JPWO2020067457A1 - 縮合環化合物 - Google Patents
縮合環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2020067457A1 JPWO2020067457A1 JP2020549454A JP2020549454A JPWO2020067457A1 JP WO2020067457 A1 JPWO2020067457 A1 JP WO2020067457A1 JP 2020549454 A JP2020549454 A JP 2020549454A JP 2020549454 A JP2020549454 A JP 2020549454A JP WO2020067457 A1 JPWO2020067457 A1 JP WO2020067457A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- compound
- mixture
- aromatic heterocyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 391
- 230000005494 condensation Effects 0.000 title 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 1-methyl-1H-pyrazole-4-yl Chemical group 0.000 claims description 446
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 105
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 86
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 75
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- PGOOXRRXMQOWNF-SFTDATJTSA-N 4-fluoro-7-[[3-fluoro-4-(2-methoxyethylcarbamoyl)phenyl]methyl]-N-[(3R,4S)-3-hydroxyoxan-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC(=C(C=C1)C(NCCOC)=O)F)C(=O)N[C@@H]1[C@H](COCC1)O PGOOXRRXMQOWNF-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 4
- WENARCMWNORQDB-UNMCSNQZSA-N 4-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hydroxyoxan-4-yl]-7-[[4-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C=1)C)C(=O)N[C@@H]1[C@H](COCC1)O WENARCMWNORQDB-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims description 4
- GVRYCUZKSZBFBD-PMACEKPBSA-N 7-[[3-fluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl]-N-[(3R,4S)-3-hydroxyoxan-4-yl]-4-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(CC2=CC(=C(C=3CCOC=32)OC)C(=O)N[C@@H]2[C@H](COCC2)O)C=CC=1C(NC)=O GVRYCUZKSZBFBD-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 4
- AJDCWZVOIMBWNC-VXKWHMMOSA-N 7-[[4-(2-ethoxyethylcarbamoyl)-3-fluorophenyl]methyl]-4-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hydroxyoxan-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C(C)OCCNC(=O)C1=C(C=C(CC2=CC(=C(C=3CCOC=32)F)C(=O)N[C@@H]2[C@H](COCC2)O)C=C1)F AJDCWZVOIMBWNC-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 405
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 252
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 96
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 65
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 65
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 37
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 19
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 18
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 17
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GZXXMEFWSWRREY-FHAQVOQBSA-N (3r,4s)-4-aminooxan-3-ol;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+][C@H]1CCOC[C@@H]1O GZXXMEFWSWRREY-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 5
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOJQJDBJBNEHTO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2CCCC2=C1 FOJQJDBJBNEHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IELZFJBBJXHQIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC=N1 IELZFJBBJXHQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSTLFAWLFXOZKC-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1F WSTLFAWLFXOZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWRWTFEHQYCLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound C1=C(Br)C(F)=C2CCOC2=C1 HEWRWTFEHQYCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLIUMTVVYNKVHH-DQEYMECFSA-N 7-[[3-fluoro-4-(3-methoxypropylcarbamoyl)phenyl]methyl]-N-[(3R,4S)-3-hydroxyoxan-4-yl]-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(CC=2C=C(C(=C3CCCC=23)OC)C(=O)N[C@@H]2[C@H](COCC2)O)C=CC=1C(NCCCOC)=O SLIUMTVVYNKVHH-DQEYMECFSA-N 0.000 description 3
- MNVDUGNEPFKIOL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C(=C2CCCC=12)OC)C(=O)O MNVDUGNEPFKIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- WUZYEFBALBQBRX-UHFFFAOYSA-N BrCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C1)C Chemical compound BrCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C1)C WUZYEFBALBQBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCC=C21 LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBHCHNYONQSXLP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophenanthridine Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 JBHCHNYONQSXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSHIOJKUPGIOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IMSHIOJKUPGIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCXSFEMSLWDBJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-thioxanthene Chemical compound C1C2=CC=CC=C2SC2=C1CCCC2 LCXSFEMSLWDBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OCNC2=C1 HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGREKRBZATHSL-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1OCCCC1O DKGREKRBZATHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 ALFWHEYHCZRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZMCFHCWNQWYHY-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-fluoro-N-(3-methoxypropyl)benzamide Chemical compound BrCC1=CC(=C(C(=O)NCCCOC)C=C1)F VZMCFHCWNQWYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APDHGACEWPYHPU-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-fluoro-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(C1=C(C=C(C=C1)CBr)F)=O APDHGACEWPYHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKWXLAXTZFRELF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)O LKWXLAXTZFRELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZECWDWVKOQIJMZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-[[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC=1C=NC(=CC=1)C=1C=NN(C=1)C)C(=O)O ZECWDWVKOQIJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGFHMIYRJJFRU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)O SXGFHMIYRJJFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URUPCCUCUQAWEW-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridine hydrochloride Chemical compound CN1C=C(C=N1)C2=NC=C(C=C2)CCl.Cl URUPCCUCUQAWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWJFDJTCXHSLU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoro-7-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1F)I QSWJFDJTCXHSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 RDVITFLODRVHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZOPMCHRMBWYTD-UHFFFAOYSA-N Cl.O1CC(=CC=C1)O Chemical compound Cl.O1CC(=CC=C1)O IZOPMCHRMBWYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010063743 Hypophagia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000026214 Skeletal muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N [(2s)-oxolan-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- UQMHBLBACSTFKF-UHFFFAOYSA-N [4-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]methanol Chemical compound CN1C=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CO UQMHBLBACSTFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCLCTGSRAWZRPD-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanol Chemical compound COCCN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CO DCLCTGSRAWZRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYHLKEGOBVYKHW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C(=O)OC HYHLKEGOBVYKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKCDRYNAAZRURR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)OC NKCDRYNAAZRURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYUDAIYDRCMDHE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-7-[[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC=1C=NC(=CC=1)C=1C=NN(C=1)C)C(=O)OC FYUDAIYDRCMDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVQTUJPLIOGIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)OC QNVQTUJPLIOGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGIAFXJCXFGDRO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C(=C2CCCC=12)OC)C(=O)OC BGIAFXJCXFGDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000025185 skeletal muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2NNCCC2=C1 WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical group C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical group C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical group C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAINSRDHMRYAGK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(chloromethyl)phenyl]pyrazole Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1N1N=CC=C1 PAINSRDHMRYAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBVFJDGCWFGMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(5-bromo-4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methyl]phenyl]pyrazole Chemical compound BrC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1F)CC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1 XPBVFJDGCWFGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKASUYIOUPPQSY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical group C1C=NC=C2SCCC21 DKASUYIOUPPQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- DZIAYQUNXYWRHS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-6-fluorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(F)C=CC=C1Br DZIAYQUNXYWRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLNLTBJWBJCIE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound BrC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C XBLNLTBJWBJCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQSNVOJJISMJS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C+](C)C IKQSNVOJJISMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=CCCC2=C1 DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHFXGWIYILEMSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound COCCOC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)O LHFXGWIYILEMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWOGAQJQKIYHN-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound COCOC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)O YUWOGAQJQKIYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNJEUGUTRBGKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1-(2-methoxyethyl)pyrazole Chemical compound ClCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCOC NYNJEUGUTRBGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHNNKIDNUVPQN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1-methylimidazole Chemical compound ClCC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C=1)C NKHNNKIDNUVPQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDZRWCCUDSXHO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(5-bromo-4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)methyl]phenyl]-1-methylpyrazole methyl 4-fluoro-7-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CN1C=C(C=N1)C2=CC=C(C=C2)CC3=CC(=C(C4=C3OCC4)F)C(=O)OC.CN1C=C(C=N1)C2=CC=C(C=C2)CC3=CC(=C(C4=C3OCC4)F)Br XNDZRWCCUDSXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIMZWZHTDHXRI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-methoxyethyl)pyrazole Chemical compound COCCN1C=C(Br)C=N1 SJIMZWZHTDHXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(Br)=C1 IOTSLMMLLXTNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBQXDCGBLXQST-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC=CC2=C1CCO2 HCBQXDCGBLXQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCAYWMPIOVVRU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1)C(=O)O LHCAYWMPIOVVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBHBNSVXGNAKD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-[[3-fluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC(=C(C=C1)C(NC)=O)F)C(=O)O DNBHBNSVXGNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFJSIRLFKJQTD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-[[3-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(C=C(CC2=CC(=C(C=3CCOC=32)F)C(=O)O)C=C1)F LEFJSIRLFKJQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENKYVHLGAYMNN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C(=O)O VENKYVHLGAYMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLVLYOYXXOOBF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indene-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=C2CCCC2=C1 JJLVLYOYXXOOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCYUWBEUSXTPN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C2CCCC2=C(C=C1C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C AOCYUWBEUSXTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHNEVIXCWFYBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-[[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C2CCCC2=C(C=C1C(=O)O)CC=1C=NC(=CC=1)C=1C=NN(C=1)C DDHNEVIXCWFYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXWQOYPYNPSVRL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-1-benzofuran-4-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CO2 DXWQOYPYNPSVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPCWJPKAMKIHA-UHFFFAOYSA-N 7-[[3-fluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl]-4-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(CC2=CC(=C(C=3CCOC=32)OC)C(=O)O)C=CC=1C(NC)=O FEPCWJPKAMKIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZWSNPMFJAZBS-UHFFFAOYSA-N 7-[[3-fluoro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl]-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(CC=2C=C(C(=C3CCCC=23)OC)C(=O)O)C=CC=1C(NC)=O DQZWSNPMFJAZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAFNLYHTIPDPW-UHFFFAOYSA-N 7-[[3-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]methyl]-4-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=C(C=C(CC2=CC(=C(C=3CCOC=32)OC)C(=O)O)C=C1)F UGAFNLYHTIPDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVFJYKNBOHIMH-DPFKZJTMSA-N 99095-10-0 Chemical compound Cl.O=C([C@H]1[C@@H](C2=O)[C@]3([H])CC[C@]1(C3)[H])N2CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 ACVFJYKNBOHIMH-DPFKZJTMSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229940123613 Calcium receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023509 Chloride channel protein 2 Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- FDOZCNUMKBHTHG-UHFFFAOYSA-N Cn1cc(cn1)-c1ccc(CCl)cc1 Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1ccc(CCl)cc1 FDOZCNUMKBHTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QWPDKNVUUNRPGN-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC2=C1CCO2)C(=O)OC Chemical compound FC1=C(C=CC2=C1CCO2)C(=O)OC QWPDKNVUUNRPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096839 Fcmr gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018460 Feeding disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHNWCYEGXQEIT-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MBHNWCYEGXQEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000906633 Homo sapiens Chloride channel protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015814 Intrinsic Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010041247 Social fear Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102100033927 Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104414 Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- NDQKGYXNMLOECO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;potassium Chemical compound [K].CC(O)=O NDQKGYXNMLOECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 201000007034 advanced sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 201000011068 alcoholic psychosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N benzo[f][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C=C(SC=C3)C3=CC2=C1 CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- JZEVGVCJOYWBPY-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-[(3-fluoro-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(CC=2C=C(C(=C3CCCC=23)OC)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC=1C(=O)OC JZEVGVCJOYWBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)silyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- SLFGIOIONGJGRT-UHFFFAOYSA-N cyamemazine Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 SLFGIOIONGJGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004278 cyamemazine Drugs 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCBGNHKUWWPKT-UHFFFAOYSA-N diacetyloxyboranyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OB(OC(C)=O)OC(C)=O BMCBGNHKUWWPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010045501 diazocan Proteins 0.000 description 1
- KJGHYQZXEYTDSW-UHFFFAOYSA-N diazocane Chemical compound C1CCCNNCC1 KJGHYQZXEYTDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;palladium(2+);2-phenylethanamine;chloride Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical group CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003940 fatty acid amidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003220 hydroxyzine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033923 irregular sleep wake type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N methanamine;oxolane Chemical compound NC.C1CCOC1 JHHMSRLTZAUMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWTXINYXBSKFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyethoxy)-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COCCOC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)OC AUWTXINYXBSKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJNOBUHVFOGIO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1F VPJNOBUHVFOGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEQJILDIDLMAB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-7-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1)C(=O)OC UUEQJILDIDLMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQFUPJYXSMWKL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-7-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C)C(=O)OC CLQFUPJYXSMWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTKIEUYELHOHK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-carboxylate Chemical compound COC1=C2CCCC2=CC=C1C(=O)OC NCTKIEUYELHOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWQADROHEKIHEN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC1=C(C=C(C2=C1CCO2)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C(=O)OC FWQADROHEKIHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIFTKOOBRKBBF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-6,7-dihydro-5h-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OC)CCC2=C1C=CO2 DEIFTKOOBRKBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKCCCKFOQNXKV-ZRSCBOBOSA-N naloxegol Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@]2(O)CC[C@@H]3OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 XNKCCCKFOQNXKV-ZRSCBOBOSA-N 0.000 description 1
