CN113336661B - 一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法 - Google Patents
一种四乙酸甲酯类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种四乙酸甲酯类化合物制备方法，针对现有的毫克级工艺进行改进，通过相转移催化剂以及特殊的成盐析出工艺，使得产品的收率，纯度均有大幅提高，且更适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种简单的、高效的四乙酸甲酯类化合物的 制备方法。
背景技术
(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯，化学结构如式I所示，
其为制备右雷佐生(又名右丙亚胺)的关键中间体，右雷佐生是螯合剂乙二胺四乙酸的 亲脂性衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。蒽环 类药物引起心脏毒性的机理主要是由于蒽环类药物与铁在形成稳定复合物过程中产生了活性 氧，该活性氧对心肌膜发生脂质过氧化反应，损害心肌膜。右雷佐生作为化疗药物的心脏保 护剂，通过捕获自由铁和铁—蒽环类复合物中的铁，减少了对心肌组织产生毒性作用的氧自 由基的生成而降低蒽环类药物心脏毒性。右雷佐生(Dexrazoxane)由美国的Chiron公司开 发，1992年首先在意大利上市，1995年FDA批准在美国上市。目前，右雷佐生是临床上唯 一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发心脏毒性的保护剂。
目前报道的右雷佐生的制备方法，都是以(S)-1,2-二氨基丙烷或其盐酸盐为起始原料， 通过一步或多步反应获得式I化合物，再通环化反应制备右雷佐生，例如：WO2008061270、 CN102952088、CN104177301等现有技术中记载的。
但是上述文献中记载的式I化合物制备方法，仅限于毫克级别的生产规模，当进行放大生 产的过程中，存在收率急速降低，纯度不高等诸多问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合于工业化放大生产，简单，高效的式I化合物的制备方法。
本发明提供一种式I化合物的制备方法，具体合成路线如下：
具体的，其包括以下步骤：
(a)将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐、溴乙酸甲酯、碳酸钾，加入乙腈中反应，然后加入PTC；
(b)过滤，溶液浓缩，加入酯溶解，控制温度，加入酸-酯溶液，调节pH值，析出固体；
(c)过滤，滤饼溶于水，用碱调节pH值，萃取，干燥，即得式I化合物。
进一步的，其中步骤(a)的反应温度为50℃～60℃。
进一步的，其中步骤(a)所述的碳酸钾为无水细粉碳酸钾。
进一步的，其中步骤(a)所述的PTC选自苄基三乙基氯化铵(TEBA)，四丁基溴化铵，四丁 基氯化铵，或四丁基硫酸氢铵(TBAB)中的一种，其中优选四丁基溴化铵。
进一步的，其中PTC催化剂加入的量与(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐的质量百分比为1：10～ 20，优选1：10。
进一步的，步骤(a)中PTC的加入时间为反应0～0.5小时后加入，优选为0小时。
进一步的，其中步骤(b)所述的酯为乙酸乙酯，酸-酯溶液为氯化氢-乙酸乙酯溶液。
进一步的，其中步骤(b)所述的调节pH至1～2。
进一步的，其中步骤(b)所述的加入方式为滴加。
进一步的，其中步骤(b)所述酯的加入量为V/m＝20～30ml/g,V是乙酸乙酯体积，m是二氨 基丙烷二盐酸盐投料重量。
进一步的，其中步骤(b)所述酸-酯溶液为4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，加入体积质量比为 V/m＝1～5ml/g，其中优选为3.33，其中V是氯化氢-乙酸乙酯体积，m是二氨基丙烷二盐酸盐投 料质量。
进一步的，其中步骤(b)所述的控制温度为控制温度至0～10℃。
进一步的，其中步骤(c)所述的碱选自碳酸钾，碳酸钠，或15％的NaOH溶液中的一种或 多种，其中优选碳酸钠。
进一步的，其中步骤(c)调节pH至9～10。
进一步的，其包括以下步骤：
(a)将溴乙酸甲酯、加入乙腈搅拌，依次加入(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐、微粉化的碳 酸钾，四丁基溴化铵，反应4～5小时，控制温度为50℃～60℃；
其中四丁基溴化铵与(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐的质量比为1：10；
(b)过滤，溶液浓缩，加入V/m为20～30ml/g的乙酸乙酯使产物溶解，降温至0～10℃，滴 加V/m为3.3ml/g的4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH至1～2，析出固体；
(c)过滤，滤饼溶于水，用碳酸钠调节pH至9～10，萃取，干燥，即得式I化合物。
进一步的，其包括以下步骤：
(a)将溴乙酸甲酯、加入乙腈搅拌，依次加入(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐、微粉化的碳 酸钾，四丁基溴化铵，反应4～5小时，控制温度为50℃～60℃；
其中四丁基溴化铵与(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐的质量比为1：10；
(b)过滤，溶液浓缩，加入V/m为20～30ml/g的乙酸乙酯使产物溶解，降温至0～10℃，滴 加V/m为3.3ml/g的4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH至1～2，析出固体；
(c)过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，再次过滤；
(d)滤饼溶于水，用碳酸钠调节pH至9～10，萃取，干燥，即得式I化合物。
进一步的，其包括以下步骤
(a)将溴乙酸甲酯、加入乙腈搅拌，依次加入(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐、微粉化的碳 酸钾，四丁基溴化铵，反应4～5小时，控制温度为50℃～60℃；
其中四丁基溴化铵与(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐的质量比为1：10；
(b)过滤，溶液浓缩，加入V/m为20～30ml/g的乙酸乙酯使产物溶解，降温至0～10℃，滴 加V/m为3.3ml/g的4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH至1～2，析出固体；
