CN104610250B

CN104610250B - 含三个氮杂环的1,2,3‑噻二唑‑5‑甲脒类化合物及合成

Info

Publication number: CN104610250B
Application number: CN201510009834.3A
Authority: CN
Inventors: 王会镇; 刘萍; 杨维清; 张燕; 任川洪
Original assignee: Xihua University
Current assignee: Xihua University
Priority date: 2015-01-09
Filing date: 2015-01-09
Publication date: 2017-03-22
Anticipated expiration: 2035-01-09
Also published as: CN104610250A

Abstract

本发明公开了一种通式为TDCA的具有三个芳香环的N‑三取代‑1,2,3‑噻二唑‑5‑甲脒类化合物及其合成方法。通式为TDCA的目标化合物由化合物B和通式为A的化合物进行反应得到，其中，通式A中X、Y的指代同通式TDCA相同。

Description

含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成

技术领域

本发明涉及1,2,3-噻二唑类化合物及其合成方法，特别是化学结构新颖的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及其合成方法。

背景技术

脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。如：式1所描述的环状脒化合物具有血管扩张作用, 用于治疗高血压。式2所描述的含有多个碘的芳基取代脒化合物对结核真菌具有较高的选择性，其胆影脒钠是口服胆囊、胆管造影药。毒性低, 极少有副作用, 对患者安全。和传统的药物相比较, 造影快速,病人无需忌食, 显影效果好。此外，近年来发现一些脒类化合物具有抗癌活性。其抗癌机理是结合DNA活性可以阻断癌细胞的发展, 用作抗癌药。

脒在农业上同样具有广泛的应用。式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物，是英国Boots 公司开发的新型低毒, 广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作用和良好的穿透作用。并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等, 具有较好的发展前景。式4、式5描述的具有一个脒官能团结构的脒类化合物，与式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物具有类似杀螨效果，虽然在杀螨效果上略低于式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物，但由于其成本低, 在农药市场上具有较强的竞争力。目前, 在我国南方农村已得到广泛的应用。

由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应, 脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中, 高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后，采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行, 一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为,苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。

近年来, 对这些合成方法已进行了较大的改进, 改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法, 酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF₂、SOCl₂、COCl₂ 和POC1₃ 等使N,N -二取代酰胺卤化, 然后在低温下和醇钠反应, 得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA 在较高温度下反应 , 通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外, 还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸( PPA ) 作催化剂, 使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( HMPA ) 反应, 得到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。

尽管目前合成脒的方法很多，但这些方法对于合成本发明所报道的具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物的合成，反应活性低，副产物多，收率低。主要原因在于合成本发明所报道的具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物，需要采用反应活性低，空间位置大的芳香酰胺作为反应原料。因此本发明旨在报道含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及其合成方法。

发明内容

本发明的目的在于报道一种通式为TDCA(TDCA其简称由母体化合物1,2,3-噻二唑-5-甲脒英文名称1,2,3-thiadiazole-5-carboxamidine得来)的N-多取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物（式6）及其合成方法。本发明TDCA所表示通式为如下所示一类化合物结构式：

TDCA的母体结构中含有1个1,2,3-噻二唑氮杂环，1个1,3,4-噻二唑氮杂环，1个吡啶氮杂环。在TDCA的母体结构中，X、Y独立表示氢或者卤素，即X表示氢或者氟、氯、溴、碘等卤素，Y表示氢或者氟、氯、溴、碘等卤素。

通式为TDCA的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类活性化合物中，进一步优选化合物为表1中所列活性化合物。

表1：通式为TDCA化合物中进一步优选化合物

编号	X	Y
			TDCA-1	氢	氢
TDCA-2	氢	氯
			TDCA-3	氢	氟
TDCA-4	氢	溴
			TDCA-5	氢	碘
TDCA-6	氯	氯
			TDCA-7	氯	氟
TDCA-8	氯	溴
			TDCA-9	氯	碘
TDCA-10	氟	氟
			TDCA-11	氟	溴
TDCA-12	氟	碘
			TDCA-13	溴	溴
TDCA-14	溴	碘
			TDCA-15	碘	碘

