JP2020097526A - 複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】Nrf2活性化作用を有し、肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、自己免疫疾患等の酸化ストレスが関与する疾患の予防または治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。[Ａは置換／非置換のベンゼン環；Ｂはベンゼン環又はピリジン環；Ｒ１は置換／非置換のアルキル基；Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ又は置換／非置換のアルキル基；Ｒ４は置換／非置換の環状基又は置換／非置換のアルキル基；Ｘは、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−；Ｙは特定の結合手、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒｙ）−；ＲｙはＨ又は置換基；ｎは１又は２]【選択図】なし

Description

本発明は、nuclear factor erythroid 2-related factor 2（本明細書中「Nrf2」と略記する場合がある）活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）等の治療に有用であると期待される複素環化合物に関する。
（発明の背景）
酸化ストレスとは、酸化/抗酸化のバランスが崩れることにより過度の酸化反応が生体に対して悪影響を及ぼす状態であり、種々の病態形成と密接に関わっていることが明らかとなっている。生体には酸化ストレスに対する防御機構が備わっており、この機構において中心的な役割を果たすのが転写因子Nrf2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）である。Nrf2は定常状態ではKeap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)と結合しており、プロテオソームによる分解調節を受け細胞内濃度が低く保たれているが、何らかの酸化ストレスを受けるとNrf2はKeap1から乖離して核内に移行し、ARE(anti-oxidant response element)と呼ばれる転写領域に結合し、さまざまな抗酸化物質の遺伝子発現を誘導する(Nrf2の活性化)。Nrf2-Keap1システムは酸化ストレスに迅速に応答するための生体防御機構であるが、病態時にはこのシステムの機能が低下していることが知られている(非特許文献1)。したがって、Nrf2活性化剤はNrf2-Keap1システムを賦活化させることにより、強力な抗酸化作用を発揮することが期待される。Nrf2活性化剤にはKeap1のCys残基を修飾するタイプとNrf2-Keap1のタンパク-タンパク相互作用を阻害するタイプがあるが、いずれもNrf2を活性化させることが知られている(非特許文献2)。
Nrf2活性化剤は様々な酸化ストレス性の疾患の予防または治療に有効性を示すことが考えられる。具体的には、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等）、肺疾患(閉塞性肺疾患(COPD)等)、腎疾患（慢性腎臓病（CKD）、急性腎障害(AKI)等）、心疾患(心不全、肺動脈性高血圧症等）、中枢神経系疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病等）、ミトコンドリア病(フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー等)、自己免疫疾患(多発性硬化症等)、眼疾患（加齢黄斑変性等）が挙げられる(非特許文献3)。
Keap1のCys残基を修飾することによりNrf2を活性化させるBardoxolone methyl(CDDO-Me)は糖尿病性腎症のCKD患者の大規模臨床試験において腎機能改善作用を示したが、心血管イベント悪化や心不全の発症などの重篤な副作用が認められたために臨床試験は早期中止となった(非特許文献4)。Nrf2-Keap1のタンパク-タンパク相互作用を阻害する低分子化合物はCDDO-Meとは異なるメカニズムでNrf2を活性化させることにより、上記の酸化ストレス性疾患に有効性を示すことが期待される。
Nrf2調節剤として、以下の化合物が知られている。
特許文献１には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献２には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、下記式（Ｉ）：
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
ＷＯ２０１５／０９２７１３号 ＷＯ２０１６／２０２２５３号 ＷＯ２０１６／２０３４００号 ＷＯ２０１６／２０３４０１号
Free Radical Biology and Medicine 2015 88:362-372. Med Res Rev. 2016 36(5):924-63. Clin Sci (Lond). 2015 129(12):989-99. N Engl J Med. 2013 26;369(26):2492-2503.
本発明の目的は、Nrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、Nrf2活性化作用を有し、従って、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であることが期待されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］ 下記式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基を；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環を；
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を；
Ｙは、結合手、−Ｏ−または−Ｎ（−Ｒｙ）−を；
Ｒｙは、水素原子または置換基を；
ｎは、１または２を示す。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［３］ Ｎｒｆ２活性化剤である、上記［２］記載の医薬。
本発明によれば、優れたNrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」には、例えば、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンも挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
Ｒ１は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）である。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ２およびＲ３は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ２およびＲ３は、特に好ましくは、共に水素原子である。
別の実施態様として、好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
当該実施態様において、より好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
当該実施態様において、さらに好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１−３アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を示す。
Ｒ４で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニルが挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基は、Ｃ３−１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよく、このような縮合基としては、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニルが挙げられる。
芳香族複素環基は、好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基であり、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル）である。
また、非芳香族複素環基は、好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基であり、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル）である。
さらに、非芳香族複素環基は、スピロ環であってもよく、該スピロ環としては、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イルが挙げられる。
Ｒ４で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ４で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ４は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２−ジメチルプロピル）
である。
Ｒ４は、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(4) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２−ジメチルプロピル）
である。
別の実施態様としては、Ｒ４は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
(i) ペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）、および
(j) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) １〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
(f) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(ii) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
(c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
(d) １〜３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
(f) １〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２−ジメチルプロピル）
である。
Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1) １〜３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）で置換されていてもよい、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、テトラヒドロナフチル）、
(2)(a) シアノ基、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル））、
(3)(a) １〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル））、または
(4)(a) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
である。
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ここで、ベンゼン環がさらに置換されている場合、その置換位置は、以下の矢印の位置ａまたはｂ
を含むことが好ましい。
環Ａは、好ましくは、
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ａは、より好ましくは、
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である。
ここで、ベンゼン環上の置換位置は、矢印の位置ａまたはｂ
であることが好ましい。
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環を示す。
環Ｂがベンゼン環またはピリジン環である場合は、以下の部分構造が挙げられる。
環Ｂは、好ましくはベンゼン環である。
Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を示す。
Ｘは、好ましくは、−ＣＯ−である。
Ｙは、結合手、−Ｏ−または−Ｎ（−Ｒｙ）−を示し、Ｒｙは、水素原子または置換基を示す。
Ｙが−Ｎ（−Ｒｙ）−である場合、Ｒｙは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｙは、好ましくは、結合手、−Ｏ−または−Ｎ（−Ｒｙ）−（式中、Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）である。
Ｙは、より好ましくは、結合手または−Ｏ−である。
−Ｙ−Ｘ−の組み合わせは、好ましくは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒｙ）−ＣＯ−（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）または−ＳＯ２−である。
−Ｙ−Ｘ−の組み合わせは、より好ましくは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒｙ）−ＣＯ−（式中、Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）または−ＳＯ２−である。
−Ｙ−Ｘ−の組み合わせは、さらに好ましくは、−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−である。
ｎは、１または２を示す。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２−ジメチルプロピル）
であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙが、結合手、−Ｏ−または−Ｎ（−Ｒｙ）−（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）であり
（−Ｙ−Ｘ−の組み合わせは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒｙ）−ＣＯ−（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）または−ＳＯ２−である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(iii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(f) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
(i) ペンタフルオロスルファニル（−ＳＦ５）、および
(j) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １〜３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(b) １〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
(f) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) シアノ基、および
(ii) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(b) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
(c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
(d) １〜３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
(f) １〜３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２−ジメチルプロピル）
であり；
環Ａが、
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａまたはｂ
を含む。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙが、結合手、−Ｏ−または−Ｎ（−Ｒｙ）−（式中、Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）であり