(c)过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，再次过滤；
(d)滤饼溶于水，用饱和的碳酸钠溶液调节pH至9～10，用DCM萃取；
(f)合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得式I化合物。
进一步的，本发明所述的上述制备方法，更适合于工业化大生产。
本发明所述的PTC(Phase Transfer Catalyst)为相转移催化剂，是使一种反应物由一 相转移到另一相中参加反应，促使一个可以溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子 型试剂两者之间发生反应。而这一类反应统称为相转移催化反应。
本发明所述的V/m为体积质量比，其为加入物料的体积与另一种物料的质量之比。
本发明所述的M为摩尔(mole)浓度单位，符号为mol/L。
本发明所述的eq(当量)指与特定或俗成的数值相当的量；化学专业用语，用作物质相 互作用时的物质的量比值的称谓。
本发明所述的DCM又名Dichloromethane(Methylene chloride)，中文名为二氯甲烷。
综上所述，采用本发明所公开的技术方案，使得具有低温度、高收率、高纯度、易工业 化等优势的合成工艺得以实现，且其更适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步的描述。应理解的是，以下实施例仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1按照CN104177301B中公开的方法制备式I化合物
按照CN104177301B中实施例1.8公开的制备方法制备式I化合物，仅将投料量由mg级别提 升至g级别，具体情况详见下表：
实施例1.1
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐(5g)、溴乙酸甲酯(52.02g)、碳酸钾(46.92g)、加入乙腈(340mL)中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl(150mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物，收率为56％。
实施例1.2
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐(10g)、溴乙酸甲酯(104.04g)、碳酸钾(93.84g)、加入乙腈(680mL)中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入 HCl(300mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷 萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物，收率为31％。
实施例1.3
将(S)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐(40g)、溴乙酸甲酯(416.16g)、碳酸钾(375.36g)、加 入乙腈(2720mL)中，50℃反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCl(600mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物，收率为19％。
实施例1.4
(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的含量检测：
本发明提供的HPLC条件为：
色谱柱：Kaseisorb LC ODS(4.6×150mmФ5μm)；
洗脱剂：20mmol/L磷酸氢二铵(磷酸调pH6.0)为流动相A，甲醇为流动相B；
检测波长：205nm；
流速：0.8mL/min；
梯度洗脱
采用HPLC条件，对实施例1中获得的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的含量 进行检测，结果实验结果见表2。
表2(S)-12-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的含量检测结果
| 实施例1方案序号 | 含量 |
| 1.1 | 91.23％ |
| 1.2 | 86.72％ |
| 1.3 | 84.20％ |
综上，当放大到克级的生产级别时，收率剧烈的下降，从CN104177301B中记载的80％左右， 下降到了20％以下，且纯度随之也有下降趋势，不适合放大生产。
实施例2 PTC加入时间以及加入量对反应的影响
实施例2.1
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条 件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)反应，加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应1h，再加入四丁基溴化铵(10g)，继续反应3-4h，反应结束后，降温至30℃以下，过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～-0.10Mpa)浓缩至无明显液滴流下的黄色油状物，加入HCl(600mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物。
实施例2.2
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条 件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)反应，加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应1h，再加入四丁基溴化铵(5g)，继续反应3-4h，反应结束后，降温至30℃以下，过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～ -0.10Mpa)浓缩至无明显液滴流下的黄色油状物，加入HCl(600mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物。
实施例2.3
