é 0 ou 1. Em algumas outras modalidades, t2 é 0.

[0037] Em algumas modalidades, t1 é 0; t2 é 0 ou 1; e t3 é 1. Em algumas outras modalidades, t1 é 0; t2 é 0; e t3 é 1.

[0038] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1 b; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -N(R⁵)(C(=O)R⁶), N(R⁵)(S(=O)2R⁶), e -OR⁶. Em algumas outras modalidades, R⁴ é R⁶ ou -OR⁶; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 a 6 membros tal como piridinila), em que cada uma das seleções é opcíonalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1, 2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0039] Em algumas modalidades do composto de Fórmula 1-1, a

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10/167 porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1 é uma porção de Fórmula M1b; R⁴ é R⁶ ou -OR⁶; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ceio arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 a 6 membros tal como piridinila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi- Em algumas outras modalidades, R⁴ é -OR⁶.

[0040] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I-2 ou I2A, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I-2 ou I-2A é uma porção de Fórmula M-1 b; R⁴ é R⁶ ou -OR⁶; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 a 6 membros tal como piridinila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi- Em algumas outras modalidades, R⁴ é -OR⁶.

[0041] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1c; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, e SO2NR⁵R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁴ é -C(=O)-R⁶. Ainda em algumas outras modalidades, R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 a 6 membros tal como piridinila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou

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11/167 mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0042] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1 d; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -N(R⁵)(C(=O)R⁶), N(R⁵)(S(=O)2R⁶), -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, -NR⁵R⁶, -SO2NR⁵R⁶, e -OR⁶. Em algumas outras modalidades, R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -N(R⁵)(C(=O)R⁶), e -N(R⁵)(S(=O)2R⁶). Ainda em algumas outras modalidades, R⁵ é H ou C1-4 alquila; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros), (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-4 alquil-, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi- Ainda em algumas outras modalidades, R⁵ é H ou C1-4 alquila; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazolila), e (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-; em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4

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12/167 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0043] Em algumas modalidades do composto de Fórmula 1-1, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1 é uma porção de Fórmula M1 d; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -N(R⁵)(C(=O)R⁶), e -N(R⁵)(S(=O)2R⁶). Em algumas outras modalidades, R⁵ é H ou C1-4 alquila; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazolila), e (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi-. Ainda em algumas outras modalidades, R⁴ é R⁶; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazolila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0044] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I-2 ou I2A, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I-2 ou I-2A é uma porção de Fórmula M-1 d; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, N(R⁵)(C(=O)R⁶), e -N(R⁵)(S(=O)2R⁶). Em algumas outras modalidades, R⁵ é H ou C1-4 alquila; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazolila), e (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual

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13/167 independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi-. Ainda em algumas outras modalidades, R⁴ é R⁶; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazolila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0045] Em algumas modalidades do composto de Fórmula 1-1, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1 é uma porção de Fórmula M1 d; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em -N(R⁵)(C(=O)R⁶) e N(R⁵)(S(=O)2R⁶). Em algumas outras modalidades, R⁵ é H ou C1-4 alquila; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazolila), e (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, Ci4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0046] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I-2 ou I2A, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I-2 ou I-2A é uma porção de Fórmula M-1 d; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em N(R⁵)(C(=O)R⁶) e -N(R⁵)(S(=O)2R⁶). Em algumas outras modalidades, R⁵ é H ou C1-4 alquila; e R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila ou tiazoli

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14/167 la), e (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0047] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1e; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, e SO2NR⁵R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -C(=O)-R⁶, e -S(=O)2R⁶. Ainda em algumas outras modalidades, R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶ e S(=O)₂R⁶.

[0048] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1e; e R⁴ é S(=O)2R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila, piperazinila, ou tiazolila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi-. Ainda em algumas outras modalidades, R⁶ é heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila, piperazinila, ou tiazolila), opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxi

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15/167 lalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0049] Em algumas modalidades do composto de Fórmula 1-1, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1 é uma porção de Fórmula M1 e; e R⁴ é -S(=O)2R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila, piperazinila, ou tiazolila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi-. Ainda em algumas outras modalidades, R⁶ é heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila, piperazinila, ou tiazolila), opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0050] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I-2 ou I2A, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I-2 ou I-2A é uma porção de Fórmula M-1e; e R⁴ é -S(=O)2R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁶ é selecionado do grupo que consiste em Ce-w arila (por exemplo, fenila) e heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila, piperazinila, ou tiazolila), em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 ciclo

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16/167 alquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi-. Ainda em algumas outras modalidades, R⁶ é heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, tal como piridinila, piperazinila, ou tiazolila), opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 0, 1, 2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0051] Em algumas modalidades, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I (incluindo a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1, Formula I-2, ou Formula I-2A) é uma porção de Fórmula M-1e; e R⁴ é R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁶ é (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-Ci-4 alquil- [por exemplo, (heterocicloalquila de 5 a 6 membros)C1-4 alquil-] opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0052] Em algumas modalidades do composto de Fórmula 1-1, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula 1-1 é uma porção de Fórmula M1 e; e R⁴ é R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁶ é (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-Ci-4 alquil- [por exemplo, (heterocicloalquila de 5 a 6 membros)-Ci-4 alquil-] opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0053] Em algumas modalidades do composto de Fórmula I-2 ou I2A, a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I-2 ou I-2A é uma porção de Fórmula M-1e; e e R⁴ é R⁶. Em algumas outras modalidades, R⁶ é

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17/167 (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-Ci-4 alquil- [por exemplo, (heterocicloalquila de 5 a 6 membros)-Ci-4 alquil-] opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 0, 1,2, 3, ou 4) substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi[0054] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado dos Exemplos 1 a 53 na seção EXEMPLOS ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou 0 composto origem do mesmo, onde 0 composto exemplar, por exemplo, é um sal) aqui abaixo.

[0055] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em :

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 4-[(4-fluorofenila)sulfonil]1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 4-(tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato;

-[({4-[(4-fluorofenila)sulfonil]-1 -oxa-4,9diazaspiro[5.5]undec-9-il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5-diona;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (3fí)-3- [metil(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

Λ/-[(3 F?)-8-{[(2,5-dioxopi rrol idi n-1 -i I )óxi]carboni I}-1 -oxa-8azaspiro[4.5]dec-3-il]-A/-metilbenzenossulfonamida;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 3-(4-cianofenila)-1-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 2-{[6- (difluorometila)piridin-3-il]óxi}-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 4-(pirazin-2-ilsulfonil)-1 oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (3fí)-3

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18/167 [(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

-ciclopropi Ι-Λ/-[(3 í?)-8-{[(2,5-dioxopi rrol idi η-1 il)óxi]carbonil}-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-il]-A/metilmetanossulfonamida;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (3F?)-3- {[(ciclopropilmetila) sulfonil] (metila)amino}-1-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 3-[metil (1,3-tiazol-2- ilsulfonil) amino] -1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 3-[3- (trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato; e

1-{[(2-{[6-(difluorometila)piridin-3-il]óxi}-7-azaspiro[3.5]non-

7-il)carbonil]óxi}pirrolidina-2,5-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0056] A presente invenção inclui qualquer subconjunto de qualquer modalidade descrita aqui.

[0057] A presente invenção inclui combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui acima, ou qualquer subconjunto das mesmas.

[0058] A presente invenção também fornece o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas) para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL descrito aqui.

[0059] A presente invenção também fornece o uso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas) para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL descrito

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19/167 aqui.

[0060] A presente invenção também fornece um método para o tratamento uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um paciente (por exemplo, um mamífero, tal como um humano) compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas).

[0061] A presente invenção também fornece o uso do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo todas as modalidades e combinações de duas ou mais modalidades descritas aqui ou qualquer subcombinação das mesmas) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL descrito aqui.

[0062] O composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção (ou um metabolite do mesmo) é um inibidor de MAGL. Desse modo, a presente invenção também fornece um método para inibição de MAGL (isto é, uma atividade de MAGL in vitro ou in vivo), compreendendo contatar (incluindo incubar) a MAGL com o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (tal como um selecionado dos Exemplos 1 a 53 inclusos aqui) descrito aqui.

[0063] Quando usado aqui, o termo contatar refere-se a trazer junto de porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, contatar MAGL com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo a MAGL, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a MAGL.

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20/167 [0064] A quantidade do composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usada em qualquer um dos métodos (ou usos) da presente invenção é eficaz na inibição de MAGL.

[0065] Doenças ou distúrbios mediados por MAGL incluem, por exemplo, um distúrbio metabólico (por exemplo, obesidade); vômito ou êmese; náusea; um distúrbio alimentar (por exemplo, anorexia ou bulimia); neuropatia (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia pelágrica, neuropatia alcoólica, neuropatia de Beriberi); sindrome dos pés queimando; um distúrbio neurodegenerativo [esclerose múltipla (MS), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, um distúrbio do sono, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) ou doença de priônio]; uma doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, aterosclerose, arritmias cardíacas ou isquemia cardíaca); osteoporose; osteoartrite; esquizofrenia; depressão; doença bipolar; tremor; discinesia; distonia; espasticidade; Sindrome de Tourette; apneia do sono; Perda de audição; uma doença ocular (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, degeneração macular ou uma doença decorrente de pressão intra-ocular elevada); caquexia; insônia; meningite; doença do sono; leucoencefalopatia multifocal progressiva; Doença De Vivo; Edema Cerebral; paralisia cerebral; sindrome de abstinência [sindrome de abstinência alcoólica, sindrome de descontinuação antidepressiva, sindrome de abstinência de antipsicóticos, sindrome de abstinência de benzodiazepínicos, abstinência de canabis, abstinência neonatal, abstinência de nicotina ou abstinência de opioides]; lesão cerebral traumática; lesão da medula espinhal; convulsões; exposição à excitotoxina; isquemia [acidente vascular cerebral, isquemia ou reperfusão hepática, isquemia ou reperfusão do CNS]; fibrose hepática, sobrecarga de ferro, cirrose do fígado; distúrbio pulmonar [asma, alergias, COPD, bronquite crônica, enfisema, fibrose cística, pneumonia, tuberculose, ede

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21/167 ma pulmonar, cânceres de pulmão, síndrome da dificuldade respiratória aguda, doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, embolia pulmonar, efusão pleural, ou mesotelioma]; um distúrbio hepático [insuficiência hepática aguda, síndrome de Alagille, hepatite, fígado aumentado, síndrome de Gilbert, cistos hepáticos, hemangioma hepático, doença do fígado gorduroso, esteatohepatite, colangite esclerosante primária, fasciolíase, cirrose biliar primária, síndrome de Budd-Chiari, hemocromatose, doença de Wilson ou amiloidose hereditária relacionada à transtirretina], acidente vascular cerebral [por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico; acidente vascular cerebral hemorrágico]; hemorragia subaracnoide; vasoespasmo; Síndrome de emaciação de AIDS; isquemia renal; um distúrbio associado com crescimento ou proliferação celular anormal [por exemplo, um tumor ou câncer benigno tal como tumor benigno da pele, tumor cerebral, papiloma, tumor da próstata, tumor cerebral (glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor de plexo, neuroepitelioma, tumor epifísico, ependimoblastoma, meningioma maligno, sarcomatose, melanoma, schwannoma), melanoma, tumor metastático, câncer renal, câncer da bexiga, câncer cerebral, glioblastoma (GBM), câncer gastrointestinal, leucemia ou câncer sanguíneo]; uma doença autoimune [por exemplo, psoríase, lúpus eritematoso, síndrome de Sjõgren, espondilite ancilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica, rejeição a enxerto]; um distúrbio inflamatório [por exemplo, apendicite, bursite, colite, cistite, dermatite, flebite, rinite, tendinite, amigdalite, vasculite, acne vulgar, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidade, IBS, doença inflamatória pélvica, sarcoidose, encefalite por HIV, raiva, abscesso cerebral, neuroinflamação, inflamação no sistema nervoso central (CNS)]; um distúrbio do sistema imune (por exemplo, rejeição a transplante ou doen

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22/167 ça celíaca); distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD); distúrbio de estresse agudo; distúrbio do pânico; ansiedade induzida por substância; transtorno obsessivo-compulsivo (TOC); agorafobia; fobia específica; fobia social; transtorno de ansiedade; distúrbio do déficit de atenção (ADD); transtorno de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD); Sindrome de Asperger; dor [por exemplo, dor aguda; dor crônica; dor inflamatória; dor visceral; dor pós-operatória; enxaqueca; dor na região lombar; dor nas articulações; dor abdominal; dor no peito; sindrome de dor pós-mastectomia; dor menstruai; dor de endometriose; dor devido a trauma físico; dor de cabeça; dor de cabeça sinusal; aracnoidite de cefaleia tensional, dor do vírus do herpes, dor diabética; dor devido a um distúrbio selecionado de: osteoartrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, gota, trabalho de parto, doença musculoesquelética, doença de pele, dor de dente, pirose, queimadura, queimadura solar, picada de cobra, picada de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário (UTI), rinite, dermatite de contacto / hipersensibilidade, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, sindrome do intestino irritável (IBS), colecistite e pancreatite; dor neuropática (por exemplo, dor lombar neuropática, sindrome de dor regional complexa, neuralgia póstrigeminal, causalgia, neuropatia tóxica, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, neuropatia crônica de agente quimioterápico, ou dor ciática); uma doença desmielinizante [por exemplo, esclerose múltipla (MS), doença de Devic, neuropatias do CNS, mielinólise pontina central, mielopatia sifilítica, leucoencefalopatias, leucodistrofias, sindrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia periférica por glicoproteína associada à anti-mielina (MAG), doença de Charcot-Marie-Tooth, neuropatia periférica, mielopatia, neuropatia ótica, neuropatia inflamatória progressiva, neurite ótica, mielite transversa]; e comprometimento cognitivo [por exemplo,

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23/167 comprometimento cognitivo associado à síndrome de Down; comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo associado à DP; comprometimento cognitivo leve (MCI), demência, comprometimento cognitivo pós-quimioterapia (PCCI), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD)].

[0066] O termo quantidade terapeuticamente eficaz quando usado aqui se refere àquela quantidade do composto (incluindo a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) que está sendo administrada, que aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas do distúrbio que está sendo tratado. Com rerferência ao tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL (por exemplo, doença de Alzheimer, inflamação, ou dor), uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de aliviar ate certo ponto (ou, por exemplo, eliminar) um ou mais sintomas associados com uma doença ou distúrbio mediado por MAGL (por exemplo, sintoma psicótico de doença de Alzheimer).

[0067] O termo tratar, quando usado aqui, a menos que de outro modo indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição à qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, quando usado aqui, a menos que de outro modo indicado, refere-se ao ato de tratar, tal como tratar é definido aqui. O termo tratar também inclui tratamento adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo.

[0068] Quando usado aqui, o termo com n-membros, onde n é um número inteiro, tipicamente descreve o número de átomos formadores de anel em uma porção onde o número de átomos formadores de anel é n. Por exemplo, piridina é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e tiofeno é um exemplo de uma heteroarila de 5 membros.

[0069] Em vários locais na presente especificação, substituintes de

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24/167 compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a invenção inclua cada e toda subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo C1-6 alquila é especificamente destinado a incluir Ci alquila (metila), C2 alquila (etila), C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, e Ce alquila. Para outro exemplo, 0 termo um grupo heteroarila de 5 a 10 membros é especificamente destinado a incluir qualquer grupo heteroarila de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros.

[0070] Quando usado aqui, 0 termo alquila é definido para incluir hidrocarbonetos alifáticos saturados incluindo cadeias lineares e cadeias ramificadas. Em algumas modalidades, 0 grupo alquila tem 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, 0 termo C1-6 alquila, bem como as porções alquila de outros grupos referidos aqui (por exemplo, C1-6 alcóxi) refere-se a radicais lineares ou ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, ou n-hexila). Ainda para outro exemplo, 0 termo C1-4 alquila refere-se a cadeias hidrocarboneto alifático lineares ou ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono; 0 termo C1-3 alquila refere-se a cadeias hidrocarboneto alifático lineares ou ramificadas de 1 a 3 átomos de carbono; 0 termo C1-2 alquila refere-se à metila e/ou etila; e 0 termo Ci alquila refere-se à metila. Um grupo alquila opcíonalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, pode ser substituído por 1 a 5) substituintes adequados.

[0071] Quando usado aqui, 0 termo alquenila refere-se a hidrocarbonetos alifáticos tendo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono, incluindo cadeias lineares e cadeias ramificadas tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas modalidades, 0 grupo alquenila tem 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de

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25/167 carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, quando usado aqui, o termo C2-6 alquenila significa radicais insaturados de cadeia linear ou ramificada (tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono) de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, porém limitados a, etenila, 1-propenila, 2propenil (alila), isopropenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares. Um grupo alquenila opcionalmente pode ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados. Quando os compostos de Fórmula I contêm um grupo alquenila, 0 grupo alquenila pode existir como a forma E pura, a forma Z pura, ou qualquer mistura das mesmas.

[0072] Quando usado aqui, 0 termo cicloalquila refere-se anéis hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (tal como bicíclico), não aromático, saturado ou insaturado (por exemplo, monocíclicos, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ou bicíclicos incluindo sistemas espiro, fundido, ou em ponte (tal como biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.2.1]octanila ou biciclo[5.2.0]nonanila, deca-hidronaftalenila, etc.). O grupo cicloalquila tem 3 a 15 (por exemplo, 3 a 14, 3 a 10, 3 a 6, 3 a 4, ou 4 a 6) átomos de carbono. Em algumas modalidades a cicloalquila pode opcionalmente conter uma, duas ou mais ligações duplas ou triplas não aromáticas não cumulativas e/ou um a três grupos oxo. Em algumas modalidades, 0 grupo bicicloalquila tem 6 a 14 átomos de carbono. Por exemplo, 0 termo C3-10 cicloalquila refere-se anéis hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (tal como bicíclico), não aromático, saturado ou insaturado de 3 a 10 átomos de carbono formadores de anel (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo[1.1.1]pentanila, ou ciclodecanila); 0 termo C3-7 cicloalquila refere-se anéis hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (tal como bicíclico), não aromático, saturado ou insaturado de 3 a 7 áto

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26/167 mos de carbono formadores de anel (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[1.1.1 ]pentan-1-ila, ou biciclo[1.1.1 ]pentan-2-il); e o termo C3-6 cicloalquila refere-se anéis hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (tal como bicíclico), não aromático, saturado ou insaturado de 3 a 6 átomos de carbono formadores de anel. Para outro exemplo, 0 termo C4-7 cicloalquila refere-se anéis hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (tal como bicíclico), não aromático, saturado ou insaturado de 4 a 7 átomos de carbono formadores de anel; 0 termo C4-6 cicloalquila refere-se a anéis hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (tal como bicíclico), não aromático, saturado ou insaturado de 4 a 6 átomos de carbono formadores de anel; e 0 termo C4 cicloalquila refere-se à ciclobutila. Ainda para outro exemplo, 0 termo C3-4 cicloalquila refere-se à ciclopropila ou ciclobutila. São também incluídas na definição de cicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticos (incluindo arila e heteroarila) fundidos ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, e similares (por exemplo, 2,3-di-hidro-1 /-/-indeno-1 -ila, ou 1 H-inden-2(3/-/)-ona-1-ila). O grupo cicloalquila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.

[0073] Quando usado aqui, 0 termo arila refere-se a grupos aromáticos monocíclicos totalmente carbono ou policíclico de anel fundido tendo um sistema pi-elétron conjugado. O grupo arila tem 6 ou 10 átomos de carbono no(s) anel(is). Mais comumente, 0 grupo arila tem 6 átomos de carbono no anel. Por exemplo, quando usado aqui, 0 termo C6-10 arila significa radicais de anel aromáticos contendo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenila ou naftila. O grupo arila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.

[0074] Quando usado aqui, 0 termo heteroarila refere-se a gru

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27/167 pos heterocíclico aromático monocíclico ou de anel fundido com um ou mais membros de anel heteroátomo (átomos formadores de anel) cada qual independentemente selecionado de O, S e N em pelo menos um anel. O grupo heteroarila tem 5 a 14 átomos formadores de anel, incluindo 1 a 13 átomos de carbono, e 1 a 8 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 5 a 10 átomos formadores de anel incluindo um a quatro heteroátomos. O grupo heteroarila pode também conter um a três grupos oxo ou tiono (isto é, =S). Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 5 a 8 átomos formadores de anel incluindo um, dois ou três heteroátomos. Por exemplo, o termo heteroarila de 5 membros refere-se a um grupo heteroarila monocíclico como definido acima com 5 átomos formadores de anel no anel heteroarila monocíclica; o termo heteroarila de 6 membros refere-se a um grupo heteroarila monocíclico como definido acima com 6 átomos formadores de anel no anel heteroarila monocíclica; e o termo heteroarila de 5 ou 6 membros refere-se a um grupo heteroarila monocíclico como definido acima com 5 ou 6 átomos formadores de anel no anel heteroarila monocíclica. Para outro exemplo, o termo heteroarila de 5 ou 10 membros refere-se a um grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico como definido acima com 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos formadores de anel no anel heteroarila monocíclico ou bicíclico. Um grupo heteroarila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados. Exemplos de heterorilas monocíclicas incluem aqueles com 5 átomos formadores de anel incluindo um a três heteroátomos ou aqueles com 6 átomos formadores de anel incluindo um, dois ou três heteroátomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarilas bicíclicos fundidos incluem dois anéis monocíclicos de 5 e/ou 6 membros incluindo um a quatro heteroátomos.

[0075] Exemplos de grupos heteroarila incluem piridinila, pirazinila,

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28/167 pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, imidazolila, pirrolila, oxazolila (por exemplo, 1,3-oxazolila, 1,2-oxazolila), tiazolila (por exemplo, 1,2tiazolila, 1,3-tiazolila), pirazolila (por exemplo, pirazol-1 -ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila), tetrazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolila), quinolila, isoquinolila, benzotienila, benzofurila, indolila, 1/7-imidazo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[2,1c][1,2,4]triazi ni la, imidazo[1,5-a]pi razi ni la, imidazo[1,2-a]pi ri midi nila, 1 H-indazolila, 9H-purinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[1,5a]pi ri midi nila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pi ridazi ni la, isoxazolo[5,4c]piridazinila, isoxazolo[3,4-c]piridazinila, piridona, pirimidona, pirazinona, pirimidinona, /H-imidazol-2(3/7)-ona, 7/-/-pirrol-2,5-diona, 3-oxo-2Hpiridazinila, 1 H-2-oxo-pirimidinila, 1 /-7-2-oxo-piridinila, 2,4(1 /-7,3H)-dioxopirimidinila, 1 H-2-oxo-pi razi nila, e similares. O grupo heteroarila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.

[0076] Quando usado aqui, o termo heterocicloalquila refere-se a um sistema de anel de 4 a 15 mentos não aromático, saturado ou insaturado monocíclico ou policíclico [incluindo 2 ou mais anéis que são fundidos entre si, incluindo sistemas espiro, fundido, ou em ponte, por exemplo, um sistema de anel bicíclico (tal como um sistema de anel de 4 a 14 membros, sistema de anel de 4 a 12 membros, sistema de anel de 5 a 10 membros, sistema de anel de 4 a 7 membros, sistema de anel de 4 a 6 membros, ou sistema de anel de 5 a 6 membros), incluindo 1 a 14 átomos de carbono formadores de anel e 1 a 10 heteroátomos formadores de anel, cada qual independentemente selecionado de O, S e N (e opcionalmente P ou B quando presente). O grupo heterocicloalquila pode também opcionalmente conter um ou mais grupos oxo (isto é, =0) ou tiono (isto é, =S). Por exemplo, o termo heteroci

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29/167 cloalquila de 4 a 10 membros refere-se a um sistema de anel de 4 a 10 membros não aromático, saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais heteroátomos formadores de anel, cada qual independentemente selecionado de O, S e N; e o termo heterocicloalquila de 4 a 7 membros refere-se a um sistema de anel de 4 a 7 membros não aromático, saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais heteroátomos formadores de anel, cada qual independentemente selecionado de O, S e N. Para outro exemplo, o termo heterocicloalquila de 4 a 6 membros refere-se a um sistema de anel de 4 a 6 membros não aromático, saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais heteroátomos formadores de anel, cada qual independentemente selecionado de O, S e N; e o termo heterocicloalquila de 5 a 6 membros refere-se a um sistema de anel de 5 a 6 membros não asromático, saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que compreende um ou mais heteroátomos formadores de anel, cada qual independentemente selecionado de O, S e N. São também incluídas na definição de heterocicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos (incluindo arila e heteroarila) fundidos ao anel heterocicloalquila não aromático, por exemplo, derivados de piridinila, pirimidinila, tiofenila, pirazolila, ftalimidila, naftalimidila, e benzo dos anéis heterocicloalquila não aromáticos. O grupo heterocicloalquila opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.

[0077] Exemplos de tais anéis heterocicloalquila incluem azetidinila, tetra-hidrofuranila, imidazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, thiomorfolinila, tetrahidrotiazinila, tetra-hidrotiadiazinila, morfolinila, oxetanila, tetrahidrodiazinila, oxazinila, oxatiazinila, quinuclidinila, cromanila, isocromanila, benzoxazinila, 2-oxaspiro[3.3]heptila {por exemplo, 2

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30/167 oxaspiro[3.3]hept-6-ila}, 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ila, 7azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ila, 2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-on-2-ila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3azabiciclo[4.1.0]heptanila e similares. Outros exemplos de anéis heterocicloalquila incluem tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetrahidropiranila (por exemplo, tetra-hidro-2H-piran-4-ila), imidazolidin-1 ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, 1,4-oxazepan-1ila, isotiazolidinila, 1,3-tiazolidin-3-ila, 1,2-pirazolidin-2-ila, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ila, 1,3-tiazinan-3-ila, 1,2-tetra-hidrodiazin-2-ila, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ila, 1,4-oxazin-4-ila, oxazolidinonila, 2-oxo-piperidinila (por exemplo, 2-oxo-piperidin-1 -ila), 2-oxoazepan-3-ila, e similares. Some exemplos de grupos heterocicloalquila fundido aromático incluem grupos indolinila, isoindolinila, isoindolin-1 -ona-3-ila, 5,7-di-hidro6/-/-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-c/]pirimidin-6-ila, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-5-ila, 5,6-di-hidrotieno[2,3c]piridin-7(4H)-ona-5-ila, 1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-ila, e 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2/-/)-ona-3-ila. O grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem anéis monocíclicos de 5 ou 6 membros e anéis bicíclicos fundidos de 9 a 10 membros.

[0078] Quando usado aqui, o termo grupo halo ou halogênio é definido incluir flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0079] Quando usado aqui, o termo haloalquila refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquiIa, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio). Por exemplo, o termo C1-6 haloalquila refere-se a um grupo C1-6 alquila tendo um ou mais substituintes

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31/167 de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio). Para outro exemplo, o termo C1-4 haloalquila refere-se a um grupo C1-4 alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio); 0 termo C1-3 haloalquila refere-se a um grupo C1-3 alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio); e 0 termo C1-2 haloalquila refere-se a um grupo C1-2 alquila (isto é, metil ou etila) tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, isto é, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila foi substituído por um átomo de halogênio). Ainda para outro exemplo, 0 termo C1 haloalquila refere-se a um grupo metila tendo um, dois, ou três substituintes halogênio. Exemplos de grupo haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CI e similares.

