CN109384767A - 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体。具体而言，本发明属于药物化学领域，本发明涉及一种式I所示化合物的及利用该中间体制备吡啶并嘧啶类衍生物的方法，该方法提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种制备吡啶并嘧啶类衍生物的中间体，其制备方法及利用该中间体制备吡啶并嘧啶衍生物的方法。
背景技术
近几年各大公司分别开发一系列选择性CDK4/CDK6抑制剂，分别是Pfizer和Onyx制药公司的palbociclib、Eli Lilly的abemaciclib及Novartis的ribociclib，用于治疗癌症，心血管障碍及炎症等疾病。
WO2014183520公开一种新型结构的选择性CDK4/CDK6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。具有如下结构：
文中给出如下具体化合物的制备方法，即利用硝基引入氨基而获得中间体6c化合物，进而获得目标化合物，但其产物质量(如纯度)较差，工艺路线收率也不够理想，且反应条件如Pd/C也不适合工业化生产，
发明内容
本发明提供一种式I所示化合物，
其中，为单键或双键；R1选自C1-6烷基或烷基类氨基保护基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷基类氨基保护基选自苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；R2或R3选自氢原子。
进一步地，所述式I所示化合物为：
式I所示化合物可以方便用于制备式II所示化合物，
其中，为单键或双键；R4选自氢原子或C1-6烷基；R5选自氢原子、C1-6烷基或-C(O)R7；R6选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7选自氢原子或C1-6烷基，R1-R3如前述所述。
本发明还提供一种式I所示化合物在式II所示化合物的原料药、药物制剂的有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
进一步地，本发明所述式II化合物可为但不限于：
在优选实施方案中，式II所示化合物为：
本发明还提供了制备式I所示化合物的方法，包括：式I-A所示化合物与式I-B所示化合物反应的步骤，
其中，为单键或双键；R1-R3如前述所述，X选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基。在非限制性实施方案汇总，所述反应在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行得式I所示化合物，所述催化剂选自金属钯、金、铁、铜、镍、铂中的至少一种，优选自金属钯、铜或者其配合使用；所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种；所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾，磷酸钠、Et3N、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、TMG(四甲基胍)、Py、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)中的至少一种。
进一步地，所述反应中还含有膦配体，所述膦配体选自X-phos(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯)、t-BuXPhos(2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、RuPhos(2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)、SPhos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯)、DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)、JohnPhos(2-(二叔丁基膦)联苯)、dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)、PPh3(三苯基磷)。
在优选实施方案中，所述反应中还含有TosNHNH2，其中TosNHNH2可先与N-保护基哌啶酮反应，随后所得中间体再与式I-B所示化合物反应得式I所示化合物，可参照如下非限制性实施例：
在可选实施方案中，制备式I所示化合物的方法如下：
其中，X-phos(即：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯)；所述Pd2(dba)3(即：三(二亚苄基丙酮))；TosNHNH2(即：对甲苯磺酰肼)；t-BuOLi(即：叔丁醇锂)；dioxane(即：二氧六环)。
本发明还提供了制备式II所示化合物的方法，
包括前述制备式I化合物的方法步骤，优选还包括式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤，
其中，式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤可以为一步或多步反应，为单键或双键；R1-R3如前所述；R8为烷氧羰基氨基保护基或氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷氧羰基类氨基保护基优选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
在可选实施方案中，式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤如下：
在优选实施方案中，制备式III所示化合物步骤如下：
其中式5所示化合物转化为式7所示化合物的步骤可以为一步或多步反应。
在优选实施方案中，制备式III所示化合物步骤如下：
其中，式5化合物经脱苄基得式6化合物，苄基的脱除条件可参考《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)，并将相关内容引入本申请中。优选为在催化剂作用下，所述催化剂选自但不限于Pd/C，Pd(OH)2；式4化合物在碱性条件下得式5化合物，所述碱选自但不限于经盐酸羟胺。
进一步地，制备式II所示化合物的方法还包括式III所示化合物与式IV所示化合物反应获得式V所示化合物的步骤，
其中，为单键或双键；R1-R6、R8如前述所述；Y选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基；R9为卤素，优选自Cl、Br。
在可选实施方案中，所述反应在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行得式I所示化合物，所述催化剂包括但不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1′-联萘-2,2′-二苯膦、[1,1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦、二氯化钯、醋酸钯、碘化亚铜、钯/碳或兰尼镍。