本发明通式为TDCA的化合物合成用以下反应简式描述如下：

通式为TDCA的目标化合物由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到（式7）。其中，通式A中X、Y的指代与通式TDCA相同。

式7中化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）由化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）和化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）合成得到（式8）。

式8中化合物C（4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯）由碳酸二乙酯和水合肼为起始原料，经过酯的肼解、缩合、关环、水解等反应过程合成得到（式9）。

式8中化合物D（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑）由二硫化碳、甲胺和水合肼为起始原料，经过N-甲基氨基硫脲中间体，然后该中间体关环得到2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑（式10）。

上述发明技术方案中核心技术进一步描述如下：

通式为TDCA的目标化合物由通式为A的化合物（卤代的4-氨基吡啶）和化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）进行反应得到（式4）。该反应需要采用脱水缩合试剂，采用背景技术中文献报道的脱水缩合试剂：三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜、五氧化二磷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、浓硫酸、多聚磷酸等，都没有取得好的实验效果。我们分析主要原因可能是在于合成本发明所报道的具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物，需要采用化合物B作为原料，原料化合物B空间位置大、反应活性低，同时通式为A的化合物（芳香胺）为含有1-2个卤素取代基的吡啶芳香胺，这类吡啶芳香胺的碱性弱，反应活性极低。针对上述原因，我们经过大量实验筛选，采用脱水性能更好的组合脱水剂：氯化亚砜、五氧化二磷、多聚磷酸三甲硅酯。

上述通式为TDCA的目标化合物合成工艺步骤为：氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入溶剂、通式为A的原料、原料化合物B、加入氯化亚砜，加热回流反应一段时间后，蒸馏出反应釜中的低沸点成分，加入一定量五氧化二磷固体，再滴加新制备的多聚磷酸三甲硅酯，升温到100-160℃反应一定时间，液相色谱中控检测，直到原料化合物B反应完全，停止反应。稍冷，将反应液倒入碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用溶剂重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物。

按照上述发明方法制备的通式为TDCA的目标化合物产品纯度高，合成工艺简单，具有潜在工业化应用价值。

因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式：

实施例1：合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -1)

1)催化剂多聚磷酸三甲硅酯的制备：

氮气保护条件下，在干燥的三颈反应瓶中依次加入干燥后的溶剂二氯甲烷50ml、五氧化二磷（14.2g，50mmol）、六甲基二硅醚（25.6g，160mmol），加热回流反应1小时，将回流反应装置改为蒸馏反应装置，逐渐升温到160℃，升温过程中蒸馏出低沸点溶剂及反应未反应的六甲基二硅醚，并在160℃保温1小时。所得糖浆状的液体27.8 g (液体即为多聚磷酸三甲硅酯)，隔绝空气，不经过进一步处理，直接用于下一步反应（TDCA -1的制备）。

2) TDCA -1的制备

氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜600ml、4-氨基吡啶（18.8g，200mmol）、化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）（59.6g，200mmol）、加入新蒸馏氯化亚砜（59.5g，500mmol），加热回流反应2小时后，反应由回流装置改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要成分为未反应的氯化亚砜），加入五氧化二磷固体（14.2g，50mmol），加入上述新制备的多聚磷酸三甲硅酯液体27.8 g，升温到110℃反应1~3小时，液相色谱中控检测，直到原料化合物B反应完全，停止反应。稍冷，将反应液倒入大量碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用乙醇水溶液重结晶，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-1），白色固体47.4g，液相归一化含量98.1%，收率63.5%。产品熔点：147～149℃；MS(ES):m/z=374.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm8.59 (d, 2H, J=7.6Hz); 7.84 (d, 2H，J=7.6Hz); 2.75 (s, 3H, CH₃), 2.46 (s,3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例2：合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -10)：

