CN109485656A - 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法 - Google Patents

3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法 Download PDF

Info

Publication number
CN109485656A
CN109485656A CN201811539637.2A CN201811539637A CN109485656A CN 109485656 A CN109485656 A CN 109485656A CN 201811539637 A CN201811539637 A CN 201811539637A CN 109485656 A CN109485656 A CN 109485656A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
hendecane
oxa
reaction
dissolved
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811539637.2A
Other languages
English (en)
Inventor
张大为
周强
白有银
高明飞
付新雨
姚宝元
谭汝鹏
孔祥南
刘鲜
赵廷
王曦
孙春
卢荣昌
刘雨雷
魏昕睿
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Co Ltd
Priority to CN201811539637.2A priority Critical patent/CN109485656A/zh
Publication of CN109485656A publication Critical patent/CN109485656A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3‑氧亚基‑7‑氧杂‑2,10‑二氮杂螺[4.6]十一烷‑10‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先化合物1溶于四氢呋喃加入氢化钠与磷酰基乙酸三乙酯发生维悌希反应得到化合物2；第二步，化合物2、硝基甲烷和四丁基氟化铵溶于四氢呋喃加热反应生成化合物3；第三步，化合物3溶于乙醇用雷尼镍还原关环得到化合物4；反应式如下：

Description

3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁 酯的制法
技术领域
本发明涉及化合物3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯（CAS:1823269-80-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法。主要解决目前没有其工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法，本发明分三步，第一步，首先化合物1溶于四氢呋喃加入氢化钠与磷酰基乙酸三乙酯发生维悌希反应得到化合物2；第二步，化合物2、硝基甲烷和四丁基氟化铵溶于四氢呋喃加热反应生成化合物3；第三步，化合物3溶于乙醇用雷尼镍还原关环得到化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为20℃，反应时间为3小时；
第二步反应温度为70℃，反应时间为12小时；
第三步反应温度为60℃，反应时间10小时。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应路线设计合理，其采用了已有的原料6-氧代-1,4-高吗啉甲酸叔丁酯，通过三步合成3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯，该方法路线短，能快速合成3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯，为合成有机药物中间体提供了有效的合成方法。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将20克氢化钠溶于500毫升无水四氢呋喃中，0℃滴加膦酰基乙酸三乙酯的四氢呋喃溶液，反应1 小时后，滴加170克原料1的四氢呋喃溶液（170 g 化合溶于2升四氢呋喃），加完毕，反应液升至20℃反应3小时。反应完毕，用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到248克粗品化合物2，直接用于下一步。
第二步：将248克粗品化合物2、111.4克硝基甲烷和340.8克四丁基氟化铵溶于3升的四氢呋喃里，70℃反应12小时；反应完毕后，反应液降至室温倒入500毫升水里，用500 毫升乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相用饱和200毫升食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到粗品，所得粗品用硅胶色谱柱纯化得到150克化合物3，收率：49.8%。
第三步：将30克化合物3溶于150毫升乙醇中，加入7.42克雷尼镍，氢气置换3遍，50psi 60℃反应10 小时，薄层色谱板（乙酸乙酯）显示反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶色谱柱纯化得到16.8克化合物4，收率为71.7%。
1 CDCl3 400MHz
Δ1.47-1.49(m, 2H), 2.15-2.20(m, 1H), 2.28-2.34(s, 1H), 3.27-3.38(m,3H),3.40-3.64 (m,2H), 3.71-3.84(m,5H), 5.80-5.91(d,1H)。

Claims (4)

1.一种3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先化合物1溶于四氢呋喃加入氢化钠与磷酰基乙酸三乙酯发生维悌希反应得到化合物2；第二步，化合物2、硝基甲烷和四丁基氟化铵溶于四氢呋喃加热反应生成化合物3；第三步，化合物3溶于乙醇用雷尼镍还原关环得到化合物4；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法，其特征是：第一步反应温度为20℃，反应时间为3小时。
3.根据权利要求1所述的3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法，其特征是：第二步反应温度为70℃，反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法，其特征是：第三步反应温度为60℃，反应时间10小时。
CN201811539637.2A 2018-12-17 2018-12-17 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法 Pending CN109485656A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811539637.2A CN109485656A (zh) 2018-12-17 2018-12-17 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811539637.2A CN109485656A (zh) 2018-12-17 2018-12-17 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109485656A true CN109485656A (zh) 2019-03-19