[0080] Quando usado aqui, 0 termo hidroxilalquila ou hidroxialquila refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes OH. O termo C1-6 hidroxilalquila ou C1-6 hidroxialquila refere-se a um grupo C1-6 alquila tendo um ou mais (por exemplo, 1,2, ou 3) substituintes OH. O termo C1-4 hidroxilalquila ou C1-4 hidroxialquila refere-se a um grupo C1-4 alquila tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes OH; 0 termo C1-3 hidroxilalquila ou C1-3 hidroxialquila refere-se a um grupo C1-3 alquila tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes OH; e 0 termo C1-2 hidroxilalquila ou C1-2 hidroxialquila refere-se a um grupo C1-2 alquila tendo um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes OH. Um exemplo de hidroxilalquila é -CH2OH ou -CH2CH2OH.

[0081] Quando usado aqui, 0 termo alcóxi ou alquilóxi refere-se a um grupo -O-alquila. Por exemplo, 0 termo C1-6 alcóxi ou C1-6 al

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32/167 quilóxi refere-se a um grupo -O-(C1-6 alquila); e o termo C1-4 alcóxi ou C1-4 alquilóxi refere-se a um grupo -O-(C1-4 alquila); Para outro exemplo, 0 termo C1-2 alcóxi ou C1-2 alquilóxi refere-se a um grupo O-(C1-2 alquila). Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), terc-butóxi, e similares. O grupo alcóxi ou alquilóxi opcionalmente pode ser substituído por 1 ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequados.

[0082] Quando usado aqui, 0 termo haloalcóxi refere-se a um grupo -O-haloalquila. Por exemplo, 0 termo C1-6 haloalcóxi refere-se a um grupo -O-(C1-6 haloalquila). Para outro exemplo, 0 termo C1-4 haloalcóxi refere-se a um grupo -O-(C1-4 haloalquila); e 0 termo C1-2 haloalcóxi refere-se a um grupo -O-(C1-2 haloalquila). Ainda para outro exemplo, 0 termo C1 haloalcóxi refere-se a um grupo metóxi tendo um, dois, ou três substituintes halogênio. Um exemplo de haloalcóxi é OCF₃ ou -OCHF2.

[0083] Quando usado aqui, 0 termo oxo refere-se a =0. Quando um oxo é substituído em um átomo de carbono, eles juntos formam uma porção carbonil [-C(=O)-]. Quando um oxo é substituído em um átomo de enxofre, eles juntos formam uma porção sulfinila [-S(=O)-]; quando dois grupos oxo são substituídos em um átomo de enxofre, eles juntos formam uma porção sulfonila [-S(=O)2-].

[0084] Quando usado aqui, 0 termo opcionalmente substituído significa que a substituição é opcional e, portanto, inclui átomos e porções tanto não substituídas quanto substituídas. Um átomo ou porção substituída indica que qualquer hidrogênio no átomo ou porção designado pode ser substituído por uma seleção do grupo substituinte indicado (até que cada átomo de hidrogênio no átomo ou porção designado seja substituído por uma seleção do grupo substituinte indicado), contanto que a valência normal do átomo ou porção designada não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto está

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33/167 vel. Por exemplo, se um grupo metila (isto é, CH3) é opcionalmente substituído, então até 3 átomos de hidrogênio no átomo de carbono pode ser substituído por grupos substituintes.

[0085] Quando usado aqui, a menos que especificado, 0 ponto de ligação de um substituinte pode ser de qualquer posição adequada do substituinte. Por exemplo, piperidinila pode ser piperidin-1-ila (ligada através do átomo de N da piperidinila), piperidin-2-ila (ligada por meio do átomo de C na posição 2 da piperidinila), piperidin-3-ila (ligada por meio do átomo de C na na posição 3 da piperidinila), ou piperidin-4-ila (ligada por meio do átomo de C na posição 4 da piperidinila). Para outro exemplo, piridinila (ou piridila) pode ser 2-piridinila (ou piridin-2-ila),

3-piridinila (ou piridin-3-ila), ou 4-piridinila (ou piridin-4-ila).

[0086] Quando usado aqui, 0 ponto de ligação de um substituinte pode ser especificado para indicar a posição onde 0 substituinte é ligado à outra porção. Por exemplo, (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil- significa que 0 ponto de ligação ocorre na parte C1-2 alquila da (C3-7 cicloalquil)-Ci-2 alquil-. Para outro exemplo, (Ce-w aril)-Ci-2 alquil- significa que 0 ponto de ligação ocorre na parte C1-2 alquila da (Ce-w aril)-Ci-2 alquil-.

[0087] Quando usado aqui, quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar um anel (ou uma ligação conectando dois átomos em um anel), então tal substituinte pode ser ligado a qualquer um dos átomos formadores de anel, pelo fato de que 0 anel que é substituível (isto é, ligado a um ou mais átomos de hidrogênio), a menos que de outro modo especificado ou de outro modo implícito a partir do contexto. Por exemplo, como mostrado na Fórmula M-100 abaixo, R³ pode ser ligado a qualquer um dos átomos formadores de anel A¹ (por exemplo, um nitrogênio ou carbono) que transporta um átomo de hidrogênio (por exemplo, NH ou CH2). Para outro exemplo, como mostrado na Porção M-200 abaixo, um R³ pode ser ligado a qualquer áto

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34/167 mo formador de anel do anel de tetra-hidrofurano que é substituível (isto é, um dos átomos de carbono da porção -CH2-CHR⁴-CH2- do anel de tetra-hidrofurano); porém não sobre o anel piperidina de Porção M200 por que a ligação não cruza o anel de piperidina. Ainda para outro exemplo, como mostrado na estrutura de M-300, R⁵⁵ pode ser ligado ao nitrogênio de (o NH) ou um dos átomos de carbono.

M-100

M-200 M-300 [0088] Quando uma porção substituída ou opcionalmente substituída é descrito sem indicar o átomo por meio do qual tal porção é ligada a um substituinte, então o substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo apropriado em tal porção. Por exemplo, em uma arilalquila substituída, um substituinte na arilalquila [por exemplo, (Ce-w aril)-Ci-4 alquil-] pode ser ligada a qualquer átomo de carbono na parte alquila ou na parte arila da arilalquila. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0089] Como observado acima, os compostos de Fórmula I podem existir na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como sais de adição de ácido e/ou sis de adição de base dos compostos de Fórmula

I. A frase sal(is) farmaceuticamente aceitável(is), quando usado aqui, a menos que de outro modo indicado, inclui sais de bse ou adição de ácido, que podem estar presentes nos compostos de Fórmula I. [0090] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem os sais de adição de ácido e base dos mesmos.

[0091] Sais de adição de ácido adequadas são formados de ácido que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfa

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35/167 to/sulfato, borato, canforsulfonato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafl uorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, sucinato, tanato, tartarato, tosilato, trifl uoroacetato e xinafoato.

[0092] Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

[0093] Hemisais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.

[0094] Para uma revisão de sais adequados, ver Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Métodos para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I são conhecidos por alguém versado na técnica.

[0095] Quando usados aqui os termos Fórmula I ou Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são definidos incluir todas as formas do composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente dos mesmos, incluindo hidratos, solvatos, isômeros (incluindo, por exemplo, estereoisômeros rotacionais), formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, metabolites, e pró-fármacos dos mesmos. [0096] Como é conhecido pela pessoa versada na técnica, compostos de amina (isto é, aqueles compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio), por exemplo, aminas terciárias, podem formar A/-óxidos (também conhecidos como óxidos de amina ou N-óxidos de amina). Um A/-óxido tem a Fórmula de (R¹⁰⁰)(R²⁰⁰)(R³⁰⁰)N⁺-O“ em que a amina

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36/167 origem (R¹⁰⁰)(R²⁰⁰)(R³⁰⁰)N pode ser, por exemplo, uma amina terciária (por exemplo, cada um de R¹⁰⁰, R²⁰⁰, R³⁰⁰ é independentemente alquila, arilalquila, arila, heteroarila, ou similares), uma amina heterocíclica ou heteroaromática [por exemplo, (R¹⁰⁰)(R²⁰⁰)(R³⁰⁰)N juntas formam 1alquilpiperidina, 1-alquilpirrolidina, 1 -benzilpirrolidina, ou piridina]. Por exemplo, um nitrogênio de imina, especialmente um átomo de nitrogênio de imina heterocíclico ou heteroaromático, ou nitrogênio do tipo piridina (⁼Í=N-1-) [tal como um átomo de nitrogênio em piridina, piridazina, ou pirazina], pode ser A/-oxidado para formar o A/-óxido compreenpdendo o grupo ( HH’). Desse modo, um composto de acordo com a presente invenção compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio (por exemplo, átomo de nitrogênio de imina) pode ser capaz de formar um N-óxido dos mesmos (por exemplo, mono-A/-óxidos, bis-A/-óxidos ou multi-A/-óxidos, ou misturas dos mesmos dependendo do número de átomos de nitrogênio adequados para formar N-óxidos).

[0097] Quando usado aqui, o termo A/-óxido(s) refere-se a todas as formas de N-óxido possíveis, e em particular estáveis dos compostos de amina (por exemplo, Compostos compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio de imina) descritos aqui, tal como mono-A/-óxidos (incluindo diferentes isômeros quando mais de um átomo de nitrogênio de um composto de amina podem formar um mono-A/-óxido) ou multiΛΖ-óxidos (por exemplo, bis-ZV-óxidos), ou misturas dos mesmos em qualquer relação.

[0098] Compostos de Fórmula I e seus sais descritos aqui também incluem ZV-óxidos dos mesmos.

[0099] Na descrição abaixo, a menos que de outro modo especificado, compostos de Fórmula I (ou compostos da invenção) incluem sais dos compostos e os ZV-óxidos dos compostos ou os sais.

[00100] Como é também conhecido pela pessoa versada na técnica, compostos de amina terciária (isto é, aqueles compreendendo um

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37/167 ou mais átomos de nitrogênio de amina terciária) podem formar sais de amônio quaternário. Na descrição abaixo, a menos que de outro modo especificado, compostos de Fórmula I (ou compostos da invenção) também incluem seus sais de amônio quaternário.

[00101] Compostos de Fórmula I podem existir em uma continuidade de estados sólidos que variam de total mente amorfos a total mente cristalinos. O termo ‘amorfo’ refere-se a um estado no qual o material não possui uma ordem de longa faixa no nível molecular e, dependendo da temperatura, podem exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líuido. Tipicamente tais materiais não fornecem padrões de difração de raio-X distintos e, enquanto exibindo as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após aquecimento, uma mudança de propriedades de sólido aparente a um material com líquido ocorre, o que é caracterizado por uma mudança de estado, tipicamente segunda ordem (‘transição vítrea’). O termo ‘cristalino’ refere-se a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna de ordem regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raio-X distinto com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente também exibirão as propriedades de um líquido, porém a mudança de sólido para líuido é caracterizada or uma mudança de fase, tipicamente primeira ordem (‘ponto de fusão’).

[00102] Compostos de Fórmula I podem existir em formas não solvatada e solvatada. Quando o solvente ou água é firmemente ligada, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamente ligada, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente das condições de umidade e secagem. Em tais casos, não estequiometria será a norma.

[00103] Os compostos de Fórmula I podem existir como clatrato ou outros complexos (por exemplo, cocristais). São incluídos no escopo

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38/167 da invenção complexos, tais clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequioméricas. São também incluídos complexos dos compostos de Fórmula I contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Cocristais são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados um ao outro por meio de interações não covalentes, porém podem também ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Cocristais podem ser preparados por cristalização por fusão, por recristalização de solventes, ou fisicamente moendo os componentes junto; ver O. Almarsson e M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Para uma revisão geral de complexos de múltiplos componentes, ver

J.K. Haleblian, J. Pharm. Sei. 1975, 64, 1269-1288.

[00104] Os compostos da invenção podem também existir em um estado mesomórfico (cristal de mesofase ou líquido) quando submetido a condições adequadas. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino real e o estado líquido real (fusão ou solução). Mesomorfismo surgindo como o resultado de uma mudança da temperature é descrito como ‘termotrópico’ e que resultando da adição de um segundo componente, tal como água ou outro solvente, é descrito como ‘liotrópico’. Compostos que têm o potencial de formar mesofases liotrópicas são descritos como anfifílicos e consistem em moléculas que possuem um grupo de cabeça polar, iônico (tal como -COO Na⁺, COO K⁺, ou -SO3'Na⁺) ou não iônico (tal como -N N⁺(CH3)3). Para maiores informações, ver Crystals and the Polarizing Microscope by N. Η. Hartshorne and A. Stuart, 4^a· Edição (Edward Arnold, 1970).

[00105] A invenção também se refere a pró-fármacos dos compos

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39/167 tos de Fórmula I. Desse modo, certos derivados de compostos de Fórmula I que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica própria podem, quando administrados em, ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de Fórmula I tendo a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como pró-fármacos. Outra informação sobre o uso de pró-fármacos pode ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

[00106] Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de Fórmula I com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como ‘pró-porções’ como descrito, por exemplo, em Design of Pro-drugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985), ou em Pro-drugs: Challenges e Reward, edição 2007, editada por Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, páginas 134-175 (Springer, 2007).

[00107] Além disso, certos compostos de Fórmula I podem em si agir como pró-fármacos de outros compostos de Fórmula I.

[00108] Estão também incluídos no escopo da invenção metabolites de compostos de Fórmula I, isto é, compostos formados in vivo após a administração do fármaco.

[00109] Os compostos de Fórmula I incluem todos os estereoisômeros e tautômeros. Estereoisômeros de Fórmula I incluem isômeros cis e trans, isômeros óticos, tal como enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, atropisômeros, e isômeros conformacionais dos compostos de Fórmula I, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (tal como racematos e pares diastereoméricos). São também

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40/167 incluídos sais de adição de ácido ou adição de base, em que o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

[00110] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I (incluindo sais dos mesmos) podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações de carbono-carbono dos compostos de Fórmula I podem ser representadas aqui usando uma linha sólida (----), uma linha ondulada (-wwww), uma cunha sólida ( *), ou uma cunha pontilhada ............... O uso de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos é entendido indicar que todos os possíveis estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) nesse átomo de carbono são incluídos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos é entendido indicar que apenas o estereoisômero mostrado é entendido ser incluído. O uso de uma linha ondulada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos é entendido indicar que a estereoquímica é desconhecida (a menos que de outro modo especificado). Ét é possível que os compostos de Fórmula I podem conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos é entendido indicar que todos os possíveis estereoisômeros devem ser incluídos. Por exemplo, a menos que de outro modo estabelecido, entende-se que os compostos de Fórmula I podem existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sólida para representar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos em um composto de Fórmula I e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no melsmo composto entende-se indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.

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41/167 [00111] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem existir em, e/ou ser isolados como, atropisômeros (por exemplo, um ou mais atropenantiômeros). Aqueles versados na técnica reconheceríam que atropisomerismo pode existir em um composto que tem dois ou mais anéis aromáticos (por exemplo, dois anéis aromáticos ligados por meio de uma única ligação). Ver, por exemplo, Freedman, T. B. et al., Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dicroism. Chirality 2003, 15, 743-758; e Bring man n, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biarila Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 53845427.

[00112] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de diferentes tipos são possíveis. Um tipo é o composto racêmico (racemato real) em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. Outro tipo é uma mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas quantidades molares iguais ou diferentes, cada qual compreendendo um único enantiômero.

[00113] Os compostos de Fórmula I podem exibir os fenômenos de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem existir em, diversas formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, a forma amida e ácido imídico, e a forma ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas as tais formas tautoméricas são incluídas no escopo dos compostos de Fórmula I. Tautômeros podem existir colmo misturas de um conjunto tautomérico em solução. Em forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Mesmo que um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômero dos compostos de Fórmula I. Por exemplo, quando um dos seguintes dois tautômero (em que R pode ser, por exemplo, fenila que é também substituída) é descrito, aqueles

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42/167 versados na técnica facilmente reconhecerão o outro tautômero.

[00114] A presente invenção inclui todos os compostos de Fórmula I isotopicamente marcados, farmaceuticamente aceitáveis, ou sais dos mesmos em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.

[00115] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tal como ²H e ³H, carbono, tal como ¹¹C, ¹³C e ¹⁴C, cloro, tal como ³⁶CI, flúor, tal como ¹⁸F, iodo, tal como ¹²³l e ¹²⁵l, nitrogênio, tal como ¹³N e ¹⁵N, oxigênio, tal como ¹⁵O, ¹⁷O e ¹⁸O, fósforo, tal como ³²P, e enxofre, tal como ³⁵S.

[00116] Certos compostos de Fórmula I isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles que incorporam isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Os isótopos radioativos trítio, isto é, ³H, e carbon-14, isto é, ¹⁴C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e métodos prontos de detecção.

[00117] Substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, ²H, pode dar origem a certas vantagens terapêuticicas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida, e, portanto, ser preferida em algumas circunstâncias.

[00118] Substituição com isótopos emissores de positron, tal como ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O e ¹³N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Positron (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.

[00119] Compostos de Fórmula I isotopicamente marcados podem

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43/167 de um modo geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes, usando um reagente isotopicamente marcados apropriados em lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.

[00120] A presente invenção também fornece composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo um novo composto de Fórmula I. Por consequência, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (a quantidade terapeuticamente eficaz de) um novo composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um agente medicinal ou farmacêutico adicional (tal como, um agente antipsicótico ou agente antiesquizofrenia descrito abaixo). Em uma modalidade, o agente medicinal ou farmacêutico adicional é um agente anti-esquizofrênico como descrito abaixo.

[00121] O veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender qualquer veículo ou excipiente farmacêutico convencional. Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos (tais como, hidratos e solvatos). As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, tais como aromatizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Desse modo, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como o ácido cítrico, podem ser empregados em conjunto com vários desintegrantes, tal como amido, ácido algínico e cer

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44/167 tos silicates complexos e com agentes de ligação, tais como, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco são frequentemente úteis para propósitos de fabricação de comprimidos. Composições sólidas de tipo semelhante podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras. Exemplos não limitantes de materiais, portanto, incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes, tais como, água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinação dos mesmos.

[00122] A composição farmacêutica pode, por exemplo, ser em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulação de liberação prolongada, solução ou suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como um unguento ou creme ou para administração retal como um supositório.

[00123] Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.

[00124] A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. Alguém versado na técnica apreciaria que a composição pode ser formulada em dosagem subterapêutica, de tal modo que múltiplas doses são previstas.

[00125] Em uma modalidade, a composição compreende uma

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45/167 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo e veículo farmaceuticamente aceitável.

[00126] Compostos de Fórmula I (incluindo sais dos mesmos) são inibidores de MAGL. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto de Fórmula I (ou seu metabólito) é menor que cerca de 10 μΜ, 5 μΜ, 2 μΜ, 1 μΜ, 500 ηΜ, 200 ηΜ, 100 ηΜ, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 2, ou 1 ηΜ como determinado pelo método no Exemplo AA descrito aqui abaixo.

[00127] A administração dos compostos de Fórmula I (incluindo sais dos mesmos) pode ser efetuada por qualquer método que permita a liberação dos compostos no local da ação. Esses métodos incluem, por exemplo, rotinas entéricas (por exemplo, rotinas orais, rotinas bucais, rotinas sublabiais, rotinas sublinguais), rotinas orais, rotinas intranasais, rotinas inaladas, rotinas intraduodenais, injeção parenteral (incluindo rotina intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intravascular ou infusão), rotinas intratecais, rotinas epidurais, rotinas intracerebrais, rotinas intracerbroventriculares, administração tópica e retal.

[00128] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser administrados/efetuados por rotinas de injeção parenteral (por exemplo, rotina de injeção intravenosa).

[00129] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser administrados/efetuados por rotinas orais.

[00130] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a melhor resposta desejada. Por exemplo, um único bolus pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Pode ser vantajoso formular composições parenterais na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, quando utilizada aqui, se refere a

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46/167 unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as formas unitárias de dosagem da invenção são ditadas por uma variedade de fatores, tais como, as características únicas do agente terapêutico e o efeito terapêutico ou profilático particular a ser alcançado. Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser usados para tratar humanos.

[00131] Deve ser notado que os valores de dosagem podem variar com o tipo e gravidade da condição a ser aliviada, e podem incluir doses únicas ou múltiplas. Deve ser também entendido que, para qualquer indivíduo em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de dosagem estabelecidos aqui são apenas exemplificativos e não pretendem limitar o escopo ou prática da composição reivindicada. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base nos parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos, tais como, efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. Desse modo, a presente invenção abrange escalonamento de dose intra-paciente, conforme determinado pelo técnico versado. As dosagens apropriadas e regimes para administração do agente quimioterapêutico determinantes são bem conhecidos na técnica relevante e seriam entendidos ser abrangidos pelo técnico versado uma vez que forneceu os ensinamentos descritos aqui.

[00132] A quantidade do composto de Fórmula I administrada será dependente do indivíduo a ser tratado, da severidade do distúrbio ou

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47/167 condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescritor. De um modo geral, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 50 mg por kg de peso corporal por dia, por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 10 mg / kg / dia, em doses únicas ou divididas. Para um ser humano de 70 kg, isto equivalería a cerca de 0,007 mg a cerca de 3500 mg / dia, por exemplo, cerca de 0,7 mg a cerca de 700 mg / dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa citada acima podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar efeitos colaterais prejudiciais, pois tais doses maiores são primeiro divididas em pequenas doses para administração durante todo o dia.

[00133] Quando usado aqui, o termo terapia de combinação refere-se à administração de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com pelo menos um agente medicinal ou farmacêutico adicional (por exemplo, um agente anti-esquizofrênico), sequencialmente ou simultaneamente.

[00134] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto de Fórmula I (incluindo um sal do mesmo) e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos for administrada, então eles podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinadas em uma única forma de dosagem. Por consequência, a invenção presente também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de: (a) um primeiro agente compreendendo um composto de Fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; e (c) um portador (carrier), veículo (vehicle) ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00135] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selePetição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 56/196

48/167 cionados para uso em conjunto com os compostos de Fórmula I, dependendo da doença, distúrbio, ou condição a ser tratada. Agentes farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com as composições da presente invenção incluem, sem limitação: [00136] (i) inibidores de acetilcolinesterase, tal como cloridrato de donepezila (ARICEPT, MEMAC); ou antagonistas de receptor Adenosina A2A, tal como Preladenant (SCH 420814) ou SCH 412348;

[00137] (ii) amiloide-β (ou fragmentos dos mesmos), tal como A3i15 conjugado a epitopo de ligação a pan HLA DR (PADRE) e ACC-001 (Elan/Wyeth);

[00138] (iii) anticorpos para amiloide-β (ou fragmentos dos mesmos), tal como bapineuzumabe (também conhecido como AAB-001) e AAB-002 (Wyeth/Elan);

[00139] (iv) agentes redutores ou inibidores de amiloide (incluindo aqueles que reduzem a produção, acúmulo e fibrilização de amiloide), tais como colostrinina e bisnorcimserina (também conhecido como BNC);

[00140] (v) agonistas de receptor alfa-adrenérgico, tal como clonidina (CATAPRES);

[00141] (vi) agentes de bloqueio de receptor beta-adrenérgico (beta bloqueadores), tal como carteolol;

[00142] (vii) anticolinérgicos, tal como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP);

[00143] (viii) anticonvulsivantes, tal como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL);

[00144] (ix) antipsicóticos, tal como lurasidona (também conhecido como SM-13496; Dainippon Sumitomo);

[00145] (x) bloqueadores de canal de cálcio, tal como nilvadipina (ESCOR, NIVADIL);

[00146] (xi) inibidores de catecol O-metiltransferase (COMT), tal

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49/167 como tolcapona (TASMAR);

[00147] (xii) estimulantes do sistema nervoso central, tal como cafeína;

[00148] (xiii) corticosteroides, tal como prednisona (STERAPRED, DELTASONE);

[00149] (xiv) agonistas de receptor de dopamina, tal como apomorfina (APOKYN);

[00150] (xv) antagonistas de receptor de dopamina, tal como tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE, antagonista de dopamina D2, tal como Quetiapina);

[00151] (xvi) inibidores de receptação de dopamina, tal como maleato de nomifensina (MERITAL);

[00152] (xvii) agonistas de receptor de ácido gama-aminobutírico (GABA), tal como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO);

[00153] (xviii) antagonistas de histamina 3 (H3), tal como ciproxifano;

[00154] (xix) imunomoduladores, tal como acetato de glatirâmero (também conhecido como copolímero-1; COPAXONA);

[00155] (xx) imunossupressores, tal como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX);

[00156] (xxi) interferons, incluindo interferon beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferon beta-1 b (BETASERON, BETAFERON);

[00157] (xxii) levodopa (ou seu metil ou etil éster), sozinho ou em combinação com um inibidor de DOPA decarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA));

[00158] (xxiii) antagonistas de receptor de A/-metil-D-aspartato (NMDA), tal como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA);

[00159] (xxiv) inibidores de monoamina oxidase (MAO), tal como selegilina (EMSAM);

[00160] (xxv) agonistas de receptor muscarínico (particularmente

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50/167 subtipo M1 ou M4), tal como cloreto de betanecol (DUVOID, URECHOLINE);

[00161] (xxvi) fármacos neuroprotetores, tal como oxima de 2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-carbazol-3-ona;

[00162] (xxvii) agonistas de receptor nicotinico, tai como epibatidina;

[00163] (xxviii) inibidores de receptação de norepinefrina (noradrenal ina), tal como atomoxetina (STRATTERA);

[00164] (xxix) inibidores de fosfodiesterase (PDE), por exemplo, inibidores de PDE9, tai como BAY 73-6691 (Bayer AG) e inibidores de PDE 10 (por exemplo, PDE10A), tai como papaverina;

[00165] (xxx) outros inibidores de PDE incluindo (a) inibidores de PDE1 (por exemplo, vinpocetina), (b) inibidores de PDE2 (por exemplo, eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)adenina (EHNA)), (c) inibidores de PDE4 (por exemplo, rolipram), e (d) inibidores de PDE5 (por exemplo, sildenafil (VIAGRA, REVATIO));

[00166] (xxxi) quinolinas, tal como quinina (incluindo seus sais de cloridrato, dicloridrato, sulfato, bissulfato e gluconato);

[00167] (xxxii) inibidores de β-secretase, tal como WY-25105;

[00168] (xxxiii) inibidores de γ-secretase, tal como LY-411575 (Lilly);

[00169] (xxxiv) antagonistas de receptor de serotonina (5hidroxitriptamina) 1A (5-HTia), tai como espiperona;

[00170] (xxxv) agonistas de receptor de serotonina (5hidroxitriptamina) 4 (5-HT4), tal como PRX-03140 (Epix);

[00171] (xxxvi) antagonistas de receptor de serotonina (5hidroxitriptamina) 6 (5-HTe), tal como mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL);

[00172] (xxxvii) inibidores de receptação de serotonina (5-HT), tai como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL);

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51/167 [00173] (xxxviii) fatores tróficos, tal como fator de crescimento de nervo (NGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neublastina, meteorina, e fator neurotrófico derivado da glia (GDNF), e agentes que estimulam a produção de fatores tróficos, tal como propentofilina;

[00174] (xxxix) agentes anti-hemorrágicos (isto é, hemostáticos), tal como rivaroxabana ou apixabana;

[00175] e similares.

[00176] O composto de Fórmula I (incluindo um sal do mesmo) é opcionalmente usado em combinação com outro agente ativo. Um tal agente ativo pode ser, por exemplo, um antipsicótico atípico ou um agente de doença anti-Parkinson ou um agente anti-Alzheimer. Por consequência, outra modalidade da invenção fornece métodos de tratar uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e também compreendendo administrar outro agente ativo.