1)催化剂多聚磷酸三甲硅酯的制备：按照实施例1中完全相同的方法制备催化剂多聚磷酸三甲硅酯。

2) TDCA -10的制备

氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜600ml、2,6-二氟-4-氨基吡啶（26.2g，200mmol）、化合物B（N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺）（59.6g，200mmol）、加入新蒸馏氯化亚砜（59.5g，500mmol），加热回流反应2小时后，反应由回流装置改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要成分为未反应的氯化亚砜），加入五氧化二磷固体（14.2g，50mmol），加入上述新制备的多聚磷酸三甲硅酯液体27.8 g，升温到120℃反应2~4小时，液相色谱中控检测，直到原料化合物B反应完全，停止反应。稍冷，将反应液倒入大量碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用乙醇水溶液重结晶，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-10），白色固体49.9g，液相归一化含量98.8%，收率61.0%。产品熔点：135～137℃；MS(ES):m/z=410.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm 7.88 (s, 2H); 2.78 (s, 3H, CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃),1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例3

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -10)：

按照实施例2相同的方式，五氧化二磷固体用量0g，其他用量及后处理流程不变，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-10），白色固体37.5g，液相归一化含量97.9%，收率45.9%。

实施例4

按照实施例2相同的方式，五氧化二磷固体用量0 g，新制备的多聚磷酸三甲硅酯液体用量0 g其他用量及后处理流程不变，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氟吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-10），灰白色固体12.5g，液相归一化含量89.9%，收率15.1%。

实施例5

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -6)：

按照实施例2相同的方式，2,6-二氯-4-氨基吡啶（34.6g，200mmol）取代2,6-二氟-4-氨基吡啶（26.2g，200mmol），其他用量及后处理流程不变，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二氯吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-6），白色固体49.3g，液相归一化含量99.0%，收率55.7%。产品熔点：153～154℃；MS(ES):m/z=442.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm 8.46 (s, 2H); 2.80 (s, 3H,CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例6

合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒(TDCA -13)：

按照实施例2相同的方式，2,6-二溴-4-氨基吡啶（50.4g，200mmol）取代2,6-二氟-4-氨基吡啶（26.2g，200mmol），其他用量及后处理流程不变，得到目标化合物N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N'-(2,6-二溴吡啶-4-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲脒（TDCA-13），白色固体53.1g，液相归一化含量99.3%，收率50.0%。产品熔点：162～163℃；MS(ES):m/z=531.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm 8.42 (s, 2H); 2.79 (s, 3H,CH₃), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, (CH₃)₃)。

实施例7：合成N-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N,4-二甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺（化合物B）：

在装配恒压滴液漏斗、机械搅拌、回流冷凝管、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑86g（0.5mol）、600ml二氯甲烷、三乙胺61.2g（0.6mol），机械搅拌，控制温度在5~10℃下，滴加85.6g（0.5mol）4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯和300ml二氯甲烷的溶液。滴加完毕，有大量黄色固体析出，室温继续搅拌1小时。减压除去二氯甲烷，得到固体，并用2000ml水洗固体，抽滤并干燥；得到淡黄色固体粗产品，粗产品采用甲苯重结晶后得到白色固体92.2g，收率62％，液相归一纯度为99.1%。

实施例8：合成4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯（化合物C）：

1) 肼基甲酸乙酯的合成：

在装配冷凝回流管的2000ml三颈圆底烧瓶中加入540ml（4.4mol）碳酸二乙酯与255g（4mol）的80%水合肼，搅拌，逐渐升温至50℃，反应体系由浑浊状态变为澄清液体，保持温度搅拌1h后，降到室温继续搅拌24h，减压蒸馏乙醇和水（除去生成的乙醇和水合肼带入的水），真空干燥，得到固体产品399.2g白色固体，该固体直接进行下一步反应。