Family

ID=65710569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811539637.2A Pending CN109485656A (zh) 2018-12-17 2018-12-17 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109485656A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518015A (zh) * 2020-05-20 2020-08-11 上海合全药物研发有限公司 一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN111533740A (zh) * 2020-05-20 2020-08-14 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法
CN111574524A (zh) * 2020-05-20 2020-08-25 无锡合全药业有限公司 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101875658A (zh) * 2009-04-28 2010-11-03 上海药明康德新药开发有限公司 3-羰基-2,8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
CN107383026A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 武汉药明康德新药开发有限公司 一种7‑羟甲基‑2,5‑二氮杂螺[3,4]辛烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法
WO2018134698A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101875658A (zh) * 2009-04-28 2010-11-03 上海药明康德新药开发有限公司 3-羰基-2,8-二氮杂螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
WO2018134698A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
CN107383026A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 武汉药明康德新药开发有限公司 一种7‑羟甲基‑2,5‑二氮杂螺[3,4]辛烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLUMBUS, OHIO, US REGISTRY[ONLINE]: "STN检索报告", 《STN REGISTRY》 *
PAUL W. SMITH ET AL.: "New Spiropiperidines as Potent and Selective Non-Peptide Tachykinin NK2 Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518015A (zh) * 2020-05-20 2020-08-11 上海合全药物研发有限公司 一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN111533740A (zh) * 2020-05-20 2020-08-14 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法
CN111574524A (zh) * 2020-05-20 2020-08-25 无锡合全药业有限公司 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109485656A (zh) 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法
Pinto et al. Bismuth (III) salts mediated regioselective ring opening of epoxides: an easy route to halohydrins and β-hydroxy nitrates
CN109503624A (zh) 6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法
CN106083803B (zh) 一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法
US9624157B2 (en) Process for the preparation of ingenol-3-angelate from 20-deoxy-ingenol
Walkup et al. Furanosides and furanones bearing acrylate sidechains via palladium-mediated cyclizations of γ-Oxoallenes
Bian et al. Total synthesis of reblastatin: convenient preparation of coupling partners and scaled assembly
CN107216335B (zh) 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
Adiyaman et al. Regioncontrolled formation of iodohy dnns and expoxides from Vic-diols
CN104193701B (zh) 一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
Roy et al. A simple one-pot entry to cyclic ethers of varied ring sizes from diols via phosphonium ion induced iodination and base catalyzed Williamson etherification
Pansare et al. Enantioselective synthesis of α-hydroxy γ-butyrolactones from an ephedrine-derived morpholine-dione
CA1149402A (en) Total synthesis of (1rs,4sr,5rs)-4- (4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl) -4-methyl-3,8-dioxabicyclo ¬3.2.1| octane-1-acetic acid
CN109608460A (zh) 一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法
Uyanik et al. Biomimetic synthesis of acid-sensitive (−)-and (+)-caparrapi oxides,(−)-and (+)-8-epicaparrapi oxides, and (+)-dysifragin induced by artificial cyclases
Kawasaki et al. Silyl-enolization-asymmetric Claisen rearrangement of 2-allyloxyindolin-3-one: enantioselective total synthesis of 3a-hydroxypyrrolo [2, 3-b] indoline alkaloid alline
Yadav et al. Stereoselective synthesis of the ABCD ring framework of azaspiracids
Chakraborty et al. Total synthesis of (+)-blastmycinone and formal synthesis of (+)-antimycin A3b
CN107915747A (zh) Pa‑824的合成方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
Saito et al. Novel approach to stereoisomerically full set of optically pure 2, 3-epoxyesters from tartaric acids
Setterholm et al. Sequential exo-mode oxacyclizations for the synthesis of the CD substructure of brevenal
Sagar et al. Studies on epoxidation of enantiomerically pure 2, 3-dideoxy hex-2-enitols: a convenient access to highly functionalized enantiomerically pure tetrahydrofuran derivatives
CN107879967B (zh) 1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法
CN103012049A (zh) 一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190319