（−Ｙ−Ｘ−の組み合わせは、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（−Ｒｙ）−ＣＯ−（式中、Ｒｙは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）または−ＳＯ２−である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1) １〜３個のＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）で置換されていてもよい、Ｃ５−６シクロアルカン環（例、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、テトラヒドロナフチル）、
(2)(a) シアノ基、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル））、
(3)(a) １〜３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル））、または
(4)(a) １〜３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
であり；
環Ａが、
(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａまたはｂ
である。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯ−であり；
Ｙが、結合手または−Ｏ−であり
（−Ｙ−Ｘ−の組み合わせは、−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜２３４の化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉ）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用い得、医療診断などの分野において有用であり得る。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
［式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を示し、Ｂ１はホウ素基（例：ボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲ’）２；Ｒ’はＣ１−６アルキル基を示す。）もしくはその環状基（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）、Ｙ１は脱離基（例：塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、スルホニルオキシ基、またはボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）２））を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｙ１で示される「スルホニルオキシ基」としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。
化合物（６−１）における基−Ｘ−Ｙ−Ｒ４が保護基であるとき、化合物（６−１）を脱保護反応に付して化合物（７）に誘導してもよく、その後、アミド化反応またはウレア化反応またはカルバメート化反応に付して、上記保護基とは異なる基−Ｘ−Ｙ−Ｒ４が導入された化合物（６−２）を得てもよい。さらに、上記アミド化反応またはウレア化反応またはカルバメート化反応により、脱離基Ｙ１を有する基−Ｘ−Ｙ−Ｒ４−Ｙ１が導入された化合物（６−３）に誘導してもよく、その後、カップリング反応に付して化合物（６−２）を得てもよい。
アミド化反応で用いたカルボン酸（１０）（Ｘ＝−ＣＯ−）は、化合物（９）の加水分解反応により製造することができる。
［式中の各記号は前記と同義である。］
化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、脱酸素的フッ素化反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、生体内において優れたＮｒｆ２活性化作用を有し得、酸化ストレスが関与する疾患の予防または治療剤として有用であり得る。
本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低いことが期待でき、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
本発明化合物は、優れたNrf2活性化作用を有するので、酸化ストレスが関与し、酸化ストレスに起因する疾患、例えば、肝疾患(肝炎（例、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、アルコール性肝炎、B型肝炎、C型肝炎）、肝硬変、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、心血管性疾患（例、心不全、肺動脈性高血圧症、心筋梗塞、動脈硬化、狭心症、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、大動脈解離、腎硬化症（例、高血圧性腎硬化症）、閉塞性動脈硬化症）、肺疾患（例、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、喘息、肺炎、誤嚥性肺炎、間質性肺炎、呼吸器感染症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、α１抗トリプシン病）、腎疾患（例、慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性腎症、急性腎障害(AKI)、糸球体腎炎、腎盂腎炎、間質性腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎）、中枢神経系疾患（例、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、脊髄小脳変性症(SCD)、ポリグルタミン病、プリオン病、ハンチントン病、外傷性脳障害、自閉症）、ミトコンドリア病(例、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、自己免疫性肝炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（IBD））、生活習慣病（例、糖尿病、高脂血症、肥満症、高血圧、高コレステロール血症）、癌（例、肝癌、肺癌、メラノーマ、髄芽腫、神経芽腫）、眼疾患（例、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、フックス内皮角膜ジストロフィ（FECD）、眼炎症、眼痛）、皮膚疾患（例、乾癬、皮膚炎、放射性皮膚障害、表皮水疱症）、老化等の予防または治療に有効性を示し得る。
特に、本発明化合物は、Nrf2活性化作用に基づき、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などに対する予防・治療剤として有用であり得る。
本発明化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、肝炎の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って、本発明化合物を単独で、又は本発明化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣）に安全に投与し得る。
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールが挙げられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
本発明化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
併用薬としては、酸化ストレス性疾患に対して予防及び/又は治療効果を有し得る化合物またはその塩を、治療対象とする疾患に応じて、適宜配合し得る。酸化ストレス性疾患に対して予防及び/又は治療効果を有し得る化合物またはその塩としては、例えば、ジゴキシンなどの強心薬、ドブタミンなどのβ作動薬、カルベジロールなどのβ阻害薬、ニトログリセリン、プロスタサイクリン、リオシグアトなどの血管拡張薬、ラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、カンデサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ヒドロクロロチアジド、フロセミドなどの利尿薬、アムロジピンなどのカルシウム受容体拮抗薬、エプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ボセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬、リバロキサバンなどの抗凝固薬、クロピドグレルなどの抗血小板薬、メトホルミン、アログリプチン、ピオグリタゾン、イプラグリフロジンなどの抗糖尿病薬、アトロバスタチン、フェノフィブレート、エゼチミブ、ナイアシンなどの脂質異常症改善薬、ロフルミラストなどの抗炎症薬、サルブタモールなどのβアドレナリン2受容体作動薬、ステロイド製剤、レボドパなどのドパミン前駆物質、セレギリンなどのモノアミン酸化酵素B阻害薬、ビペリデンなどの抗コリン薬が挙げられる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールが挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3−(2，3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
N: 規定度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: ｐ−トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
NMP: 1-メチルピロリジン-2-オン
CPME: シクロペンチルメチルエーテル
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
粉末Ｘ線回折パターンは、Rigaku Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して測定し、特徴的ピークを記載した。
実施例1
3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) ベンジル 7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (1.15 g)とTHF (25 ml)の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25 ml）とクロロギ酸ベンジル(1.388 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.72 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72-2.87 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.61 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.40 (7H, m).; MS m/z 346 [M+H]+;
B) ベンジル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
ベンジル7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (1.72 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (1.514 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.203 g)とDMSO (30 ml)の混合物に酢酸カリウム(1.463 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。混合物に室温で水と酢酸エチルを加え不溶物をろ別した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.41 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.5 Hz).; MS m/z 394 [M+H]+;
C) ベンジル 7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
エチル(2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (100 mg)とベンジル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (224 mg)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(10.05 mg)とCPME (3 ml)と水 (1.000 ml)の混合物にナトリウム ドデシル スルファート (70.5 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (172 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (3H, s), 4.53-4.60 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85-6.96 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.27-7.39 (7H, m).; MS m/z 513 [M+H]+;
D) 3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
ベンジル7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (21 mg)とTHF (0.5 ml)のMeOH (0.5 ml)の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (0.082 ml)を室温で加えた。混合物を同じ温度で4時間撹拌した。１Ｍ塩酸 (0.082 ml)を室温で加えた。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトン/水から結晶化し、標題化合物 (7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.70-2.74 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.97-3.12 (2H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.57 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 485.2 [M+H]+;
実施例25
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) (7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(4-エチルフェニル)メタノン
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 (14 g)とTEA (11.40 g)とDMA（200 ml）の混合物に4-エチルベンゾイル クロリド (11.40 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (19.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78-2.85 (2H, m), 3.43-3.94 (2H, m), 4.50-4.84 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.56 (4H, m).;
B) (4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(4-エチルフェニル)メタノン (19.4 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (17.17 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (2.301 g)と酢酸カリウム (16.59 g)とDMSO（300 ml）の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温にて酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾去した。ろ液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (20.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.33 (15H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.46-3.91 (2H, m), 4.52-4.86 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26-7.60 (6H, m).;MS m/z 392.2 [M+H]+;
C) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
(4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン(20.48 g)とエチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (10.7 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(2.151 g)とナトリウム ドデシル スルファート (6.29 g)とTEA (17.66 g)とCPME (280 ml)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温にて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (14.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.05 (3H, m), 1.16-1.23 (3H, m), 2.58-2.84 (7H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.48-4.90 (3H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.25-7.66 (7H, m).; MS m/z 511.3 [M+H]+;
D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (16.1 g)とTHF（80 ml）とMeOH（80 ml）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（80 ml）を室温で加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (15.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.22 (3H, m), 2.60-2.83 (7H, m), 2.92-3.17 (2H, m), 3.44-3.88 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.91 (3H, m), 7.03-7.62 (9H, m), 12.13 (1H, brs).; MS m/z 483.2 [M+H]+;
実施例26
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) tert-ブチル 7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (15.0 g)とエチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (6.83 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー (1.372 g)とナトリウム ドデシル スルファート (4.01 g)とCPME (150 ml)と水 (50.0 ml)の混合物にTEA (8.45 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で24時間撹拌した。室温に冷却後不純物をセライトにて濾去し、濾液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (13.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.76 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.87-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m).; MS m/z 479.2 [M+H]+;
B) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩
tert-ブチル 7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (13.1 g)とEtOH (140 ml)の混合物に4M塩化水素（CPME溶液）（100 ml）を室温で加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(10.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.22-4.25 (3H, m), 4.84 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 9.34 (2H, brs).; MS m/z 379.4 [M-HCl+H]+;
C) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (3.00 g)とDIPEA (2.336 g)とTHF (20 ml)とEtOH (10 ml)の混合物に4-プロピルベンゾイル クロリド (1.585 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧化濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (3.35 g)を得た。得られたエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (3.35 g)とEtOH (50 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液（7 ml）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサン中に縣濁させた後、ろ取してIPE/ヘキサンで洗浄し標題化合物 (3.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.66-2.88 (5H, m), 2.90-3.22 (2H, m), 3.42-3.92 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.41-4.93 (3H, m), 6.90-7.39 (7H, m), 7.43-7.68 (2H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 497.3 [M+H]+;
実施例117
3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (3.15 g)とエチル (2E)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (1.516 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー (0.288 g)とCPME (29.2 ml)と水 (9.74 ml)の混合物にTEA (1.774 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後不純物をセライトにてろ去し、ろ液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.13 Hz), 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.81 Hz), 2.77 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.90 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.43 (2H, s), 4.66 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.99-7.20 (3H, m), 7.45-7.66 (2H, m).; MS m/z 493.3 [M+H]+;
B) エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩
tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (2.53 g)と酢酸エチル (20 ml)の混合物に4M塩化水素（酢酸エチル溶液）（20 ml）を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁して30分撹拌し、生成した固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.79 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.77 (3H, s), 2.88-2.99 (2H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 4.91 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.16 (2H, brs), 4.67 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.84 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.08-7.16 (1H, m) 7.17-7.27 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.69 Hz), 9.51 (2H, brs).; MS m/z 393.2 [M+H]+;
C) エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (106 mg)と4-プロピルベンゾイル クロリド (96 mg)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲル（酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応を行った。
MS m/z 539.4 [M+H]+;
D) 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (189 mg)とTHF (1 ml)およびMeOH (1.000 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液 (1.000 ml)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.45-3.88 (1H, m), 4.44-4.93 (6H, m), 6.84-7.19 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.42-7.70 (2H, m).; MS m/z 511.4 [M+H]+;
実施例118
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (0.146 ml)と4-エチルベンゾイル クロリド (88 mg)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲル（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣(184 mg)をTHF (1 ml)およびMeOH (1 ml)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.44-3.87 (1H, m), 4.35-4.95 (6H, m), 6.78-7.17 (3H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.40-7.71 (2H, m).; MS m/z 497.3;
実施例131
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(2-((4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸(116 mg)とエチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (157 mg)とTEA (0.145 ml)とDMF (2.075 ml)の混合物にHATU (189 mg)を室温で加え2時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (208 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.18 (3H, m), 2.61-4.12 (15H, m), 4.20-4.28 (3H, m), 4.75-5.09 (2H, m), 6.40-6.68 (1H, m), 6.80-7.13 (4H, m), 7.28-7.57 (4H, m).; MS m/z 614.2 [M+H]+;
B) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル3-(2-((4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (138 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（16.43 mg）THF (2.246 ml)の混合物に３Ｍエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液）（0.299 ml）と２Ｍ塩化亜鉛(II)（2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.499 ml）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.36 (6H, m), 2.56-3.21 (8H, m), 3.39-3.82 (4H, m), 3.89-5.15 (9H, m), 6.39-7.14 (6H, m), 7.28-8.02 (4H, m).; MS m/z 564.8 [M+H]+;
C) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (112 mg)とMeOH (0.5 ml)とTHF (0.5 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液（0.5 ml）を室温で加え終夜撹拌した。混合物に2M塩酸を加えpH3とし、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (75.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, q, J = 7.1 Hz), 2.61-3.23 (9H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.48-3.66 (3H, m), 3.68-5.05 (6H, m), 6.45-6.65 (1H, m), 6.80-7.63 (9H, m), 11.61-12.59 (1H, m).; MS m/z 536.3 [M+H]+;
実施例143
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) メチル 4-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル2-アミノ-4-ブロモ-3-メチルベンゾアート (1.80 g)とAcOH (20 ml)の混合物に亜硝酸ナトリウム (0.763 g)の水 (4.00 ml)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(994.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 13.62 (1H, brs).; MS m/z 256 [M+H]+;
B) メチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル4-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (900 mg)とDMF(dry) (10 ml)の混合物に水素化ナトリウム (282 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン (1002 mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(323.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.13-4.18 (3H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 8.19 (1H, s).; MS m/z 269 [M+H]+;