[00177] Quando usado, o termo outro agente ativo refere-se a qualquer agente terapêutico, além do composto de Fórmula I (incluindo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), que seja útil para o tratamento de um distúrbio do indivíduo. Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem antidepressivos, antipsicóticos (tal como antiesquizofrenia), antidor, agentes da doença anti-Parkinson, anti-LID (discinesia induzida por levodopa), agentes anti-Alzheimer, antiansiedade e anti-hemorrágicos. Exemplos de classes específicas de antidepressivos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem inibidores da recaptação de norepinefrina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), antagonistas do

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52/167 receptor NK-1, inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de α-adrenorreceptores e antidepressivos atípicos. Inibidores de recaptação de norepinefrina adequados incluem aminas tricíclicas terciárias e aminas tricíclicas secundárias. Exemplos de adequada amina tricíclica terciária e aminas secundárias tricíclicas incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Exemplos de inibidores seletivos da recaptação de serotonina adequados incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores da monoamina oxidase incluem isocarboxazida, fenelzina, e tranilciclopramina. Exemplos de inibidores reversíveis da monoamina oxidase adequados incluem moclobemida. Exemplos de inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina adequados para uso na presente invenção incluem venlafaxina. Exemplos de antidepressivos atípicos adequados incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Exemplos de agentes anti-Alzheimer incluem Dimebon, antagonistas dos receptores NMDA, tal como memantina; e inibidores da colinesterase, tal como donepezila e galantamina. Exemplos de classes adequadas de agentes antiansiedade que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem agonistas ou antagonistas de benzodiazepinas e serotonina 1A (5-HT1A), especialmente os agonistas parciais de 5-HT1A, e antagonistas do fator de liberação de corticotropina (CRF). Benzodiazepinas adequadas incluem alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, e prazepam. Agonistas ou antagonistas do receptor 5-HT1A adequados incluem buspirona, flesinoxana, gepirona e ipsapirona. Antipsicóticos atípicos adequados incluem pali

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53/167 peridona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina. Agonistas de nicotina-acetilcolina adequados incluem isproniclina, vareniclina e MEM 3454. Agentes antidor, pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, cetamina e ziconotida. Exemplos de adequados agentes de doença antiParkinson incluem L-DOPA (ou seu metil ou etil éster), um inibidor de DOPA decarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), um antagonista de receptor de adenosina Αςα [por exemplo, Preladenant (SCH 420814) ou SCH 412348], benserazida (MADOPAR), a-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina, ou m-hidroxibenzilhidrazina), urn agonista de dopamina [tai como, apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), di-hidrexidina, di-hidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (DOPERGIN), pergolida (PERMAX), piribedila (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quimpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), e sarizotan], um inibidor de monoamina oxidase (MAO) [tal como, selegilina (EMSAM), cloridrato de selegilina (L-deprenila, ELDEPRILA, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazide (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclozida, toloxatona (HUMORILA, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (também conhecidos como telepatina ou banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID), e pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)], um inibidor de catecol Ometiltransferase (COMT) [tal como, tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN), e tropolona], um antagonista de receptor de A/-metil-Daspartato (NMDA) [tai como, amantadina (SYMMETREL)], anticolinérgicos [tai como, amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de

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54/167 benztropina (COGENTIN), tri-hexifenidila (ARTANE), difenidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbrometo de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTILA, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXITROL), brometo de pentienato, propantelina (PROBANTHINE), ciclizina, cloridrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL), e glicopirrolato (ROBINUL)], ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de agentes antiesquizofrenia incluem ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina, ou iloperidona. Alguns exemplos de outro agente ativo adicionais incluem rivastigmina (Exelon), clozapina, levodopa, rotigotina, aricepte, metilfenidato, memantina, milnaciprano, guanfacina, bupropiona, e atomoxetina. Exemplos de agentes anti-hemorrágicos (incluindo, por exemplo, fatores de coagulação, ativadores, ou estabilizantes) incluem inibidores de fator Xa (por exemplo, rivaroxabana ou apixabana) e fator Vila de coagulação recombinante (por exemplo, NovoSeven®).

[00178] Como observado acima, os compostos de fórmula I ou sais dos mesmos podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes anti-Alzheimer adicionais que são descritos aqui. Quando se utiliza uma terapia de combinação, um ou mais agentes anti-Alzheimer adicionais podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com o composto da invenção. Em uma modalidade, o(s) agente(s) anti-Alzheimer adicional(is) é (são) administrado(s) a um mamífero (por exemplo, um humano) antes da administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o(s) agente(s) anti-Alzheimer adicionais) é(são) administrado(s) ao mamífero após a administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o(s) agente(s) anti

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Alzheimer adicional(is) é(são) administrado(s) ao mamífero (por exemplo, um humano) simultaneamente com a administração do composto da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). [00179] A invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio inflamatório (por exemplo, neuroinflamação) em um mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I (incluindo um sal dos mesmos), como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), em combinação com um ou mais (por exemplo, um a três) agentes anti-inflamação, em que as quantidades do agente ativo e a combinação quando tomadas como um todo são terapeuticamente eficazes para tratamento do distúrbio inflamatório.

[00180] A invenção também fornece uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I (incluindo um sal dos mesmos), como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou um sal dos mesmos), em combinação com um ou mais (por exemplo, um a três) outros agentes para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL, em que a quantidade dos agentes ativos e a combinação quando tomados como um todo são terapeuticamente eficazes para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL.

[00181] Deve ser entendido que os compostos de Fórmula I representados acima não são limitados a um estereoisômero particular (por exemplo, enantiômero ou diasteroisômero) mostrado, porém também incluem todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00182] Compostos da invenção, incluindo sais dos compostos, po

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56/167 dem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas vias sintéticas possíveis. As reações para preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser prontamente selecionados por aquele versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.

[00183] Preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode ser prontamente determinada por aquele versado na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que é incorporado aqui por referência em sua íntegra.

[00184] Reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada por métodos espectroscópicos, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, ¹H ou ¹³C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UVvisível), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC).

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57/167 [00185] Compostos de Fórmula I, sais e intermediários dos mesmos podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação e descrição acompanhante. A menos que de outro modo indicado, R¹, R^1A, R^1B, R², R³, R⁴, R⁵, R^s, o anel A¹, t1, t2, t3, q1, e Fórmula I estrutural (incluindo, por exemplo, 1-1, I-2, I-2A) nos esquemas de reação e descrição acompanhante são como definidos acima. Em geral, os compostos desta invenção podem ser feitos por processos que incluem processos análogos àqueles conhecidos nas técnicas químicas, particularmente à luz da descrição contida aqui. Certos processos para a fabricação dos compostos desta invenção e intermediários dos mesmos são fornecidos como outros aspectos da invenção e são ilustrados pelos seguintes esquemas de reação. Outros processos são descritos na seção experimental. Os Esquemas e Exemplos fornecidos aqui (incluindo a descrição correspondente) são para ilustração apenas, e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.

[00186] O esquema 1 refere-se à síntese de compostos de Fórmula

I. Um composto de Fórmula I (em que R¹ é R^1A, isto é, 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-il-), também mostrado como um composto de Fórmula 1-4, pode ser preparado reagindo uma amina de Fórmula 1-1 com um composto de Fórmula 1-2 [onde Lg¹ é um grupo de saída, tal como pentafluorofenóxi], na presença de uma base, tal como, trimetilamina em um solvente, tal como, acetonitrila. Alternativamente, a amina de Fórmula 1-1 pode ser convertida para o composto de Fórmula 14 por reação com hexafluoroisopropanol (HFIP) de Fórmula 1-3 usando métodos padrão de formação de carbamato bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, usando um reagente, tal como, fosgênio, trifosgênio, ou um reagente de carbonato adequadamente ativado, tal como, bis(pentafluorofenil)carbonato ou carbonato de N,N’-dissuccinimidila.

[00187] Também mostrado no Esquema 1, um composto de Fórmu

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58/167 la I (em que R¹ é R^1B, isto é, 2,5-dioxopirrolidin-1 -II-, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi), também mostrado como um composto de Fórmula 1-6, pode ser preparado por tratamento de um composto de Fórmula 1-1 com um carbonato de Ν,Ν’-dissuccinimidila opcionalmente substituído 1-5 na presença de uma base, tal como, N-metil morfolina em um solvente adequado (por exemplo, um solvente não prótico, tal como, diclorometano). A amina de Fórmula 1-1 pode ser obtida comercialmen te, sintetizada por métodos descritos aqui, ou preparada por outros métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Esquema 1

o [00188] Esquema 2 refere-se à síntese de uma espiromorfolina de

Fórmula 2-6 (em que Pg¹ é um grupo de proteção de amina adequado,

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59/167 tal como Boc), que pode ser usada como um exemplo de um composto de Fórmula 3-1 no Esquema 3. Referindo-se ao Esquema 2, reação de um 4-oxo-piperidina adequadamente protegido de Fórmula 2-1 com nitrometano na presença de uma base, tal como, uma base suave, por exemplo, trietilamina fornece um composto de Fórmula 2-2. Redução do grupo nitro do composto de Fórmula 2-2 para obter um aminoálcool de Fórmula 2-3 pode ser ativada usando um método, tal como, hidrogenação catalisada por paládio, por exemplo, utilizando 10% de paládio sobre carbono em um solvente alcoólico sob uma atmosfera de hidrogênio. Acetilação do composto de Fórmula 2-3 pode ser ativada por tratamento com cloreto de cloroacetila na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio. Fechamento do anel do composto de cloreto de Fórmula 2-4 pode ser ativado por tratamento com uma base adequada (por exemplo, terc-butóxido de potássio) em um solvente não prótico (por exemplo, THF) sob condições de refluxo para fornecer um composto de Fórmula 2-5. O composto de espiromorfolina de Fórmula 2-6 pode ser obtido por redução da funcionalidade de amida (ou o oxo) no composto de Fórmula 2-5 , por exemplo, usando um agente de redução adequado (por exemplo, complexo de borano-sulfeto de dimetila em THF).

Esquema 2

[00189] Esquema 3 refere-se à síntese de um composto de amina

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60/167 de Fórmula 3-4 ou 3-7 de uma amina de Fórmula 3-1. A amina de Fórmula 2-6 de Esquema 2 pode ser usada como um exemplo de uma amina de Fórmula 3-1.

[00190] Um composto de Fórmula 3-3 pode ser preparado reagindo a amina de Fórmula 3-1 com um aldeído de Fórmula 3-2 [em que R^6A pode ser, por exemplo, selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-4 alquil-, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, em que cada das seleções é opcionalmente substituída, por exemplo, com 1,2, 3, ou 4 substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, Ci4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi] sob condições de aminação redutiva bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, tratamento com isopropóxido de titânio (IV) e um agente de redução, tal como, borohidreto de sódio pode ser empregado. Reação de uma amina de Fórmula 3-1 com um composto de Fórmula 3-5 (em que X¹ é grupo de saída, por exemplo, Cl) na presença de uma base adequada (tal como, piridina ou bicarbonate de sódio) fornece uma sulfonamida de Fórmula 3-6. O composto de Fórmula 3-3 ou 3-6 pode ser convertido para um composto de Fórmula 3-4 ou 3-7, respectivamente, por desproteção apropriada. Por exemplo, quando Pg¹ for Boc, a desproteção pode ser ativada por tratamento com um ácido, tal como, ácido trifluoroacético. O composto de Fórmula 3-4 ou 3-7 pode ser usado como a amina de Fórmula 1-1 para síntese de um composto de Fórmula I como descrito no Esquema 1.

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Esquema 3

[00191] Esquema 4 refere-se à síntese de uma amina de Fórmula

4-9, que pode ser usada como um composto de amina de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Referindo-se ao Esquema 4, uma cetona de Fórmula

4-1 [em que Pg¹ é um grupo de proteção de amina adequado, tal como Boc] pode ser convertida para uma amina de Fórmula 4-2 usando, por exemplo, uma reação de biotransformação, tal como, usando um catalisador de enzima transaminase, uma fonte de amina, e um apropriado cofator em tampão aquoso. Por exemplo, tratamento de uma solução de cetona de Fórmula 4-1 (em 4% de solução de DMSO/água) com catalisador de Codex® ATA-200 transaminase, propan-2-amina, mono-hidrato de piridoxal 5'-fosfato em uma solução de tampão de pH 8 (por exemplo, fosfato de potássio a 0,1 M, cloreto de magnésio) em uma temperatura, tal como, 35 ^QC fornece uma amina de Fórmula 4-2. Apropriada seleção de catalisador de transaminase pode fornecer um específico enantiômero da amina de Fórmula 4-2. Alguém versado na técnica pode ser capaz de preparar o composto de Fórmula 4-2 por métodos alternativos, um exemplo do qual pode ser conversão de um composto de Fórmula 6-3 no esquema 6 para um composto de Fórmula 4-2 por deslocamento de azida e subsequente redução. O composto de Fórmula 4-2 [em que Pg² é outro grupo de proteção de amina, tal

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62/167 como, Alloc, que é preferivelmente ortogonal ao Pg¹] pode ser convertido para um composto de Fórmula 4-3 sob condições apropriadas dependendo da natureza de Pg² (e Pg¹) selecionado. Por exemplo, quando Pg² for Alloc e Pg¹ for Boc, Pg² pode ser removido de uma maneira ortogonal ao Pg¹. Opcional alquilação do composto de Fórmula 4-3 com um composto de Fórmula 4-4, por exemplo, um composto de haleto (onde X² é Cl, Br, ou I), tal como, Mel, na presença de uma base, tal como, hidreto de sódio, em um solvente aprótico, tal como DMF, fornece um composto de Fórmula 4-5. Dependendo da escolha de grupos de proteção, Pg² pode ser removido por tratamento com um apropriado reagente. Por exemplo, quando Pg² for Alloc e Pg¹ for Boc, em seguida o composto de Fórmula 4-5 pode ser tratado com tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) na presença de 1,3dimetilpirimidina-2,4,6(1 H,3H,5/-/)-triona, em um solvente, tal como, THF para fornecer um composto de Fórmula 4-6. Sulfonilação do composto de Fórmula 4-6 com um composto de Fórmula 4-7 (em que X¹ pode ser, por exemplo, um haleto, tal como, cloreto) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) na presença de uma base adequada (por exemplo, bicarbonate de sódio) fornece um composto de Fórmula 4-8. Pg¹ pode ser removido usando um reagente, tal como, ácido trifluoroacético quando Pg¹ for Boc, para fornecer o composto de Fórmula 4-9.

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4-5 [00192] Esquema 5 refere-se à preparação de um composto de Fórmula 5-4, que pode ser usado como um exemplo de uma amina de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Referindo-se ao Esquema 5, um composto de Fórmula 5-1 [onde Pg¹ é um grupo de proteção amina (por exemplo, BOC)] pode ser obtido comercialmente, prontamente sintetizado como descrito no Esquema 4, ou usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Um composto de Fórmula 5-3 pode ser obtido por reação de um composto de Fórmula 5-1 com um composto de Fórmula 5-2 (em que Lg² é um grupo de saída, por exemplo, haleto, tal como, cloreto) em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano) na presença de uma base adequada (por exemplo, bicarbonate de sódio). Desproteção do composto de Fórmula

5-3 usando apropriadas condições bem conhecidas por aqueles versados na técnica fornece o composto de Fórmula 5-4.

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Esquema 5

desproteção

NH

HN, ,O ,,SÍ

O ^X _R6 (R²)ti

6-4 [00193]

Esquema 6 refere-se a um método para sintetizar um composto de amina de Fórmula 6-6, que pode ser usado como um exemplo de uma amina de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Bromação de um alqueno de Fórmula 6-2 [onde Pg¹ é um grupo de proteção amina, tal como Boc] usando Br2 em um solvente, tal como, diclorometano fornece um dibrometo de Fórmula 6-2. Ciclização do dibrometo de Fórmula

6-2 para fornecer um brometo de Fórmula 6-3 pode ser ativada por tratamento do composto de Fórmula 6-2 com uma base, tal como, carbonato de potássio, em um solvente prótico polar, tal como, metanol. Acoplamento de um ácido borônico de Fórmula 6-4 [onde cada R é independentemente, por exemplo, uma alquila opcionalmente substituída; ou dois ou grupos, juntamente com o átomo B aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído] ao brometo de Fórmula 6-3 para formar um composto de Fórmula 6-5 pode ser realizado usando um catalisador, tal como, iodeto de níquel e um base forte, tal como, bis(trimetilsilil)amida de sódio, na presença de um ligante, tal como, frans-2-aminociclo-hexanol. A reação pode ser realizada em um solvente prótico, tal como, 2-propanol, em uma temperatura elevada (por exemplo, 60 °C). O grupo de proteção pode ser removido do composto de Fórmula 6-5 para fornecer um composto de Fórmula 6-6, por exemplo, por tratamento com um ácido orgânico, tal como, ácido trifluoroacético quando Pg¹ for Boc.

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Esquema 6

[00194] Esquema 7 refere-se a um método de preparação de uma amina de Fórmula 7-4, que pode ser usado como um exemplo de um composto de Fórmula 1-1 no Esquema 1. Tratamento de um composto de Fórmula 7-1 [onde Pg¹ é um grupo de proteção amina, tal como Boc; Y¹ é um grupo de saída, tal como, Br, mesilato, ou tosilato; e m é 1 ou 2] com um composto de 1H-pirazol de Fórmula 7-2 (que é não substituído sobre a posição 1, porém é opcionalmente substituído sobre a posição 3, 4, e/ou 5; em que t10 é 0, 1,2, ou 3; e cada R³⁰ é, por exemplo, independentemente selecionado do grupo consistindo em CN, halogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi) na presença de uma base, tal como, carbonato de césio, em um solvente, tal como, DMF em uma temperatura apropriada (por exemplo, 80 °C) fornece um composto de Fórmula 7-3. O grupo de proteção Pg¹ pode ser clivado sob condições padrão para fornecer a amina de Fórmula 7-4.

Esquema 7

7-1

(R³⁰)ti0 7-4

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66/167 [00195] Esquema 8 refere-se à síntese de um éter de heteroarila ou éter de arila de Fórmula 8-4. Reação Mitsunobu de um álcool de arila ou heteroarila de Fórmula 8-2 com um álcool de Fórmula 8-1 fornece um composto de Fórmula 8-3 (em que Pg¹ é um grupo de proteção amina, por exemplo, Boc). Exemplos de condições Mitsonobu incluem tratamento com di-isopropil azodicarboxilato e trifenilfosfina em um solvente aprótico, tal como, THF, um uma apropriada temperatura, por exemplo, temperatura ambiente. Remoção de Pg¹ do composto de Fórmula 8-3 então resulta na formação do composto de Fórmula 8-4. Esquema 8

8-1

[00196] Materiais de partida adicionais e intermediários úteis para preparar os compostos da presente invenção podem ser obtidos de vendedores de produtos químicos, tal como, Sigma-Aldrich ou podem ser preparados de acordo com métodos descritos na técnica química. [00197] Aqueles versados na técnica podem reconhecer que em todos os esquemas descritos aqui, se existirem grupos funcionais (reativos) presentes sobre uma parte da estrutura de composto, tal como, um grupo substituinte, por exemplo, R¹, R^1A, R^1B, R², R³, R⁴, R⁵, R^s, etc., outra modificação pode ser preparada se apropriado e/ou desejado, usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um grupo -CN pode ser hidrolisado para fornecer um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido para uma amida; um ácido carboxílico pode ser convertido para um éster, que por sua vez pode ser reduzido para um álcool, que por sua vez pode ser também modificado. Para outro exemplo, um grupo OH pode ser convertido em um melhor grupo de saída, tal como, um metanossulfonato, que por sua vez é adequado para substituição nucleofílica, tal como,

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67/167 por um íon de cianeto (CN). Para outro exemplo, um -S- pode ser oxidado para -S(=O)- e/ou -S(=O)2-. Ainda para outro exemplo, uma ligação insaturada, tal como, C=C ou C=C pode ser reduzida para uma ligação saturada por hidrogenação. Ainda para outro exemplo, um grupo amino pode ser convertido para um grupo amida ou sulfonamida. Alguém versado na técnica reconhecerá também tais modificações. Desse modo, um composto de Fórmula I tendo um substituinte que contém um grupo funcional pode ser convertido para outro composto de Fórmula I tendo um diferente grupo substituinte.

[00198] Similarmente, aqueles versados na técnica podem também reconhecer que em todos os esquemas descritos aqui, se existirem grupos funcionais (reativos) presentes sobre um grupo substituinte, tais como, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, etc., estes grupos funcionais podem ser protegidos/desprotegidos no curso do esquema sintético descrito aqui, se apropriado e/ou desejado. Por exemplo, um grupo OH pode ser protegido por um grupo benzila, metila, ou acetila, que pode ser desprotegido e convertido novamente para o grupo OH em um estágio posterior do processo sintético. Para outro exemplo, um grupo NH2 pode ser protegido por um grupo BOC/Boc ou benziloxicarbonila (Cbz); conversão de volta para 0 grupo NH2 pode ser realizada em um estágio posterior do processo sintético por meio de desproteção.

[00199] Quando usado aqui, 0 termo reagir (ou reação ou reagido) refere-se a trazer junto os designados reagentes químicos de tal modo que uma transformação química ocorre gerando um composto diferente de qualquer inicialmente introduzido no sistema. As reações podem ocorrer na presença ou ausência de solvente.

[00200] Compostos de Fórmula I podem existir como estereoisômeros, tais como, atropisômeros, racematos, enantiômeros, ou diastereômeros. Técnicas convencionais para a preparação/isolação de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um adequado prePetição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 76/196

68/167 cursor opticamente puro ou resolução do racemato usando, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um adequado composto opticamente ativo, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base, tal como, ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos para o(s) correspondente(s) enantiômero(s) puro(s) por meios bem conhecidos por alguém versado na técnica. Compostos quirais de Fórmula I (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiômeroicamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente, heptano ou hexano, contendo de 0% a 50% de 2-propanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0% a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Concentração do eluato fornece a mistura enriquecida. Conglomerates estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, estereochemistry of Organic Compostos por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, Nova Iorque, 1994), a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Adequadas técnicas estereosseletivas são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

[00201] Onde um composto de Fórmula I contém um grupo alquenila ou alquenileno (alquilideno), isômeros cis/trans geométricos (ou Z/E) são possíveis. Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional. Sais da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

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69/167 [00202] Os compostos de Fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável, na prática, isolar inicialmente o composto da presente invenção a partir de uma mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último de volta ao composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção podem ser preparados tratando o composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico selecionado em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como, metanol ou etanol. Após a evaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido. O sal de ácido desejado também pode ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico pela adição de um ácido orgânico ou mineral apropriado à solução.

[00203] Se o composto da presente invenção é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido pantotênico, ácido bitártrico, ácido ascórbico, ácido 2,5-di-hidroxibenzóico, ácido glucônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido pamoico [isto é,

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4,4'-metanodiilbis(ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico)], um ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido etanossulfônico, ou similares.

[00204] Aqueles compostos de Fórmula I que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais de álcali ou metais alcalino-terrosos e particularmente os sais de sódio e potássio. Esses sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não tóxicos com compostos acídicos de Fórmula I. Estes sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similar. Estes sais podem também ser preparados por tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura, por exemplo, sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados misturando soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e os desejados alcóxidos de metal de álcali em conjunto, e em seguida evaporando a solução resultante até à secura da mesma maneira que anteriormente. Em qualquer dos casos, as quantidades estoiquiométricas de reagentes são, por exemplo, usadas para assegurar a completude da reação e produções máximas do produto final desejado.

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71/167 [00205] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I (incluindo compostos de Fórmula l-a ou l-b) podem ser preparados por, por exemplo, mais de três métodos:

[00206] (i) reagindo o composto de Fórmula I com o ácido ou base desejado;

[00207] (ii) removendo um grupo de proteção lábil de ácido ou base de um precursor adequado do composto de Fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactam, utilizando o ácido ou base desejado; ou [00208] (iii) convertendo um sal do composto de Fórmula I para outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de permuta de íon adequada.

[00209] Todas as três reações são realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.

[00210] Polimorfos podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas para aqueles versados na técnica, por exemplo, por cristalização.

[00211] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (verdadeiro racemato) referido acima em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerato em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiômero.

[00212] Enquanto ambas as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica podem ter propriedades físicas quase idênticas, elas podem ter diferentes propriedades físicas comparadas ao verdadeiro racemato. As misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas

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72/167 convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica - veja, por exemplo, estereochemistry of Organic Compostos por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, Nova Iorque, 1994).

[00213] A invenção também inclui compostos isotopicamente marcados de Fórmula I em que um ou mais átomos é(são) substituído(s) por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Os compostos de Fórmula I isotopicamente marcados (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou N-óxidos dos mesmos) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles aqui descritos, utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado de outro modo empregado.

[00214] Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de Fórmula I com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-porções' como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

[00215] Os compostos de Fórmula I devem ser avaliados quanto às suas propriedades biofarmacêuticas, tal como solubilidade e estabilidade da solução (através do pH), permeabilidade, etc., a fim de selecionar a forma de dosagem mais apropriada e rotina de administração para o tratamento da proposta indicação.

[00216] Compostos da invenção destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos, tais como, precipitação, cristalização, liofilização, secagem por vaporização, secagem por evaporação. A secagem por microondas ou por radiofrequência pode ser utilizada para este fim.

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73/167 [00217] Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo excipiente é usado aqui para descrever qualquer ingrediente que não seja o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de fatores, tais como, o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.

[00218] As composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da presente invenção (ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas) e métodos para sua preparação serão prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^a Edição (Mack Publishing Company, 1995).

[00219] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, e/ou na administração bucal, lingual ou sublingual, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.

[00220] Formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos, tais como comprimidos; cápsulas macias ou duras contendo multi ou nanopartículas, líquidos ou pós; pastilhas (incluindo carregados de líquido); mascáveis; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e emplastros bucais/mucoadesivos.

[00221] Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaro

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74/167 pes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como cargas em cápsulas macias ou duras (preparadas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metil celulose) e compreendem tipicamente um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil celulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachet.

[00222] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas farmacêuticas de rápida dissolução e desintegração rápida, tais como aquelas descritas por Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981 -986.

[00223] Para formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode ser formado de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. De um modo geral, o desintegrante irá compreender de 1 % em peso a 25 % em peso, por exemplo, de 5 % em peso a 20 % em peso da forma de dosagem.

[00224] Aglutinantes são geralmente usados para usados para transmitir qualidades coesivas para uma formulação em comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticos, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como

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75/167 lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por spray, anidroso e similares), manitol, xilitol, dextrose, sucrose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.

[00225] Os comprimidos podem também opcionalmente compreender agentes ativos de superfície, tais como sódio lauril sulfato e polisorbato 80, e deslizantes, tais como dióxido de silicone e talco. Quando presente, agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 % em peso do comprimido.

[00226] Os comprimidos geralmente também contêm lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 % em peso a 10 % em peso, por exemplo, de 0,5 % em peso a 3 % em peso do comprimido.

[00227] Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, corantes, agentes aromatizantes, preservativos e agentes de mascaramento de sabor.

[00228] Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante.

[00229] Misturas de comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou pelo rolo para formar comprimidos. Misturas de comprimidos ou porções de misturas podem alternativamente ser alternativamente úmidas, secas, ou granuladas em fusão, solidificadas em fusão, ou extrusadas antes da formação de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não

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76/167 revestida; ela pode ainda ser encapsulada.

[00230] A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

[00231] Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem de película fina dilatável em água ou solúvel em água, flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto de Fórmula I, um polímero de formação de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, a plastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente de modificação de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função.

[00232] O composto de Fórmula I (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou A/-óxidos dos mesmos) pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1 % em peso a 80 % em peso, mais tipicamente de 20 % em peso a 50 % em peso, dos solutos. Compostos menos solúveis podem compreender uma proporção menor da composição, tipicamente até 30 % em peso dos solutos. Alternativamente, o composto de Fórmula I pode estar na forma de contas multiparticuladas.

