KR100323983B1 - γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 1,2,4-부탄트리올을 원료물질로 사용하고 1,2-치환된-1,2-디히드록시-4-시아노부탄을 중간체로 경유하므로써 위치선택적으로 높은 수율로 다음 화학식 1로 표시되는 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : *는 비대칭탄소를 의미하고; R1은 히드록시기, 아세톡시기 또는 할로겐원자를 나타낸다.

Description

γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법{A process for preparing gamma-substituted-butyrolactone derivatives}
본 발명은 γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 1,2,4-부탄트리올을 원료물질로 사용하고 1,2-치환된-1,2-디히드록시-4-시아노부탄을 중간체로 경유하므로써 위치선택적으로 높은 수율로 다음 화학식 1로 표시되는 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : *는 비대칭탄소를 의미하고; R1은 히드록시기, 아세톡시기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
광학활성을 갖는 (R)- 또는 (S)-γ-치환된-부티로락톤 유도체는 의약 및 농약을 비롯한 각종 유기화합물의 합성중간체로서 광범위하게 이용되고 있다. 이들 유도체중에서도 특히 (S)-4-히드록시메틸-γ-부티로락톤(CA번호: 32780-06-6)은 핵산계 항바이러스제 그리고/또는 항암제의 핵심중간체 및 AIDS 치료제(Reverse Transcriptase Inhibitor)로 유효한 잘시타빈(Zalcitabine; 2',3'-Dideoxycytosine, DDC)과 다이다노신(Didanosine)의 합성중간체로서 사용되고 있다.
(S)-4-히드록시메틸-γ-부티로락톤을 합성하기 위한 방법으로는 다음과 같은 여러 가지 제조방법이 문헌에 보고되어 있다.
아미노산의 일종인 L-글루탐산을 출발물질로 하여 니트로소화 반응과 락톤고리화 반응에 의해 (S)-4-히드록시메틸-γ-부티로락톤을 제조하는 방법[Tetrahedron 1978, 34, 1449]이 공지되어 있다.
또다른 방법으로는 (S)-4-카르복시-γ-부티로락톤을 출발물질로 하여 에스테르화 반응, 선택적 환원반응, 그리고 락톤고리화 반응을 각각 거치면서 (S)-4-히드록시메틸-γ-부티로락톤을 제조하는 방법[미합중국특허 제5,808,107호]이 알려져 있다.
상기한 종래 제조방법들은 원료 및 시약의 가격이 비싼 편에 속하므로 보다 더 경제적으로 제조할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명의 발명자들은 1,2,4-부탄트리올로부터 광학활성 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 대하여 다년간 연구 노력하였고, 그 결과 출발물질 중에 존재하는 3개의 하이드록시 작용기가 친핵성 치환체에 대한 화학적 반응성에 차별이 나타나도록 할 필요가 있음을 알게 되었다. 이에, 1,2,4-부탄트리올을 아세톤, 아세탈, 벤즈알데하이드, 트리클로로아세틸 클로라이드 등과 반응시켜 서로 이웃하는 1-, 2-위치의 하이드록시 작용기를 고리화된 아세탈, 고리화된 케탈 및 고리화된 카보네이트기로 선택적으로 변화시켜서 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올을 합성하였고, 또한 말단위치에 있는 하이드록시 작용기는 염기하에서 메탄설포닐 클로라이드와 적정 양을 반응시켜 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄으로 전환시킨 후, 이를 시안화 이온(CN-)과 같은 친핵체와 반응함으로써 본 발명의 핵심중간체인 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 합성하였고, 이러한 핵심중간체로부터 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 효과적으로 직접 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 1,2,4-부탄트리올을 출발물질로 사용하여 위치 및 입체 선택적으로 고순도의 광학활성 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
(a) 다음 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2,4-부탄트리올을 다음 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올으로 전환시키는 과정;
(b) 상기에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올을 다음 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄으로 전환시키는 과정;
(c) 상기에서 제조한 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄을 다음 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로 전환시키는 과정; 그리고
(d) 상기에서 제조한 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 γ-치환된-부티로락톤 유도체로 전환시키는 과정이 포함되는 것을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식에서 : *는 비대칭탄소를 의미하고; R1은 하이드록시기, 아세톡시기 또는 할로겐원자를 나타내며; R2는 -CHPh-, -C(CH3)2- 또는 -C(O)-를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 1,2,4-부탄트리올을 출발물질로하고 1,2-치환된-1,2-디히드록시-4-시아노부탄을 핵심중간체로 경유하므로써 위치선택적으로 높은 수율로 상기 화학식 1로 표시되는 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 단계별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 다음 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2,4-부탄트리올을다음 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올으로 전환시킨다.