C) メチル 1-メチル-4-ビニル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (172.3 mg)とカリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート(1-) (103 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（52.3 mg）とTEA (0.178 ml)とMeOH (5 ml)の混合物を100 ℃で15分間マイクロウェーブ照射した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(128.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.12-4.16 (3H, m), 5.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 17.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.46-8.52 (1H, m).; MS m/z217 [M+H]+;
D) メチル 4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
メチル1-メチル-4-ビニル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (126.3 mg)および10%パラジウムカーボン (62.2 mg)およびTHF (5 ml)とMeOH (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (122.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, s).; MS m/z 219 [M+H]+;
E) 4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸
メチル4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (122.3 mg)とTHF (5 ml)の混合物にカリウム トリメチルシラノラート (108 mg)を室温で加えた。50 ℃で 2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物 (97.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.10-4.21 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s), 13.09 (1H, brs).;
F) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (86 mg)と4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸 (42.3 mg)とHATU (118 mg)とDMF (1 ml)の混合物にDIPEA (80 mg)を室温で加え、1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (94.6 mg)を得た。
MS m/z 565 [M+H]+;
G) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (93.0 mg)とMeOH (2 ml)の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.329 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、混合物に水を加え、１Ｍ塩酸で中和した。得られた固体をろ取して標題化合物 (73.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, q, J = 7.2 Hz), 2.61-3.14 (10H, m), 3.47 (1H, brs), 3.74-3.82 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.18-4.27 (3H, m), 4.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.59-5.00 (2H, m), 6.88-7.00 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.19-7.62 (4H, m), 8.21 (1H, s), 11.96-12.29 (1H, m).; MS m/z537.3 [M+H]+;
実施例155
3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) エチル (2Z)-2-アジド-3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリラート
20% ナトリウムエトキシド エタノール溶液とEtOH (150 ml)の混合物に5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(8.76 g)を室温で加えた。当該混合物にアジド酢酸エチル (13.15g)のEtOH (50 ml)溶液を-5℃ 以下の温度を維持しながら30分で滴下した。反応混合物を徐々に室温に戻し、室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、固形物を濾取した。当該固形物をTHF/酢酸エチル(1/1) に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物 (9.70 g)を得た。本生成物はさらに精製することなく、次反応に用いた。
B) エチル 7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート
エチル(2Z)-2-アジド-3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリラート (9.70g)およびキシレン (250 ml)の混合物を140℃ で30分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.89g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.15 Hz), 3.94 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.15 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.29 Hz), 8.89 (1H, brs).; MS m/z 300.2;
C) エチル 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
エチル7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート (3.89g)とDMF(dry) (20 ml)の混合物に水素化ナトリウム (60%; 0.626 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で1分間撹拌した後、ヨードメタン (2.222 g)を加えた。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (3.71g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.11 Hz), 3.92 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.45 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.36 -7.41 (2H, m).; MS m/z 314.2;
D) 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(3.71 g)とMeOH (30 ml)およびTHF (5 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム (30 mL) を室温で加えた。当該混合物を1時間還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣に 2M塩酸 (33 mL) を加え、酢酸エチル−水で分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (3.27g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 4.35 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.25 Hz), 13.07 (1H, s).; MS m/z286.2;
E) 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (500 mg)およびDMF (１滴)とTHF(dry) (5 ml)の混合物にオキサリルクロリド (670 mg)を室温で加えた。室温で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をTHF(dry) (5 ml)に溶解した。当該溶液を炭酸アンモニウム (507 mg)およびTEA (0.491 ml)とTHF(dry) (5 ml)の混合物に室温で滴下した。室温で 10分間撹拌後、混合物に室温でアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (481 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (3H, s), 4.29 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.17 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.96-8.05 (1H, m).; MS m/z 285.2;
F) 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル
7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.60 g)とピリジン(1.816 g) のTHF(50mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物(3.24 ml) を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を0.1Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (2.40g) を得た。
MS m/z 265.2 [M+H]+;
G) メチル 2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシラート
7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル (1.50 g)とMeOH (30 ml)の混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.139 g)およびTEA (1.577 ml)を室温で加えた。混合物を0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下、100 ℃で6時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル−THF−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (1.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.33 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.34 Hz).; MS m/z 245.3 [M+H]+;
H) 2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
メチル2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシラート(300 mg)とEtOH (2 ml), THF (2 ml)および水 (2 ml)の混合物に４Ｍ水酸化リチウム水溶液 (0.338 ml) を室温で加えた。80 ℃で 20分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に２Ｍ塩酸 (1.2 ml) を加え、酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (162 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.34 Hz), 12.96 (1H, brs).; MS m/z230.3;
I) エチル 3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸 (92 mg)とDMF (１滴) のTHF(dry) (3 ml)の混合物にオキサリルクロリド (138 mg)を室温で加えた。室温で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をTHF(dry) (2 ml)に溶解した。当該溶液をエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (0.151 ml)およびTEA (110 mg)とTHF(dry) (2 ml)の混合物に室温で滴下した。室温で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (190 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.49-1.64 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.62-5.12 (18H, m), 6.09-8.24 (7H, m).; MS m/z 591.4 [M+H]+;
J) 3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (190 mg)とMeOH (2 ml)および水 (0.3 ml)の混合物に４Ｍ水酸化リチウム水溶液 (0.097 ml) を室温で加えた。80 ℃で 10分間撹拌後、さらに水(2 ml)を加え、80 ℃で １５分間撹拌した。２Ｍ塩酸 (0.25 ml) を加え、析出した固形物を濾取した。固形物をTHFおよび酢酸エチルの混合溶媒(1:1)に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、標題化合物 (136 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59-3.21 (7H, m), 3.38-5.07 (14H, m), 6.57-7.67 (8H, m), 12.11 (1H, brs).; MS m/z 563.4 [M+H]+;
実施例156
3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(100 mg)と2,4-ジエチル安息香酸 (64.4 mg)とDMA (2 ml)の混合物にDIPEA (125 mg)とHATU (137 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.89-1.27 (9H, m), 2.30-2.84 (11H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, d, J= 9.2 Hz), 4.57-4.90 (2H, m), 6.92-7.62 (8H, m).; MS m/z 539.4 [M+H]+;
B) 3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (100 mg)、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)とMeOH (2 ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (76 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.91-1.27 (6H, m), 2.27-2.85 (9H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.32 (1H, s), 3.55-5.03 (7H, m), 6.80-7.69 (8H, m), 12.11 (1H, brs).; MS m/z 511.4 [M+H]+;
実施例159
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) 4-((ベンジルオキシ)メトキシ)-1-メチル-7-ビニル-1H-インダゾール