[00233] O polímero de formação de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocoloides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80 % em peso.

[00234] Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, corantes, aromatizantes e intensificadores de sabor, preservativos, agentes estimulantes de saliva, agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.

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77/167 [00235] Películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um suporte ou papel de reforço destacável. Isto pode ser feito em um forno de secagem ou túnel, tipicamente um secador revestidor combinado, ou por liofilização ou aspiração.

[00236] Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, e programada.

[00237] Formulações de liberação modificada adequadas para os propósitos da invenção são descritas em Patente Norte-Americana No. 6,106,864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas são encontradas em Verma et al., Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para alcançar liberação controlada é descrito em WO 00/35298.

[00238] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasinovial e subcutâneo. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

[00239] Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes, tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (por exemplo, para um pH de 3 a 9), porém, para as mesmas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para

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78/167 ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril, livre de pirogênio.

[00240] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aquele versado na técnica.

[00241] A solubilidade de compostos de Fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de aumento de solubilidade.

[00242] Formulações para administração parenteral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, e programada. Assim, compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos de fármaco e semissólidos e suspensões compreendendo microesferas de poli (ácido DL-laticoglicólico) (PLGA) carregadas com fármaco.

[00243] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados topicamente, (intra)dermalmente, ou transdermalmente na pele ou mucosa. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para pulverizar, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas podem também ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno

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79/167 glicol. Potenciadores de penetração podem ser incorporados. Ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sei. 1999, 88, 955-958.

[00244] Outros meios de administração tópica incluem liberação por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulha ou injeção livre de agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).

[002Ί5] Formulações para administração tópica podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, e programada.

[00246] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser também administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou sozinho; como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose; ou como uma partícula de componente misturada, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tais como fosfatidileolina) de um inalador de pó seco, como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, vaporizador (por exemplo, um vaporizador usando eletro-hidrodinâmicas para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, citosano ou ciclodextrina.

[00247] O recipiente pressurizado, bomba, spray, vaporizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão dos compostos da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização, ou liberação estendida do ativo, um propelente(s) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligolático.

[00248] Antes do uso em um pó seco ou formulação de suspensão,

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80/167 o produto de fármaco é micronizado para um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menor do que 5 microns). Isto pode ser alcançado por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem a jato em espiral, moagem a jato de leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeinização de alta pressão, ou secagem por pulverização.

[00249] Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metil celulose), blisteres e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter um mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido e um modificador de performance, tal como L-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidrosa ou na forma do mono-hidrato. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sucrose e tre-halose.

[00250] Uma formulação de solução adequada para uso em um vaporizador usando eletro-hidrodinâmicas para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 pL a 100 pL. Uma formulação típica pode compreender um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados ao invés de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.

[00251] Aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados a essas formulações da invenção destinadas para administração inalada/intranasal.

[00252] Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ ou modificada usando, por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alveja

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81/167 da, e programada.

[00253] No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostos para administrar uma dose medida ou jato contendo de 0,01 a 100 mg do composto de Fórmula I. A dose diária total irá ser na faixa de 1 pg a 200 mg, que pode ser administrada em uma única dose ou, mais usualmente, como doses divididas ao longo do dia.

[00254] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou enema. Manteiga de cacau é uma base supositória tradicional, porém várias alternativas podem ser usadas como apropriado.

[00255] Formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, e programada.

[00256] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina isotônica, de pH ajustado, estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auditiva incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas vesiculares ou particulados, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, ou metil celulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma de gelano, pode ser incorporado junto com um

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82/167 preservativo, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser liberadas por iontoforese.

[00257] Formulações para administração ocular/auditiva podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, ou programada.

[00258] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados dos mesmos ou polietileno polímeros contendo glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração acima mencionados.

[00259] Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são encontrados para ser úteis para mais formas de dosagem e vias de administração. Ambos, complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veículo, diluente, ou solubilizante. Mais comumente usados para estes propósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos dos quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacionais Nos. WO 91 /11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

[00260] Desde que a presente invenção tenha um aspecto que se relacione com o tratamento das doenças/condições descritas aqui com uma combinação de ingredientes ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção também se relaciona com composições farmacêuticas separadas de combinação em forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto de Fórmula I, um pró-fármaco dos mesmos, ou um sal de tal composto ou pró-fármaco; e um segundo composto como descrito acima. O kit

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83/167 compreende meios para conter as composições separadas, tais como um recipiente, um frasco dividido ou uma embalagem de folha dividida. Tipicamente o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são, por exemplo, administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico prescrevendo.

[00261] Um exemplo de tal kit é uma assim chamada embalagem de blister. Embalagens de blister são bem conhecidas na indústria de empacotamento e estão sendo comumente usadas para embalagem de formas de unidade de dosagem farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e similares). Embalagens de blister geralmente consistem em uma folha de um material relativamente rígido coberto com uma folha de um material plástico transparente. Durante o processo de empacotamento os recessos são formados na folha plástica. Os recessos têm o tamanho e a forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a folha de material relativamente rígido é selada contra a folha de material plástico na face da folha que é oposta à direção na qual os recessos foram formados. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulas são selados nos recessos entre a folha plástica e a folha de material relativamente rígido. Em algumas modalidades, a força da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem de blister aplicando pressão manualmente nos recessos pelo qual uma abertura é formada na folha no lugar dos recessos. O comprimido ou cápsula pode então ser removido por meio de tal abertura.

[00262] Pode ser desejável para fornecer um auxílio de memória no

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84/167 kit, por exemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cápsulas onde os números correspondem aos dias do regime nos quais os comprimidos ou cápsulas assim especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo de tal auxílio de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, como segue Primeira Semana, Segunda-Feira, Terça-Feira, etc.... Segunda Semana, Segunda-Feira, Terça-Feira,... etc. Outras variações de auxílios de memória irão ser prontamente aparentes. Uma dose diária pode ser um único comprimido ou cápsula ou diversas pílulas ou cápsulas a serem tomados em um determinado dia. Além disso, uma dose diária de composto de Fórmula I pode consistir em um comprimido ou cápsula enquanto uma dosagem diária do segundo composto pode consistir em diversos comprimidos ou cápsulas e vice-versa. O auxílio de memória deve refletir isso.

[00263] Em outra modalidade específica da invenção, um dispensador designado para dispensar as doses diárias uma por vez na ordem de seu uso destinado é fornecido. Por exemplo, o dispensador é equipado com um auxílio de memória, de modo a também facilitar o cumprimento do regime. Um exemplo de tal auxílio de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de tal auxílio de memória é uma memória de micro-chip alimentada por bateria acoplada com um leitor de cristal líquido, ou um sinal de lembrete audível que, por exemplo, lê a data que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a próxima dose deve ser tomada.

[00264] A invenção irá ser descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são destinados a limitar a invenção de qualquer maneira. Aquele versado na técnica irá prontamente reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alte

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85/167 rados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Compostos adicionais dentro do escopo desta invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nestes Exemplos, ou sozinhos ou em combinação com técnicas geralmente conhecidas na técnica. Nos seguintes Exemplos e Preparações, DMSO significa dimetil sulfóxido, N quando se referindo à concentração significa Normal, M significa molar, mL significa mililitro, mmol significa milimoles, pmol significa micromoles, eq. significa equivalente, 'C significa graus Celsius, MHz significa mega-hertz, HPLC significa cromatografia líquida de alto desempenho.

EXEMPLOS [00265] Os seguintes ilustram a síntese de vários compostos da presente invenção. Compostos adicionais dentro do escopo desta invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nestes Exemplos, ou sozinhos ou em combinação com técnicas geralmente conhecidas na técnica.

[00266] Experimentos foram geral mente realizados sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente em casos onde reagentes sensíveis ao oxigênio ou umidade ou intermediários foram empregados. Solventes e reagentes comerciais foram geralmente usados sem purificação adicional. Solventes anidrosos foram empregados onde apropriado, geralmente produtos AcroSeal® de Acros Organics ou produtos DriSolv® de EMD Chemicals. Em outros casos, solventes comerciais foram passados através de colunas embaladas com peneiras moleculares de 4Á, até os seguintes padrões de QC para água serem atingidos: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, Λ/,Λ/dimetilformamida e tetra-hidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano e diisopropilamina. Para reações muito sensíveis, solventes foram também tratados com sódio metálico, hidreto de cálcio ou peneiras moleculares, e destilados apenas antes do uso. Produtos fo

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86/167 ram geral mente secos sob vácuo antes de serem levados para reações adicionais ou submetidos a testes biológicos. Dado de espectrometria de massa é reportado ou de instrumentação de espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS), ionização química de pressão atmosférica (APCI) ou espectrometria de massa de cromatografia de gás (GCMS). Alterações químicas para dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expressas em partes por milhão (ppm, δ) referenciados a picos residuais dos solventes deuterados empregados. Em alguns exemplos, separações quirais foram realizadas para separar enantiômeros ou diastereômeros de certos compostos da invenção ou seus precursores/intermediários. Em alguns exemplos, os enantiômeros separados são designados como ENT-1 e ENT-2, de acordo com sua ordem de eluição. Em alguns exemplos, os diastereômeros são designados como DIAST 1 e DIAST 2, de acordo com sua ordem de eluição; e onde designações forem determinadas para alguns precursores/intermediários, estas designações são transferidas para seus produtos subsequentes, respectivamente. Em alguns exemplos, a rotação ótica de um enantiômero foi medida usando um polarímetro. De acordo com seus dados de rotação observados (ou seus dados de rotação específicos), um enantiômero com uma rotação no sentido horário foi designado como o enantiômero (+) e um enantiômero com uma rotação no sentido anti-horário foi designado como o enantiômero (-). Compostos racêmicos são indicados pela presença de (+/-) adjacente à estrutura; nestes casos, estereoquímica indicada representa a configuração relativa (ao invés de absoluta) dos substituintes de compostos.

[00267] Reações procedendo através de intermediários detectáveis foram geralmente seguidas por LCMS, e deixadas proceder até completa conversão antes de adição de reagentes subsequentes. Para síntese de procedimentos de referência em outros Exemplos ou Méto

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87/167 dos, condições de reação (tempo de reação e temperatura) podem variar. Em geral, reações foram seguidas por cromatografia de camada fina ou espectrometria de massa, e submetidas a trabalho quando apropriado. Purificações podem variar entre experimentos: em geral, solventes e as relações de solvente usadas para eluentes/gradientes foram escolhidos para fornecer Rts ou Tempos de Retenção apropriados.

Abreviações:

[00268] As seguintes são abreviações que podem aparecer nos procedimentos experimentais ou esquemas descritos aqui:

[00269] BOC (ou Boc) - terc-butoxicarbonila [00270] HPLC - cromatografia líquida de alto desempenho [00271] Alloc-aliloxicarbonila

PREPARAÇÕES [00272] Preparações P1-P6 descrevem preparações de alguns materiais de partida ou intermediários usados para preparação de certos compostos da invenção.

Preparação P1 terc-Butil 1-oxa-4,9-diazaespiroí5,5]undecano-9-carboxilato (P1)

Etapa 1. Síntese de terc-butil 4-{[(cloroacetil)amino]metil}-4hidroxipiperidina- 1-carboxilato (C1).

[00273] Uma solução de carbonato de potássio (1,32 kg, 9,55 mol) em água (11 L) foi adicionada a uma solução de terc-butil 4 (aminometil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,10 kg, 4,78 mol) em

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88/167 acetato de etila (11 L). A mistura foi resfriada para 0 Ό, e em seguida tratada de uma maneira gota a gota com cloreto de cloroacetila (595 g, 5,27 mol). Após conclusão da adição, a mistura de reação foi aquecida para 25 Ό e deixada agitar durante 16 horas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 L), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo; trituração do resíduo com terc-butil metil éter (10 L) forneceu o produto (1040 g). O filtrado da trituração foi concentrado e triturado com uma mistura de terc-butil metil éter e éter de petróleo (1:1; 300 mL) para fornecer produto adicional (123 g) como um sólido branco. Produção combinada: 1,16 kg, 3,78 mol, 79%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,02 (br t, J = 5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,88-3,70 (br m, 2H), 3,43-3,28 (br s, 2H), 3,20 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 1,62-1,46 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-oxo-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undecano- 9- carboxilato (C2).

[00274] Esta reação foi realizada em duas bateladas similares. A uma solução de C1 (540 g, 1,76 mol) em 2-propanol (20 L) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,98 kg, 17,6 mol) a 25 Ό, e a mistura de reação foi agitada a 25 Ό durante 16 horas. Após remoção de solvente em vácuo, 0 resíduo foi dividido entre acetato de etila (15 L) e água (20 L). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x15 L), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (15 L), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com terc-butil metil éter (2 L) a 25 Ό durante 3 horas para fornecer 0 produto como um sólido branco. Produção combinada das duas bateladas: 540 g, 2,00 mmol, 57%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,786,59 (br m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,96-3,74 (br s, 2H), 3,24 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,11 (br dd, J = 12, 12 Hz, 2H), 1,89 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,58Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 97/196

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1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3. Síntese de terc-butil 1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano-9carboxilato (P1).

[00275] Esta reação foi realizada em 12 bateladas, como segue. Complexo de sulfeto de dimetila-borano (10 M em sulfeto de dimetila, 75 mL, 750 mmol) foi adicionado de uma maneira gota a gota a uma solução de C2 (50 g, 180 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 L). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo (70 Ό) durante 6 horas e subsequentemente deixada agitar a 25 Ό durante 10 horas. Ela foi em seguida saciada com metanol (500 mL), agitada durante 30 minutos a 25 Ό, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido b ranco resultante foi dissolvido em metanol (1 L), tratado com A/,A/-dimetiletano-1,2diamina (65 g, 740 mmol), e aquecido ao refluxo (70 Ό) durante 16 horas. As 12 misturas de reação foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer um óleo amarelo claro; isto foi dissolvido em diclorometano (4 L), lavado com solução de cloreto de amônio aquosa (4x2 L), seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (500 mL) a 25 Ό durante 30 minutos para fornecer o produto (3 04 g) como um sólido branco. O filtrado da trituração foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi triturado com éter de petróleo (200 mL) a 25 Ό durante 36 horas, fornecendo produto adicional (135 g) como um sólido branco. Produção combinada: 439 g, 1,71 mol, 77%. LCMS m/z 257,2 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 3,85-3,59 (m, 4H), 3,14 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 4,9, 4,6 Hz, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,02-1,84 (br m, 2H), 1,47-1,33 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Preparação P2 terc-Butil 63R)-3-í(fenilsulfoniDaminol-1 - oxa-8- azaespiro[4,5]decano-8carboxilato (P2)

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Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-[(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C3).

[00276] Uma solução de terc-butil 3-amino-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (1,98 g, 7,72 mmol) em diclorometano (80 mL) foi tratada com solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (20 mL). Cloreto de benzenossulfonila (1,49 mL, 11,7 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 23 horas em temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Este material racêmico foi purificado usando cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 20% a 50% de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 2,88 g, 7,26 mmol, 94%. LCMS m/z 395,4 [M-H⁺], ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 5,00 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H),

3,81 (dd, J = 9,6, 5,7 Hz, 1H), 3,58-3,48 (m, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 1,96 (dd, J = 13,4, 7,7 Hz, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).

Etapa 2. Isolação de terc-butil (3R)-3-[(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (P2) e terc-butil (3S)-3[(fenilsulfonil)amino]-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C4). [00277] Composto C3 (da etapa anterior; 2,88 g, 7,26 mmol) foi se

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91/167 parado em seus enantiômeros de componente por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Phenomenex Lux Cellulose - 3, 5 pm; Eluente: 7,5% (1:1 de metanol / acetonitrila) em dióxido de carbono]. O produto de primeira eluição, obtido como um sólido branco pegajoso que exibiu uma rotação negativa (-), foi designado como P2. Produção: 1,35 g, 3,40 mmol, 45%. LCMS m/z 395,5 [M-H⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,7,

5.7 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 1,97 (dd, J = 13,4,

7.7 Hz, 1H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).

[00278] O produto de segunda eluição, obtido como um sólido branco pegajoso que exibiu uma rotação positiva (+), foi designado como C4. Produção: 1,15 g, 2,90 mmol, 38%. LCMS m/z395,5 [M-H⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90-7,86 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 1H), 3,59-3,48 (m, 3H), 3,30-3,19 (m, 2H), 1,97 (dd, J = 13,4, 7,7 Hz, 1H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).

[00279] As configurações absolutas mostradas foram estabilizadas como segue: uma porção desta batelada de P2 foi recristalizada de diclorometano / terc-butil metil éter, e sua configuração absoluta foi determinada por meio de determinação de estrutura de raio X de cristal único:

Determinação estrutural de raio X de cristal único de P2 [00280] Coleção de dados foi realizada sobre um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. Coleção de dados consistiu em varreduras ômega e phi.

[00281] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando suíte de software SHELX no grupo de espaço Ρ2ι2ι2ι. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mínimos quadrados de matriz

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92/167 completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópico.O átomo de hidrogênio localizado sobre nitrogênio foi descoberto do mapa de diferença Fourier e refinado com distâncias contidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram permitidos montar sobre seus átomos veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.

[00282] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek). Os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O método calcula que a probabilidade que a estrutura seja correta é 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,015 com um esd de 0,09.

[00283] O índice R final foi 4,2%. Uma diferença final Fourier não revelou nenhuma densidade de elétron perdida ou ausente.

[00284] Cristal pertinente, coleção de dados e informação de refinamento são sumarizados na tabela 1. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas tabelas 2 - 5.

Software e Referências [00285] SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997.

[00286] PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

[00287] MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

[00288] OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A.

K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

[00289] R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

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93/167 [00290] H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Tabela 1. Dados de cristal e refinamento de estrutura para P2.

Fórmula empírica	C19H28N2O5S
Peso de fórmula	396,50
Temperatura	276(2) K
Comprimento de onda	1,54178 Á
Sistema de cristal	Ortorômbico
Grupo de espaço	P2i2i2i
Dimensões de célula unitária	a = 9,79150(10) Á a = 90° b = 11,11580(10) Á /3 = 90° c= 18,6694(2) Á y=90°
Volume	2031,98(4) Á3
Z	4
Densidade (calculada)	1,296 Mg/m3
Coeficiente de absorção	1,686 mm-1
F(000)	848
Tamanho de cristal	0,260x0,180x0,140 mm3
Faixa Theta para coleção de dados	4,630 a 68,568°
Faixas de índice	-11<=h<=11, -13<=k<=13, —20<=l<=22
Reflexões coletadas	9404
Reflexões independentes	3633 [Rint= 0,0247]
Completude para Theta = 70,31°	99,3 %
Correção de absorção	Nenhuma
Método de refinamento	Quadrados mínimos de matriz completa sobre F2
Dados / restrições / parâmetros	3633 / 1 /251
Goodness-of-fit on F2	1,067
índices R finais [l>2sigma(l)]	F?1 = 0,0418, wR2 = 0,1074
índices R (todos os dados)	F?1 = 0,0441, wR2 = 0,1098
Parâmetro de estrutura absoluta	0,017(9)
Coeficiente de extinção	n/a

Maior diferença entre o pico e a base 0,428 e -0,457 e.A’³

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Tabela 2. Coordenadas atômicas (x 10⁴) e parâmetros equivalentes

de deslocamento isotrópico (Á2 x 103) para P2. U(eq) é definido como
um terço do traço do tensor de U'j ortoqonalizado.
x y z	U(eq)

S(1)	-3733(1)	10920(1)	849(1)	53(1)
N(1)	-3045(3)	9602(2)	839(2)	59(1)
N(2)	3033(2)	7292(2)	1366(2)	52(1)
0(1)	-5113(3)	10761(2)	1075(1)	74(1)
0(2)	-2848(3)	11724(2)	1218(1)	68(1)
0(3)	29(3)	8787(2)	1780(1)	68(1)
0(4)	5295(2)	7383(2)	1100(1)	53(1)
0(5)	4386(2)	5806(2)	1709(1)	55(1)
0(1)	-4868(3)	11071(3)	-483(2)	63(1)
0(2)	-4920(4)	11465(4)	-1195(2)	76(1)
0(3)	-3910(5)	12188(4)	-1452(2)	77(1)
0(4)	-2853(5)	12532(4)	-1029(2)	80(1)
0(5)	-2775(3)	12136(3)	-315(2)	64(1)
0(6)	-3796(3)	11406(2)	-54(2)	49(1)
0(7)	-1575(3)	9468(3)	927(2)	49(1)
0(8)	-1069(4)	9583(4)	1697(2)	77(1)
0(9)	248(3)	8100(3)	1135(2)	48(1)
0(10)	-1087(3)	8216(3)	724(2)	51(1)
0(11)	601(3)	6821(3)	1356(2)	62(1)
0(12)	1914(4)	6735(3)	1772(2)	67(1)
0(13)	2776(3)	8526(3)	1137(2)	55(1)
0(14)	1463(3)	8609(3)	722(2)	49(1)
0(15)	4329(3)	6873(2)	1372(2)	46(1)
0(16)	5650(3)	5100(3)	1749(2)	50(1)
0(17)	6713(4)	5783(4)	2169(2)	69(1)
0(18)	6126(5)	4758(4)	1005(2)	82(1)
0(19)	5191(4)	3991(3)	2158(2)	62(1)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 103/196

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Tabela 3. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos ['j para P2.

S(1 )-0(2)	1,423(3)
S(1 )-0(1)	1,426(2)
S(1)-N(1)	1,613(2)
S(1)-C(6)	1772(3)
N(1)-C(7)	1,456(4)
N(2)-C(15)	1,353(4)
N(2)-C(13)	1,459(4)
N(2)-C(12)	1,468(4)
O(3)-C(8)	1,400(4)
O(3)-C(9)	1,441(4)
O(4)-C(15)	1,214(4)
O(5)-C(15)	1,344(3)
O(5)-C(16)	1,467(3)
C(1)-C(6)	1,372(5)
C(1)-C(2)	1,400(5)
C(2)-C(3)	1,362(6)
C(3)-C(4)	1,358(6)
C(4)-C(5)	1,405(5)
C(5)-C(6)	1,376(4)
C(7)-C(10)	1,520(4)
C(7)-C(8)	1,525(5)
C(9)-C(11)	1,520(4)
C(9)-C(10)	1,521(4)
C(9)-C(14)	1,526(4)
C(11)-C(12)	1,506(5)
C(13)-C(14)	1,503(4)
C(16)-C(17)	1,508(5)
C(16)-C(18)	1,514(5)
C(16)-C(19)	1,518(4)
O(2)-S(1 )-0(1)	120,73(17)
O(2)-S(1)-N(1)	108,79(15)
O(1)-S(1)-N(1)	106,64(15)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 104/196

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O(2)-S(1 )-0(6)	106,86(14)
0(1 )-S(1 )-0(6)	106,70(15)
N(1)-S(1 )-0(6)	106,29(15)
C(7)-N(1)-S(1)	120,3(2)
C(15)-N(2)-C(13)	119,2(2)
C(15)-N(2)-C(12)	123,4(2)
C(13)-N(2)-C(12)	114,8(3)
0(8)-0(3)-0(9)	110,9(2)
0(15)-0(5)-0(16)	122,1(2)
0(6)-0(1)-0(2)	119,8(3)
0(3)-0(2)-0(1)	119,6(4)
0(4)-0(3)-0(2)	120,9(4)
0(3)-0(4)-0(5)	120,4(4)
0(6)-0(5)-0(4)	118,7(3)
0(1)-0(6)-0(5)	120,6(3)
C(1)-C(6)-S(1)	119,9(2)
C(5)-C(6)-S(1)	119,4(3)
N(1 )-0(7)-0(10)	112,1(3)
N(1 )-0(7)-0(8)	114,8(3)
0(10)-0(7)-0(8)	102,1(3)
0(3)-0(8)-0(7)	107,5(3)
O(3)-C(9)-C(11)	107,7(3)
0(3)-0(9)-0(10)	104,4(2)
0(11)-0(9)-0(10)	114,3(3)
0(3)-0(9)-0(14)	109,9(3)
0(11)-0(9)-0(14)	107,9(2)
0(10)-0(9)-0(14)	112,6(2)
0(7)-0(10)-0(9)	102,8(2)
0(12)-0(11)-0(9)	113,1(3)
N(2)-C(12)-C(11)	110,1(3)
N(2)-C(13)-0(14)	110,9(3)
0(13)-0(14)-0(9)	112,6(2)
O(4)-C(15)-0(5)	125,2(3)
O(4)-C(15)-N(2)	124,5(3)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 105/196

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O(5)-C(15)-N(2)	110,3(2)
O(5)-C(16)-C(17)	109,8(3)
O(5)-C(16)-C(18)	110,3(3)
C(17)-C(16)-C(18)	113,0(3)
O(5)-C(16)-C(19)	102,1(2)
C(17)-C(16)-C(19)	110,6(3)
C(18)-C(16)-C(19)	110,4(3)

Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. Tabela 4. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (Á² x 10³) para Ρ2· O exponente de fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: —2ττ²ΓΙί² a*²U¹¹ + + 2 h k a* b* U¹²1·

	U11	U22	U33	U23	U13	U12
S(1)	48(1)	42(1)	69(1)	2(1)	10(1)	8(1)
N(1)	44(1)	42(1)	91(2)	9(1)	4(1)	3(1)
N(2)	41(1)	49(1)	67(2)	17(1)	2(1)	2(1)
0(1)	57(1)	69(1)	95(2)	19(1)	28(1)	18(1)
0(2)	80(2)	52(1)	70(1)	-7(1)	-6(1)	9(1)
0(3)	66(2)	88(2)	49(1)	-8(1)	-5(1)	24(1)
0(4)	43(1)	49(1)	68(1)	7(1)	4(1)	0(1)
0(5)	46(1)	46(1)	73(1)	16(1)	1(1)	4(1)
0(1)	45(2)	51(2)	92(2)	0(2)	-4(2)	-4(1)
0(2)	66(2)	78(2)	84(2)	-6(2)	-20(2)	2(2)
0(3)	85(3)	77(2)	69(2)	6(2)	-1(2)	2(2)
0(4)	77(2)	83(3)	81(2)	12(2)	15(2)	-22(2)
0(5)	53(2)	65(2)	75(2)	1(2)	2(2)	-18(2)
0(6)	40(1)	36(1)	70(2)	-2(1)	5(1)	4(1)
0(7)	42(1)	44(1)	60(2)	2(1)	4(1)	4(1)
0(8)	78(2)	83(2)	70(2)	-22(2)	-9(2)	27(2)
0(9)	47(2)	49(2)	48(2)	-1(1)	3(1)	6(1)
0(10)	46(1)	49(1)	57(2)	-5(1)	1(1)	7(1)
0(11)	44(2)	54(2)	91(2)	21(2)	9(2)	1(1)
0(12)	50(2)	69(2)	83(2)	35(2)	10(2)	9(2)
0(13)	48(2)	48(2)	68(2)	10(1)	-2(1)	0(1)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 106/196

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	U11	U22	U33	U23	U13	U12
C(14)	51(2)	45(1)	51(2)	5(1)	1(1)	5(1)
C(15)	44(1)	43(1)	50(1)	2(1)	-1(1)	2(1)
C(16)	51(2)	51(2)	48(2)	5(1)	1(1)	13(1)
C(17)	56(2)	80(2)	70(2)	17(2)	-7(2)	-6(2)
C(18)	120(4)	71(2)	56(2)	4(2)	14(2)	37(2)
C(19)	71(2)	51(2)	64(2)	12(1)	-4(2)	10(2)

Tabela 5· Coordenadas de hidrogênio (x 10⁴) e parâmetros de deslocamento isotrópico (Á²x 10³) para P2·

	X	y	z	U(eq)
H(1X)	-3660(30)	8980(20)	932(17)	57(9)
H(1)	-5558	10584	-302	75
H(2)	-5639	11234	-1490	91
H(3)	-3946	12450	-1925	92
H(4)	-2177	13033	-1212	96
H(5)	-2047	12362	-25	77
H(7)	-1107	10063	628	59
H(8A)	-776	10401	1791	92
H(8B)	-1794	9380	2029	92
1-1(10A)	-938	8151	212	61
H(10B)	-1738	7606	872	61
1-1(11 A)	-137	6501	1645	75
H(11B)	674	6326	929	75
H(12A)	1811	7141	2229	81
H(12B)	2127	5898	1865	81
H(13A)	3526	8801	840	66
H(13B)	2726	9045	1554	66
H(14A)	1562	8173	275	59
H(14B)	1285	9446	607	59
H(17A)	7038	6448	1888	103
H(17B)	7462	5258	2281	103
H(17C)	6316	6080	2605	103

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	X	y	z	U(eq)
H(18A)	5376	4423	741	124
H(18B)	6844	4173	1040	124
H(18C)	6460	5461	763	124
H(19A)	4803	4229	2609	93
H(19B)	5962	3476	2242	93
H(19C)	4519	3565	1883	93

Preparação P3 terc-Butil 3-bromo- 1-oxa-8-azaespiroí4,5]decano-8-carboxilato (P3)

Etapa 1. Síntese de terc-butil 4-(2,3-dibromopropil)-4-hidroxipiperidina1-carboxilato (C5).