所述反应溶剂为非质子性溶剂，包括但不限于二氧六环、甲苯、水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、正丁醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基锂、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。具体反应条件可参照WO2014183520中所述，并将相关内容引入本申请中。
制备式II所示化合物的方法如下：
其中式7所示化合物转化为式12所示化合物的步骤可以为一步或多步反应。
在可选实施方案中，制备式II所示化合物的方法如下：
其中式9所示化合物转化为式12所示化合物的步骤可以为一步或多步反应。在可选实施方案中，制备式II所示化合物的方法如下：
在可选实施方案中，制备式II所示化合物的方法如下：
其中，式8所示化合物为
本发明还提供了一种制备式II所示化合物可药用盐的方法，包括由前述制备方法获得式II所示化合物后，再与酸成盐的步骤，所述的酸优选为羟乙基磺酸。在非限制实例中制备方法包括：
在优选实施例中，制备式II所示化合物可药用盐的方法包括：
其中，由式11化合物与羟乙基磺酸制备式13的步骤可以为一步或多步反应，优选为一步反应。
本发明还提供了由上述的方法得到的式II所示化合物或其可药用盐。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基(＝O)、氨基(-NH2)、卤代烷基、羟烷基、羧基(-C(O)OH)或羧酸酯基(-C(O)O(烷基)或(环烷基))。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基或环戊基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，更优选杂环烷基环包含5至6个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“药物制剂”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明所述卤素为氟、氯、溴或碘。
术语“-OS(O)2烷基”中烷基如前“烷基”定义，烷基优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实例包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、六氟乙基磺酰氧基。
术语“-OS(O)2芳基”中芳基如前“芳基”定义，芳基优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。非限制性实例包括对甲苯磺酰氧基、三甲基苯磺酰氧基。本发明所用物料或溶剂均可通商业途径获得，也可参照WO2014183520中方法制备获得。
本发明化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(移R以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1
在瓶中加入化合物1(75.6g)、TsNHNH2(74.4g)、乙醇(900mL)，25℃搅拌反应5h，减压蒸干溶剂得到白色固体2(142g)，收率100％，直接用于下一步反应。
在瓶中依次加入Xphos(1.9g)、Pd2(dba)3(0.9g)、叔丁醇锂(20.2g)、2(39.3g)，3(35.3g)、二氧六环(500mL)，搅拌条件下抽换氩气三次，氩气保护下加热至110℃反应10h，加水淬灭反应，MTBE萃取，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤蒸干后柱层析分离得到化合物4(34g)，，纯度：97％，收率75％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.76(dd,J＝2.4and 8.4Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.20-6.19(m,1H),5.88(s,2H),3.66(s,2H),3.22-3.20(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.11(s,6H).
实施例2
在瓶中依次加入对甲苯磺酰肼(93g)、Xphos(7.63g)、Pd2(dba)3(3.7g,)、叔丁醇锂(92g)、1(95g)，3(100g)、二氧六环(3.5L)，搅拌条件下抽换氩气三次，氩气保护下加热至110℃反应20h，加水淬灭反应，MTBE萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤蒸干得4(188g)，直接用于下一步。
实施例3
在瓶中加入4(180g)、盐酸羟胺(139g)、乙醇(1.2L)、水(400mL)，搅拌并加热至80℃反应20h，点板显示反应完全，减压蒸去大部分乙醇，加入NaHCO3(200g)中和，二氯甲烷萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤浓缩后经柱层析得到5(74g)，纯度：98％，两步总收率：70％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.45(dd,J＝2.4and 8.8Hz,1H),7.33-7.32(m,4H),7.28-7.23(m,1H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),5.93(s,1H),5.89(s,2H),3.55(s,2H),3.01(d,J＝2.8Hz,2H),2.61-2.58(m,2H),2.38(m,2H).
实施例4
在瓶中加入5(20g)、异丙醇(300mL)、钯碳(2g),搅拌下抽换氢气三次，氢化反应完全后，用硅藻土过滤旋干得到产品6(12.4g)，直接用于下一步。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)z,1H),7.33-7.32(m,4H),7.28-7.23(mdd,J＝2.4and 8.4Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(s,2H),3.97(br s,1H),3.23-3.19(m,2H),2.62-2.54(m,2H),1.78-1.65(m,3H).
实施例5
在瓶中加入化合物6(5.3g)，异丙醇(70mL)和DCM(70mL)搅拌溶解，加入Boc酸酐(6.5g)，反应完全，加入MTBE，水洗分层，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经柱层析得到7(7.5g)，纯度：99％，两步总收率84％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.25(dd,J＝2.4and 8.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.72(s,2H),4.05-4.02(m,2H),2.76(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.44-1.33(m,11H).