4-((ベンジルオキシ)メトキシ)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(1.37 g)のDMA (20 ml)溶液にカリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート (0.793 g)、TEA (1.65 ml)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.144 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (790 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.26 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.23-5.36 (1H, m), 5.45 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.33 (7H, s), 8.03 (1H, s).; MS m/z 295.3 [M+H]+;
B) 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-オール
4-((ベンジルオキシ)メトキシ)-1-メチル-7-ビニル-1H-インダゾール(130 mg)および10% パラジウムカーボン (55% wet) (100 mg)およびTHF (10 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液に６Ｍ 塩酸（1 ml)を室温で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらに、６Ｍ塩酸（4 ml)を加え、2時間撹拌した後、６Ｍ塩酸（5 ml）を加え、さらに室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮してTHFを留去した。 残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 6.24-6.38 (1H, m), 6.84-6.95 (1H, m), 7.94 (1H, s), 9.82 (1H, s).; MS m/z 177.2 [M+H]+;
C) 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート
7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-オール (310 mg)とDMF (10 ml)の混合物に水素化ナトリウム (60%、106 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を同温で15分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(943 mg)を反応混合物に加えた。室温で 2時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (510 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.22 (2H, m), 4.33 (3H, s), 6.89-7.04 (1H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 8.01 (1H, s).; MS m/z 309.2 [M+H]+;
D) メチル 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (110 mg)、 酢酸パラジウム(II) (44.4 mg)、7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート (610 mg)、TEA (1.379 ml)、MeOH (6 ml)およびDMF (30 ml)の混合物を、0.5 MPa の一酸化炭素雰囲気下、100 ℃で6時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた結晶をヘキサンで洗浄して標題化合物 (370 mg)を得た。
MS m/z 219.4 [M+H]+;
E) 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
メチル 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (200 mg)、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml)、 MeOH (5 ml)およびTHF (5 mL)の混合物を、50 ℃で30分間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸（5 ml)と水を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.30 (3H, s), 7.02-7.47 (1H, m), 7.56-7.92 (1H, m), 8.34 (1H, s), 12.99 (1H, s).; MS m/z 205.3 [M+H]+;
F) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸 (73.8 mg)、DMF (0.020 ml)とTHF(dry) (5 ml)の混合物に塩化オキサリル (0.095 ml)を室温で加えた。混合物を室温で15分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にトルエンを加え、さらに減圧下で溶媒を留去した。残留物をTHF(dry) (3 ml)に溶解し、この溶液をエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)、TEA (0.151 ml)、およびTHF(dry) (3 ml)の混合物へ室温で加えた。混合物を塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.00-1.17 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.15 (9H, d, J = 7.5 Hz), 3.46-3.69 (1H, m), 3.91-4.08 (3H, m), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33 (3H, s), 4.37-4.57 (1H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 6.97-7.19 (4H, m), 7.27-7.48 (3H, m), 7.82-8.01 (1H, m).; MS m/z 565.4 [M+H]+;
G) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (140 mg)、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)、およびEtOH (3 ml)の混合物を、50 ℃で30分間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸(1 ml)と水を加え、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して乾燥し、標題化合物 (105 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.59-3.23 (9H, m), 3.47-3.90 (2H, m), 4.25 (3H, s), 4.33 (3H, s), 4.36-4.53 (1H, m), 4.66-5.16 (2H, m), 6.60-7.22 (5H, m), 7.36 (2H, s), 7.47-8.08 (1H, m).; MS m/z 537.4 [M+H]+;
実施例169
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート
メチル 4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート (1 g)とTEA (1.014 ml)、THF (15 ml)の混合物に1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.079 g)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.80 (4H, dt, J = 6.6, 3.2 Hz), 2.67-2.87 (2H, m), 2.99-3.18 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).; MS m/z 339.2 [M+H]+;
B) メチル 4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート
３Ｍエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液）（3.19 ml）と２Ｍ塩化亜鉛(II) (2-メチルテトラヒドロフラン溶液)（4.79 ml）とTHF（15ml）の混合物に、メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート (1.62 g)と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.350 g)を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下、60 ℃で16時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (950 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.88 (4H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).;
C) 4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸
メチル 4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート (950 mg)とTHF (5 ml)およびMeOH (5.00 ml)の混合物に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（2.176 ml）を加え、混合物を60 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルに通じ、減圧下濃縮し化合物 (728 mg)を得た。得られた化合物は直ちに次の反応に用いた。
D) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)とDIPEA (0.253 ml)、4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸 (111 mg)、DMF (1 mL)の混合物にHATU (206 mg)を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、NHシリカゲルに通じ、減圧下濃縮した。得られた化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
MS m/z 565.4 [M+H]+;
E) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (203 mg)とTHF (1 ml)およびMeOH (1 ml)の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に室温で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物 (143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.12-1.28 (3H, m), 1.57-1.84 (4H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 2.35-2.94 (9H, m), 2.97-3.29 (3H, m), 3.33-3.57 (1H, m), 3.79-4.16 (1H, m), 4.20-4.43 (3H, m), 4.62-5.09 (2H, m), 6.64-7.87 (7H, m).; MS m/z 537.4 [M+H]+;
実施例170
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸（光学異性体、tR1）
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸のラセミ体 (10 g) をSFC (カラム：CHIRALCEL ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (4.81 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.26 (3H, m), 2.60-2.86 (7H, m), 3.04 (2H, brs), 3.45-3.91 (2H, m), 4.17-4.28 (3H, m), 4.45-4.92 (3H, m), 6.91-7.38 (7H, m), 7.41-7.63 (2H, m), 12.13 (1H, brs).; MS m/z 483.3 [M+H]+;
実施例171
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸（光学異性体、tR2）
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸のラセミ体 (10 g) をSFC (カラム：CHIRALCEL ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (4.50 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.58 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.54 Hz), 2.76 (5H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.44-3.90 (2H, m), 4.14-4.29 (3H, m), 4.46-4.93 (3H, m), 6.85-7.38 (7H, m), 7.40-7.66 (2H, m), 11.58-12.57 (1H, m).; MS m/z 483.3 [M+H]+;
実施例174
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((8-エチル-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) メチル 8-ブロモ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボキシラート
2-ブロモ-2-メチルプロパノイル ブロミド (0.325 ml)、メチル 2-アミノ-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート (0.49 g)、炭酸カリウム (0.550 g)とアセトン (5 ml)の混合物を室温で塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下で終夜撹拌し、続いて3時間加熱還流した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルに通し、標題化合物 (0.37 g)を得た。更なる精製をせず次の反応に用いた。
B) 8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボン酸
メチル 8-ブロモ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボキシラート (0.37 g)、炭酸カリウム (0.326 g)、ヨードメタン (0.268 ml)とDMF (4 ml)の混合物を室温で塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体をTHF (4 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(4.00 ml)とMeOH (2 ml)に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に塩酸を加え濃縮した。得られた結晶をろ取し標題化合物 (399 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.42 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.96-14.09 (1H, m).; MS m/z 314.2 [M+H]+;
C) エチル 3-(2-((8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
DIPEA (0.887 ml)、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(527 mg)、HATU (724 mg)、8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボン酸 (399 mg)とDMF(dry) (4 ml)の混合物を、塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下で室温で1時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.81 g)を得た。