[00291] Esta reação foi realizada em duas bateladas idênticas. Uma solução de terc-butil 4-hidróxi-4-(prop-2-en-1 -il)piperidina-1 carboxilato (209 g, 0,866 mol) em diclorometano (1,2 L) foi resfriada em um banho de água fria. Uma solução de bromo (152 g, 0,951 mol) em diclorometano (250 mL) foi adicionada em uma tal taxa que a cor da mistura de reação não tornou-se intensa. Na conclusão da adição, uma solução aquosa contendo tiossulfato de sódio e bicarbonate de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a agitação foi continuada até a mistura descolorir completamente. Neste ponto, as duas bateladas foram combinadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 400 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 x 200 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer o produto como uma goma vermelha. Produção: 600 g, 1,5 mol, 87%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 4,43-4,33 (m, 1H), 3,96-3,74 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,0, 9,8 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,47 (dd, metade do padrão ABX, J = 15,8, 2,8 Hz,

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Η), 2,13 (dd, metade do padrão ABX, J = 15,7, 8,9 Hz, 1 H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-bromo- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-

8-carboxilato (P3).

[00292] Carbonato de potássio (119 g, 861 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada de C5 (230 g, 573 mmol) em metanol (1,5 L), e a mistura de reação foi agitada a 10 Ό a 15 Ό dur ante 16 horas. A mistura de reação crua foi combinada com as misturas de reação cruas de duas reações similares usando C5 (350 g, 873 mmol; e 20 g, 50 mmol) e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o óleo vermelho resultante foi recristalizado de éter de petróleo (150 mL) a 0 Ό para fornecer um sólido amarelo claro (360 g). Isto foi submetido à cromatografia de sílica-gel (eluente: diclorometano), e o material purificado foi recristalizado de éter de petróleo (120 mL) e lavado com éter de petróleo (3 x 40 mL) para fornecer o produto como um sólido branco (180 g). Os líquidos mãe de recristalização foram concentrados sob pressão reduzida e purificados usando cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo). O material resultante foi recristalizado de éter de petróleo (100 mL) e lavado com éter de petróleo (3 x 40 mL), fornecendo produto adicional como um sólido branco (95 g). Produção combinada: 275 g, 0,859 mol, 57%. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 4,71-4,63 (m, 1H), 4,12 (dd, J= 10,4,

4,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10,5, 3,8 Hz, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,33,15 (m, 2H), 2,41 (dd, J= 14,3, 7,3 Hz, 1H), 2,10 (dd, J= 14,0, 4,0 Hz, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,65 (br ddd, metade do padrão ABXY, J = 13, 10, 4 Hz, 1H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

Preparação P4 terc-Butil (3R)-3-amino-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, sal de (2R)-5-oxopirrolidina-2-carboxilato (P4)

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Etapa 1. Síntese de terc-butil (3R)-3-amino-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C6).

[00293] Uma solução de tampão de pH 8,0 foi preparada contendo fosfato de potássio aquoso a 0,1 Me cloreto de magnésio a 2 mM. Uma solução de armazenagem de substrato foi preparada como segue: terc-butil 3-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (18,0 g, 70,5 mmol) foi dissolvido em água contendo 4% de sulfóxido de dimetila (14,4 mL). Aquecimento e agitação foram requeridos para dissolução, e a solução resultante foi mantida a 40 Ό.

[00294] Propan-2-amina, sal de cloridrato (16,8 g, 176 mmol) foi adicionado a uma mistura de mono-hidrato de piridoxal 5'-fosfato (1,87 g, 7,05 mmol) e o tampão de pH 8,0 (300 mL). O pH resultante foi aproximadamente 6,5; o pH foi ajustado para 8 por meio de adição de solução de hidróxido de potássio aquosa (6 M; aproximadamente 4 mL). A solução de armazenagem de substrato foi adicionada por meio de seringa, em porções de 5 mL, resultando em uma suspensão, até em pH 8. Codex® ATA-200 transaminase (1,4 g) foi quase completamente dissolvido em tampão de pH 8 (20 mL), e vertido na mistura de reação. Tampão de pH 8 adicional (25,6 mL) foi usado para garantir completa transferência da enzima. A mistura de reação foi agitada a

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Ό com uma corrente de nitrogênio (32 mL/minuto) através de uma agulha colocada aproximadamente 0,5 cm acima da superfície de reação. Devido às dificuldades de agitação, o vácuo (220 Torr, 300 mbar) foi aplicado após 3 horas para remover a acetona gerada pela reação de transaminação. Os sólidos suspensos foram quebrados manualmente, o que melhorou a agitação da mistura de reação. Após 26 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente, e ácido hidroclórico aquoso (6 M, 5 mL) foi adicionado, para trazer o pH de 8 para 6,5. Após adição de acetato de etila (200 mL), a mistura foi vigorosamente agitada durante 5 minutos e em seguida filtrada através de terra diatomácea (43 g; este auxiliar de filtro foi suspenso em água antes de ser introduzido ao funil de filtro. A água foi em seguida removida, fornecendo um leito firmemente embalado). A almofada de filtro foi lavada sequencialmente com água (120 mL) e acetato de etila (100 mL), e a camada aquosa dos filtrados combinados foi ajustada para pH 9 - 9,5 com solução de hidróxido de potássio aquosa (6 M; aproximadamente 10 mL). A camada aquosa foi em seguida tratada com diclorometano (200 mL), e a mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 5 minutos antes de ser filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada de filtro foi lavada com diclorometano (100 mL), e a camada aquosa dos filtrados combinados foi extraída duas vezes com diclorometano, da mesma maneira como aquela descrita acima, com ajuste do pH para 9-10 (isto requereu aproximadamente 2 mL da solução de hidróxido de potássio aquosa a 6 M em ambos os casos). Todos os extratos de diclorometano foram combinados e secos sobre sulfato de sódio com vigorosa agitação. Filtração e concentração sob vácuo forneceram o produto como um sólido amarelo oleoso (14,76 g). Uma quarta extração foi realizada da mesma maneira, porém neste caso, a camada aquosa foi ajustada para um pH de >10. O produto obtido desta extração foi um sólido bran

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103/167 co (1,9 g). Produção combinada: 16,61 g, 64,79 mmol, 92%. ¹H RMN (500 MHz, CDCI₃) δ 3,95 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz, 1H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 3H), 3,38-3,27 (m, 2H), 2,6-2,2 (v br s, 2H), 2,07 (dd, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2. Síntese de terc-butil (3R)-3-amino-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato, sal de (2R)-5-oxopirrolidina-2carboxilato (P4).

[00295] Uma solução de C6 (16,61 g, 64,79 mmol) em etanol (400 mL) foi aquecida para 63 Ό e tratada porção a porç ão com ácido (2fí)-

5-oxopirrolidina-2-carboxílico (7,78 g, 60,3 mmol). A mistura de reação foi em seguida removida do banho de aquecimento, e deixada resfriar durante a noite. A mistura foi resfriada para 12 Ό em um banho de gelo, e filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com etanol frio (2 x 50 mL) e em seguida com dietil éter (100 mL), fornecendo 0 produto como um sólido amarelo pálido (19,2 g). Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo, com remoção de aproximadamente 400 mL de solventes. Uma linha fina de sólido formou-se em torno da superfície interna do frasco. Isto foi girado novamente para dentro do solvente restante; dietil éter (100 mL) foi adicionado, e a mistura foi resfriada em um banho de gelo com agitação. Após aproximadamente 15 minutos, a mistura foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com dietil éter (100 mL), fornecendo produto adicional como um sólido amarelo (1,5 g). Produção combinada: 20,7 g, 53,7 mmol, 89%. ¹H RMN (500 MHz, D₂O) δ 4,16 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,4, 5,8 Hz, 1H), 4,09-4,03 (m, 1 H), 3,93 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,61-3,46 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,53-2,36 (m, 4H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,85 (dd, J = 14,1, 4,6 Hz, 1H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,59 (ddd, metade do padrão ABXY, J = 18, 9, 4,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).

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Conversão de P4 para P2, para confirmação de estereoguímica absoluta. [00296] Uma pequena amostra de P4 foi derivatizada por meio de reação com cloreto de benzenossulfonila e solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada durante 1 hora a 40 Ό. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e o solvente foi removido do extrato sob uma corrente de nitrogênio. Análise cromatográfica de fluido supercrítica (Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 pm; Fase móvel A: dióxido de carbono; Fase móvel B: metanol; Gradiente: 5% a 60% de B) revelou o produto ter um excesso enantiomérico de >99%. Injeção, sob as mesmas condições, de amostras de P2 e C4 (veja Preparação P2) estabilizou o produto de derivatização como idêntico a P2, a configuração absoluta do qual foi determinada por meio de análise cristalográfica de raio X (veja acima).

Síntese melhorada de terc-butil (3R)-3-amino-1-oxa-8azaespirof4,51decano- 8- carboxilato (C6).

[00297] Uma solução de tampão de pH 8,0 foi preparada, contendo fosfato de potássio aquoso a 0,1 M. Uma solução de armazenagem de substrato foi preparada como segue: terc-butil 3-oxo-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (4,00 g, 15,7 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (4 mL); algum aquecimento foi requerido para efetuar a dissolução.

[00298] Uma solução aquosa de propan-2-amina, sal de cloridrato (4,0 M; 9,80 mL, 39,2 mmol) foi combinada com o tampão de fosfato de potássio (63,8 mL). A solução de substrato foi em seguida adicionada lentamente durante 2 minutos. Após esta mistura ser agitada durante a noite, Codex® ATA-200 transaminase (batelada D11099; 320 mg) e mono-hidrato de piridoxal 5'-fosfato (40 mg, 0,16 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas a 35 Ό com uma corrente de nitrogênio (50 mL/minuto) através de uma agulha colocada acima da superfície de reação. O pH foi em seguida

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105/167 ajustado para 3,2 por adição de ácido hidroclórico aquoso (12 M, aproximadamente 500 pL), e a mistura resultante foi tratada com terra diatomácea (2,6 g) e acetato de etila (50 mL), e agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (anteriormente molhada com 1,3 g de água), e a camada aquosa do filtrado foi ajustada para pH 10,2 por adição de solução de hidróxido de sódio aquosa (25%; aproximadamente 3,5 mL). Isto foi repetidamente extraído com terc-butil metil éter (50 mL), com a camada aquosa sendo reajustada para pH 10,2 entre extrações. Após 4 extrações, as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, e filtradas. {Soluções deste tipo, em terc-butil metil éter ou 2metiltetra-hidrofurano, foram normalmente utilizadas diretamente em subsequentes reações; a concentração de C6 foi determinada por meio de remoção de solvente de um específico volume de solução e determinação da massa do resíduo}. Concentração sob vácuo forneceu o produto como um sólido branco. Produção: 1,85 g, 7,22 mmol, 46%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 3,94 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 3,673,51 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,06 (dd, J= 12,9, 7,4 Hz, 1H), 1,77-1,42 (m, 5H), 1,45 (s, 9H).

Preparação P5

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il_______________3-(metilamino)- 1-oxa-8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (P5)

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Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-{[(prop-2-en-1-ilóxi)carbonil]amino}-1oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C7).

[00299] Prop-2-en-1-il carbonocloridato (8,06 g, 66,9 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 Ό de terc-butil 3-amino-1-oxa8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (15,3 g, 59,7 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (240 mL) e solução de bicarbonate de sódio aquosa (80 mL), e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi combinada com uma reação similar realizada usando terc-butil 3amino-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (1,0 g, 3,9 mmol), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover tetrahidrofurano. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (250 mL), e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (2 x 150 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido branco. Produção combinada: 14,0 g, 41,1 mmol, 65%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 5,98-5,86 (m, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,94-4,84 (br m, 1H), 4,56 (br d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,38-4,27 (br m, 1H), 4,00 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 1H), 3,67 (br dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,66-3,54 (br m, 2H), 3,37-3,25 (m, 2H), 2,14 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 1,73-1,57 (m, 4H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,46 (s. 9H).

Etapa 2. Síntese de terc-butil 3-{metil[(prop-2-en-1ilóxi)carbonil]amino}- 1-oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C8).

[00300] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 2,11 g, 52,8 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de C7 (9,0 g, 26 mmol) em N,N-dimetilformamida (250 mL). A mistura foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em que iodometano (9,38 g, 6 6,1 mmol) foi

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107/167 adicionado de uma maneira gota a gota, e a mistura de reação foi deixada aquecer de 0 O para temperatura ambiente dura nte 1,5 horas. Isto foi em seguida combinado com uma mistura similar de reação derivada de C7 (100 mg, 0,29 mmol), vertido em água gelada (400 mL), e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água (3 x 150 mL) e com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (200 mL), secas sobre sulfato de sódio, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica-gel (Eluente: 4:1 de éter de petróleo / acetato de etila), fornecendo o produto como um óleo marrom pálido. Produção combinada: 9,0 g, 25 mmol, 95%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 6,00-5,89 (m, 1H), 5,34-5,27 (m, 1H), 5,255,20 (m, 1H), 5,10-4,86 (br m, 1H), 4,60 (ddd, J = 5,5, 1,5, 1,0 Hz, 2H), 3,94 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,5, 7,5 Hz, 1H), 3,76 (dd, metade do padrão ABX, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 3,68-3,53 (br m, 2H), 3,383,23 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 1H), 1,75-1,61 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3. Síntese de prop-2-en-1-il metil(1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-3il)carbamato, sal de trifluoroacetato (C9).

[00301] Ácido trifluoroacético (20 mL) foi adicionado a uma solução aOOde C8 (6,0 g, 17 mmol) em diclorometano (60 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Remoção de solvente sob vácuo forneceu 0 produto (6,2 g) como uma goma marrom pálida, uma porção da qual foi usada diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 255,2 [M+H]⁺.

Etapa 4. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 3-{metil[(prop-2en-1 - ilóxi)carbonil]amino}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C10).

[00302] Bis(pentafluorofenil) carbonato (6,10 g, 15,5 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de 1,1,1,3,3,3-hexafl uoropropan-2-ol

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108/167 (2,60 g, 15,5 mmol) em acetonitrila (60 mL). Trietilamina (7,83 g, 77,4 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida a 28 Ό durante 2 horas, for necendo Solução A.

[00303] Enquanto isso, trietilamina (2,5 g, 25 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução a 0 Ό de C9 (da etapa anterior; 3,1 g, <8,5 mmol) em acetonitrila (30 mL). Após esta mistura de reação ser agitada durante 30 minutos a 0 Ό, solução A foi adicion ada, e a mistura de reação foi deixada agitar a 26 Ό durante 18 horas. Isto foi em seguida concentrado sob vácuo e purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um óleo amarelo pálido. De análise da ¹H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. Produção: 3,5 g, 7,8 mmol, 92% durante duas etapas. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 6,01-5,89 (m, 1H), 5,76 (septet, J = 6,2 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 5,08-4,90 (br m, 1H), 4,644,58 (m, 2H), 4,01-3,77 (m, 3H), 3,78 (dd, J= 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,483,27 (m, 2H), [2,89 (s) e 2,88 (s), total 3H], [2,17-2,08 (m) e 2,10 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz), total 1H], 1,88-1,67 (m, 4H), 1,57-1,44 (m, 1H).

Etapa 5. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 3-(metilamino)-1oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (P5).

[00304] A uma solução de C10 (3,30 g, 7,36 mmol), 1,3dimetilpirimidina-2,4,6(1 H,3H,5/-/)-triona (2,30 g, 14,7 mmol), e trifenilfosfina (579 mg, 2,21 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (165 mg, 0,735 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em que ela foi concentrada sob vácuo. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etila em petróleo, seguido por uma segunda purificação cromatográfica usando 0% a 10% de metanol em diclorometano) forneceu 0 produto como uma goma marrom.

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Produção: 2,4 g, 6,6 mmol, 90%. LCMS m/z 365,2 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCb), picos característicos: δ 5,75 (septet, J = 6,1 Hz,

1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,90-3,71 (br m, 3H), 2,47 (br s, 3H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,91-1,47 (m, 5H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Preparação P6

1-ÍÍÍ3- (Metilamino)- 1-oxa- 8- azaespiroí4,5]dec- 8- il]carbonil}óxi)pirrolidina-2,5-diona (P6)

Etapa 1. Síntese de prop-2-en-1-il (8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1il)óxi]carbonil}- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-3-il)metilcarbamato (C11).

[00305] A uma solução a 0 O de C9 (de etapa 3 de Preparação P5; 3,1 g, <8,5 mmol) e trietilamina (2,55 g, 25,2 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado carbonato de N,N’-dissuccinimidila (3,23 g, 12,6 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer de 0 O para a temperatura ambiente durante 18 horas, em que ela foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 17% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo). O material resultante foi dissolvido em acetato de etila (80 mL), lavado sequencialmente com ácido hidroclórico (0,5 M; 4 x 30 mL), água (30 mL), solução de bicarbonate de sódio aquosa (2 x 30 mL), e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (30 mL), em seguida seco sobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, fornecendo 0 produto como um sólido branco. Produção: 3,0 g, 7,6 mmol, 89% durante duas etapas. LCMS m/z 396,1 [M+H]⁺. ¹H RMN

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110/167 (400 MHz, CDCI₃) δ 6,01-5,89 (m, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 5,08-4,88 (br m, 1H), 4,63-4,58 (m, 2H), 3,99-3,74 (m, 4H), 3,55-3,25 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,83 (s, 4H), 2,10 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 1H), 1,94-1,59 (m, 4H), 1,72 (dd, J = 13,0, 7,0 Hz, 1H).

Etapa 2. Síntese de 1-({[3-(metilamino)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-8il]carbonil}óxi)pirrolidina-2,5-diona (P6).

[00306] A uma solução de C11 (2,8 g, 7,1 mmol), 1,3dimetilpirimidina-2,4,6(1 /-7,3/-7,5/7)-triona (2,21 g, 14,2 mmol), e trifenilfosfina (557 mg, 2,12 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (159 mg, 0,708 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em que ela foi concentrada sob vácuo e purificada usando cromatografia sobre sílicagel (Gradiente: 0% a 100% de acetato de etila em petróleo, seguido por uma segunda purificação cromatográfica usando 0% a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer 0 produto como um sólido laranja. Por análise de LCMS e ¹H RMN, este material continha impurezas. Produção: 2,0 g, 6,4 mmol, 90%. LCMS m/z 312,2 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3), picos característicos: δ 3,98 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,08 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 1,891,56 (m, 5H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água). Exemplo 1

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il

4- (fenilsulfonil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano- 9-carboxilato (1)

F F

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Etapa 1. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il pentafluorofenil carbonato (C12).

[00307] Bis(pentafluorofenil) carbonato (112 mg, 0,284 mmol) foi adicionado a uma solução a 15 Ό de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2ol (47,9 mg, 0,285 mmol) em acetonitrila (2 mL), e a mistura foi resfriada para 0 Ό. Trietilamina (144 mg, 1,42 mmol) foi adicionado aOO, e a mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida agitada a 15 Ό durante 2 horas. A solução resultante de C12 foi usada diretamente na Etapa 4. Para subsequentes sínteses descritas aqui que utilizam C12, este material foi gerado na escala apropriada, e a solução de reação de C12 foi usada diretamente na reação de acoplamento.

[00308] Etapa 2. Síntese de terc-butil 4-(fenilsulfonil)-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undecano- 9- carboxilato (C13).

[00309] Solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (1,5 mL) e cloreto de benzenossulfonila (44,8 mg, 0,254 mmol) foram adicionados porção a porção a uma solução de P1 (50 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (3 mL). Após a mistura de reação ser agitada a 15 Ό durante 16 horas, ela foi extraída com diclorometano (2x3 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (Eluente:

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1:1 de éter de petróleo / acetato de etila) para fornecer o produto como uma goma incolor. Produção: 76 mg, 0,19 mmol, 95%. LCMS m/z

419,1 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,75 (br d, J = 7 Hz, 2H), 7,64 (br dd, metade do padrão ABX, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 7,57 (br dd, metade do padrão ABX, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 3,81-3,65 (br m, 2H), 3,79 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 2H), 3,19-3,08 (m, 2H), 3,10-2,64 (br m, 4H), 1,98-1,79 (br m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3. Síntese de 4-(fenilsulfonil)-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undecano, sal de ácido trifluoroacético (C14).

[00310] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução de C13 (74 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (4 mL) e a mistura de reação foi agitada a 15 Ό durante 2 horas. Remoção de solventes sob vácuo forneceu 0 produto como um óleo incolor, que foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z 296,8 [M+H]⁺.

[00311] Etapa 4. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4(fenilsulfonil)-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano- 9-carboxilato (1).

[00312] A uma solução a 0 O de C14 (da etapa anterior; <0,19 mmol, sal de ácido trifluoroacético) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada trietilamina (96,1 mg, 0,950 mmol), e a mistura foi agitada a 0 Ό durante alguns minutos. Composto C12 [de etapa 1, como a mistura de reação crua em acetonitrila (2 mL); 0,284 mmol] foi adicionado gota a gota à solução fria, e a mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante alguns minutos, em seguida agitada a 15 Ό durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e purificada por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 58% a 78% de B), fornecendo 0 produto como um sólido branco. Produção: 16,8 mg, 34,3 pmol, 18% durante 2 etapas. LCMS m/z 491,0 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,77-7,72 (m, 2H), 7,687,62 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 5,76 (septet, J = 6,2 Hz, 1H), 3,94Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 121/196

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3,83 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 2H), 3,33-3,18 (m, 2H), 3,072,95 (m, 2H), 2,80 (AB quarteto, Jab=11,5 Hz, ΔΠαβ=15,2 Hz, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,59-1,45 (m, 2H).

Exemplo 2

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-i(4-fluorofenil)sulfonill- 1-oxa-4,9- diazaespiroi5,5]undecano- 9- carboxilato (2}

Etapa 1. Síntese de terc-butil 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undecano- 9- carboxilato (C15).

[00313] Cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila (4,18 g, 21,5 mmol) foi adicionado porção a porção a uma mistura de P1 (5,0 g, 20 mmol), solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (55 mL), e diclorometano (195 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em que a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como uma espuma branca. Produção: 8,4 g, 20 mmol, quantitativos. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79-7,73 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de solvente), 3,8-3,66 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 2H), 3,19-3,08 (m, 2H), 3,08-2,89 (m, 2H), 2,89-2,67 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,54Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 122/196

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1,48 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2. Síntese de 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-oxa-4,9-diazaespiro [5,5]undecano, sal de cloridrato (C16).

[00314] Uma mistura de C15 (150 mg, 0,362 mmol) e uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em que a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado com terc-butil metil éter (50 mL) para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 105 mg, 0,299 mmol, 83%. LCMS m/z315,1 [M+H]⁺.

Etapa 3. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 4-[(4fluorofenil)sulfonil]-1 - oxa- 4,9- diazaespiro[5,5]undecane- 9- carboxilato (2).

[00315] 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ol (3,00 g, 17,9 mmol) foi adicionado a uma solução aOOde bis(triclorometi I) carbonato (1,75 g, 5,90 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (2,99 g, 23,1 mmol) em diclorometano (20 mL), e a mistura de reação foi agitada a 20 O durante 14 horas. Uma porção desta mistura de reação (1 mL, ~0,6 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução aOOde C16 (105 mg, 0,299 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (10 mL). Mais A/,A/-di-isopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmol) foi lentamente adicionado enquanto a mistura de reação mantida aO O, em que a mistura de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Isto foi em seguida cuidadosamente adicionado à água gelada, e a mistura resultante foi ajustada para pH 7 por adição de ácido hidroclórico diluído e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água (15 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Phenomenex Gemini C18, 10 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 123/196

115/167 em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 45% a 75% de B) para fornecer o produto como um sólido. Produção: 65,0 mg, 0,123 mmol, 41%. LCMS m/z 509,0 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,79-7,73 (m, 2H), 7,26 (br dd, J = 8,6, 8,4 Hz, 2H), 5,76 (septet, J = 6,2 Hz, 1H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 5,1, 4,8 Hz, 2H), 3,33-3,18 (m, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,80 (AB quarteto, Jab=11,4 Hz, Δν_ΑΒ=14,5 Hz, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,6-1,45 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Exemplo 3

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 4-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-1- oxa-4,9- diazaespiro[5,5]undecano- 9- carboxilato (3)

[00316] Esta síntese foi realizada em formato de biblioteca. Uma mistura de tetra-hidro-2H-piran-3-carbaldeído (163 μιτιοΙ, 1,3 equivalentes) e P1 [solução a 0,125 M em (solução a 0,0125 M de ácido acético em 1,2-dicloroetano); 1,0 mL, 125 pmol, 1,0 equivalente] foi agitada a 30 Ό durante 16 horas em frasco fechado, em q ue triacetoxiborohidreto de sódio (250 pmol, 2,0 equivalentes) foi adicionado, e a agitação foi continuada a 30 Ό durante mais 16 horas. Solvente foi removido usando um evaporador SpeedVac, e 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel para fornecer C17 (íerc-butil 4-(tetra-hidro-2/-/-piran-3-ilmetil)-1-oxa-4,9Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 124/196

116/167 diazaespiro[5,5]undecano-9-carboxilato). Este material foi dissolvido em metanol (500 pL), tratado com cloreto de hidrogênio em metanol (4,0 M; 1,0 mL, 4,0 mmol), e agitado a 30 Ό durant e 2 horas. Concentração usando um evaporador SpeedVac forneceu intermediário C18 (4-(tetra-hidro-2/-/-piran-3-ilmetil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano, sal de cloridrato). Em um frasco separado, uma solução de bis(triclorometil) carbonato (0,33 equivalentes) em diclorometano (1,0 mL) foi adicionada a uma solução a 0 Ό de 1,1,1,3,3,3hexafluoropropan-2-ol (1,0 equivalent), 4-(dimetilamino)piridina (0,1 equivalentes), e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,0 equivalent) em diclorometano (1,0 mL), e a mistura de reação foi deixada agitar a 0 Ό durante 30 minutos, em seguida a 30 Ό durante 16 horas para fornecer uma solução de C19 (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il carbonocloridato).