实施例6
在瓶中加入5(20g)、Boc酸酐(6.5g)，异丙醇(300mL)、钯碳(2g),搅拌下抽换氢气三次，氢化反应完全后，用硅藻土过滤，加入MTBE，水洗分层，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经柱层析得到7(12.5g)，纯度：98％，收率61％
实施例7
在20L反应瓶中加入99.9g化合物7及THF，降温至0-10℃，滴加六甲基二硅基胺基锂，滴毕后，加入溶于102.8g化合物8，室温反应1.5小时，TLC检测反应完全，加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液加入醋酸30g/水100ml，冰浴搅拌，有大量固体析出，冰浴搅拌30分钟，过滤，滤饼用300ml*2丙酮洗，抽干，滤饼体加入2L饱和氯化铵打浆2小时，过滤，滤饼用500ml*2水洗，200ml*2丙酮洗，干燥得到产物102.4g，收率57.82％，HPLC纯度：96％。
实施例8
在20L反应瓶中加入化合物9、正丙醇、正丁基乙烯基醚、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钯、双(2-二苯基膦)苯醚，氩气置换3次，氩气氛围下回流搅拌反应1小时。TLC检测完全反应。停止加热，加入二氨基丙烷，自然降温至室温搅拌3小时，有大量固体析出，冰浴搅拌0.5小时，过滤，滤饼用水5L*2洗，抽干到固体892g，收率82.3％。
实施例9
在20L反应瓶中加入化合物10、醋酸，室温搅拌溶解，加水，室温搅拌反应4-4.5小时，TLC检测反应完全，加入12L乙酸乙酯，冰浴下搅拌2小时。过滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗，抽干，50鼓风干燥10小时得到固体707g，收率85％，HPLC纯度：99.1％。
实施例10
在5L三口反应瓶中投入11(300g，0.55mol)，1.92kg甲醇，搅拌均匀，将羟乙基磺酸(300g，1.92mol)和水32g溶于480g甲醇中，滴加到上述溶液中，溶液变澄清，搅拌反应3h，终止反应，过滤，调节滤液pH至弱酸性，析晶过滤，得类白色固体261g，收率：83％，HPLC纯度>98％。
Claims (14)
1.式I所示化合物，
其中，为单键或双键；R1选自C1-6烷基或烷基类氨基保护基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷基类氨基保护基选自苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基；R2或R3选自氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为：
3.式I所示化合物在制备式II所示化合物或其可药用盐中的用途，
其中，为单键或双键；R4选自氢原子或C1-6烷基；R5选自氢原子、C1-6烷基或-C(O)R7；R6选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代；R7选自氢原子或C1-6烷基，R8为烷氧羰基类氨基保护基或氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷氧羰基类氨基保护基优选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；R2、R3如权利要求1所述。
4.式I所示化合物在式II所示化合物或其可药用盐的原料药、药物制剂的有关物质检查时作为杂质对照品的用途，
其中，为单键或双键；R2-R6、R8如权利要求3所述。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于所述式II所示化合物为：
6.制备式I所示化合物的方法，包括：式I-A所示化合物与式I-B所示化合物反应的步骤，
其中，为单键或双键；R1-R3如权利要求1所述，X选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述反应在碱性条件下，任选在催化剂作用下进行得式I所示化合物，所述催化剂选自金属钯、金、铁、铜、镍、铂中的至少一种，优选自金属钯、铜或者其配合使用；所述的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种；所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾，磷酸钠、Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述反应中还含有膦配体，所述膦配体选自X-phos、t-BuXPhos、RuPhos、SPhos、DavePhos、JohnPhos、dppf、dppp、PPh3。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的方法，其特征在于所述式I-A所示化合物为所述I-B所示化合物为所述式I所示化合物为其中X如权利要求6所述。
10.制备式II所示化合物或其可药用盐的方法，
包括权利要求6-9任意一项所述的方法的步骤，优选还包括式I所示化合物转化为式III所示化合物的步骤，
其中，为单键或双键；R1-R3如权利要求1所述；R4-R6如权利要求3所述；R8为烷氧羰基类氨基保护基或氢原子或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述烷氧羰基类氨基保护基优选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述方法还包括式III所示化合物与式IV所示化合物反应获得式V所示化合物的步骤，
其中，为单键或双键；R1-R3如权利要求1所述；R4-R8如权利要求3；Y选自Cl、Br、I、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基；R9为卤素，优选自Cl、Br。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述方法为：
13.制备式II所示化合物可药用盐的方法，包括由权利要求10-12任意一所述的制备方法获得式II所示化合物后，再与酸成盐的步骤，所述的酸优选为羟乙基磺酸。
14.由权利要求10-12任意一项所述的方法得到的式II所示化合物或其可药用盐。
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