MS m/z 676.2 [M+H]+;
D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((8-エチル-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル3-(2-((8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート(200 mg, 0.30 mmol) と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (200 mg, 0.30 mmol) のTHF(3 ml)溶液中に３Ｍエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液）（0.395 ml）と２Ｍ塩化亜鉛(II)（2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.593 ml）の混合物を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をTHF (2 ml)、MeOH (1 ml)、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応溶液に塩酸を加え濃縮した。得られた固体をろ取し標題化合物 (240 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (2H, td, J = 7.5, 1.9 Hz), 1.23-1.54 (6H, m), 2.56-3.18 (12H, m), 3.60 (2H, brs), 4.05 (1H, dd, J = 12.7, 5.5 Hz), 4.23 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.38-4.95 (3H, m), 6.84-7.63 (7H, m).; MS m/z 596.4 [M+H]+;
実施例180
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
エチル (2E)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (458 mg), (4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン (823 mg), ナトリウム ドデシル スルファート (101 mg)およびTEA (0.977 ml)とCPME (6 ml)および水 (1.5 ml)の混合物にクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(86 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (520 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.22 (3H, m), 1.23-1.28 (3H, m), 1.73-1.95 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 3.88-3.96 (3H, m), 4.01-4.12 (2H, m), 4.36-4.44 (3H, m), 4.52-4.69 (2H, m), 4.71-4.89 (2H, m), 6.50-6.63 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m).; MS m/z 527.4 [M+H]+;
B) 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (520 mg)とEtOH (10 ml)混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml) を室温で加えた。80 ℃で 5分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣に２Ｍ塩酸(11 ml) を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (320 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.25 (3H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.77 (2H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.32 (2H, s), 3.43-3.82 (1H, m), 3.93 (3H, brs), 4.33 (3H, s), 4.39-4.75 (2H, m), 6.93 (1H, br.), 7.05-7.12 (1H, m), 7.19-7.39 (6H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 12.08 (1H, brs).; MS m/z 499.2 [M+H]+;
実施例181
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゾアート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾアート (6.9 g)と2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (6.32 ml)と炭酸カリウム (7.38 g)とDMF (44.5 ml)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (6H, s), 3.69-3.77 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.09 Hz), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.71 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.47 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.71 Hz).; MS m/z 345.1 [M-H]+;
B) メチル 4-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゾアート (9 g)とポリリン酸 (6.23 g)の混合物を100 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.88 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.31-7.47 (3H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.7 Hz).; MS m/z283.1 [M+H]+;
C) メチル 4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート (1.96 g)およびパラジウム (200 mg)およびTHF (30 ml)とMeOH (30 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、60 ℃で2日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.36 g)を得た。生成物はこれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, brs).; MS m/z 195.2 [M+H]+;
D) メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
メチル 4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(1.36 g)とピリジン (1.699 ml)とアセトニトリル(15 ml)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 無水物（1.775 ml）を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.30-3.35 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).; MS m/z 327.0 [M+H]+;
E) メチル 4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
２Ｍ塩化亜鉛(II) (2-メチルテトラヒドロフラン溶液)（0.558 ml）とTHF(dry)(0.8 ml)の混合物に3Mエチルマグネシウムブロミド (エチルエーテル溶液) (0.332 ml)を室温で加えた。室温で 5分間撹拌後、混合物にメチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート (130 mg)のTHF(dry) (1.6 ml)溶液と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (29.2 mg)を加えた。 混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で氷水および2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、不溶物を除いた後濃縮、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09-1.28 (3H, m), 2.46-2.70 (2H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.81-3.93 (3H, m), 4.66-4.81 (2H, m), 6.66-6.79 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m).; MS m/z 207.4 [M+H]+;
F) 4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸
メチル 4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(173 mg)とMeOH (2 ml)とTHF (4 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（4 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。1M塩酸を加え反応液を濃縮し、生成した固体をろ取し、標題化合物 (130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 8.80 Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.76 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.16 Hz), 12.41 (1H, brs).; MS m/z193.0 [M+H]+;
G) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (107 mg)と4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸 (33 mg)とHATU (98 mg)とDMA (1.717ml)の混合物にDIPEA (0.090 ml)を室温で加え、30分間撹拌した。混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (95mg)を得た。
MS m/z 553.4 [M+H]+;
H) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (95 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.329 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を0 ℃にて1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66-1.82 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.68-2.82 (5H, m), 2.90-3.21 (5H, m), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33-4.59 (3H, m), 4.67 (1H, s), 4.73-4.90 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.25 (4H, m), 7.38-7.64 (2H, m), 11.33-12.80 (1H, m).; MS m/z 525.3 [M+H]+;
実施例183
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) メチル 4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(130 mg)と0.5Mプロピル亜鉛ブロミド（THF溶液）(1.6 ml)とTHF(dry) (2 ml)の混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (29.2 mg)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルショートパスカラムを通した後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.90-1.01 (3H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz).; MS m/z 221.1 [M+H]+;
B) 4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸
メチル 4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(35 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣はこれ以上精製すること無く次工程で使用した。
MS m/z 207.4 [M+H]+;
C) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸(25 mg)とDMA (1.2 ml)の混合物にエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(65.4 mg)とHATU (69.1 mg)とDIPEA (0.0635 ml)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (25 mg)を得た。
MS m/z 567.4 [M+H]+;
D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (25 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を40 ℃で40分間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.82-0.99 (3H, m), 1.35 (3H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 2.75 (4H, d, J = 17.9 Hz), 2.96-3.19 (4H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 4.16-4.90 (8H, m), 6.58-7.65 (7H, m), 11.37-12.77 (1H, m).; MS m/z 539.3 [M+H]+;
実施例187
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
A) メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート
メチル 2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート (1.5 g)とTHF (26 ml)と水 (26 ml)の混合物に過ヨウ素酸ナトリウム (2.367 g)を0 ℃で少しずつ加えた。同じ温度で 5分間撹拌後、四酸化オスミウム (1 g)を加え0 ℃で4時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOH (26 ml)に溶解させ、水酸化ホウ素ナトリウム (0.6 g)を0 ℃で加えた後、同じ温度で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.84-3.10 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49-7.71 (1H, m).; MS m/z273.0 [M-H]-;