2) 3-(乙氧基羰基-腙基)丁酸乙酯的合成

将508 mL（4 mol）乙酰乙酸乙酯加入到2000ml三口瓶中，磁力搅拌，冰水冷却下，用2小时滴加肼基甲酸乙酯399.2g（上述肼基甲酸乙酯的合成步骤制备）的乙醇溶液（肼基甲酸乙酯分散于600ml无水乙醇中）。滴加完后，在20-25℃下，搅拌反应8h；减压蒸馏乙醇和水（除去生成的水和加入的溶剂乙醇）；真空干燥，得到固体产品798.1g白色晶体，该固体直接进行下一步反应。

3) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成

在装配冷凝回流管、机械搅拌、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入848.2g（7.39mol）二氯亚砜，用3.5小时滴加798.1 g 3-(乙氧基羰基-腙)-丁酸乙酯(上述3-(乙氧基羰基-腙基)丁酸乙酯的合成步骤制备)与800ml二氯甲烷溶液，室温搅拌10小时，常压下蒸去溶剂二氯甲烷和过量的二氯亚砜；减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯淡黄色液体428.0g，液相归一化含量97.8%；

将上述减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯淡黄色液体428.0g ，加入到2000ml的三口瓶中，滴液漏斗中滴加112 g（2.8 mol）氢氧化钠和1200ml甲醇的溶液，滴加完后，室温搅拌1小时，抽滤得到棕色固体。减压旋蒸滤液得到深棕色固体，合并固体。将固体溶解于2400mL水中，用浓盐酸酸化至pH=2，抽滤、真空干燥得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸灰色固体343g，液相归一化含量95.9%；该固体直接进行下一步反应。

4) 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯的合成

在装配冷凝回流管、机械搅拌、恒压滴液漏斗、尾气吸收装置的2000ml四口圆底烧瓶中加入848.2g（7.39mol）二氯亚砜和 343g 4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(上述4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸的合成步骤制备)，加热回流反应5小时，常压下蒸去过量的二氯亚砜；减压蒸馏得到4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯（化合物C）黄色液体346.1g；该中间体，隔绝空气保存，及时用于下一步反应。

实施例9：合成2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑（化合物D）：

1) N-甲基氨基硫脲的合成：

向装温度计、搅拌棒的2000 mL三颈瓶中加入400g (5.25 mo1)二硫化碳、534 g(5.35 mol) 40%的氢氧化钠水溶液和320 g水搅拌溶解，20~25℃下滴加641 g(5.17 mol)25%的甲胺溶液，滴加后在此温度下反应2 h，加入438 g(7.40 mol)85%的水合肼，反应改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要为甲胺、二硫化碳等低沸点物质），蒸馏时间大致6 h，蒸馏完后冷至室温，静置1 h后抽滤，烘干得385 g N-甲基氨基硫脲，经液相检测，归一纯度为95.2%，收率为71.1%，熔点130~132 ℃，该产品直接用于下一步反应（2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成）。

2) 2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的合成

向装温度计、搅拌棒的2000 mL三颈瓶中加入120 g(1.15 mol) N-甲基氨基硫脲、140 g(1.30 mol)特戊酰氯、800 mL甲苯。在100 ℃滴加80 g(0.52 mol)三氯氧磷，100 ℃反应4 h，冷却至室温，将反应液倒入冰水混合物中，分液得含2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液，蒸馏浓缩甲苯溶液，冷却结晶，得到灰色固体2-甲基氨基-5-叔丁基-1,3,4-噻二唑139.2g，液相归一纯度为98.3%，收率为70.7%，熔点78~80 ℃。

实施例10：合成2,6-二氟-4-氨基吡啶（化合物A10）：

在1000mL高压反应釜中依次加入2,4,6-三氟-3,5-二氯吡啶101g（0.5 mol），400mL乙醇，维持温度55～60℃充入足量氨气，反应6小时。冷却，释放并吸收氨气，减压除去溶剂，水洗，抽滤，干燥，用乙醇水溶液重结晶，得到2,6-二氟-3,5-二氯-4-氨基吡啶灰色固体83.4g，液相归一化含量97.2%，收率83.8%。