[00317] O C18 sintetizado acima foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) e tratado com A/,A/-di-isopropiletilamina (4,0 equivalentes). A solução de C19 sintetizada acima foi adicionada, e a mistura de reação foi deixada agitar a 30 Ό durante 16 horas. Após remoção de voláteis usando um evaporador SpeedVac, o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Phenomenex Gemini C18, 8 pm; Fase móvel A: hidróxido de amônio em água, pH 10; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 53% a 93% de B) para fornecer o produto. Produção:

6,1 mg, 14 pmol, 11%. LCMS m/z 449 [M+H]⁺. Tempo de retenção 2,75 minutos (Condições analíticas, Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,0375% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,01875% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 1% a 5% de B durante 0,6 minutos; 5% a 100% de B durante 3,4 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto).

Exemplo 4

1-ÍÍÍ4- f(4- FluorofeniDsulfonill-1 - oxa-4,9- diazaespiroíõ, 51 undec- 9Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 125/196

117/167 il}carbonil)óxi]ioirrolidina-2,5-diona (4)

Etapa 1. Síntese de 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undecano, sal de ácido trifluoroacético (C20).

[00318] Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado a uma solução de C15 (100 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (12 mL) em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Concentração sob vácuo forneceu o produto como uma goma amarela, uma porção da qual foi usada diretamente na etapa seguinte.

Etapa 2. Síntese de 1-[({4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undec- 9- il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5-diona (4).

[00319] 4-Metilmorfolina (37 mg, 0,37 mmol) e C20 (metado do material da etapa anterior; <0,12 mmol) foram adicionados a uma solução de carbonato de N,N’-dissuccinimidila (31 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (3 mL). Após a mistura de reação ser agitada em temperatura ambiente durante a noite, ela foi concentrada sob vácuo e purificada por meio de cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (Eluente: 10:1 de diclorometano / metanol), fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 16 mg, 35 μιτιοΙ, 29% durante duas etapas. LCMS m/z 477,9 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,817,74 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de solvente), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 5,0, 4,5 Hz, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 126/196

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Exemplo 5

Benzil-1 - oxa-4,9- diazaespiroí5,5]undec- 9il)carbonil]óxi}pirrolidina-2,5-diona (5}

Etapa 1. Síntese de terc-butil

4-benzil-1-oxa-4,9diazaespiro[5,5]undecano- 9- carboxilato (C21).

[00320] A uma suspensão a 28 Ό de P1 (80 mg, 0,31 mmol) em etanol (1,5 mL) foram adicionados benzaldeído (66 mg, 0,62 mmol), sulfato de magnésio (113 mg, 0,939 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (98,1 mg, 1,56 mmol), e trietilamina (253 mg, 2,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 Ό durante 14 horas, em que ela foi tratada com mais cianoboro-hidreto de sódio (100 mg, 1,59 mmol) e a agitação foi continuada a 45 Ό durante 16 horas. Neste ponto, como análise de LCMS indicou persistência da imina intermediária, boro-hidreto de sódio (35,4 mg, 0,936 mmol) foi adicionado. Após a mistura de reação ser agitada a 45 Ό durante mais 16 horas, ela foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano), fornecendo produto impuro como um sólido branco. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z347,1 [M+H]⁺.

Etapa 2. Síntese de 4-benzil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undecano, sal de ácido trifluoroacético (C22).

[00321] Ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de C21 (da etapa anterior, <0,31 mmol) em diclorometano (10

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 127/196

119/167 mL). A mistura de reação foi agitada a 28 Ό duran te 2 horas, em que ela foi concentrada sob vácuo para fornecer o produto como uma goma amarela. Este material foi levado diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z278,9 [M+Na⁺].

Etapa 3. Síntese de 1-{[(4-benzil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5,5]undec-9il)carbonil]óxi}pirrolidina-2,5-diona (5).

[00322] 4-Metilmorfolina (117 mg, 1,16 mmol) foi adicionada a uma solução aO Ode C22 (da etapa anterior; <0,31 mmol) em diclorometano (2 mL). Carbonato de N,N’-dissuccinimidila (119 mg, 0,464 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi deixada agitar a 28 Ό durante 16 horas, em que ela foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 35% a 55% de B) forneceu o produto como uma goma incolor. Produção: 4,2 mg, 11 pmol, 4% durante 3 etapas. LCMS m/z 388,2 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,35-7,24 (m, 5H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,75 (dd, J =

4,8, 4,8 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H),

2,81 (s, 4H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,61,42 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Exemplo 6

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il (3R)-3-[metil(fenilsulfonil)amino]-1oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (6)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 128/196

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Etapa 1. Síntese de terc-butil (3R)-3-[metil(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C23).

[00323] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral; 80,7 mg, 2,02 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de P2 (400 mg, 1,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), e a mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 30 minutos. Uma solução de iodometano (186 mg, 1,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação fria, que foi em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS da mistura de reação: m/z 433,1 [M+Na⁺]. Após diluição com água (70 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (4 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido branco. Produção: 390 mg, 0,950 mmol, 94%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,79 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,54 (br dd, metade do padrão ABX, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,64-1,55 (m, 3H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 129/196

121/167 água), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,42-1,33 (m, 1H).

Etapa 2. Síntese de N-metil-N-[(3R)-1-oxa-8-azaespiro[4,5]dec-3il]benzenossulfonamida, sal de cloridrato (C24).

[00324] Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada a uma solução de C23 (385 mg, 0,938 mmol) em diclorometano (8 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 20 Ό. Ela foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto (350 mg) como um sólido branco. Porções deste material foram usadas diretamente para síntese de Exemplos 6 e 7, sem outra purificação. ¹H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,76-4,68 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,23-3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 4H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H).

[00325] Outra porção do produto bruto (110 mg) foi usada para neutralização e purificação, como segue. Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) e tratado com resina de permuta de ion Amberlyst A-21 (400 mg; pré-lavada com 20 mL de metanol); a mistura resultante foi agitada a 23 Ό durante 2 horas e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters XBridge C18 OBD, 5 pm; Fase móvel A: água contendo 0,05% de hidróxido de amônio; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 5% a 95% de B), fornecendo a base livre de C24 como um óleo marrom. Produção total ajustada, com base em produto neutralizado purificado (base livre de C24): 60,8 mg, 0,196 mmol, 67%. LCMS de base livre de C24: m/z 310,9 [M+H]⁺. ¹H RMN de base livre de C24: (400 MHz, CD3OD) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,73-4,64 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,92 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,77-1,67 (m, 3H), 1,58Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 130/196

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1,49 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H).

Etapa 3. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il (3R)-3-[metil (fenilsulfonil)amino]- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (6).

[00326] Uma solução de C24 (da etapa anterior; 130 mg, <0,347 mmol) e trietilamina (240 mg, 2,37 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada de uma maneira gota a gota a uma solução a0 Ode C12 (solução de reação em acetonitrila, contendo 0,68 mmol). Após a mistura de reação ser agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, ela foi tratada com mais C12 (solução de reação em acetonitrila, contendo 0,68 mmol), e a agitação foi continuada durante 20 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Daiso C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 30% a 60% de B), fornecendo o produto como um óleo incolor. Produção: 91,6 mg, 0,182 mmol, 52% durante 2 etapas. LCMS m/z 527,1 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CD₃OD) δ 7,85-7,80 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,637,57 (m, 2H), 6,09 (septet, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74-4,66 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 10,0, 7,3 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,42-3,24 (m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de solvente), 2,76 (s, 3H), 1,92 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,74-1,61 (m, 3H), 1,52 (dd, J= 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,51-1,39 (m, 1H).

Exemplo 7

N-í(3R)-8-í[(2'5-Dioxopirrolidin- 1-il)óxilcarbonill- 1-oxa-8azaespiro[4,51dec- 3- ill· N - metilbenzenossulfonamida (7) [00327] Trietilamina (166 mg, 1,64 mmol) foi adicionada a uma mis

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 131/196

123/167 tura aO Ode C24 (de etapa 2 em Exemplo 6; 90 mg, <0,243 mmol) e carbonato de Ν,Ν’-dissuccinimidila (66,1 mg, 0,258 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, em que ela foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Daiso C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 32% a 62% de B), fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 56,3 mg, 0,125 mmol, 51% durante 2 etapas. LCMS m/z 474,0 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CD₃OD) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,75-4,66 (m, 1H), 3,87-3,75 (br m, 1H), 3,82 (dd, J= 10,0, 7,3 Hz, 1H), 3,74-3,65 (br m, 1H), 3,57 (dd, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 3,50-3,3 (br m, 2H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de solvente), 2,80 (s, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,81-1,67 (br m, 3H), 1,64-1,47 (br m, 1H), 1,53 (dd, J= 13,4, 6,6 Hz, 1H).

Exemplo 8

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il_________________________2-benzoil-2,8- diazaespiroí4,5]decano-8-carboxilato (8)

Etapa 1. Síntese de terc-butil 2-benzoil-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8carboxilato (C25).

[00328] Cloreto de benzoíla (155 mg, 1,10 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de terc-butil 2,8-diazaespiro[4,5]decano-8carboxilato, sal de trifluoroacetato (300 mg, 0,847 mmol) e trietilamina (257 mg, 2,54 mmol) em diclorometano (8 mL), e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente e agitar

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124/167 durante 2,5 horas. Após remoção de voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 17% a 33% de acetato de etila em éter de petróleo), fornecendo o produto como uma goma incolor. De análise da ¹H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. Produção: 250 mg, 0,726 mmol, 86%. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,54-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 3,64-3,49 (m, 3H), 3,42-3,26 (m, 4H), [1,87 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz) e 1,78 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz), total 2H], 1,68-1,5 (m, 4H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água), [1,48 (s) e 1,44 (s), total 9H].

Etapa 2. Síntese de 2,8-diazaespiro[4,5]dec-2-il(fenil)metanona, sal de ácido trifluoroacético (C26).

[00329] Ácido trifluoroacético (1,0 mL) foi adicionado a uma solução aOOde C25 (150 mg, 0,435 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente (29 Ό) durante 5 horas, em que ela foi concentrada sob vácuo. O produto foi obtido como uma goma amarela pálida, que foi usada diretamente na etapa seguinte.

Etapa 3. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 2-benzoil-2,8diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (8).

[00330] Trietilamina (176 mg, 1,74 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução a 0 Ό de C26 (da etapa anterior; <0,435 mmol) em acetonitrila (5 mL). Após a mistura ser agitada durante 30 minutos a 0 Ό, C12 (solução de reação em acetonitrila, contendo 0,89 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 26 Ό durante 18 horas. Ela foi em seguida concentrada em vácuo, e 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL), lavado sequencialmente com água (2 x 10 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5

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125/167 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 40% a 60% de B) forneceu o produto como uma goma incolor. De análise da ¹H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. Produção: 129 mg, 0,294 mmol, 68% durante 2 etapas. LCMS m/z 439,0 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,55-7,38 (m, 5H), 5,82-5,67 (m, 1H), 3,81-3,69 (m, 2H), [3,60 (s) e 3,32 (s), total 2H], 3,59-3,39 (m, 4H), [1,91 (dd, J = 7,5,

7,5 Hz) e 1,82 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz), total 2H], 1,77-1,49 (br m, 4H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Exemplo 9

1-/Í(2- Benzoil-2,8- diazaespiroí4,5]dec- 8- il)carbonil]óxi}pirrolidina-2,5diona (9) [00331] A uma solução a 0 Ό de C26 (104 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (88,1 mg, 0,871 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de N,N’-dissuccinimidila (112 mg, 0,437 mmol), e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente (26 Ό) e agitar durante 18 horas. Após 0 solvento ser removido sob vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) e sequencialmente lavado com água (2x10 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 15% a 35% de B), fornecendo 0 produto como um sólido branco. De análise da ¹H RMN, este material foi presumido existir como uma mistura de rotâmeros. Produção: 77,8 mg, 0,202 mmol, 72%. LCMS m/z 386,1

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126/167 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,54-7,37 (m, 5H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,62-3,38 (m, 4H), [3,59 (s) e 3,32 (s), total 2H], [2,83 (s) e 2,80 (s), total 4H], [1,91 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz) e 1,82 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz), total 2H], 1,8-1,53 (m, 4H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Exemplo 10

4-Í8-ÍÍ(2,5- Dioxopirrolidin-1 - il)óxi]carbonill-1 - oxa- 8- azaespiroí4,5]dec3- iDbenzonitrila (10)

Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-(4-cianofenil)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C27).

[00332] Bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução a 1 M em tetrahidrofurano; 3,12 mL, 3,12 mmol) foi adicionada a uma mistura de P3 (500 mg, 1,56 mmol), ácido (4-cianofenil)borônico (459 mg, 3,12 mmol), frans-2-aminociclo-hexanol (36,0 mg, 0,312 mmol), e iodeto de níquel (97,6 mg, 0,312 mmol) em 2-propanol (anteriormente secada sobre peneiras moleculares 4Á ativadas; 10 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 60 Ό durante 16 horas. Ela foi em seguida combinada com uma mistura similar de reação derivada de P3 (30 mg, 94 pmol) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica-gel (Gradiente: de 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 0 produto como um sólido branco. Produção combinada: 420 mg, 1,23 mmol, 74%. LCMS m/z 286,9 [(M - 2-metilprop-1-eno)+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (br d, J =

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8,5 Hz, 2H), 7,36 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H),

3,81 (dd, J = 9,0, 8,5 Hz, 1H), 3,72-3,60 (br m, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 2H), 2,30 (dd, J = 12,6, 8,0 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 12,6, 10,0 Hz, 1H), [1,78-1,67 (m) e 1,63-1,51 (m), total 4H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água], 1,47 (s, 9H).

Etapa 2. Síntese de 4-(1-oxa-8-azaespiroí4,5]dec-3-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoroacético (C28).

[00333] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução a 0 Ode C27 (90 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 28 Ό durante 1 hora, em qu e ela foi concentrada sob vácuo para fornecer o produto como uma goma incolor; este material foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 243,0 [M+H]⁺.

Etapa 3. Síntese de 4-(8-íí(2,5-dioxopirrolidin-1-il)óxi]carbonill-1-oxa-8azaespiroí4,5]dec-3-il)benzonitrila (10).

[00334] Uma mistura aO Ode C28 (da etapa anterior; <0,26 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com trietilamina (187 mg, 1,85 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 minutos aOO. Carbonato de N,N’dissuccinimidila (81,1 mg, 0,317 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada a 28 Ό (temperatura ambiente) durante 1 5 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo e purificada por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 μιτι; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 25% a 45% de B), fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 48,6 mg, 0,127 mmol, 49% durante 2 etapas. LCMS m/z 384,2 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,62 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H), 4,01-3,91 (br m, 1H), 3,91-3,82 (br m, 1H), 3,82 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,63-3,32 (m, 3H), 2,83 (s, 4H), 2,31 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 1H), 1,93-1,65 (br m, 4H), 1,84 (dd, J= 12,8, 9,7 Hz, 1H).

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Exemplo 11

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il_______________3- (4- cianofenil)-1 - oxa- 8- azaespirof4,5]decano- 8- carboxilato (11)

NC

NC [00335] Trietilamina (187 mg, 1,85 mmol) foi adicionada a uma solução de C28 (94 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (5 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Ela foi em seguida resfriada para OO, e tratada de uma maneira gota a gota com C12 (solução de reação em acetonitrila, contendo 0,60 mmol), em que a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente (28 O a 30 O) e agitar durante 16 horas. Ela foi em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 50% a 70% de B), para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 24,5 mg, 56,1 pmol, 22%. LCMS m/z 437,1 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,62 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,77 (septet, J = 6,2 Hz, 1H), 4,25 (br dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,82 (dd, J =

8.8, 8,8 Hz, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,31 (dd, J =

12.8, 8,4 Hz, 1H), 1,89-1,55 (m, 5H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água).

Exemplo 12

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il (3R )-3-(4-fluoro- IH-pirazol- 1-il)-1- oxa- 8- azaespirof4,5]decano- 8- carboxilato (12)

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F

Etapa 1. Síntese de terc-butil 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C29).

[00336] Cloreto de p-toluenossulfonila (359 mg, 1,88 mmol) e 4(dimetilamino)piridina (558 mg, 4,57 mmol) foram adicionados a uma solução a 27 Ό de terc-butil 3-hidróxi-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8 carboxilato (440 mg, 1,71 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25 Ό durante 16 horas, em que ela foi combinada com uma reação similar realizada com terc-butil 3-hidróxi-1-oxa8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (30 mg, 0,12 mmol) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia sobre sílica-gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petró

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130/167 leo) para fornecer o produto como uma goma incolor. Produção combinada: 640 mg, 1,56 mmol, 85%. LCMS m/z 434,0 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,13-5,06 (br m, 1H), 3,97-3,88 (m, 2H), 3,67-3,53 (br m, 2H), 3,313,19 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 14,3, 2,0 Hz, 1H), 1,93 (dd, metade do padrão ABX, J= 14,5, 6,6 Hz, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2. Isolação de terc-butil (3S)-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}- 1-oxa8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C30) e terc-butil (3R)-3-{[(4metilfenil)sulfonil]óxi}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C31).

[00337] Cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 pm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono / (etanol contendo 0,1% de hidróxido de amônio)] foi usado para separar C29 (da etapa anterior; 640 mg, 1,56 mmol) em seus enantiômeros de componente. O produto de primeira eluição obtido como uma goma incolor que exibiu uma rotação positiva (+), foi designado como C30. A estereoquímica absoluta indicada de C30 foi estabilizada sobre a base de uma estrutura de cristal de raio X determinada sobre seu enantiômero C31 (veja abaixo). Produção: 259 mg, 0,629 mmol, 40%. LCMS m/z 434,0 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,14-5,06 (br m, 1H), 3,97-3,89 (m, 2H), 3,67-3,54 (br m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 1,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,6, 6,5 Hz, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H). O produto de segunda eluição, que também foi obtido como uma goma incolor exibiu uma rotação negativa (-) e foi designado como C31. Produção: 263 mg, 0,639 mmol, 41%. LCMS m/z

434,1 [M+Na⁺]. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13-5,06 (br m, 1H), 3,97-3,89 (m, 2H),

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131/167

3,68-3,53 (br m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (br dd, metade do padrão ABX, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 1,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,6, 6,5 Hz, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).

[00338] Uma amostra de C31 foi recristalizada de terc-butil metil éter / pentano e usada para determinar a configuração absoluta por meio de cristalografia de raio X:

Determinação estrutural de raio X de cristal único de C31

Análise de Raio X de Cristal Único [00339] Coleção de dados foi realizada sobre um difractômetro Bruker D8 Quest em temperatura ambiente. Coleção de dados consistiu em varreduras ômega e phi.

[00340] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando suíte de software SHELX no grupo ortorômbico de espaço Ρ2ι2ι2ι. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método de mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópico.

[00341] Os átomos de hidrogênio foram colocados em posições calculadas e foram permitidos montar sobre seus átomos veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.

[00342] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek). Assumindo que a amostra é enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente atribuída. O método calcula que a probabilidade que a estrutura é corretamente atribuída é 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,04 com um esd de 0,002.

[00343] O índice R final foi 6,0%. Uma diferença final Fourier não revelou nenhuma densidade de elétron perdida ou ausente.

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132/167 [00344] Cristal pertinente, coleção de dados, e informação de refinamento são sumarizados na tabela 6. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas tabelas 7 - 9.

Software e Referências

SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13. MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E.

Pidcock, G. P. Shields, R. Tailor, M. Towler, e J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, Ο. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, e H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L. H. Straver, e A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Tabela 6· Dados de cristal e refinamento de estrutura para C31.

Fórmula empírica	C20H29NO6S
Peso de fórmula	411,51
Temperatura	296(2) K
Comprimento de onda	1,54178 Á
Sistema de cristal	Ortorômbico
Grupo de espaço	P2i2i2i
Dimensões de célula unitária	a = 6,0597(12) Á	a = 90°
	b = 9,7363(17) Á	/3 = 90°
	c= 36,602(6) Á	γ= 90°
Volume	2159,5(7) Á3
Z	4
Densidade (calculada)	1,266 Mg/m3
Coeficiente de absorção	1,627 mm-1
F(000)	880
Tamanho de cristal	0,16x0,06x0,02	mm3
Faixa Theta para coleção de dados	2,414 a 70,149°

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133/167

Faixas de índice

Reflexões coletadas

-6<=/?<=6, -11<=k<=11,

-37<=/<=38

19628

Reflexões independentes

Completude para Theta = 67,679°

Correção de absorção

Método de refinamento

Dados / restrições / parâmetros Goodness-of-fit on F² índices R finais [/>2o(/)] índices R (todos os dados)

3492 [Rint= 0,0878]

88,4%

Empírica

Quadrados mínimos de matriz completa sobre F²

3492 /0/257

1,089

F?1 = 0,0596, wR2 = 0,1092

F?1 = 0,1215, wR2 = 0,1263

Parâmetro de estrutura absoluta 0,051 (15)

Maior diferença entre o pico e a base 0,174 e -0,149 e.Á’³

Tabela 7. Coordenadas atômicas (x 10⁴) e parâmetros equivalentes de deslocamento isotrópico (Á² x 10³) para C31· U(eq) é definido como um terço do traço do tensor de U'^j ortoqonalizado.

	X	y	z	U(eq)
S(1)	5947(3)	9247(2)	4251(1)	82(1)
N(1)	7765(7)	7309(4)	2389(1)	65(1)
0(1)	7264(8)	10289(4)	4410(1)	98(1)
0(2)	3603(7)	9332(5)	4263(1)	106(1)
0(3)	6491(6)	9126(4)	3835(1)	74(1)
0(4)	9650(6)	7625(3)	3283(1)	80(1)
0(5)	4826(7)	7516(4)	2018(1)	95(1)
0(6)	8242(5)	8058(4)	1823(1)	67(1)
0(1)	8816(11)	7478(7)	4584(1)	79(2)
0(2)	9399(12)	6205(8)	4717(1)	88(2)
0(3)	7981(15)	5107(7)	4702(2)	98(2)
0(4)	8699(18)	3713(8)	4844(2)	159(4)
0(5)	5973(15)	5321(9)	4549(2)	111(2)
0(6)	5312(12)	6579(8)	4415(2)	92(2)
0(7)	6761(9)	7668(6)	4427(1)	70(2)
0(8)	8759(10)	9334(6)	3703(1)	72(2)

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134/167

	X	y	z	U(eq)
C(9)	9928(13)	8002(7)	3642(2)	103(2)
C(10)	8621(8)	8694(5)	3072(1)	56(1)
C(11)	8632(10)	9931(5)	3328(2)	74(2)
C(12)	10002(8)	8919(5)	2733(1)	61(1)
C(13)	10002(9)	7693(6)	2482(1)	67(2)
C(14)	6421(10)	6993(6)	2707(1)	76(2)
C(15)	6345(9)	8214(5)	2959(1)	65(2)
C(16)	6789(10)	7629(5)	2073(2)	61(1)
C(17)	7526(9)	8625(6)	1472(2)	66(2)
C(18)	6298(12)	7567(6)	1249(2)	95(2)
C(19)	9684(11)	9020(7)	1295(2)	99(2)
C(20)	6135(12)	9903(6)	1540(2)	93(2)

Tabela 8. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos Π para C31.

S(1 )-0(1)	1,416(4)
S(1 )-0(2)	1,424(4)
S(1 )-0(3)	1,562(4)
S(1)-C(7)	1,738(6)
N(1)-C(16)	1,336(6)
N(1)-C(13)	1,447(7)
N(1)-C(14)	1,453(6)
O(3)-C(8)	1,471(7)
O(4)-C(9)	1,372(6)
O(4)-C(10)	1,438(5)
O(5)-C(16)	1,212(6)
O(6)-C(16)	1,337(6)
O(6)-C(17)	1,463(6)
C(1)-C(2)	1,378(8)
C(1)-C(7)	1,384(8)
C(1)-H(1)	0,9300
C(2)-C(3)	1,372(9)
C(2)-H(2)	0,9300
C(3)-C(5)	1,356(10)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 143/196

135/167

C(3)-C(4)	1,517(9)
C(4)-H(4A)	0,9600
C(4)-H(4B)	0,9600
C(4)-H(4C)	0,9600
C(5)-C(6)	1,379(9)
C(5)-H(5)	0,9300
C(6)-C(7)	1,378(8)
C(6)-H(6)	0,9300
C(8)-C(11)	1,493(7)
C(8)-C(9)	1,496(7)
C(8)-H(8)	0,9800
C(9)-H(9A)	0,9700
C(9)-H(9B)	0,9700
C(10)-C(12)	1,513(6)
C(10)-C(15)	1,514(7)
C(10)-C(11)	1,526(6)
C(11)-H(11 A)	0,9700
C(11)-H(11B)	0,9700
C(12)-C(13)	1,506(7)
C(12)-H(12A)	0,9700
C(12)-H(12B)	0,9700
C(13)-H(13A)	0,9700
C(13)-H(13B)	0,9700
C(14)-C(15)	1,507(7)
C(14)-H(14A)	0,9700
C(14)-H(14B)	0,9700
C(15)-H(15A)	0,9700
C(15)-H(15B)	0,9700
C(17)-C(19)	1,510(7)
C(17)-C(18)	1,511(7)
C(17)-C(20)	1,523(7)
C(18)-H(18A)	0,9600
C(18)-H(18B)	0,9600
C(18)-H(18C)	0,9600

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 144/196

136/167

C(19)-H(19A)	0,9600
C(19)-H(19B)	0,9600
C(19)-H(19C)	0,9600
C(20)-H(20A)	0,9600
C(20)-H(20B)	0,9600
C(20)-H(20C)	0,9600
0(1 )-S(1 )-0(2)	120,5(3)
0(1 )-S(1 )-0(3)	109,6(2)
O(2)-S(1 )-0(3)	104,1(2)
0(1 )-S(1 )-0(7)	108,8(3)
O(2)-S(1)-C(7)	108,9(3)
O(3)-S(1)-C(7)	103,5(2)
C(16)-N(1 )-0(13)	123,9(5)
C(16)-N(1 )-0(14)	119,6(5)
C(13)-N(1 )-0(14)	113,1(4)
C(8)-O(3)-S(1)	120,5(3)
0(9)-0(4)-0(10)	111,9(4)
0(16)-0(6)-0(17)	121,6(4)
0(2)-0(1)-0(7)	119,8(6)
C(2)-C(1)-H(1)	120,1
C(7)-C(1)-H(1)	120,1
0(3)-0(2)-0(1)	121,7(6)
C(3)-C(2)-H(2)	119,1
C(1)-C(2)-H(2)	119,1
0(5)-0(3)-0(2)	117,3(7)
0(5)-0(3)-0(4)	122,4(7)
0(2)-0(3)-0(4)	120,2(7)
C(3)-C(4)-H(4A)	109,5
C(3)-C(4)-H(4B)	109,5
H(4A)-C(4)-H(4B)	109,5
C(3)-C(4)-H(4C)	109,5
H(4A)-C(4)-H(4C)	109,5
H(4B)-C(4)-H(4C)	109,5
0(3)-0(5)-0(6)	122,9(7)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 145/196