B) メチル 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート (1.1 g)とトリフェニルホスフィン (1.2 g)とトルエン (20 ml)の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液)（2.53 ml）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、50 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (950 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.64 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.71 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m).;
C) メチル 7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
１Ｍエチルマグネシウムブロミド（THF溶液）(5.8 ml)と２Ｍ塩化亜鉛(II)（2-メチルテトラヒドロフラン溶液）(3.2 ml)とTHF(dry) (1 ml)の混合物を室温で5分間撹拌し、反応溶液にメチル 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート(500 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (142 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で4時間撹拌した。混合物に室温で０．１Ｍ塩酸を加え、溶液をシリカゲルに通した。溶出液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (400 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.85-3.90 (3H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).;
D) 7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸
メチル 7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート(400 mg)とTHF (2 ml)とMeOH (1 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)の混合物を50 ℃で5時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、生じた沈殿物をろ取し、標題化合物 (370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.73 (1H, brs).;
E) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸 (60 mg)とDMA (3 ml)の混合物にエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(155 mg)とHATU (178 mg)とDIPEA (0.164 ml)を室温で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (144 mg)を得た。
MS m/z 553.3 [M+H]+;
F) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (144 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.20 (3H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.76 (5H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.51 (1H, brs), 3.78 (1H, brs), 4.23 (3H, s), 4.51 (3H, brs), 4.60-4.91 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94-7.65 (6H, m), 11.31-12.51 (1H, m).; MS m/z525.3;
実施例191
3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸 (45 mg)とDMA (2 ml)の混合物にエチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(131 mg)とHATU (134 mg)とDIPEA (0.123 ml)を室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
MS m/z 567.3 [M+H]+;
B) 3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (130 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (83 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (3H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 1.40-1.53 (3H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.70-2.81 (5H, m), 2.98-3.20 (4H, m), 3.45 (1H, brs), 3.76 (1H, brs), 4.33-4.92 (7H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94-7.27 (4H, m), 7.38-7.54 (1H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 11.78-12.35 (1H, m).; MS m/z 539.3 [M+H]+;
実施例192
3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸 (60 mg)とDMA (2 ml)の混合物にエチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (141 mg)とHATU (142 mg)とDIPEA (0.125 ml)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
MS m/z 567.3 [M+H]+;
B) 3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (140 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (130 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.19 (3H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 2.65-2.86 (5H, m), 3.07 (4H, brs), 3.43-3.57 (1H, m), 3.78 (1H, brs), 4.35-4.92 (7H, m), 6.62-6.80 (1H, m), 6.96-7.29 (4H, m), 7.39-7.70 (2H, m), 11.83-12.25 (1H, m).; MS m/z 539.3 [M+H]+;
実施例200
3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) tert-ブチル8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート
tert-ブチル 8-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (3.74 g)とアセトニトリル (74 ml)とピリジン (20 ml)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (3.06 ml)を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1.5時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.58 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 1.63 (2H, brs), 2.95-3.08 (2H, m), 3.62 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 7.19-7.32 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m).;
B) tert-ブチル8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート
tert-ブチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (4.69 g)とDME (115 ml)の混合物に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (3.61 g)と酢酸カリウム (3.49 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.484 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.22 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.34 (21H, m), 1.61 (2H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.59 (2H, brs), 4.34 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.49-7.59 (1H, m).; MS m/z 318.3;
C) tert-ブチル8-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート
エチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (1.51 g)とtert-ブチル 8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (3.45 g)とナトリウム ドデシル スルファート (0.888 g)とTEA (2.57 ml)とCPME (80 ml)と水(26.7 ml)の混合物にクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー (0.152 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.99 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (9H, s), 1.31 (1H, s), 1.57 (2H, brs), 2.74 (3H, s), 2.85 (2H, brs), 3.08-3.18 (2H, m), 3.55 (2H, brs), 3.88-3.98 (3H, m), 4.23 (3H, s), 4.77-4.90 (1H, m), 6.85-7.24 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53-7.63 (1H, m).; MS m/z493.4 [M+H]+;
D) 3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
tert-ブチル 8-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (100 mg)、MeOH（3 ml）およびTHF（3 ml）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。減圧下濃縮して生じた固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄後、乾燥して標題化合物 (48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (9H, s), 1.57 (2H, brs), 2.74 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 2.95-3.09 (2H, m), 3.56 (2H, brs), 4.23 (5H, s), 4.78-4.85 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.04-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.15 (1H, brs).; MS m/z463.1 [M-H]+;
実施例211
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(2-フェニルプロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩
tert-ブチル 8-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (1.98 g)と酢酸エチル(10 ml)、4M塩化水素（酢酸エチル溶液）の混合物を室温で15時間撹拌後、反応液を濃縮し、標題化合物 (1.74 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.05 (3H, m), 1.79 (2H, brs), 2.79 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.14-3.22 (2H, m), 3.27 (2H, brs), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (5H, s), 4.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.50-7.67 (2H, m), 8.97 (2H, brs).; MS m/z 393.4 [M+H]+;
B) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(2-フェニルプロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパン酸
2-フェニルプロピオン酸 (52.5 mg)、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩 (100mg)、HATU (89 mg)、DIPEA (0.041 ml)とDMF(1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（１ml）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.583 ml)を加え室温で終夜撹拌し、１Ｍ塩酸で中和した。半分の容積の溶媒を減圧下留去し、生じた析出物をろ取し、標題化合物 (62 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.87-1.81 (5H, m), 2.65-2.94 (5H, m), 2.99-3.23 (2H, m), 3.40-3.86 (2H, m), 3.92-4.30 (4H, m), 4.33-4.47 (2H, m), 4.76-4.94 (1H, m), 6.89-7.27 (8H, m), 7.38-7.72 (2H, m), 12.17 (1H, brs).; MS m/z497.3 [M+H]+;
実施例217
3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) エチル 3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩 (100.3 mg)と2-(4-クロロフェニル)プロパン酸(64.8 mg)とHATU (133 mg)とDIPEA (0.163 ml)とDMA (1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (118.6 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.09 (4H, m), 1.13-1.27 (2H, m), 1.37-1.79 (2H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 2.82 (2H, s), 3.07-3.24 (2H, m), 3.62 (1H, brs), 3.87-4.11 (4H, m), 4.18-4.27 (3H, m), 4.37-4.54 (2H, m), 4.78-4.90 (1H, m), 6.73-7.86 (9H, m).; MS m/z 559.4 [M+H]+;