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条 件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)反应，加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应0.5h，再加入四丁基溴化铵(10g)，继续反应3-4h，反应结束后，降温至30℃以下，过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～ -0.10Mpa)浓缩至无明显液滴流下的黄色油状物，加入HCl(600mL,12％)溶液酸化，用石油 醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物。
实施例2.4
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条 件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)反应，四丁基溴化 铵(10g)，加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应4h，反应结束后，降温至30℃以下，过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～-0.10Mpa)浓缩至无 明显液滴流下的黄色油状物，加入HCl(600mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸 钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物。
实施例2.5
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条 件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)反应，四丁基溴化 铵(5g)，加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应4h，反应结束后，降温至30℃以 下，过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～-0.10Mpa)浓缩至无明显液滴流下的黄色油状物，加入HCl(600mL,12％)溶液酸化，用石油醚洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节pH至10，再用二氯甲烷萃取，干燥后浓缩干，得式I化合物。
式I化合物纯度检测方法参见实施例1.4.
表3 PTC加入量以及加入时间对反应的影响
实施例3式I化合物成盐析晶研究
实施例3.1
参照实施例2.3中公开的制备方法，将黄色油状物的酸化的盐酸溶液(水-盐酸体系)的 溶剂与酸进行了调整，观察酸化反应后是否会有固体析出。
表4式I化合物成盐析晶研究
综上，仅有乙酸乙酯，4M氯化氢-乙酸乙酯溶液体系能使中间体成盐析出。
实施例3.2
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条 件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)以及四丁基溴化铵 (10g)；加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应4h；反应结束后，降温至30℃以下， 过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～-0.10Mpa)浓缩至无明显液 滴流下得黄色油状物，向黄色油状物中加入2.5L乙酸乙酯搅拌溶解，并降温至0℃～10℃，搅 拌条件下缓慢加入4M的氯化氢-乙酸乙酯溶液(约330ml)调节pH至1～2，有大量类白色固体 析出；将类白色固体溶于2L纯化水中，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用DCM(1L*2) 萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标化合物184.7g， 收率74.9％，纯度：97.89％。
实施例3.3
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条件 下依次加入无水细粉碳酸钾(942g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)以及四丁基溴化铵(10g)； 加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应4h；反应结束后，降温至30℃以下，过滤， 收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～-0.10Mpa)浓缩至无明显液滴流下 得黄色油状物，向黄色油状物中加入2.5L乙酸乙酯搅拌溶解，并降温至0℃～10℃，搅拌条件 下缓慢加入4M的氯化氢-乙酸乙酯溶液(约330mL)调节pH至1～2，有大量类白色固体析出； 将类白色固体溶于2L纯化水中，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用DCM(1L*2)萃取； 合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标化合物182.2g，收率73.9％， 纯度：97.76％。
实施例3.4
向10L的三口反应瓶中加入乙腈(6L)，溴乙酸甲酯(1041g)，开启机械搅拌；在搅拌条件下依次加入无水细粉碳酸钾(751g)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(100g)以及四丁基溴化铵 (10g)；加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应4h；反应结束后，降温至30℃以下，过滤，收集滤液；将滤液于外温40℃～45℃，减压(-0.08Mpa～-0.10Mpa)浓缩至无明 显液滴流下得黄色油状物，向黄色油状物中加入2.5L乙酸乙酯搅拌溶解，并降温至0℃～10℃搅拌条件下缓慢加4M的氯化氢-乙酸乙酯溶液(约330ml)调节pH至1～2，有大量类白色 固体析出；过滤，并将滤饼用500mL乙酸乙酯打浆10min～15min，再次过滤；将类白色固 体溶于2L纯化水中，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用DCM(1L*2)萃取；合 并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标化合物，两个批次-1，批 次-2的收率，以及纯度数据详见下表。
表5批次-1，批次-2的收率以及纯度数据
| 批次 | 收率 | 纯度 |