137/167

C(3)-C(5)-H(5)	118,5
C(6)-C(5)-H(5)	118,5
C(7)-C(6)-C(5)	119,2(6)
C(7)-C(6)-H(6)	120,4
C(5)-C(6)-H(6)	120,4
C(6)-C(7)-C(1)	119,0(6)
C(6)-C(7)-S(1)	119,2(5)
C(1)-C(7)-S(1)	121,8(5)
O(3)-C(8)-C(11)	108,0(5)
O(3)-C(8)-C(9)	111,9(5)
C(11)-C(8)-C(9)	102,9(5)
O(3)-C(8)-H(8)	111,3
C(11)-C(8)-H(8)	111,3
C(9)-C(8)-H(8)	111,3
O(4)-C(9)-C(8)	108,5(5)
O(4)-C(9)-H(9A)	110,0
C(8)-C(9)-H(9A)	110,0
O(4)-C(9)-H(9B)	110,0
C(8)-C(9)-H(9B)	110,0
H(9A)-C(9)-H(9B)	108,4
O(4)-C(10)-C(12)	107,8(4)
O(4)-C(10)-C(15)	108,5(4)
C(12)-C(10)-C(15)	109,0(4)
O(4)-C(10)-C(11)	103,8(4)
C(12)-C(10)-C(11)	112,8(4)
C(15)-C(10)-C(11)	114,5(4)
C(8)-C(11)-C(10)	105,0(4)
C(8)-C(11)-H(11 A)	110,8
C(10)-C(11)-H(11 A)	110,8
C(8)-C(11)-H(11B)	110,8
C(10)-C(11)-H(11B)	110,8
H(11 A)-C(11)-H(11B)	108,8
C(13)-C(12)-C(10)	112,7(4)
C(13)-C(12)-H(12A)	109,0

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 146/196

138/167

C(10)-C(12)-H(12A)	109,0
C(13)-C(12)-H(12B)	109,0
C(10)-C(12)-H(12B)	109,0
H(12A)-C(12)-H(12B)	107,8
N(1 )-C(13)-C(12)	110,4(4)
N(1)-C(13)-H(13A)	109,6
C(12)-C(13)-H(13A)	109,6
N(1)-C(13)-H(13B)	109,6
C(12)-C(13)-H(13B)	109,6
H(13A)-C(13)-H(13B)	108,1
N(1 )-C(14)-C(15)	110,0(4)
N(1)-C(14)-H(14A)	109,7
C(15)-C(14)-H(14A)	109,7
N(1)-C(14)-H(14B)	109,7
C(15)-C(14)-H(14B)	109,7
H(14A)-C(14)-H(14B)	108,2
C(14)-C(15)-C(10)	112,5(4)
C(14)-C(15)-H(15A)	109,1
C(10)-C(15)-H(15A)	109,1
C(14)-C(15)-H(15B)	109,1
C(10)-C(15)-H(15B)	109,1
H(15A)-C(15)-H(15B)	107,8
O(5)-C(16)-0(6)	124,1(5)
0(5)-0(16)-N(1)	123,9(5)
0(6)-0(16)-N(1)	112,0(5)
0(6)-0(17)-0(19)	102,6(4)
0(6)-0(17)-0(18)	111,3(4)
0(19)-0(17)-0(18)	111,5(5)
0(6)-0(17)-0(20)	109,3(4)
0(19)-0(17)-0(20)	110,0(5)
0(18)-0(17)-0(20)	111,8(5)
0(17)-0(18)-H(18A)	109,5
C(17)-0(18)-H(18B)	109,5
H(18A)-C(18)-H(18B)	109,5

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 147/196

139/167

C(17)-C(18)-H(18C)	109,5
H(18A)-C(18)-H(18C)	109,5
H(18B)-C(18)-H(18C)	109,5
C(17)-C(19)-H(19A)	109,5
C(17)-C(19)-H(19B)	109,5
H(19A)-C(19)-H(19B)	109,5
C(17)-C(19)-H(19C)	109,5
H(19A)-C(19)-H(19C)	109,5
H(19B)-C(19)-H(19C)	109,5
C(17)-C(20)-H(20A)	109,5
C(17)-C(20)-H(20B)	109,5
H(20A)-C(20)-H(20B)	109,5
C(17)-C(20)-H(20C)	109,5
H(20A)-C(20)-H(20C)	109,5
H(20B)-C(20)-H(20C)	109,5
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes. Tabela 9. Parâmetros de deslocamento anisotróoico (Á2 x 103) oara
C31. 0 exoonente de fator de deslocamento anisotróoico toma a for-
ma: -2iT2[h2 a*2U11 + ...	4- 2 h k a* b* U12]·

	U11	U22	U33	U23	U13	U12
S(1)	86(1)	94(1)	66(1)	-7(1)	4(1)	3(1)
N(1)	48(3)	88(3)	59(3)	3(3)	-3(2)	-14(2)
0(1)	117(4)	94(3)	84(3)	-29(2)	3(2)	-13(3)
0(2)	74(3)	141(4)	105(3)	13(3)	12(2)	20(3)
0(3)	78(3)	83(3)	63(3)	2(2)	-3(2)	-4(2)
0(4)	113(3)	60(2)	66(3)	2(2)	-17(2)	26(2)
0(5)	52(3)	150(4)	83(3)	-3(2)	-5(2)	-27(3)
0(6)	50(2)	87(2)	63(3)	7(2)	7(2)	-2(2)
0(1)	81(4)	98(5)	56(4)	-1(3)	-8(3)	-19(4)
0(2)	92(5)	112(6)	61(4)	6(4)	-22(3)	1(5)
0(3)	139(8)	89(5)	66(5)	0(4)	-19(4)	-22(5)
0(4)	229(11)	99(6)	148(7)	36(5)	-64(7)	-15(6)
0(5)	122(7)	109(6)	102(5)	-2(4)	-29(5)	-43(5)

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 148/196

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	u11	U22	U33	U23	U13	U12
C(6)	85(5)	103(5)	90(5)	-6(4)	-18(3)	-18(4)
C(7)	68(4)	94(4)	48(3)	-9(3)	-4(3)	-9(3)
C(8)	72(4)	75(4)	69(4)	-9(3)	-4(3)	-7(4)
C(9)	125(6)	116(5)	69(5)	-6(4)	-17(4)	45(5)
C(10)	57(4)	53(3)	57(3)	8(3)	1(2)	7(3)
C(11)	94(5)	47(3)	80(5)	-7(3)	14(3)	0(3)
C(12)	44(3)	65(3)	75(4)	4(3)	1(2)	-3(3)
C(13)	47(3)	85(4)	68(4)	-4(3)	1(2)	4(3)
C(14)	69(4)	94(4)	65(4)	1(3)	10(3)	-27(3)
C(15)	52(4)	80(4)	64(4)	11(3)	12(3)	0(3)
C(16)	50(4)	66(4)	67(4)	-6(3)	4(3)	-9(3)
C(17)	67(4)	71(4)	59(4)	4(3)	3(3)	0(3)
C(18)	117(6)	88(4)	82(5)	-13(3)	-10(4)	-3(4)
C(19)	89(5)	110(5)	98(5)	15(4)	33(4)	-4(4)
C(20)	97(5)	76(4)	105(5)	-1(3)	-2(4)	22(4)

Etapa 3. Síntese de terc-butil (3S)-3-hidróxi-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (C32) e terc-butil (3R)-3-hidróxi-1oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C33).

[00345] Boro-hidreto de sódio (445 mg, 11,8 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 Ό de terc-butil 3-oxo-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano8-carboxilato (1,50 g, 5,88 mmol) em metanol (59 mL) e a mistura de reação foi agitada a 23 Ό durante 2 horas. Após re moção de solvente em vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de C32 e C33 como um óleo incolor. Produção de produto racêmico: 1,45 g, 5,63 mmol, 96%. GCMS m/z 257,1 [M⁺], ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 4,54-4,48 (br m, 1H), 3,93 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,2, 4,3 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,67-3,53 (br m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H),

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 149/196

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1,97 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 6,2 Hz, 1H), 1,89-1,48 (m, 6H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água), 1,46 (s, 9H). [00346] Uma porção deste material racêmico (1,30 g, 5,05 mmol) foi separada em seus enantiômeros de componente por meio de cromatografia de fluido supercrítica [Coluna: Phenomenex Lux Amilose-1, 5 pm; Fase móvel: 85:15 de dióxido de carbono / (metanol contendo 0,2% de hidróxido de amônio)]. O produto de primeira eluição, obtido como uma goma que exibiu uma rotação negativa (-), foi designado como C32. Produção: 650 mg, 2,53 mmol, 50% para a separação. O produto de segunda eluição, obtido como um sólido que exibiu uma rotação positiva (+), foi designado como C33. Produção: 620 mg, 2,41 mmol, 48% para a separação. As estereoquímicas abslutas indicadas de C32 e C33 foram atribuídas sobre a base de conversão de C32 para C30 (veja etapa 4).

Etapa 4. Síntese alternada de terc-butil (3S)-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]óxi}-1 - oxa- 8- azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C30).

[00347] Cloreto de p-toluenossulfonila (244 mg, 1,28 mmol) foi adicionado a uma solução de C32 (300 mg, 1,17 mmol) em diclorometano (12 mL). 4-(Dimetilamino)piridina (285 mg, 2,33 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Após adição de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e purificadas por meio de cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 10% a 55% de acetato de etila em heptano). O produto foi obtido como uma goma que exibiu uma rotação positiva (+). Produção: 426 mg, 1,04 mmol, 89%. LCMS m/z412,5 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,10-5,03 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,98 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,4, 2,0 Hz, 1H), 1,90 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,6, 6,4 Hz, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,59-1,45 (m, 3H),

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1,42 (s, 9H). Esta amostra, derivada de C32, foi estabilizada quando possuindo a estereoquímica absoluta indicada por meio de comparação de sua rotação óptica com aquela da amostra C30 sintetizada na etapa 2 acima.

Etapa 5. Síntese de terc-butil (3R)-3-(4-fluorch1H-pirazol-1-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano- 8- carboxilato (C34).

[00348] A uma solução de C30 (222 mg, 0,539 mmol) em N,Ndimetilformamida (3 mL) foram adicionados carbonato de césio (528 mg, 1,62 mmol) e 4-fluoro-1 H-pirazol (69,6 mg, 0,809 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida a 50 O durante 3 horas, em que ela foi dil uída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em vácuo, e purificadas por meio de cromatografia sobre sílicagel (Gradiente: 10% a 65% de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto como um óleo incolor. Produção: 148 mg, 0,455 mmol, 84%. LCMS m/z 326,4 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,15 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,0, 6,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,2, 4,7 Hz, 1 H), 3,68-3,56 (br m, 2H), 3,373,26 (m, 2H), 2,28 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 8,6 Hz, 1H), 2,17 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,5, 5,3 Hz, 1H), 1,80-1,59 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).

Etapa 6. Síntese de (3R)-3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-1-oxa-8azaespiro[4,5]decano, sal de trifluoroacetato (C35).

[00349] Ácido trifluoroacético (0,71 mL) foi adicionado a uma solução aOOde C34 (200 mg, 0,615 mmol) em diclorometano (6,2 mL), e a mistura de reação foi agitada a 0 Ό durante 35 m inutos. Ela foi em seguida concentrada em vácuo, e azeotropada repetidamente com heptano (3x10 mL) para fornecer 0 produto como um óleo. Este mate

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143/167 rial foi levado diretamente na etapa seguinte. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3), derivado da reação usando C34 que foi realizado sobre escala similar: δ 8,2-7,9 (br s, 2H), 7,48 (br d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,45 (br d, J =

4,7 Hz, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,23 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,6, 5,9 Hz, 1H), 3,47-3,30 (br m, 4H), 2,44 (dd, metade do padrão ABX, J= 14,1, 8,2 Hz, 1H), 2,27 (dd, metade do padrão ABX, J = 14,1, 4,7 Hz, 1H), 2,12-1,93 (m, 4H).

Etapa 7. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il (3R)-3-(4-fluoro1H-pirazol- /-/7)- 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (12).

[00350] Uma solução de C35 (da etapa anterior; <0,615 mmol) e trietilamina (0,62 g, 6,1 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi agitada durante 15 minutos aOO. Adição de C12 (solução de reação em acetonitrila, contendo 0,80 mmol) à solução fria foi efetuada lentamente durante 20 minutos, e a agitação foi continuada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida aquecida para a temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. Após remoção de voláteis em vácuo, 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado sequencialmente com ácido hidroclórico a 1 M, solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi em seguida secada, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 60% de acetato de etila em heptano), seguida por HPLC de fase reversa (Waters Sunfire C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 50% a 100% de B) forneceu 0 produto. Produção: 47,4 mg, 0,113 mmol, 18% durante duas etapas. LCMS m/z

420,5 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,82-5,70 (m, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,234,12 (m, 2H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,48-3,33 (m, 2H), 2,31 (dd, metade

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144/167 do padrão ABX, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,93-1,84 (br m, 1H), 1,83-1,54 (m, 3H).

Exemplo 13

1-(([(3R)-3-(4-Fluoro- IH-pirazol- 1-il)- 1-oxa-8-azaespirol4,5]dec-8il]carbonil)óxi)pirrolidina-2,5-diona (13) [00351] A uma solução agitada de C35 (71 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (6 mL) foram adicionados carbonato de Ν,Ν’dissuccinimidila (84,8 mg, 0,331 mmol) e 4-metilmorfolina (0,395 mL, 3,59 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em que água foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido hidroclórico (1 M; 20 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 75% de acetato de etila em heptano) forneceu o produto como um sólido. Produção: 53 mg, 0,145 mmol, 69%. LCMS m/z 367,4 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 7,37 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,17 (dd, metade do padrão ABX, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, metade do padrão ABX, J= 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,98-3,77 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 2H), 2,81 (s, 4H), 2,31 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 2,24 (dd, metade do padrão ABX, J = 13,7, 5,1 Hz, 1H), 1,93-1,62 (m, 4H). Exemplo 14

1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-il 2-([6-(difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7azaespiro[3,5]no nano- 7- carboxilato (14)

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145/167

C36

Etapa 1. Síntese de 6-(difluorometil)piridin-3-ol (C36).

[00352] 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (537 mg, 2,11 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (141 mg, 0,193 mmol), e acetato de potássio (377 mg, 3,84 mmol) foram adicionados a uma solução a 30 Ό de 5-bromo-2(difluorometil)piridina (400 mg, 1,92 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). Após a mistura de reação ser desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos, ela foi agitada durante 18 horas a 115 O, em que ela foi filtrada. Concentração do filtrado forneceu um sólido preto (1,17 g), que foi dividido em duas porções durante adição do próximo reagente. Uma porção deste material (870 mg, <1,43 mmol) foi dissolvida em uma mistura de tetra-hidrofurano (10 mL) e água (10 mL) e tratada com peróxido de hidrogênio (30% de solução aquosa; 487 mg, 4,29 mmol) a 28 Ό. A mistura de reação foi agitada dura nte 15 horas a 28 Ό, em que ela foi combinada com a mistura de reação da segunda porção, e o oxidante foi saciado por meio de adição de solução de sulfito de sódio aquoso saturado (5 mL) (até a mistura resultante testada negativa com papel teste de amido de iodeto de potássio). A mistura

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146/167 resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. Cromatografia de sílica-gel (Gradiente: 0% a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido branco. Produção: 148 mg, 1,02 mmol, 53%. LCMS m/z

145,9 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (t, Jhf =

55,7 Hz, 1H).

Etapa 2. Síntese de terc-butil 2-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (C37).

[00353] A uma mistura a 0 G de terc-butil 2-hidróxi-7azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato (50 mg, 0,21 mmol), C36 (39,1 mg, 0,269 mmol), e trifenilfosfina (109 mg, 0,416 mmol) em tetrahidrofurano (1,5 mL) foi adicionado di-isopropil azodicarboxilato (83,8 mg, 0,414 mmol) de uma maneira gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a 28 G durante 15 horas. Ela foi em seguida diretamente purificada por meio de cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica-gel (Eluente: 3:1 de éter de petróleo / acetato de etila), fornecendo 0 produto como uma goma amarela (100 mg), que por análise de ¹H RMN foi contaminada com material derivado de di-isopropil azodicarboxilato. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto somente: δ 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,61 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,42-3,36 (m 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 4H, assumidos; parcialmente obscuros por pico de água), 1,46 (s, 9H).

Etapa 3. Síntese de 2-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]óxi}-7azaespiro[3,5]nonano, sal de trifluoroacetato (C38).

[00354] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução a 0 G de C37 (250 mg, 0,679 mmol) em diclorometano (4 mL). A mistu

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147/167 ra de reação foi agitada a 10 Ό durante 1 hora, em que ela foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo amarelo. Uma porção deste material foi levada diretamente para a etapa seguinte. LCMS m/z268,9 [M+H]⁺.

Etapa 4. Síntese de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 2-{[& (difluorometil)piridin-3-il]óxi}- 7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (14). [00355] Trietilamina (0,170 mL, 1,22 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução aO Ode C38 (da etapa anterior; <0,408 mmol) em acetonitrila (3 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0 Ό. Uma solução de C12 (solução de reação em acetonitrila contendo 1,07 mmol) foi adicionada sob resfriamento por gelo, e a mistura de reação foi deixada agitar a 10 Ό durante 18 horas. Após o solvente ser removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 pm; Fase móvel A: 0,225% de ácido fórmico em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 55% a 75% de B) para fornecer o produto como um sólido branco. Produção:

74,9 mg, 0,162 mmol, 40% durante duas etapas. LCMS m/z 463,2 [M+H]⁺. ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,62 (t, Jhf = 55,7 Hz, 1H), 5,76 (septet, J = 6,2 Hz, 1H), 4,83-4,74 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 4H).

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Tabela 10· Método de Preparação, Estrutura, e Dados Fisicoquímicos para os Exemplos 15 a 53·

Exemplo Método de

Número Preparação;

Materiais de partida não comerciais

Estrutura

Exemplo 2¹;

P1

Exemplo 3;

P1

Exemplo 3;

P1

Exemplo 3;

P1

Exemplo 3;

P1

¹H RMN (400 MHz, CDCh) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]⁺ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]⁺ (a menos que de outro modo indicado) 7,36-7,23 (m, 5H), 5,75 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,36-3,21 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H); 440,9

3,18 minutos²; 510

2,77 minutos³; 459

3,20 minutos³; 467

3,04 minutos²; 448

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Exemplo Método de

Número Preparação;

Materiais de partida não comerciais

Estrutura

Exemplo 3;

P1

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]⁺ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]⁺ (a menos que de outro modo indicado) 3,00 minutos⁴; 443

Exemplo 3;

P1

Exemplo 4⁵;

P1

2,80 minutos²; 442

2,74 minutos²; 430

Exemplo 3;

P1

2,67 minutos²; 435

Exemplo 3;

P1

2,75 minutos²; 407

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Exemplo Método de

Número Preparação;

Materiais de partida não comerciais

Estrutura

Exemplo 15⁶; P1

Exemplo 7⁷;

P1

Exemplo 1⁵;

P1

Exemplo 1⁸;

P1

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]⁺ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]⁺ (a menos que de outro modo indicado) 7,31-7,23 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 7,01 (dd, J = 8,3, 8,1 Hz, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,773,70 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,6-1,40 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 406,1 ¹H RMN (400 MHz, CD₃OD) δ

8.74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,728,69 (m, 1H), 8,67 (d, J = 2,6

Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,46-3,22 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de solvente), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,81 (s, 4H), 2,21-2,00 (br m, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H); ____________390,2____________

5.75 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 5,0, 4,5 Hz, 2H), 3,36-3,21 (m, 4H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,09-

2,00 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 3H), 1,441,35 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,89-0,82 (m, 1H); 483,1

5,75 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,92-3,74 (m, 5H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,37-3,22 (m, 4H), 3,13 (dd, metade de padrão ABX, J = 15,0, 8,4 Hz, 1H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,97 (dd, metade de padrão ABX, J=15,0, 2,6 Hz, 1H), 2,08-1,98 (brm, 2H), 1,921,84 (brm, 1H), 1,70-1,45 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,42-1,30 (m, 1H); 513,2

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1H RMN (400 MHz, CDCh) δ; Espectro de Massa, ion observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
29	Exemplo 48; P1	c°: N o=s= c	CX 0 Υλ Γ-νΛ0'νΥ χγ 0 3	4,03-3,89 (m, 2H), 3,89-3,73 (m, 4H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 3H), 3,14-3,05 (m, 2H), 3,14 (dd, metade de padrão ABX, J = 14,5, 8,4 Hz, 1H), 2,97 (dd, metade de padrão ABX, J=15,0, 2,6 Hz, 1H), 2,83 (s, 4H), 2,11-1,99 (br m, 2H), 1,92-1,84 (br m, 1H), 1,77-1,50 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,41 -1,30 (m, 1H); 460,0
30	Exemplo 79; P1	ô N O=S= NY Vr	ex 0 Υλ r^N^o^V \Y 0 3 \l	9,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,72-8,69 (m, 1H), 4,02-3,91 (br m, 1H), 3,91-3,78 (m, 3H), 3,46-3,14 (m, 6H), 2,83 (s, 4H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,74-1,5 (m, 2H, assumido; parcialmente obscure- cido por pico de água); 440,1
31	Exemplo 19; P1	rt N O=S=C nY	O CF3 11 i J Ή O CF3 )	9,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,72-8,68 (m, 1H), 5,76 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 2H), 3,42-3,15 (m, 6H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 493,2
32	Exemplo 1; P2	0 cf3 HN z0	7,88 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, metade de padrão ABX, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, metade de padrão ABX, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 5,79-5,69 (m, 1H), 4,64 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03-3,92 (brm, 1H), 3,89-3,71 (m, 3H), 3,54 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,40-3,24 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,77-1,41 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 490,9

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
33	Exemplo 1; C4	A A3	7,89 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, metade de padrão ABX, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, metade de padrão ABX, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 5,80-5,68 (m, 1H), 4,78 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02-3,91 (brm, 1H), 3,89-3,70 (m, 3H), 3,54 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H), 3,41-3,22 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 1H), 1,78-1,40 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 490,9
Ck	In kJ
A-° Ò
34	Exemplo 5; C3	ο°ΥΆ οΓνΛο·ν? /o HA,o ò	7,91-7,86 (m, 2H), 7,63 (brdd, metade de padrão ABX, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 7,56 (brdd, metade de padrão ABX, J = 8,0, 7,0 Hz, 2H), 4,63 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02-3,93 (brm, 1H), 3,91-3,81 (brm, 1H), 3,84 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 1H), 3,813,72 (brm, 1H), 3,54 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1H), 3,48-3,35 (br m, 1H), 3,35-3,23 (brm, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,99 (dd, metade de padrão ABX, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,66-1,51 (m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 437,9
35	Exemplo 710; P4	Ck	0 Υά (^νΛο-νΥ 0 D	4,75-4,65 (m, 1H), 4,00-3,75 (br m, 2H), 3,97 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,9, 7,7 Hz, 1H), 3,82 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,54-3,22 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,09 (dd, metade de padrão ABX, J = 13,2, 9,2 Hz, 1H), 1,94-1,71 (m, 4H), 1,7-1,5 (m, 1H, assumido; obscurecido por pico de água), 1,15-1,03 (m, 1H), 0,75-0,67 (m, 2H), 0,40-0,34 (m, 2H); LCMS m/z 452,3 [M+Na+]

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
36	Exemplo 110; P4		o cf3 X I 3 Ή 0 CF3 )	5,75 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,46-3,25 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 (dd, J=13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,84- 1,69 (m, 4H), 1,55-1,43 (m, 1H), 1,15-1,03 (m, 1H), 0,75- 0,68 (m, 2H), 0,41-0,34 (m, 2H); LCMS m/z 505,2 [M+Na+]
37	P511	o cf3 X I ó 0 CF3 -N 0 %	5,75 (septeto, J = 6,1 Hz, 1H), 4,72-4,61 (m, 1H), 3,97-3,69 (m, 5H), 3,45-3,24 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 3H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,55-1,42 (m, 1H); 483,2
38	P511	'X	0 cf3 X I 3 ^N 0 CF3 )	5,75 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (dd, metade de padrão ABX, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,74 (dd, metade de padrão ABX, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,32-2,17 (m, 1H), 2,08 (dd, metade de padrão ABX, J = 13,3, 8,8 Hz, 1H), 1,82-1,70 (m, 4H), 1,571,43 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 485,2
39	P511	O cf3 ^0MAOACF3 -N xO °V	5,75 (septeto, J = 6,1 Hz, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,45-3,24 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,08 (dd, metade de padrão ABX, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,86-1,69 (m, 4H), 1,57-1,42 (m, 1H), 1,211,14 (m, 2H), 1,03-0,96 (m, 2H); 469,2

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 162/196

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
40	P511	o cf3 ^j^jNAO^CF3 -N zO 5-S ° ys	7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,74 (septe- to, J = 6,3 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 3,96-3,73 (m, 4H), 3,42-3,22 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,04 (dd, J=13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,82-1,67 (m, 3H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,65 (dd, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 1,53-1,39 (m, 1H); 512,2
41	P511	o cf3 u i 0 CF3 -N ,o o<-0	5,75 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,92-3,76 (m, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,08 (dd, J=13,0, 9,0 Hz, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 3H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 1H); 497,2
42	P511	O cf3 ^^nAoAcf3 -N zO	7,43-7,36 (m, 5H), 5,74 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,84-3,67 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,40-3,19 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,74-1,53 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,55 (dd, metade de padrão ABX, J = 13,0, 7,5 Hz, 1H), 1,44-1,29 (m, 1H); LCMS m/z 541,2 [M+Na+]
43	P612	cr 0 Υά 0 'N^o ° >	4,74-4,63 (m, 1H), 4,01-3,76 (br m, 2H), 3,97 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,7, 7,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, metade de padrão ABX, J= 10,1,5,3 Hz, 1H), 3,54-3,23 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,83 (brs, 4H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,09 (dd, J=13,2, 8,8 Hz, 1H), 1,96-1,70 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H), 1,04-0,94 (m, 2H); LCMS m/z438,1 [M+Na+]

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 163/196

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1H RMN (400 MHz, CDCh) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
44	P612	CT 0 Υά r^N^o^V - v ,	4,71 -4,62 (m, 1H), 4,00-3,77 (br m, 2H), 3,97 (dd, metade de padrão ABX, J = 10,0, 7,5 Hz, 1H), 3,81 (dd, metade de padrão ABX, J=10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,54-3,23 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,83 (brs, 4H), 2,78 (dd, metade de padrão ABX, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,74 (dd, metade de padrão ABX, J = 14, 6 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 13,3, 8,8 Hz, 1H), 1,95-1,73 (m, 4H), 1,7-1,52 (m, 1H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 432,3
45	P612	CT 0 ΥΆ n [^νΛο·νΫ ° >s	7,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 3,97-3,72 (br m, 2H), 3,92 (dd, metade de padrão ABX, J = 10,6, 7,5 Hz, 1H), 3,76 (dd, metade de padrão ABX, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 3,50-3,17 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (br s, 4H), 2,02 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H), 1,91-1,69 (m, 3H), 1,69-1,47 (m, 2H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 459,1
46	P612	cx 0 Υά o -N 0 cr\_O	4,68-4,58 (m, 1H), 4,00-3,75 (br m, 2H), 3,96 (dd, metade de padrão ABX, J = 10,1,7,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,53-3,24 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,83 (br s, 7H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,09 (dd, J= 13,2, 8,8 Hz, 1H), 2,04-1,72 (m, 8H), 1,691,52 (m, 1H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água); LCMS m/z466,3 [M+Na+]

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 164/196

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1Η RMN (400 MHz, CDCh) δ; Espectro de Massa, ion observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
47	P612	CX 0 Υά °	7,44-7,36 (m, 5H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,93-3,66 (m, 2H), 3,59 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,8, 7,3 Hz, 1H), 3,53 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 3,48-3,16 (m, 2H), 2,82 (br s, 4H), 2,73 (s, 3H), 1,85-1,37 (m, 6H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); LCMS m/z 488,3 [M+Na+]
48	P612	CT 0 Υλ z° Yj O -N O	4,71-4,61 (m, 1H), 4,00-3,68 (m, 5H), 3,52-3,21 (m, 2H), 2,83 (s, 7H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,93-1,51 (m, 5H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 430,3
49	Exemplo 113; P3	O cf3 °O ° CF3 ocf3	7,35 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,18 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 5,77 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 8,0,8,0 Hz, 1H), 3,93-3,82 (m, 2H), 3,81 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,8, 8,3 Hz, 1H), 1,89-1,59 (m, 5H); 496,2
50	Exemplo 713; P3	Ok ° Υλ „ !^ΝΛΟ·ΝΥ ζ°Υγ θ OCF3	7,35 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,18 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 4,00-3,91 (br m, 1H), 3,90-3,82 (br m, 1H), 3,80 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,48-3,33 (m, 1H), 2,83 (s, 4H), 2,30 (dd, J= 12,8, 8,3 Hz, 1H), 1,93-1,65 (m, 5H); 443,2

Petição 870190063603, de 08/07/2019, pág. 165/196

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Exemplo Número	Método de Preparação; Materiais de partida não comerciais	Estrutura	1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ; Espectro de Massa, íon observado m/z [M+H]+ ou Tempo de retenção por HPLC; Espectro de Massa m/z [M+H]+ (a menos que de outro modo indicado)
51	P612	cx 0 Υλ r^N^O^V o '	5,24-5,13 (m, 1H), 3,99-3,74 (br m, 2H), 3,96 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,9, 7,7 Hz, 1H), 3,78 (dd, metade de padrão ABX, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 3,55-3,26 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,82 (s, 4H), 2,11 (dd, J = 13,2, 8,8 Hz, 1H), 1,95-1,76 (m, 3H), 1,72 (dd, J=13,2, 7,5 Hz, 1H), 1,67-1,53 (m, 1H, assumido; amplamente obscurecido por pico de água), 1,30 (s, 9H); 396,3
52	P511	o cf3 JL 1 o CF3 oJ j ó —N / o' '	5,75 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H), 5,24-5,13 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 3,47-3,27 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,10 (dd, J=13,6, 9,0 Hz, 1H), 1,83-1,65 (m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,29 (s, 9H); 449,3
53	Exemplo 7; C38	O. ° ΥΛ 7 * Ft	8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5,3,0 Hz, 1H), 6,61 (t, Jhf=55,7 Hz, 1 H), 4,82-4,73 (m, 1H), 3,66-3,39 (m, 4H), 2,82 (s, 4H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,081,99 (m, 2H), 1,81-1,65 (br m, 4H, assumido; parcialmente obscurecido por pico de água); 410,2

[00356] 1 .0 terc-butil 4-benzil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-

9-carboxilato requisitado foi sintetizado de P1 por meio de alquilação mediada por carbonato com benzil brometo.