在500mL高压反应釜中依次加入2,6-二氟-3,5-二氯-4-氨基吡啶49.8g（0.25mol），200mL乙醇，三乙胺5.61g（0.55mol），10.0g 10%钯炭，保持温度25℃，充入氢气压力0.46 MPa，反应24小时。冷却，释放氢气，抽滤，减压除去溶剂，柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=3:1），得到2,6-二氟-4-氨基吡啶白色固体20.6g，液相归一化含量99.7%，收率63.5%。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d ₆) δppm 4.4~4.7 (s, br, 2H)；6.16 (s, 2H)。

实施例11：合成2,6-二溴-4-氨基吡啶（化合物A13）：

1) 2,6-二溴吡啶氮氧的合成：

氮气保护下，在250mL三颈瓶中加入100mL二氯甲烷、2,6-二溴吡啶(7.9 g, 34mmol)，冷却到0～5℃，加入过氧化尿素(10.5 g, 110 mmol)，滴加三氟乙酸酐(21.2 g,100 mmol)的二氯甲烷（20mL）溶液，滴加完后，保持0～5℃反应2小时，缓慢升到室温搅拌24小时。反应体系再降温到0～2℃，滴加10% Na₂SO₃ 水溶液(60 mL)，过滤，滤液分液，盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到浅黄色固体，丙酮重结晶得到2,6-二溴吡啶氮氧(5.1 g)。

2) 4-硝基-2,6-二溴吡啶氮氧的合成：

在500mL三颈瓶中加入2,6-二溴吡啶氮氧(20 g, 80 mmol)，加入150mL浓硫酸。滴加由30mL浓硫酸和27mL浓硝酸组成的混酸，滴加过程控制温度78-80℃，滴加完后，升温到90℃反应3小时。待反应体系降到室温后，将反应液倒入500g碎冰中，抽滤，水洗，真空干燥，得到浅黄色固体4-硝基-2,6-二溴吡啶氮氧(19.8 g)。

3) 2,6-二溴-4-氨基吡啶的合成

在250mL三颈瓶中加入4-硝基-2,6-二溴吡啶氮氧(14.9 g, 50 mmol)，150 mL冰乙酸、新制还原铁粉(11.2 g, 200 mmol)，室温搅拌2小时。反应体系用500 mL水稀释，用100 mL乙酸乙酯萃取，一次用饱和碳酸钠水溶液、盐水洗1次，减压脱除溶剂，柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=2:1），得到2,6-二溴-4-氨基吡啶白色固体9.5g，液相归一化含量98.7%。¹HNMR(400MHz, CHCl₃-d 6) δppm 4.2~4.5 (s, br, 2H)；6.68 (s, 2H)。

Claims

1.一种通式为TDCA的具有三个芳香环的N-三取代-1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物合成方法；通式TDCA中X表示氢、氟、氯、溴、碘，Y表示氢、氟、氯、溴、碘；其特征在于以化合物B和通式为A的化合物进行反应得到，其中，通式A中X、Y的指代同通式TDCA相同；

上述通式为TDCA的目标化合物合成工艺步骤为：氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入溶剂、通式为A的原料、原料化合物B、加入氯化亚砜，加热回流反应一段时间后，蒸馏出反应釜中的低沸点成分，加入一定量五氧化二磷固体，再滴加新制备的多聚磷酸三甲硅酯，升温到100～160℃反应一定时间，液相色谱中控检测，直到原料化合物B反应完全，停止反应；稍冷，将反应液倒入碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用溶剂重结晶，得到通式为TDCA的目标化合物。

2.权利要求1所述合成方法中，化合物B与通式为A的原料摩尔比为1:0.5～2。

3.权利要求1所述合成方法中，五氧化二磷与化合物B摩尔比为0.1～1:1。

4.权利要求1所述合成方法中，多聚磷酸三甲硅酯与化合物B摩尔比为0.2～1:1。