B) 3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (117 mg)と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）とMeOH (1 ml)とTHF (1 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。有機溶媒の濃縮後、１Ｍ塩酸で中和し、生成した粉末をろ取して標題化合物 (85 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.11-1.25 (1H, m), 1.41-1.78 (2H, m), 2.64-3.00 (8H, m), 3.80-4.13 (2H, m), 4.18-4.26 (3H, m), 4.32-4.51 (2H, m), 4.76-4.92 (1H, m), 6.88-7.30 (7H, m), 7.40-7.65 (2H, m), 1H hidden.; MS m/z531.2 [M+H]+;
実施例219
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパン酸
エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩 (100 mg)とDIPEA (0.163 ml)とアセトニトリル(2 ml)の混合物に2-メチル-2-フェニルプロパノイル クロリド (85 mg)を室温で加え終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、粉末化合物(95 mg)を得た。得られた粉末とエタノール（3 ml）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.3 ml）を室温で加えた。混合物を室温にて終夜、60 ℃で2時間撹拌した。１Ｍ塩酸にて中和後、水を加え得られた粉末をろ取し、水とヘキサンで洗浄して標題化合物 (76 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.51 (8H, m), 2.60-2.82 (5H, m), 2.98-3.30 (4H, m), 4.16-4.66 (5H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 6.94-7.32 (8H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 511.4 [M+H]+;
実施例233
3-(2-((4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート (4.55 g)と硫酸 (5 ml)の混合物に硝酸 (0.961 ml)を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1時間、室温で終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.23 (1H, brs).; MS m/z275.0 [M-H]-;
B) メチル 3-アミノ-4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート (0.22 g)、亜鉛 (0.521 g)とAcOH (8 ml)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を作戦エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (180 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 5.07 (2H, brs), 6.94-7.05 (2H, m), 10.88 (1H, brs).; MS m/z 245.9 [M+H]+;
C) メチル 5-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート
メチル 3-アミノ-4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート (3.49 g)、炭酸カリウム (9.80 g)とDMF (50 ml)の混合物にクロロアセチル クロリド (2.256 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶をろ取し、標題化合物 (3.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.26-7.39 (2H, m), 10.38 (1H, s).; MS m/z 286.0 [M+H]+;
D) メチル 3-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート (1.91 g)、カリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート (1.073 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.545 g)、TEA (1.861 ml)およびMeOH (20 ml)の混合物を100 ℃で15分間マイクロウェーブ照射した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.46 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 17.1, 11.0 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 10.65 (1H, brs).; MS m/z234.1 [M+H]+;
E) メチル 5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート
メチル 3-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート (0.19 g)と10% パラジウムカーボン (0.087 g)とTHF (10 ml)とMeOH (10 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (201 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.37 (1H, s).; MS m/z 236.2 [M+H]+;
F) 4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボン酸
メチル 5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート (235 mg)、炭酸カリウム (276 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.192 ml)とDMF (2 ml)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体とMeOH (1 ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(1.00 ml)とTHF (2 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に塩酸を加え濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物 (182 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.12 (2H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.72-0.92 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.85 (1H, brs).; MS m/z 276.2 [M+H]+;
G) 3-(2-((4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
TEA (0.276 ml)、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(329 mg)、HATU (377 mg)、4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボン酸 (182 mg)とDMF(dry) (4 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体、1M水酸化ナトリウム水溶液 (4.00 ml)、THF (4 ml)とMeOH (2 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に1M塩酸を加え濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物 (222 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 (2H, d, J = 3.6 Hz), 0.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 0.86 (1H, brs), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61-2.84 (7H, m), 2.89-3.19 (2H, m), 3.38 (2H, brs), 3.82 (3H, brs), 4.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, brs), 4.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.62-4.88 (2H, m), 6.72-7.88 (7H, m), 12.15 (1H, brs).; MS m/z 608.2 [M+H]+;
実施例234
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
A) tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
エチル (2E)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (0.275 g)、TEA (0.418 ml)、ナトリウム ドデシル スルファート (0.144 g)、tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (0.431 g)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.049 g)、CPME (3 ml)と水 (1 ml)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.11-3.25 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.84-4.03 (5H, m), 4.33 (3H, s), 4.43 (2H, brs), 4.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m).; MS m/z 509.3 [M+H]+;
B) エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩
tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (0.32 g)と酢酸エチル (4 ml)の混合物に4M塩酸（酢酸エチル溶液）(4.00 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、標題化合物 (0.32 g)を得た。得られた生成物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS m/z409.3 [M+H]+;
C) 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (210 mg)、TEA (0.197 ml)、4-エチルベンゾイル クロリド (0.104 ml)とDMA (2 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体とTHF (2 ml)とMeOH (2 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (2.00 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え濃縮した。析出した結晶をろ取し、標題化合物 (158 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.54-2.71 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.45-3.82 (2H, m), 3.92 (3H, brs), 4.33 (3H, s), 4.44-4.94 (3H, m), 6.81-7.42 (8H, m), 12.16 (1H, brs).; MS m/z 513.2 [M+H]+;
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2〜24、27〜116、119〜130、132〜142、144〜154、157、158、160〜168、172、173、175〜179、182、184〜186、188〜190、193〜199、201〜210、212〜216、218、220〜232 の化合物を製造した。







試験例１：Nrf2-Keap1結合阻害活性の測定
被検化合物のNrf2とKeap1間の結合に対する阻害活性は、時間分解蛍光Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer （TR-FRET） 法にて測定した。384穴プレートに化合物2μL、アッセイバッファー(25mM HEPES,pH7.5, 150mM NaCl, 0.01% Tween-20)で希釈した各溶液2nMビオチン化ヒトKeap1蛋白質（Kelch domain）2μL、14ｎM TAMRA標識Nrf2ペプチド（TAMRA-Abu(4)-VWYTDIRMRDWM-OH）2μL、2ｎM Tb標識ストレプトアビジン2μLを添加した。一部のウェルにはKeap1蛋白質を添加せず対照ウェルとした。60分間室温でインキュベートし、プレートリーダーEnvision (パーキンエルマー社製) にて時間分解蛍光を測定した。各化合物の化合物濃度1μMにおける阻害活性は、Keap1蛋白質を添加していない対照ウェルの蛍光強度を100 ％阻害、化合物無添加の蛍光強度を0%とする相対活性値として算出した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値のコントロールに対する阻害率）を表２に示す。
製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
１カプセル １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 １０ｍｇ
（２）ラクトース ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１錠 ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
本発明によれば、優れたNrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。

Claims (3)

  1. 下記式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基を；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；
    Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を；
    環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
    環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環を；
    Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を；
    Ｙは、結合手、−Ｏ−または−Ｎ（−Ｒｙ）−を；
    Ｒｙは、水素原子または置換基を；
    ｎは、１または２を示す。）
    で表される化合物またはその塩。
  2. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  3. Ｎｒｆ２活性化剤である、請求項２記載の医薬。
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