| 批次-1 | 70.4％ | 99.13％ |
| 批次-2 | 70.8％ | 99.44％ |
实施例3.5
向100L的玻璃反应釜中加入乙腈(60L)，溴乙酸甲酯(10.4kg)，开启机械搅拌；在搅 拌条件下依次加入无水细粉碳酸钾(7.5kg)、(S)-1,2丙二胺二盐酸盐(1.00kg)以及四丁基溴 化铵(100g)；加料完毕，开启水浴加热，升温至50℃～55℃反应4h；反应结束后，降温至30℃ 以下，离心，收集离心母液；控制外温40℃～45℃，真空度-0.08Mpa～-0.10Mpa，将母液分 批转移至20L旋转蒸发器中浓缩至无明显液滴流下得黄色油状物，向黄色油状物中加入25L 乙酸乙酯搅拌溶解，并降温至0℃～10℃搅拌条件下缓慢加4M的氯化氢-乙酸乙酯溶液(约 3.3L)调节pH至1～2，有大量类白色固体析出；过滤，并将滤饼用5L乙酸乙酯打浆10min～ 15min，再次过滤；将类白色固体溶于20L纯化水中，然后用饱和碳酸钠溶液调节pH至9～ 10，用DCM(10L*2)萃取；合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 得目标化合物1.77kg，收率72.1％，纯度：99.07％。
综上，本发明所述的制备方法非常适合于放大生产，相较于现有技术收率以及纯度均得 到了非常大的提升。
Claims (11)
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，具体合成路线如下：
具体包括以下步骤：
（a）将(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐、溴乙酸甲酯、碳酸钾，加入乙腈中反应，然后加入PTC；
（b）过滤，溶液浓缩，加入乙酸乙酯溶解，控制温度，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH值至1～2，析出固体；
（c）过滤，滤饼溶于水，用碱调节pH值，萃取，干燥，即得式I化合物；
其中步骤（a）中PTC的加入时间为反应0小时后加入。
2.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（a）的反应温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（a）所述的碳酸钾为无水细粉碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（a）所述的PTC选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵中的一种。
5.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（a）所述的PTC为四丁基溴化铵。
6.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（a）其中PTC催化剂加入的量与(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐的质量百分比为1：10～20。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（a）其中PTC催化剂加入的量与(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐的质量百分比为1：10。
8.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中步骤（b）所述的加入方式为滴加。
9.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（a）将溴乙酸甲酯、加入乙腈搅拌，依次加入(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐、微粉化的碳酸钾，四丁基溴化铵，反应4～5小时，控制温度为50℃～60℃；
其中四丁基溴化铵与(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐的质量比为1：10；
（b）过滤，溶液浓缩，加入V/m为20～30ml/g的乙酸乙酯使产物溶解，降温至0～10℃，滴加V/m为3.3ml/g的4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH至1～2，析出固体；
（c）过滤，滤饼溶于水，用碳酸钠调节pH至9～10，萃取，干燥，即得式I化合物。
10.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（a）将溴乙酸甲酯、加入乙腈搅拌，依次加入(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐、微粉化的碳酸钾，四丁基溴化铵，反应4～5小时，控制温度为50℃～60℃；
其中四丁基溴化铵与(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐的质量比为1：10；
（b）过滤，溶液浓缩，加入V/m为20～30ml/g的乙酸乙酯使产物溶解，降温至0～10℃，滴加V/m为3.3ml/g的4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH至1～2，析出固体；
（c）过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，再次过滤；
（d）滤饼溶于水，用碳酸钠调节pH至9～10，萃取，干燥，即得式I化合物。
11.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（a）将溴乙酸甲酯、加入乙腈搅拌，依次加入(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐、微粉化的碳酸钾，四丁基溴化铵，反应4～5小时，控制温度为50℃～60℃；
其中四丁基溴化铵与(S)-1,2- 二氨基丙烷盐酸盐的质量比为1：10；
（b）过滤，溶液浓缩，加入V/m为20～30ml/g的乙酸乙酯使产物溶解，降温至0～10℃，滴加V/m为3.3ml/g的4M氯化氢-乙酸乙酯溶液，调节pH至1～2，析出固体；
（c）过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆，再次过滤；
（d）滤饼溶于水，用饱和的碳酸钠溶液调节pH至9～10，用DCM萃取；
（e）合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得式I化合物。
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