본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 1,2,4-부탄트리올상에 존재하게 되는 화학적으로 유사한 3개의 하이드록시기중 서로 이웃한 1- 및 2-위치의 하이드록시기를 비활성화시키기 위해서 유기 또는 무기산 존재하에서 반응온도를 0℃ ∼ 50℃ 범위로 낮추고, 아세톤, 벤즈알데하이드, 트리클로로아세틸 클로라이드와 적정 양을 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올을 합성한다. 이 반응에서 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 사용되고, 무기산으로는 염산, 황산, 인산, 질산 등이 사용된다.
그리고나서, 다음 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올을 다음 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄으로 전환시킨다.
상기 화학식 3로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올의 말단위치에 존재하는 하이드록시 작용기를 보다 활성이 더 높은 메탄설포닐 작용기로 치환하기 위해서 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올을 비수소성 극성유기(polar aprotic)용매에 녹인 후, 염기 촉매 존재하에서 반응온도를 -20℃ ∼ 10℃ 범위로 낮추고, 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드를 천천히 가하여 상기 화학식 4로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄으로 전환시킨다. 이때, 비수소성 극성유기(polar aprotic)용매로는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르 등을 사용한다. 염기 촉매로는 유기염기 및 무기염기가 모두 적용될 수 있으며, 바람직하기로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 또는 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등의 무기염기를 사용한다.
그리고나서, 상기 화학식 4로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄을 시안화합물과 반응시켜 다음 화학식5로 표시되는 본 발명의 핵심중간체인 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 합성한다.
상기 화학식 4로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄을 극성유기(polar organic)용매에 녹인 후 반응온도를 40℃ ∼ 100℃ 범위로 높이고, 시안화염 바람직하게는 시안화칼륨 또는 시안화나트륨과 교반하면서 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 합성한다. 이때, 극성유기(polar organic) 용매로는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 에탄올과 같은 극성용매를 사용한다.
그런 다음, 다음 화학식 5로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로부터 본 발명이 목적으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 직접 제조한다.
상기 화학식 5로 표시되는 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로부터 상기 화학식 1로 표시되는 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조함에 있어서는 각 치환기 종류에 따라 반응조건이 달라질 수 있다.
예컨대, R2가 -C(CH3)2-인 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로부터 R1이 히드록시기인 상기 화학식 1로 표시되는 4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤을 합성하는 방법으로는 다음과 같은 방법을 예시할 수 있다.
첫 번째 방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 2 단계 공정을 수행하는 것이다.
상기 반응식 1에 의하면, 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 물과 유기용매의 혼합용매에 녹인 후 유기산 촉매 또는 무기산 촉매 존재하에서 반응온도를 0℃ ∼ 50℃ 범위로 낮추고 교반하여 1- 및 2-위치의 아세토나이드기가 하이드록시기로 원상복귀된 상기 화학식 6으로 표시되는 4-시아노-1,2-부탄디올을 합성한다. 이때, 반응용매로는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하며, 유기용매로서는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란을 사용한다. 물과 유기용매와의 혼합비율은 10 : 90 ∼ 90 : 10 (v/v), 바람직하기로는 10 : 90 ∼ 50 : 50 (v/v)을 유지하는 것이다. 이 반응에서 유기산 촉매로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 사용하며, 또한 무기산 촉매로는 염산, 황산, 인산, 질산 등을 사용한다.
그리고, 상기 화학식 6으로 표시되는 4-시아노-1,2-부탄디올을 물과 유기용매의 혼합용매에 녹인 후, 산촉매 또는 염기촉매(염기사용시 반응종료후 중화공정이 추가됨) 존재하에서 반응온도를 50℃ ∼ 100℃ 범위로 높이고 교반하여 상기 화학식 1로 표시되는 4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤(R1이 히드록시기)을 합성한다. 이때, 반응용매로서 물과 함께 사용될 수 있는 유기용매로는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 메탄올을 사용한다. 물과 유기용매와의 혼합비율은 10 : 90 ∼ 90 : 10 (v/v), 바람직하기로는 10 : 90 ∼ 50 : 50 (v/v)을 유지하는 것이다. 산 촉매로는 유기산 및 무기산 모두 적용될 수 있고, 바람직하기로는 염산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산을 사용하는 것이다. 염기 촉매로는 유기염기 및 무기염기가 모두 적용될 수 있고, 바람직하기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 무기염기를 사용하는 것이다. 염기 촉매 사용시 반응종료후 0℃ ∼ 40℃ 범위에서 유기산 또는 무기산으로 중화(pH 1 ∼ 8)를 수행한다.
또다른 방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 4-시아노-1,2-부탄디올의 제조과정없이 다음 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(R2가 -C(CH3)2)으로부터 직접 다음 화학식 1로 표시되는 4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤(R1이 히드록시기)을 합성하는 1 단계 공정이다.
상기 반응식 2에 따른 방법에 의하면, 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 물과 유기용매의 혼합용매에 녹인 후 염기 촉매 존재하에서 반응온도를 50℃ ∼ 100℃ 범위로 높이고 교반하여 반응을 종료한 후 0℃ ∼ 40℃ 범위에서 유기산 또는 무기산으로 중화(pH 1 ∼ 8)하여 상기 화학식 1로 표시되는 4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤을 합성한다. 이때, 물과 함께 사용되는 유기용매로는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 메탄올을 사용한다. 물과 유기용매와의 혼합비율은 10 : 90 ∼ 90 : 10 (v/v), 바람직하기로는 10 : 90 ∼ 50 : 50 (v/v)을 유지하는 것이다. 염기 촉매로는 유기염기 및 무기염기가 모두 적용될 수 있고, 바람직하기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨등의 무기염기를 사용하는 것이다.
또다른 예로서, R2가 -C(CH3)2-인 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로부터 직접 R1이 아세톡시기인 상기 화학식 1로 표시되는 4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤을 합성하는 방법은 다음과 같다. 즉, 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 아세트산에 녹인 후, 산 촉매 존재하에서 반응온도를 50℃ ∼ 100℃ 범위로 높이고 교반하여 상기 화학식 1로 표시되는 4-아세톡시메틸-γ-부티로락톤을 합성한다. 이때, 산 촉매로는 유기산 및 무기산 모두 적용될 수 있고, 바람직하기로는 염산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산을 사용하는 것이다.
또다른 예로서, R2가 -C(CH3)2-인 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로부터 직접 R1이 할로겐원자인 상기 화학식 1로 표시되는 4-브로모메틸-γ-부티로락톤을 합성하는 방법은 다음과 같다. 즉, 상기 화학식 5로 표시되는 1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 아세트산에 녹인 후, 할로겐산을 가한 후 반응온도를 0℃ ∼ 100℃ 범위로 높이고 교반하여 상기 화학식 1로 표시되는 4-할로겐메틸-γ-부티로락톤을 합성한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 라세믹 화합물을 비롯하여 광학활성의 γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조에 매우 유용하다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시부탄-4-올의 합성
(S)-1,2,4-부탄트리올(10 g, 94 mmol)을 둥근 플라스크에 넣고 아세톤(200 ㎖)을 가하고p-톨루엔술폰산·일수화물(0.18 g, 0.94 mmol)을 가하여 40℃에서 16시간 교반하여 반응을 완료한 후 아세톤을 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시부탄-4-올 11.6 g(수율 85%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ1.34(3H, s), 1.39(3H, s), 1.79(2H, dd), 3.56(1H, t), 3.74(2H, t), 4.08(1H, t), 4.22(1H, q)
실시예 2 : (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄의 합성
(S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시부탄-4-올(6.3 g, 43 mmol)을 둥근 플라스크에 넣고 메틸렌 클로라이드(40 ㎖)에 녹인 후 여기에 트리에틸아민(6.5 g, 64 mmol)을 가한 후, 교반하면서 반응액의 온도를 0℃로 낮추었다. 여기에메탄설포닐 클로라이드(4.9 g, 43 mmol)을 천천히 주입한 후 실온에서 4시간 교반하여 반응을 완료하였다. 반응용액을 물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로로 건조시켰다. 건조된 메틸렌 클로라이드 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄 7.3 g(수율 76%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ1.35(3H, s), 1.42(3H, s), 2.00(2H, m), 3.03(3H, s), 3.58(1H, dd), 4.09(1H, dd), 4.22(1H, m), 4.35(2H, m)
실시예 3 : (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄의 합성
콘덴서를 장치한 둥근 플라스크에서 (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄(3 g, 13 mmol)을 아세토니트릴(50 ㎖)에 녹인 후 여기에 시안화칼륨(2.6 g, 40 mmol)을 가하여 16시간 환류하여 반응을 완료한 후 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물에 물을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 건조된 에틸 아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄 1.8 g(수율 89%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ1.36(3H, s), 1.43(3H, s), 1.90(2H, m), 2.53(2H, t),3.61(1H, t), 4.11(1H, t), 4.20(1H, m)
실시예 4 : (S)-4-시아노-1,2-부탄디올의 합성
(S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(1.2 g, 8 mmol)을 둥근 플라스크에서 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)과 물(20 ㎖)의 혼합용액에 녹였다. 여기에 진한 염산용액 100 ㎎을 가한 후 실온에서 6시간 교반하여 반응을 완료하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압 증류하여 제거한 후 남은 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 건조된 에틸 아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-시아노-1,2-부탄디올 0.8 g(수율 85%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ1.78(2H, m), 2.56(2H, m), 3.48(1H, dd), 3.69(1H, dd), 3.83(1H, m)