[00357] 2. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge

C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,0375% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,01875% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 1% a 5% de B durante 0,6 minuto; 5% a 100% de B durante 3,4 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.

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158/167 [00358] 3. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge

C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,0375% de ácido trifluoroacético em água; Fase móvel B: 0,01875% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente: 10% a 100% de B durante 4,0 minutos; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.

[00359] 4. Condições para HPLC analítica. Coluna: Waters XBridge

C18, 2,1 x 50 mm, 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 5% de B durante 0,5 minuto; 5% a 100% de B durante 2,9 minutos; 100% de B durante 0,8 minuto; Taxa de fluxo: 0,8 mL/minuto.

[00360] 5. Cloreto de c/s-2-etilciclopropanossulfonila pode ser preparado da seguinte maneira: propan-2-il c/s-2etenilciclopropanossulfonato pode ser sintetizado de butadiene usando o método descrito por R. Pellicciari et al., J. Med Chem. 2007, 50, 4630-4641. Hidrogenação fornece propan-2-il c/s-2etilciclopropanossulfonato, que é então tratado com iodeto de sódio em acetona em temperatura elevada para dar origem a cis-2etilciclopropanossulfonato de sódio. Tratamento deste material com cloreto de tionila dá origem ao cloreto de c/s-2etilciclopropanossulfonila requisitado.

[00361] 6. Neste caso, 1 -hidroxipirrolidina-2,5-diona foi usado em lugar de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol na etapa final, e 4(dimetilamino)piridina foi usado para a mistura de reação.

[00362] 7. Reação de P1 com 2-(bromometila)pirazina e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina deu origem a terc-butil 4-(pirazin-2-ilmetil)-1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato; subsequente desproteção com ácido trifluoroacético forneceu 4-(pirazin-2-ilmetil)-1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano, sal de trifluoroacetato.

[00363] 8. Reação de P1 com cloreto de tetra-hidro-2H-piran-2ilmetanossulfonila na presença de trietilamina e 4

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159/167 (dimetilamino)piridina, seguida por desproteção usando ácido trifluoroacético, deu origem a 4-[(tetra-hidro-2H-piran-2-ilmetil)sulfonil]-1-oxa4,9-diazaspiro[5.5]undecano requisitado, sal de trifluoroacetato.

[00364] 9. Cloreto de pirazina-2-sulfonila (preparado de pirazina2(1/7)-tiona usando o método de S. W. Wright et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 1080-1084) foi reagido com P1 para fornecer terc-butil 4(pirazin-2-ilsulfonil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato.

Subsequente desproteção com ácido trifluoroacético deu origem a 4(pirazin-2-ilsulfonil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano, sal de trifluoroacetato.

[00365] 10. Composto P4 foi convertido em 1 -ciclopropil-AZ-metil-A/[(3fí)-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-il]metanossulfonamida, sal de trifluoroacetato usando o método geral descrito na Preparação P5 para a síntese de C9.

[00366] 11. Este exemplo foi sintetizado por meio de reação de P5 com o apropriado cloreto de sulfonila ou cloreto de acila, na presença de trietilamina.

[00367] 12. Este exemplo foi sintetizado por meio de reação de P6 com o apropriado cloreto de sulfonila ou cloreto de acila, na presença de trietilamina.

[00368] 13. Reação de P3 com 3-bromofenil trifluorometil éter na presença de iodeto de níquel(ll), zinco, 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina, e piridina forneceu terc-butil 3-[3-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato, que foi desprotegido com ácido trifluoroacético para dar origem ao 3-[3-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-8azaspiro[4.5]decano requisitado, sal de trifluoroacetato.

Exemplo AA: Ensaio Enzimático de MAGL [00369] Avaliação de inibição de MAGL utiliza Monoacilglicerol Lipase recombinante humana e o substrato fluorogênico araquidonato de 7-hidroxicumarinila (7-HCA, Biomol ST-502). 400 nL de um com

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160/167 posto teste em concentração decrescente (variando de 150 μΜ até 1,5 nM) foi manchado em uma placa traseira de 384 cavidades (PerkinEImer, 6007279) usando um Labcyte Echo, seguido pela adição de 10 μΙ_ de enzima MAGL em tampão de ensaio (HEPES a 50 mM, pH 7,4, NaCI a 100 mM, MgCL a 5 mM, 0,1% de Triton X-100 e 25% de glicerina). Um volume igual de 7-HCA em tampão de ensaio com 10% de DMSO foi adicionado ou imediatamente (T = 0 min) ou após uma incubação de 30 minutos (T = 30 min) para inicir a reação. A concentração final de enzima MAGL foi de 88 pM e o substrato 7-HCA foi de 5 μΜ. Após estas diluições, a concentração final do composto teste variou de 3 μΜ a 0,03 nM. A reação foi deixda progredir durante 60 minutos, após o que a placa foi lida em um Ex/Em de 340/465. Inibições percentuais foram calculadas com base nas aquividades de controle não contendo nenhum composto (0% de inibição de controle) e um composto de controle (por exemplo, um inibidor de MAGL cuja atividade é conhecida ou foi previamente reportada na literatura, tal como aquela com cerca de 100% de inibição de controle). Valores IC50 foram gerados com base em um modelo de ajuste de quatro parâmetros usando 0 software ABASE de IDBS. Veja, por exemplo, Wang, Y. et al., A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible com Inhibitor Screening, Assay and Drug Development Technologies, 2008, Vol. 6 (3) pp 387-393 (reportando um ensaio mensurando a atividade de MAGL).

[00370] Para mensurar a inativação de MAGL, 0 mesmo protocolo para 0 ensaio de IC50 de inibição de MAGL (T = 0 min) foi realizado com os dados coletados a cda minuto para adquirir as curvas de progresso da enzima em concentrações decrescentes de Composto. Os valores K_Obs foram calculados a partir destes dados e as relações de kinact/Ki foram determinadas a partir de um plote de valores K_Obs vs. concentrações do composto.

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Tabela 11. Dados Biolóqicoscal Data (MAGL IC50, e MAGL kinact/K|) θ

Nome do Composto para os Exemplos 1 a 53·

Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
1	3,09	0,259	543000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(fenilsuIfonil)-1 -oxa-4,9diazaspiro[5,5]undecano-9carboxilato
2	7,94	1,00	85900	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila 4-[(4-fluorofenila) sulfonil]-1-oxa-4,9diazaspiro[5,5]undecano-9carboxilato
3	59,9	8,49	6240	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila 4-(tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil)-1-oxa-4,9diazaspiro[5,5]undecano-9carboxilato
4	204	20,3	2140	1-[({4-[(4-fluorofenila)sulfonil]- 1 -oxa-4,9-diazaspiro [5,5]undec-9il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5diona
5	1480	136	N,D,	1 -{[(4-benzil-1 -oxa-4,9- diazaspiro[5,5]undec-9il)carbonil]óxi}pirrolidina-2,5diona
6	4,39	0,470	188000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila (3fl)-3-[metil (fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8azaspi ro [4,5]decan o-8carboxilato
7	214	15,6	8060	/V-[(3fl)-8-{[(2,5dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon il}-1 -oxa-8azaspiro [4,5]dec-3-il]-/Vmetilbenzenossulfonamida

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Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
8	35,0	3,29	15700	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ila 2-benzoil-2,8diazaspiro[4,5]decano-8carboxilato
9	760	57,4	N,D,	1-{[(2-benzoil-2,8- diazaspiro[4,5]dec-8-il) carbonil] óxi} pirrolidina-2,5-diona
10	637	80,6	N,D,	4-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon il}-1 -oxa-8azaspiro [4,5]dec-3il)benzonitrila
11	17,6	2,46	9710	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-(4-cianofenila)-1-oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
12	57,0	4.90	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il (3fl)-3-(4-fluoro-1 Hpirazol-1 -il)-1 -oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
13	1950	121	N.D.	1-({[(3fl)-3-(4-fluoro-1Hpirazol-1 -il)-1 -oxa-8-azaspiro [4.5] dec-8- il]carbonil}óxi)pirrolidina-2,5diona
14	3,63c	0,942c	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 2-{[6(difluorometila)piridin-3-il]óxi}7-azaspiro[3.5]nonano-7carboxilato
15	55,8	7,86	14400	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-benzil-1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
16	78,5	10,4	9540	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-{[6-(trifluorometila) piridin-3-il]metil}-1 -oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato

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Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
17	67,5	10,5	7720	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(4-fluorobenzil)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecano9-carboxilato
18	90,5	14,0	6280	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-[(2-cianopiridin-3-il) metil]-1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
19	221	28,5	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
20	255	35,0	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-(pirazin-2-ilmetil)-1 -oxa4,9-diazaspiro[5.5]undecano9-carboxilato
21	307	40,5	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(piridin-2-ilmetil)-1 -oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecano- 9-carboxilato
22	454	46,3	N.D.	1-[({4-[(c/s-2etilciclopropil)sulfonil]-1 -oxa4,9-diazaspiro[5.5]undec-9il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5diona
23	432	58,0	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(tetra-hidrofuran-3ilmetil)-1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
24	443	81,9	N.D.	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(2-metilpropil)-1-oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undecano9-carboxilato

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Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
25	1320	158	N.D.	1 -({[4-(4-fluorobenzil)-1 -oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il] carbonil}óxi)pirrolidina-2,5diona
26	>3000	539	N.D.	1 -({[4-(pirazin-2-ilmetil)-1 -oxa- 4,9-diazaspiro[5.5]undec-9-il] carbonil}óxi)pirrolidina-2,5diona, sal de trifluoroacetato
27	6,25	0,679	148000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-[(c/s-2-etilciclopropil) sulfonil]-1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
28	10,3	2,22	99000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-il 4-[(tetra-hidro-2H-piran-2ilmetil)su Ifon il]-1 -oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
29	264	73,6	N.D.	1-[({4-[(tetra-hidro-2H-piran-2ilmetil)su Ifon il]-1 -oxa-4,9diazaspiro[5.5]undec-9il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5diona
30	1540	134	N.D.	1 -({[4-(pirazin-2-ilsu Ifon il)-1 oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undec9-il]carbonil}óxi)pirrolidina-2,5diona
31	20,8	2,26	19800	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 4-(pirazin-2-ilsulfonil)-1oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecano-9carboxilato
32	13,7	1,08	67700	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il (3fl)-3-[(fenilsulfonil) amino]-!-oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato

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Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
33	15,0	1,21	54800	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il (3S)-3- [(fen ilsu If on il)amino]-1 -oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
34	418	52,8	N.D.	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon il}-1 -oxa-8azaspiro [4.5]dec-3il)benzenossulfonamida
35	1380	105	N.D.	1 -ciclopropil-/V-[(3fl)-8-{[(2,5dioxopirrolidin-1 -il)óxi] carbon il}-1 -oxa-8-azaspiro[4.5]dec- 3-il]-/Vmetilmetanossulfonamida
36	37,3	2,79	25200	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il (3fl)-3-{[(ciclopropilmetila) sulfonil](metila)amino}-1 -oxa- 8-azaspiro[4.5]decano-8carboxilato
37	25,8	3,03	22000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-[(ciclobutilsulfonil) (metila)amino]-1-oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
38	22,0	2,19	22600	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-{metil[(2-metilpropil) sulfonil]amino}-1 -oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
39	47,7	4,04	21400	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-[(ciclopropilsulfonil) (metila)amino]-1 -oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
40	22,9	1,43	47700	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-[metil(1,3-tiazol-2ilsu Ifon il)amino]-1 -oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato

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Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
41	12,0	1,25	28000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-{[(ciclobutilmetila) sulfonil] (metila)amino}-1-oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
42	4,93	0,587	69300	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-[(benzilsulfonil)(metila) amino]-1 -oxa-8-azaspiro[4.5] decano-8-carboxilato
43	2720	225	N.D.	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon ii}-1 -oxa-8azaspiro[4.5]dec-3-il)-/V-metilciclopropanossulfonamida
44	794	79,8	N.D.	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon ii}-1 -oxa-8azaspiro [4.5]dec-3-il)-/V,2dimetilpropano-1 -sulfonamida
45	655	73,0	N.D.	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon ii}-1 -oxa-8azaspiro[4.5]dec-3-il)-/V-metil- 1,3-tiazol-2-sulfonamida
46	514	50,7	N.D.	1-ciclobutil-/V-(8-{[(2,5dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon ii}-1 -oxa-8azaspiro[4.5]dec-3-il)-/Vmetilmetanossulfonamida
47	192	23,0	1870	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon ii}-1 -oxa-8azaspiro[4.5]dec-3-il)-/V-metil1 -fenilmetanossulfonamida
48	797	67,8	N.D.	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon ii}-1 -oxa-8azaspiro[4.5]dec-3-il)-/Vmetilciclobutanesulfonamida
49	8,34	1.45	39700	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il 3-[3-(trifluorometóxi) fenil]-1-oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato

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Exemplo Número	MAGL (T = 0 min) IC50 (nM)a	MAGL (T = 30 min) IC50 (nM)a	MAGL kinact/K| (1/s por M)a	Nome do Composto
50	19,0	2,46	26700	1-[({3-[3-(trifluorometóxi)fenil]- 1 -oxa-8-azaspiro[4.5]dec-8il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5diona
51	>692	>247	3290	Λ/-(8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 il)óxi]carbon il}-1 -oxa-8azaspiro [4.5]dec-3-il)-/V,2,2trimetilpropanamida
52	8,04	0,666	109000	1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan2-ÍI 3-[(2,2dimetilpropanoyl)(metila)amino]-1 -oxa-8azaspi ro [4.5]decan o-8carboxilato
53	69,3	10,1	1630	1-{[(2-{[6- (difluorometila)piridin-3-il]óxi}- 7-azaspiro[3.5]non-7il)carbonil]óxi}pirrolidina-2,5diona

a. Valores IC50 reportados ou valores kinact/Ki são a média geométrica de 2 a 4 determinações, a menos que de outro modo indicado.

b. N.D. = não determinado

c. O valor IC50 reportado ou valor kinact/Ki é 0 resultado de uma única determinação.

d. O valor IC50 reportado ou valor kinact/Ki é a média geométrica de >5 determinações.

e.

[00371] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, ficarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações devem também se incluir no escopo ds reivindicações anexas. Cada referência (incluindo todas as patentes, pedidos de patente, artigos de jornal, livros, e quaisquer outras publicações) citada no presente pedido é pelo presente incorporada por referência em sua íntegra.

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A¹ é C4-7 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros;

R¹ é R^1A ou R^1B;

R^1A é 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il-;

R^1B é 2,5-dioxopirrolidin-1-il-, que é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;

cada R² é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;

cada R³ é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, oxo, halogênio, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C34 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi;

R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, N(R⁵)(C(=O)R⁶), -N(R⁵)(S(=O)2R⁶), -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, -NR⁵R⁶, SO₂NR⁵R⁶, e -OR⁶;

R⁵ é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila, e C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-;

R⁶ é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3

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2/10 io cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C3-10 cicloalquil)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila de 4 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, (Ce-w aril)-Ci-4 alquil-, e (heteroarila de 5 a 10 membros)-Ci-4 alquil-, em que cada uma das seleções é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, CN, oxo, -OH, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxilalquila, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquil-Ci-2 alquil-, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C(=O)Ci-₄ alquila, -C(=O)OH, -C(=O)O-Ci-₄ alquila, -C(=O)NHCi-₄ alquila, -C(=O)N(Ci-4 alquil)2, -OC(=O)-Ci-4 alquila, -OC(=O)O-Ci-4 alquila, -NH2, -NH(Ci-₄ alquil), -N(Ci-₄ alquil)₂, -NHC(=O)Ci-₄ alquila, NHC(=O)OCi-₄ alquila, e -NHC(=O)NHCi-₄ alquila;

t1 é 0, 1, ou 2;

t2 é 0, 1,2, 3, ou 4; e t3 é 0 ou 1.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é R^1A.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é R^1B.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é 2,5-dioxopirrolidin-1 -il-.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 anel A¹ é C4-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte

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3/10 rizado pelo fato de que o anel A¹ é C4-6 cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I

é uma porção de Fórmula M1-a:

em que 0 anel A² é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte rizado pelo fato de que a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I é uma porção de Fórmula M-1b, M-1c, M-1d, ou M-1e:

M-1e.

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9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é halogênio, metila, Ci fluoroalquila; t1 é 0 ou 1; cada R³ é independentemente halogênio, oxo, metila, Ci fluoroalquila; e t2 é 0, 1, ou 2.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t1 é 0.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que t2 é 0 ou 1.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que t2 é 0.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 8 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I é uma porção de Fórmula M-1 b; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -N(R⁵)(C(=O)R⁶), -N(R⁵)(S(=O)₂R⁶), e -OR⁶.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 8 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I é uma porção de Fórmula M-1c; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, e -SO2NR⁵R⁶.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I é uma porção de Fórmula M-1 d; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -N(R⁵)(C(=O)R⁶), -N(R⁵)(S(=O)2R⁶), -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, NR⁵R⁶, -SO₂NR⁵R⁶, e -OR⁶.

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16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a porção de Fórmula M-1 de Fórmula I é uma porção de Fórmula M-1e; e R⁴ é selecionado do grupo que consiste em R⁶, -C(=O)-R⁶, -S(=O)2R⁶, e -SO2NR⁵R⁶.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 4-[(4-fluorofenila)sulfonil]1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 4-(tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato;

1 -[({4-[(4-f I uorofeni la)sulfoni I]-1 -oxa-4,9diazaspiro[5.5]undec-9-il}carbonil)óxi]pirrolidina-2,5-diona;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (3F?)-3-[metil(fenilsulfonil) am i no]-1 -oxa-8-azaspi ro[4.5]decano-8-carboxi lato;

A/-[(3F?)-8-{[(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)óxi]carbonil}-1 -oxa-8azaspiro [4.5]dec-3-il]-A/-metilbenzenossulfonamida;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 3-(4-cianofenila)-1-oxa-8azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 2-{[6- (difluorometila)piridin-3-il]óxi}-7-azaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 4-(pirazin-2-ilsulfonil)-1 oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecano-9-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (3F?)-3- [(fenilsulfonil)amino]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1 -ciclopropi Ι-Λ/-[(3 F?)-8-{[(2,5-dioxopi rrol idi n-1 il)óxi]carbonil}-1-oxa-8-azaspiro[4.5]dec-3-il]-A/metilmetanossulfonamida;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila (3F?)-3- {[(ciclopropi I meti Ia) sulfonil](metila)amino}-1 -oxa-8

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6/10 azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 3-[metil (1,3-tiazol-2- ilsulfoniI) amino]-1 -oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato;

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila 3-[3- (trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato; e

1-{[(2-{[6-(difluorometila)piridin-3-il]óxi}-7-azaspiro[3.5]non-

7-il) carbonil]óxi}pirrolidina-2,5-diona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de se destinar ao uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL.

20. Método para o tratamento uma doença ou distúrbio mediado por MAGL em um mamífero, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

21. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de se destinar à fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por MAGL.

22. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 19, ou o método de acordo com a reivindicação 20, ou o uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que con

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7/10 siste em um distúrbio metabólico (por exemplo, obesidade); uma doença renal (por exemplo, lesão renal inflamatória aguda e nefropatia diabética); vômito ou êmese (por exemplo, vômito induzido por quimioterapia); náusea (por exemplo, náusea refratária ou náusea induzida por quimioterapia); um distúrbio alimentar (por exemplo, anorexia ou bulimia); neuropatia (por exemplo, neuropatia diabética, neuropatia pelágrica, neuropatia alcoólica, neuropatia de Beriberi); síndrome dos pés queimando; um distúrbio neurodegenerativo [esclerose múltipla (MS), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington, demência, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, demência do logo fronto-temporal, um distúrbio do sono, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) ou doença de priônio]; uma doença cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, aterosclerose, arritmias cardíacas ou isquemia cardíaca); osteoporose; osteoartrite; esquizofrenia; depressão; doença bipolar; tremor; discinesia; distonia; espasticidade; Síndrome de Tourette; apneia do sono; Perda de audição; uma doença ocular (por exemplo, glaucoma, hipertensão ocular, degeneração macular ou uma doença decorrente de pressão intraocular elevada); caquexia; insônia; meningite; doença do sono; leucoencefalopatia multifocal progressiva; Doença De Vivo; Edema Cerebral; paralisia cerebral; síndrome de abstinência [síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de descontinuação antidepressiva, síndrome de abstinência de antipsicóticos, síndrome de abstinência de benzodiazepínicos, abstinência de canabis, abstinência neonatal, abstinência de nicotina ou abstinência de opioides]; lesão cerebral traumática; lesão cerebral não traumática; lesão da medula espinhal; convulsões; exposição à excitotoxina; isquemia [acidente vascular cerebral, isquemia ou reperfusão hepática, isquemia ou reperfusão do CNS]; fibrose hepática, sobrecarga de ferro, cirrose do fígado; distúrbio pulmonar [asma, alergias, COPD, bronquite crônica, enfisema, fibrose

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8/10 cística, pneumonia, tuberculose, edema pulmonar, cânceres de pulmão, síndrome da dificuldade respiratória aguda, doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose, fibrose pulmonar idiopática, embolia pulmonar, efusão pleural, ou mesotelioma]; um distúrbio hepático [insuficiência hepática aguda, síndrome de Alagille, hepatite, fígado aumentado, síndrome de Gilbert, cistos hepáticos, hemangioma hepático, doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite, colangite esclerosante primária, fasciolíase, cirrose biliar primária, síndrome de Budd-Chiari, hemocromatose, doença de Wilson ou amiloidose hereditária relacionada à transtirretina], acidente vascular cerebral [por exemplo, acidente vascular cerebral isquêmico; acidente vascular cerebral hemorrágico]; hemorragia subaracnoide; hemorragia intracerebral; vasoespasmo; Síndrome de emaciação de AIDS; isquemia renal; um distúrbio associado com crescimento ou proliferação celular anormal [por exemplo, um tumor ou câncer benigno tal como tumor benigno da pele, tumor cerebral, papiloma, tumor da próstata, tumor cerebral (glioblastoma, meduloepitelioma, meduloblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, astroblastoma, ependimoma, oligodendroglioma, tumor de plexo, neuroepitelioma, tumor epifísico, ependimoblastoma, meningioma maligno, sarcomatose, melanoma, schwannoma), melanoma, tumor metastático, câncer renal, câncer da bexiga, câncer cerebral, glioblastoma (GBM), câncer gastrointestinal, leucemia ou câncer sanguíneo]; uma doença autoimune [por exemplo, psoríase, lúpus eritematoso, síndrome de Sjôgren, espondilite ancilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica, rejeição a enxerto]; um distúrbio inflamatório [por exemplo, apendicite, bursite, colite, cistite, dermatite, flebite, rinite, tendinite, amigdalite, vasculite, acne vulgar, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilidade, IBS, doença inflamatória pélvica, sarcoidose, encefalite por HIV, raiva, abscesso cerebral, neuroinflamação, inflamação no sistema nervoso central (CNS)]; um dis

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9/10 túrbio do sistema imune (por exemplo, rejeição a transplante ou doença celíaca); distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD); distúrbio de estresse agudo; distúrbio do pânico; ansiedade induzida por substância; transtorno obsessivo-compulsivo (TOC); agorafobia; fobia específica; fobia social; transtorno de ansiedade; distúrbio do déficit de atenção (ADD); transtorno de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD); Síndrome de Asperger; dor [por exemplo, dor aguda; dor crônica; dor inflamatória; dor visceral; dor pós-operatória; enxaqueca; dor na região lombar; dor nas articulações; dor abdominal; dor no peito; síndrome de dor pós-mastectomia; dor menstruai; dor de endometriose; dor devido a trauma físico; dor de cabeça; dor de cabeça sinusal; aracnoidite de cefaleia tensional, dor do herpes vírus, dor diabética; dor devido a um distúrbio selecionado de: osteoartrite, artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite, gota, trabalho de parto, doença musculoesquelética, doença de pele, dor de dente, pirose, queimadura, queimadura solar, picada de cobra, picada de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário (UTI), rinite, dermatite de contacto / hipersensibilidade, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável (IBS), colecistite e pancreatite; dor neuropática (por exemplo, dor lombar neuropática, síndrome de dor regional complexa, neuralgia póstrigeminal, causalgia, neuropatia tóxica, distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, neuropatia crônica de agente quimioterápico, ou dor ciática); uma doença desmielinizante [por exemplo, esclerose múltipla (MS), doença de Devic, neuropatias do CNS, mielinólise pontina central, mielopatia sifilítica, leucoencefalopatias, leucodistrofias, síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia periférica de glicoproteína associada à anti-mielina (MAG), doença de Charcot-Marie-Tooth, neuropatia periférica, mielopatia, neuropatia ótica, neuropatia inflamatória progressiva, neurite óti

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10/10 ca, mielite transversa]; e comprometimento cognitivo [por exemplo, comprometimento cognitivo associado à síndrome de Down; comprometimento cognitivo associado à doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo associado à DP; comprometimento cognitivo leve (MCI), demência, comprometimento cognitivo pós-quimioterapia (PCCI), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD).

23. Método para inibição de MAGL, caracterizado pelo fato de compreender contatar a MAGL com um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.