CN111533740A - 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法 - Google Patents

叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法 Download PDF

Info

Publication number
CN111533740A
CN111533740A CN202010428554.7A CN202010428554A CN111533740A CN 111533740 A CN111533740 A CN 111533740A CN 202010428554 A CN202010428554 A CN 202010428554A CN 111533740 A CN111533740 A CN 111533740A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
butyl
diazaspiro
hydroxymethyl
oxoidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010428554.7A
Other languages
English (en)
Inventor
张大为
周强
高明飞
姚宝元
兰倩倩
赵廷
王曦
卫维
魏昕睿
谭汝鹏
贾涛
白有银
孙春
付新雨
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd
Priority to CN202010428554.7A priority Critical patent/CN111533740A/zh
Publication of CN111533740A publication Critical patent/CN111533740A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑1‑(羟甲基)‑3‑氧亚基‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：

Description

叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸 基酯制法
技术领域
本发明涉及化合物叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法，简称：叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法。
背景技术
化合物叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯（CAS: 1357353-90-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
第一步反应温度为65℃，反应过夜；第二步反应温度为65℃，反应过夜；第三步反应温度为50℃，反应时间为3小时。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料叔丁基-4-(2-乙氧基-2-氧亚基亚乙基)哌啶-1-甲酸基酯，通过三步合成叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯，该方法路线短，收率较高，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例：
第一步：将化合物1(20 g,74 mmol)溶于四氢呋喃(200 mL)中，在室温条件下加入硝基甲烷(9.52 g,156 mmol)和四丁基氟化胺(28.77 g,110 mmol)，65℃回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比= 3:1, Rf = 0.5)显示原料消耗完全。混合物在真空中浓缩。粗产品加入水(200mL)和乙酸乙酯 (400mL)。用乙酸乙酯 (200mL x 2)萃取水层，将有机层干燥，真空浓缩，得到棕色油状化合物2(25.4g，收率:100%)。
第二步：将化合物2(25.4 g,0.077 mol)溶于四氢呋喃(250 mL)中，在室温条件下加入甲醛水溶液(62.4 g, 0.77 mol)和三乙胺(23.3 g, 0.231 mol)，65℃回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1, Rf=0.5)显示原料反应完全。加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)。用二氯甲烷(200 mL x 2)萃取水层。将有机层干燥，真空浓缩，通过柱层析法纯化，得到黄色油状化合物3 (10 g，收率：36.1%)。
1(400 M; CDCl3)
δ 5.142-5.038 (m, 1 H), 4.837-4.720 (m, 1 H), 4.264-4.139 (m, 3 H),4.043-4.031 (m, 1 H), 4.022-3.763 (m, 2 H), 3.124-3.070 (m, 2 H), 2.590-2.563(m, 2 H), 1.788-1.702 (t, 4 H), 1.443 (s, 9 H), 1.298-1.262 (t, 3 H)。
第三步：将化合物3(5 g,13.9mmol)和雷尼镍(5 g)悬浮在乙醇(100mL)中，在氢气(50Psi)下，50℃下搅拌3小时。TLC显示原料反应完全。将混合物过滤后，将有机层在真空中浓缩，得到残渣，用甲基叔丁基醚洗涤得到白色固体化合物4(2g，收率:51.3%)。
1(400 M; CDCl3)
δ 7.202 (s, 1H), 4.017 (s, 1H), 3.784-3.637 (m, 4H), 3.314 (s, 1H),3.305-2.951 (d, J = 40, 2H), 2.383-2.342 (d, J = 16.4, 1H), 2.243-2.201 (d, J= 16.8, 1H), 1.601 (s, 4H), 1.447 (s, 9H)。

Claims (4)

1.一种叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，其特征是：第一步65℃回流反应过夜。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，其特征是：第二步65℃回流反应过夜。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，其特征是：第三步50℃反应3小时。
CN202010428554.7A 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法 Pending CN111533740A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428554.7A CN111533740A (zh) 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428554.7A CN111533740A (zh) 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111533740A true CN111533740A (zh) 2020-08-14

Family

ID=71975913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010428554.7A Pending CN111533740A (zh) 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111533740A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485656A (zh) * 2018-12-17 2019-03-19 上海药明康德新药开发有限公司 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法
CN109485578A (zh) * 2018-11-15 2019-03-19 内蒙古圣氏化学股份有限公司 2-氨基-1,3-丙二醇的合成工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485578A (zh) * 2018-11-15 2019-03-19 内蒙古圣氏化学股份有限公司 2-氨基-1,3-丙二醇的合成工艺
CN109485656A (zh) * 2018-12-17 2019-03-19 上海药明康德新药开发有限公司 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN 1357353-90-2", 《STN-REGISTRY》 *
PAUL W. SMITH ET AL.: "New Spiropiperidines as Potent and Selective Non-Peptide Tachykinin NK2 Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111620869B (zh) 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
CN107501112A (zh) 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法
CN111646964B (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN110551133A (zh) 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN111662245A (zh) 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法
CN109535120B (zh) 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
CN115785122A (zh) 一种吲哚衍生哌啶类化合物及其合成方法
KR20090066910A (ko) Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법
CN111533740A (zh) 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法
CN111548356B (zh) 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法
KR101769204B1 (ko) 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법
CN111662287B (zh) 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法
CN114105775A (zh) 一种带有末端双键的取代碘苯的制备方法
CN111533752A (zh) 一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN111606905B (zh) 二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3h-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法
CN111574524B (zh) 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法
CN110563687B (zh) 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
CN111620877B (zh) 1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法
CN110483534B (zh) 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
Nagy et al. Synthesis of three new bifunctional glucose-thiourea organocatalysts and their application in asymmetric Michael addition
KR100323983B1 (ko) γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법
CN109796452B (zh) 环戊二烯并二氢喹啉类化合物及其制备方法
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200814

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication