JP2010510253A - ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（ＩＩ）の四酢酸アルキルエステルを、アンモニア及びホルムアミドの存在下に環化することによって式（Ｉ）の化合物を製造するための新規の方法、及び前記方法において使用される式（ＩＩ）の化合物に関する。
Description
本発明は、４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法に関する。特に本発明は、改善された品質及び収率での４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法に関する。更に本発明は、前記方法において使用される新規の中間化合物に関する。
４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）は、一般式（Ｉ）
を有する。
式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−（＋）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）（デクスラゾキサンとも呼称される）として、及び、（Ｒ）−（−）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）（レボラゾキサン(Levorazoxan)とも呼称される）としての２つのエナンチオマーの形で、並びにラセミ体、（Ｓ，Ｒ）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス（２，６−ピペラジンジオン）（ラゾキサンとも呼称される）の形で存在することができる。本発明と関連して、"式（Ｉ）の化合物"ないし"４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）"とは、Ｓ−エナンチオマー、Ｒ−エナンチオマーのみならずラセミ体とも解釈される。
その立体化学とは無関係に、式（Ｉ）の化合物は抗腫瘍作用を有する。従来、式（Ｉ）の化合物のＳ−エナンチオマーであるデクスラゾキサンは特に重要であり、かつ腫瘍及び他の癌形に対して有効であり、他の抗癌剤との組合せにおける協力剤としても有用であることが知られている。特に、デクスラゾキサンは、肉腫、リンパ肉腫及び白血病に関して活性を示し、かつ、養生法においてアドリアマイシンと併用される場合に特に有効である。
技術的に、長い間、式（Ｉ）の化合物に関して種々の製造法が知られている。例えば、CreightonによるＵＳ特許明細書第３．９４１．７９０号及び第４．２７５．０６３号には、ビスジケトピペラジン（式（Ｉ）の化合物も該化合物に含まれる）の３つの製造法が記載されている。第一の方法において、（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンとクロロ酢酸とを反応させ、（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパン四酢酸を生成させる。四酢酸を引き続き窒素下に高められた温度でホルムアミドと反応させ、相応する式（Ｉ）の化合物に変換する。第二の方法において、上記のように製造した四酢酸を、アンモニアとの反応により相応する四酢酸アミドに変換し、これを引き続きポリリン酸又はフェノール中で加熱することによって環化する。前記方法は、四酢酸が加熱の際に脱炭酸の傾向を示す場合に特に有利である。第三の方法として、テトラニトリルとナトリウムアミドとをホルムアミド中で反応させ、引き続き相応する生成物をメタノール中の塩化水素で処理することに言及されている。Creightonによれば、前記の選択的な方法は低温法であるという利点を有する。前記方法はいずれも立体的選択的な方法であるため、四酢酸、テトラアミド又はテトラニトリルの形で使用される中間化合物は、すでに式（Ｉ）の化合物に関して望ましい立体化学配置で存在することが望ましい。
上記方法において使用される中間化合物、例えば四酢酸は、種々の経路で製造可能である。既に上記した製造法の他に、例えばJ. R. Geigy AGによる英国特許明細書第９７８．７２４号には、ジアミンとホルムアルデヒドとシアン化水素とを反応させてテトラニトリルを形成させ、これを鹸化する、という四酢酸の製造法が記載されている。BersworthらによるＵＳ特許明細書第２．４６１．５１９号には１，２−ジアミノプロパンとホルムアルデヒドとシアン化ナトリウムとをアルカリ性ｐＨ値で反応させることによる、１，２−ジアミノプロパンテトラカルボン酸の製造法が教示されている。
式（Ｉ）の化合物を製造する際の主要な問題は、一般に中間化合物の精製であり、この精製は手間がかかり、かつ工業規模での達成は困難である。例えば、多数の方法において、中間化合物、例えば四酢酸は、副生成物としての多量のアルカリ金属塩と一緒に得られるが、これは式（Ｉ）の化合物への環化の前に分離しなければならない。
上記製造法のこのような問題は、特に、使用される四酢酸が、テトラアミド、テトラニトリル及び式（Ｉ）の化合物自体と同様に、極めて極性の親水性の物質であり、かつ、製造法において必要な強塩基と塩を形成することに依るものである。その結果、未反応の前駆体化合物及び生じる副生成物の必要な分離の際に常に困難が生じる。
前駆体化合物を公知の製造法で精製する際に生じる、及び前駆体化合物を公知の製造法で精製することにより生じる問題は、P. L. MacDonaldにより国際特許出願第９３／０８１７２号に詳細に記載されている。従って、前記問題を解決するために、式（Ｉ）の化合物、具体的にはデラキソザン(Deraxozan)を、デクスラゾキサンへの環化の前に四酢酸中間化合物の精製を行うことなく高収率で得る製造法が提案されている。しかしながら、デクスラゾキサンは、前記方法により多量の塩副生成物と一緒に得られ、これによって、塩不含のデクスラゾキサンの取得において困難が生じる。
四酢酸、テトラアミド又はテトラニトリルが中間生成物として使用される式（Ｉ）の化合物又はこれと類似の化合物の製造法の他に、刊行物には、式（Ｉ）の化合物と類似の第二の化合物であるシス−及びトランス−シクロプロピル−ビス−２，６−（ピペラジンジオン）の製造法も記載されており、前記方法は、前駆体化合物としての相応する四酢酸メチルエステルを介して進行する。D. T. Witiakら著、Journal of Medicinal Chemistry, 第20巻, No.5, 第630-635頁 (1977)及びJournal of Medicinal Chemistry, 第21巻, No.12, 第1194- 1197頁 (1978)には、トランス化合物の製造のために、塩酸塩の形の相応する四酢酸メチルエステルを過剰のアンモニア及びナトリウムメトキシドを用いてメタノール中で環化させることが記載されている。所望のトランス化合物の収率は低く、精製前でたった２．７％である。前記方法を相応するシス化合物の製造に適用することは、著者によれば成功しなかった：シス化合物の製造のために、四酢酸メチルエステルと水素化ナトリウムとホルムアミドとをＤＭＥ中で環化させる。トランス化合物の収率は３６．５％であると記載されている。
四酢酸メチルエステルは、Witiakらによれば、専ら上記化合物の製造のために提案されている。四酢酸メチルエステル化合物を前駆体化合物として類似の化合物の製造に使用することについて、前記刊行物には示唆がない。むしろ、所望の化合物のシス異性体及びトランス異性体の製造の際の問題によって、この種の化合物を前駆体化合物として使用することは容易には可能ではない。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造を良好な収率でかつ工業規模で可能にし、かつ技術的に公知である方法の問題を解決する、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供することである。
前記目的は、１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸アルキルエステル（以後、"四酢酸アルキルエステル"と呼称する）を、ホルムアミド中のアンモニアを用いて環化する工程を含む本発明による方法により達成され、ここで、"アルキル"は有利に（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表し、かつ"Ｃ3−アルキル"には、ｎ−プロピル、イソプロピル並びにシクロプロピルが含まれる。
本発明による方法は、式（Ｉ）の化合物の改善された製造法を提供するために用いられる四酢酸のアルキルエステルの意想外の特性、例えば、公知の中間化合物と比較して低下した極性及び親水性を見出したことに基づく。更に、前記エステルの反応性がより高いことに基づき、式（Ｉ）の化合物への閉環は、必要な反応工程及び反応措置の数及びそのために必要な反応条件に関して単純な条件下に達成可能である。
本発明による方法の更なる利点は、アンモニア及びホルムアミドという２つの慣用の化学物質の使用であり、その際、ホルムアミドは本発明による方法において溶剤としても使用される。環化の進行中に生じるメタノールは、単純な蒸留により反応混合物から除去することができる。本発明による方法及びその有利な実施態様に関する更なる詳細は、以下の実施例から明らかである。
本発明は、更に、本発明による方法において使用される式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒはアルキルを表す］
の四酢酸アルキルエステルに関する。有利にＲは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルである。
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒはアルキルを表す］
の四酢酸アルキルエステルに関する。有利にＲは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルである。
式（Ｉ）の化合物のための有用な前駆体化合物である式（ＩＩ）の化合物は、E.H. Hermanら著、Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 第48巻, No.1, 第39-55頁 (1985)に記載されている四酢酸メチルエステルを除き、新規の化合物である。四酢酸アルキルエステルは、以下の実施例にも記載されているように、技術的に公知である方法を用いて製造することができる。
本発明の四酢酸アルキルエステルの本発明の実施態様に関連した有利な製造法は、式（ＩＩＩ）
Ｈ2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ2 （ＩＩＩ）
のジアミンとクロロ酢酸とを反応させ、これを引き続きアルキルアルコールで処理し、式（ＩＩ）：
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、アルキル、有利に（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルを表す］
の四酢酸アルキルエステルを形成させることからなる。
Ｈ2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ2 （ＩＩＩ）
のジアミンとクロロ酢酸とを反応させ、これを引き続きアルキルアルコールで処理し、式（ＩＩ）：
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、アルキル、有利に（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルを表す］
の四酢酸アルキルエステルを形成させることからなる。
このように得られた四酢酸アルキルエステルは、アンモニア及びホルムアミドの存在下での更なる環化の工程に供され、式（Ｉ）の化合物が得られる。
式（ＩＩ）の四酢酸アルキルエステルは、式（Ｉ）の化合物への環化の前に、所望の場合には、形成されたアルカリ金属塩の分離のために、式（ＩＩ）の四酢酸アルキルエステルを、例えば水非混和性の溶剤と水との間に分配することによって、精製に供することができる。水非混和性の溶剤として、特に、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルが使用される。
しかしながら、式（ＩＩ）の四酢酸アルキルエステルを、事前の精製なしに式（Ｉ）の化合物へと環化することもできる。前記の変法は、式（Ｉ）の化合物の製造法の特に有利な実施態様である。
本発明による方法の特別な実施態様においても、公知の方法と比較して、式（Ｉ）の化合物のより高い収率及び式（Ｉ）の化合物の十分な精製が達成される。更に、前駆体化合物として使用される四酢酸アルキルエステルの更なる精製及び単離は不要である。
本発明による方法において、その有利な実施態様と同様に、方法の間の加水分解による式（Ｉ）の化合物の考え得る分解が最小化される。イオン性材料（例えばアルカリ金属塩）の分離は、完全にかつ容易に、式（ＩＩ）の四酢酸アルキルエステルを、水非混和性の溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルと水との間に分配することによって実施することができる。
本発明にによる方法並びにその有利な実施態様は、立体選択的な方法であり、前駆体化合物は式（Ｉ）の化合物のために望ましい配置で存在していなければならない。
本発明の他の観点は、以下の実施例から明らかであるが、該実施例は本発明の例示を目的として挙げられたものであり、本発明を限定を目的としたものではない。当業者には、以下の実施例に記載された方法の詳細を、本発明の範囲内で変更することができることは自明である。例えば、Ｓ−エナンチオマーであるデクスラゾキサンについて記載された実施例５の製造法に従って、Ｒ−エナンチオマーであるレボラゾキサン並びにラセミ体も製造することができる。他に記載がない限り、又は、文脈から明らかである限り、パーセント表記は質量に関する。
実施例１
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸の製造
装入した脱塩水７８０．０ｇ中に、室温で、（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン二塩酸塩１５０．０ｇ（１．０２モル）を導入し、塩酸５７８．４ｇ（６．１２モル）を添加し、この溶液に冷却下に（１５℃で）苛性ソーダ液３２質量％ １７８５．０ｇ（１４．２８モル）を４５分間で供給する。添加後、反応混合物を４０℃に加熱し、その際、４０℃から反応は発熱反応となり、温度を冷却下に４０〜４５℃に保持する。発熱がおさまった後に、４０〜４５℃で９０Ｈ撹拌する。アルカリ性の無色澄明な液体を、真空下に７０℃の浴温度で約２．５倍に濃縮する。油状の結晶泥をメタノール１．２Ｌと混合し、２０℃に冷却し、塩を濾別し、フィルター中の残滓をメタノール３００ｍｌで２回洗浄する。精製したメタノール溶液を真空中で７０℃の浴温度で完全に蒸発させる。
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸の製造
装入した脱塩水７８０．０ｇ中に、室温で、（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン二塩酸塩１５０．０ｇ（１．０２モル）を導入し、塩酸５７８．４ｇ（６．１２モル）を添加し、この溶液に冷却下に（１５℃で）苛性ソーダ液３２質量％ １７８５．０ｇ（１４．２８モル）を４５分間で供給する。添加後、反応混合物を４０℃に加熱し、その際、４０℃から反応は発熱反応となり、温度を冷却下に４０〜４５℃に保持する。発熱がおさまった後に、４０〜４５℃で９０Ｈ撹拌する。アルカリ性の無色澄明な液体を、真空下に７０℃の浴温度で約２．５倍に濃縮する。油状の結晶泥をメタノール１．２Ｌと混合し、２０℃に冷却し、塩を濾別し、フィルター中の残滓をメタノール３００ｍｌで２回洗浄する。精製したメタノール溶液を真空中で７０℃の浴温度で完全に蒸発させる。
高粘性の蒸留残滓を水浴で７０℃で脱塩水３００ｍｌと混合し、０℃に冷却する。冷却下に、９５％硫酸３４３．８ｇでｐＨを１．５に調整し、後反応時間後に、濃厚な結晶泥を脱塩水９００ｍｌと混合する。
結晶泥をアセトン２Ｌと共に０℃で一晩撹拌する。結晶を濾別し、１：２の比の水／アセトンからの混合物２５０ｍｌで２回洗浄し、かつ純アセトン５００ｍｌで２回洗浄する。
精製した有機溶液を真空下に７０℃の浴温度で完全に蒸発させ、残留した粘性の残滓を合計で６００ｍｌの酢酸と混合し、室温でアセトン５Ｌを添加することによって、生成物を析出させる。懸濁液を５℃に冷却し、生成物を濾別し、１：１０の比の酢酸／アセトン５５０ｍｌで洗浄し、かつアセトン５００ｍｌで２回洗浄し、かつ２０℃で真空下に乾燥させる。
収量：２７２．１ｇ
実施例２
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸メチルエステルの製造
エステル化を、単離した（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を用いて以下のように実施する：
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸３７．５ｇを、メタノール７５６ｍｌ及び９５％硫酸２２．５ｇと一緒に２０時間還流下に加熱する。冷却した溶液を全部で４１．５ｇの炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、真空下に乾燥するまで蒸留する。残存する残滓を、脱塩水３００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌとの間に分配し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌで２回抽出する。精製した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、かつ、溶剤を真空下に乾燥するまで蒸発させる（粗収量：２０．７ｇ）。
実施例２
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸メチルエステルの製造
エステル化を、単離した（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を用いて以下のように実施する：
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸３７．５ｇを、メタノール７５６ｍｌ及び９５％硫酸２２．５ｇと一緒に２０時間還流下に加熱する。冷却した溶液を全部で４１．５ｇの炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、真空下に乾燥するまで蒸留する。残存する残滓を、脱塩水３００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌとの間に分配し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌで２回抽出する。精製した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、かつ、溶剤を真空下に乾燥するまで蒸発させる（粗収量：２０．７ｇ）。
粗生成物を、１：２の比のｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテル６０／９５からの混合物３００ｍｌ中に溶解させ、０．０６〜０．２ｍｍのシリカゲル４５ｇを用いて３０分間撹拌し、濾別する。残滓を前記溶剤混合物５０ｍｌで２回洗浄し、濾液を真空下に乾燥するまで蒸発させる。
収量：無色の油状物（メチルエステル）６．９ｇ
実施例３ａ
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸エチルエステルの製造
エステル化を、単離した（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を用いて以下のように実施する：
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸２５．０ｇを、エタノール７２５ｍｌ及び９５％硫酸１５．０ｇと一緒に還流下に１２０時間加熱する。冷却した溶液を全部で２７．５ｇの炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、真空下に乾燥するまで蒸発させる。残存する残滓を脱塩水２００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌとの間に分配し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで２回抽出する。精製した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、かつ、溶剤を真空下に乾燥するまで蒸発させる（粗収量：１９．７ｇ）。
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸エチルエステルの製造
エステル化を、単離した（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を用いて以下のように実施する：
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸２５．０ｇを、エタノール７２５ｍｌ及び９５％硫酸１５．０ｇと一緒に還流下に１２０時間加熱する。冷却した溶液を全部で２７．５ｇの炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、真空下に乾燥するまで蒸発させる。残存する残滓を脱塩水２００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌとの間に分配し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで２回抽出する。精製した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、かつ、溶剤を真空下に乾燥するまで蒸発させる（粗収量：１９．７ｇ）。
粗生成物を、石油エーテル６０／９５ ３００ｍｌ中に溶解させ、０．０６〜０．２ｍｍのシリカゲル４０ｇを用いて３０分間撹拌し、濾別し、残滓を溶剤５０ｍｌで２回洗浄し、濾液を真空下に乾燥するまで蒸発させる。
収量：無色の油状物（エチルエステル）７．１ｇ
（有利な）実施例３ｂ
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸エチルエステルの製造
水３２１ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩５０ｇ及び塩酸１９２．８ｇを、水３４３ｍｌ中の苛性ソーダ液１９０．４ｇで処理し、１３２時間で４５℃で処理する。水を蒸発させ、生じる濃厚なスラリーを、エタノール１００ｍｌと混合し、再度完全に蒸発させる。残滓をエタノール９００ｍｌ中に取り込み、濃硫酸９０ｍｌで処理し、４６時間で還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２４０ｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、エタノール１５０ｍｌで後洗浄し、濾液を蒸発させ、油状の残滓をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウム（約７５ｇ）で中和し、トルエン約３７５ｍｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、エチルエステル１３４ｇが淡黄色の油状物として得られる。分析試料を、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製によって取得した。
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸エチルエステルの製造
水３２１ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩５０ｇ及び塩酸１９２．８ｇを、水３４３ｍｌ中の苛性ソーダ液１９０．４ｇで処理し、１３２時間で４５℃で処理する。水を蒸発させ、生じる濃厚なスラリーを、エタノール１００ｍｌと混合し、再度完全に蒸発させる。残滓をエタノール９００ｍｌ中に取り込み、濃硫酸９０ｍｌで処理し、４６時間で還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２４０ｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、エタノール１５０ｍｌで後洗浄し、濾液を蒸発させ、油状の残滓をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウム（約７５ｇ）で中和し、トルエン約３７５ｍｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、エチルエステル１３４ｇが淡黄色の油状物として得られる。分析試料を、シリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製によって取得した。
実施例４ａ
（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸イソプロピルエステルの製造
エステル化を、単離した（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を用いて以下のように実施する：
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸２５．０ｇを、イソプロパノール９５０ｍｌ及び９５％硫酸１５．０ｇと一緒に還流下に１６２ｈ加熱する。冷却した溶液を全部で２７．５ｇの炭酸水素ナトリウムで中和し、真空下に乾燥するまで蒸発させる。残留する残滓を脱塩水２００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌとの間に分配し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで１回抽出する。精製した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、かつ、溶剤を真空下に乾燥するまで蒸発させる（粗収量：２１．２ｇ）。
（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸イソプロピルエステルの製造
エステル化を、単離した（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を用いて以下のように実施する：
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸２５．０ｇを、イソプロパノール９５０ｍｌ及び９５％硫酸１５．０ｇと一緒に還流下に１６２ｈ加熱する。冷却した溶液を全部で２７．５ｇの炭酸水素ナトリウムで中和し、真空下に乾燥するまで蒸発させる。残留する残滓を脱塩水２００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌとの間に分配し、水相をｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌで１回抽出する。精製した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、かつ、溶剤を真空下に乾燥するまで蒸発させる（粗収量：２１．２ｇ）。