실시예 5 : (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤의 합성
방법 A :
(S)-4-시아노-1,2-부탄디올(1.0 g, 8.7 mmol)을 둥근 플라스크에서 메탄올(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 혼합용액에 녹였다. 여기에 진한 염산용액(c-HCl) 100 ㎎을 가한 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다. 메탄올을감압 증류하여 제거한 후 남은 수용액을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 중화처리(pH 8)하였다. 중화된 수용액을 에틸아세테이트로 추출하였고 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤 860 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.15(1H, m), 2.27(1H, m), 2.58(2H, m), 3.67(1H, dd), 3.84(1H, dd), 4.63(1H, m)
상기 화합물의 NMR 분석 결과는 기존에 알려진 분석결과[The Aldrich Library of NMR Spectra, Ed. II]와 동일하였다.
방법 B :
(S)-4-시아노-1,2-부탄디올(1.0 g, 8.7 mmol)을 둥근 플라스크에서 메탄올(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 혼합용액에 녹였다. 여기에 고체 NaOH 200 ㎎을 첨가해서 녹인 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다. 메탄올을 감압 증류하여 제거한 후 남은 수용액을 염산용액(10 %)으로 중화처리(pH 6∼7)하였다. 중화된 수용액을 에틸아세테이트로 추출하였고 추출한 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤 930 ㎎(수율 92%)을 얻었으며, 상기 방법 A와 동일한 분석 결과를 얻었다.
방법 C :
(S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(1.0 g, 6.5 mmol)을 둥근 플라스크에서 메탄올(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 혼합용액에 녹였다. 여기에 고체 NaOH 200 ㎎을 첨가해서 녹인 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다. 메탄올을 감압 증류하여 제거한 후 남은 수용액을 염산용액(10%)으로 중화처리(pH 6∼7)하였다. 중화된 수용액을 에틸아세테이트으로 추출하였고 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤 680 ㎎(수율 90%)을 얻었으며, 상기 방법 A와 동일한 분석 결과를 얻었다.
실시예 6 : (S)-4-아세톡시메틸-γ-부티로락톤의 합성
(S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(1.0g, 6.5 mmol)을 둥근 플라스크에서 20 ㎖ 아세트산에 녹인다. 여기에 진한 황산용액 100 ㎎을 가한 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다. 아세트산을 감압 증류하여 제거한 후 남은 잔류물에 물을 가한 후, 에틸아세테이트으로 추출하였다. 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시킨후 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-아세톡시메틸-γ-부티로락톤, 940 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.11(3H, s), 2.35(2H, m), 2.58(2H, m), 4.14(1H, dd), 4.33(1H, dd), 4.75(1H, m)
실시예 7 : (S)-4-브로모메틸-γ-부티로락톤의 합성
(S)-1,2-O-이소프로필리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(1.0g, 6.5 mmol)을 둥근 플라스크에서 20 ㎖ 아세트산에 녹였다. 여기에 브롬화수소-아세트산용액(26% HBr-AcOH) 200 ∼ 300 ㎎을 가한 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다. 아세트산을 감압 증류하여 제거한 후 남은 잔류물에 물을 가한 후, 에틸아세테이트으로 추출하였다. 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시킨후 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-브로모메틸-γ-부티로락톤 1050 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.10(2H, m), 2.62(2H, m), 3.70(1H, dd), 3.86(1H, dd), 4.23(1H, m)
실시예 8 : (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤의 합성
(S)-1,2-O-벤질리덴-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(1.32 g, 6.5 mmol)을 둥근 플라스크에서 메탄올(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 혼합용액에 녹였다. 여기에 고체 NaOH 200 ㎎을 첨가해서 녹인 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다.메탄올을 감압 증류하여 제거한 후 남은 수용액을 염산용액(10%)으로 중화처리(pH 6∼7)하였다. 중화된 수용액을 에틸아세테이트으로 추출하였고 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤 650 ㎎(수율 86%)을 획득하였다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.15(1H, m), 2.27(1H, m), 2.58(2H, m), 3.67(1H, dd), 3.84(1H, dd), 4.63(1H, m)
실시예 9 : (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤의 합성
(S)-1,2-O-카보닐-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄(0.92 g, 6.5 mmol)을 둥근 플라스크에서 메탄올(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 혼합용액에 녹였다. 여기에 고체 NaOH 200 ㎎을 첨가해서 녹인 후 90℃에서 4시간 환류하여 반응을 완료하였다. 메탄올을 감압 증류하여 제거한 후 남은 수용액을 염산용액(10%)으로 중화처리(pH 6∼7)하였다. 중화된 수용액을 에틸아세테이트으로 추출하였고 추출한 용액을 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 건조된 에틸아세테이트 용액을 여과한 후 감압 증류하여 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-하이드록시메틸-γ-부티로락톤 620 ㎎(수율 82%)을 획득하였다.