粗生成物を石油エーテル４０／６５ ３００ｍｌ中に溶解させ、０．０６〜０．２ｍｍのシリカゲル４０ｇを用いて３０分間撹拌し、濾別し、残滓を溶剤５０ｍｌで２回洗浄し、濾液を真空下に乾燥するまで蒸発させる。
収量：淡黄色の油状物（イソプロピルエステル）１０．８ｇ
（有利な）実施例４ｂ
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸イソプロピルエステルの製造
水３２１ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩５０ｇ及び塩酸１９２．８ｇを、水３４３ｍｌ中の苛性ソーダ液１９０．４ｇで処理し、４５℃で１１４時間処理する。水を蒸発させ、生じる濃厚な残滓を、２−プロパノール１５００ｍｌ中の濃硫酸９０ｍｌからの混合物と共に４１時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２４０ｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、２−プロパノール１５０ｍｌで後洗浄し、濾液を蒸発させ、油状の残滓をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウム（約７５ｇ）で中和し、トルエン約３７５ｍｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、イソプロピルエステル４１ｇが淡黄色の油状物として得られる。分析試料を、抽出による後処理と、引き続くシリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製とを繰り返すことによって取得した。
（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸イソプロピルエステルの製造
水３２１ｍｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩５０ｇ及び塩酸１９２．８ｇを、水３４３ｍｌ中の苛性ソーダ液１９０．４ｇで処理し、４５℃で１１４時間処理する。水を蒸発させ、生じる濃厚な残滓を、２−プロパノール１５００ｍｌ中の濃硫酸９０ｍｌからの混合物と共に４１時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２４０ｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、２−プロパノール１５０ｍｌで後洗浄し、濾液を蒸発させ、油状の残滓をトルエン２５０ｍｌ中に懸濁させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウム（約７５ｇ）で中和し、トルエン約３７５ｍｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、イソプロピルエステル４１ｇが淡黄色の油状物として得られる。分析試料を、抽出による後処理と、引き続くシリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによる精製とを繰り返すことによって取得した。
実施例５
（Ｓ）−（＋）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）（デクスラゾキサン）（Ｉ）の製造
５．１． （Ｓ）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸テトラメチルエステル（ＩＩ）の製造
水６５Ｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩１０ｋｇ及び塩酸３８．５ｋｇを、水６９Ｌ中の苛性ソーダ液３８ｋｇで処理し、４５℃で７０〜１００時間処理する。水を蒸発させ、生じた濃厚なスラリーをメタノール８０Ｌを用いて分散させ、濾過し、かつケーキをメタノールで洗浄する。濾液を完全に蒸発させ、残滓をメタノール１８０Ｌ中に取り込み、濃硫酸１８Ｌで処理し、６時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２０〜２５ｋｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させ、油状の残滓を酢酸エチル５０Ｌ中に溶解させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル約１００Ｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、所望のメチルエステル約１３．５〜１７．３ｋｇが得られ、これを次の工程で更に精製することなく使用することができる。
（Ｓ）−（＋）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）（デクスラゾキサン）（Ｉ）の製造
５．１． （Ｓ）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸テトラメチルエステル（ＩＩ）の製造
水６５Ｌ中の（Ｓ）−（−）−ジアミノプロパン二塩酸塩１０ｋｇ及び塩酸３８．５ｋｇを、水６９Ｌ中の苛性ソーダ液３８ｋｇで処理し、４５℃で７０〜１００時間処理する。水を蒸発させ、生じた濃厚なスラリーをメタノール８０Ｌを用いて分散させ、濾過し、かつケーキをメタノールで洗浄する。濾液を完全に蒸発させ、残滓をメタノール１８０Ｌ中に取り込み、濃硫酸１８Ｌで処理し、６時間還流加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、酸を重炭酸ナトリウム２０〜２５ｋｇの添加により中和する。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させ、油状の残滓を酢酸エチル５０Ｌ中に溶解させる。２Ｎ塩酸で十分に抽出した後、水相を固体の炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル約１００Ｌで抽出する。溶剤の完全な蒸発により、所望のメチルエステル約１３．５〜１７．３ｋｇが得られ、これを次の工程で更に精製することなく使用することができる。
５．２． （Ｓ）−（＋）−４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）（デクスラゾキサン）（Ｉ）への環化
ホルムアミド３４Ｌ中の上記実施例からの（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸メチルエステル１０ｋｇの溶液に、ガス状のアンモニア４．７ｋｇを添加し、反応混合物を４０〜５０℃で５バール以下の圧力下に約１２時間保持する。引き続き、反応混合物をゆっくりと１５０℃に加熱し、得られたメタノールを加熱の間に留去し、反応混合物を１４０〜１５０℃で１０〜１２時間保持する。溶剤を最終的に留去し、油状の残滓をメタノールから結晶化させて約２．９〜３．７ｋｇのデクスラゾキサンを生じさせ、これを１，４−ジオキサンからの再結晶により更に精製することができる。
ホルムアミド３４Ｌ中の上記実施例からの（Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノプロパン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸メチルエステル１０ｋｇの溶液に、ガス状のアンモニア４．７ｋｇを添加し、反応混合物を４０〜５０℃で５バール以下の圧力下に約１２時間保持する。引き続き、反応混合物をゆっくりと１５０℃に加熱し、得られたメタノールを加熱の間に留去し、反応混合物を１４０〜１５０℃で１０〜１２時間保持する。溶剤を最終的に留去し、油状の残滓をメタノールから結晶化させて約２．９〜３．７ｋｇのデクスラゾキサンを生じさせ、これを１，４−ジオキサンからの再結晶により更に精製することができる。
Claims (10)
- 式（Ｉ）
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒはアルキルを表す］
のテトラエステルを、ホルムアミド中のアンモニアを用いて環化する工程を含むことを特徴とする方法。 - Ｒが（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す、請求項１記載の方法。
- 式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、メチルを除くアルキルを表す］
の化合物。 - Ｒが（Ｃ2−Ｃ3）アルキルを表す、請求項３記載の化合物。
- 式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、メチルを除くアルキルを表す］
の化合物の製造法において、
（ａ）（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンとクロロ酢酸とを反応させる工程、
（ｂ）（ａ）で得られた反応生成物を、メタノールを除くアルキルアルコール中で、強酸、有利に鉱酸で処理する工程
を含むことを特徴とする方法。 - 式（Ｉ）
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
［式中、
Ｒは、それぞれアルキル、有利に（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す］
の化合物の使用。 - 式（Ｉ）
（ａ）（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンとクロロ酢酸とを反応させる工程、
（ｂ）（ａ）で得られた反応生成物を、アルキルアルコール中で、強酸、有利に鉱酸で処理する工程、
（ｃ）そのように得られた式（ＩＩ）
（ＲＯＯＣＣＨ2）2Ｎ−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＲ）2 （ＩＩ）
の化合物を、場合により精製する工程、及び
（ｄ）式（ＩＩ）［式中、Ｒはそれぞれアルキルを表す］の化合物を、ホルムアミド中のアンモニアを用いて環化する工程
を含むことを特徴とする方法。 - Ｒが（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す、請求項７記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物を工程（ｃ）において水非混和性の有機溶剤と水との間に分配することによって、無機塩を除去する、請求項７又は８記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物を、予め単離又は精製することなく工程（ｄ）において使用する、請求項７又は８記載の方法。
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