NMR(CDCl3, ppm) : δ2.15(1H, m), 2.27(1H, m), 2.58(2H, m), 3.67(1H, dd), 3.84(1H, dd), 4.63(1H, m)
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 라세믹 화합물은 물론이고, 특히 광학활성 γ-치환된-부티로락톤 유도체 제조에 유용하며 그 합성과정이 간단하고 수율도 높아서 산업적으로 매우 유용하다.

Claims (11)

1,2,4-부탄트리올로부터 γ-치환된-부티로락톤 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
(a) 다음 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2,4-부탄트리올은 아세톤, 벤즈알데하이드 및 트리클로로아세틸 클로라이드 중에서 선택된 반응시약을 사용하여 산 촉매 하에서 0℃ ∼ 50℃ 온도범위로 교반하여 다음 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올으로 전환하는 과정;
(b) 상기에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시부탄-4-올은 메탄설포닐 클로라이드를 반응시약으로 사용하여 염기 촉매 하에서 -20℃ ∼ 10℃ 온도범위로 교반하여 다음 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄으로 전환하는 과정;
(c) 상기에서 제조한 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-메탄설포닐옥시부탄은 시안화염을 반응시약으로 사용하여 -20℃ ∼ 10℃ 온도범위로 교반하여 다음 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로 전환하는 과정; 그리고
(d) 상기에서 제조한 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 1,2-치환된-1,2-디하이드록시-4-시아노부탄을 고리화 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학활성 γ-치환된-부티로락톤 유도체로 전환시키는 과정이 포함되는 것을 특징으로 γ-치환된-부티로락톤 유도체의 제조방법.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 1
상기 화학식에서 : *는 비대칭탄소를 의미하고; R1은 하이드록시기, 아세톡시기 또는 할로겐원자를 나타내며; R2는 -CHPh-, -C(CH3)2- 또는 -C(O)-를 나타낸다.
삭제
삭제
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 (d) 고리화 반응에서는
R2가 -C(CH3)2-인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 물과 유기용매가 10 : 90 ∼ 50 : 50 부피비로 혼합된 혼합용매 및 산 촉매 존재하에서 0℃ ∼ 50℃ 범위에서 교반하여 다음 화학식 6으로 표시되는 1,2-디하이드록시-4-시아노부탄으로 전환시킨 다음,
상기에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 물과 유기용매가 10 : 90 ∼ 50 : 50 부피비로 혼합된 혼합용매 및 산 또는 염기 촉매 존재하에서 50℃ ∼ 100℃ 범위에서 교반하여 R1가 히드록시기인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 염기 촉매가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 (d)고리화 반응에서는
R2가 -C(CH3)2-인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세트산 용매 및 산 촉매하에서 50℃ ∼ 100℃ 온도범위로 교반하여 R1가 아세톡시기인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항, 제 5 항 또는 제 8 항에 있어서, 상기 산 촉매가 염산, 황산, 인산 및 질산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 (d)고리화 반응에서는
R2가 -C(CH3)2-인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 아세트산 용매 및 할로겐산 하에서 0℃ ∼ 100℃ 온도범위로 교반하여 R1가 할로겐원자인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 제조방법.
제 10 항에 있어서, 상기 할로겐산은 요오드화산, 브롬화산 및 불소산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
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