- 229960005171 naloxegol Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- MEEQBDCQPIZMLY-HNNXBMFYSA-N osemozotan Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(OCCCNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3OC2)=C1 MEEQBDCQPIZMLY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950003614 osemozotan Drugs 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002262 profenamine Drugs 0.000 description 1
- VXPCQISYVPFYRK-UHFFFAOYSA-N profenamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 VXPCQISYVPFYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005197 quetiapine fumarate Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 1
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- ITWQGNLTZJTJII-UHFFFAOYSA-M sodium 4-fluoro-7-[[4-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound [Na+].FC1=C(C=C(C2=C1CCO2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C=1)C)C(=O)[O-] ITWQGNLTZJTJII-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 210000000470 submucous plexus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- PQQYAKWOEPWCDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(F)=C1 PQQYAKWOEPWCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。消化管では、筋間神経叢ならびに粘膜下神経叢などにより、神経ネットワークが形成されており、消化管機能を調節している。中でもアセチルコリンは、消化管機能において主要な神経伝達物質であり、消化管運動における中心的な役割を担っている。
アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル(コリン作動性ニコチン受容体)とGタンパク質共役型受容体(コリン作動性ムスカリン受容体)に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の1種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくM1〜M5のサブタイプで分類され、M1受容体は主に脳に広く分布することが知られている。一方で、M1受容体は消化管神経叢にもその発現が知られており、消化管の機能を調節する役割が指摘されている(非特許文献1)。近年の研究から、コリン作動性M1受容体作動薬が消化管運動を亢進することも報告されている。
一般に、消化管における蠕動運動は、隣接する部位における協調された収縮と弛緩により成り立っている。コリン作動性M1受容体は、消化管神経叢における興奮性神経および抑制性神経のいずれにも発現していることも知られている(非特許文献1)。
[1] 式(I):
Xは、OまたはCH2を示し;
R1は、置換されていてもよい環状基を示し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよい環を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2] Xが、OまたはCH2であり;
R1が、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基であり;
R2が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはヒドロキシ基であり;
環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、またはさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] Xが、OまたはCH2であり;
R1が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基であり;
R2が、
(1) ハロゲン原子、
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) C1−6アルキルチオ基、
(d) C3−10シクロアルキル基、
(e) C6−14アリール基、および
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または
(3) ヒドロキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) (i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v) C3−10シクロアルキル基、
(vi) 3ないし14員非芳香族複素環基、
(vii) ヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(viii) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(x) C1−6アルキルチオ基、
(xi) C1−6アルキルスルホニル基、
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(xiii) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、および
(xiv) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基、および
(d) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい1ないし3個の5ないし14員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、または
(3) C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] Xが、OまたはCH2であり;
R1が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基であり;
R2が、
(1) ハロゲン原子、
(2) C1−6アルコキシ基、または
(3) ヒドロキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) (i) C1−6アルコキシ基、
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基、および
(iii) C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(c) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[5] R1が、
[6] 環Aが、
R5Aが、C1−6アルコキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[7] 環Aが、
R5Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[8] Xが、OまたはCH2であり;
R1が、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基であり;
R2が、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) (i) C1−6アルコキシ基、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(c) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい1個の5ないし14員芳香族複素環基でさらに置換された5ないし6員単環式芳香族複素環
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[9] 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
[10] 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
[11] 4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
[12] 7-(4-((2-エトキシエチル)カルバモイル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
[13] 7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
[14] 7-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド、またはその塩。
[15] 前記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[16] コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである前記[15]記載の医薬。
[17] 便秘の予防または治療剤である前記[15]記載の医薬。
[18] 前記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
[19] 前記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
[20] 便秘の予防または治療剤を製造するための、前記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[21] 便秘の予防または治療に使用するための、前記[1]記載の化合物またはその塩。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本発明の1つの実施態様において、Xは、好ましくはOである。
本発明の別の実施態様において、Xは、好ましくはCH2である。
R1で示される「置換されていてもよい環状基」としては、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)が好ましい。その置換基としては、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基が好ましい。
R1で示される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環基」の「非芳香族炭化水素環基」としては、C3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)が好ましい。その置換基としては、ヒドロキシ基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基が好ましい。
(1) 置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または
(2) 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基である。
R1は、より好ましくは、
(1) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、または
(2) ヒドロキシ基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
R1は、さらに好ましくは、
(1) 1個のヒドロキシ基で置換された3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、または
(2) ヒドロキシ基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)である。
R1は、さらにより好ましくは、1個のヒドロキシ基で置換された3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である。
本発明の別の実施態様では、R1は、好ましくは、
R2で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(3) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(f) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、2,2−ジメチルプロピル)、
(4) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(f) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、2,2−ジメチルプロポキシ)、または
(5) ヒドロキシ基である。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(f) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、2,2−ジメチルプロポキシ)、または
(3) ヒドロキシ基である。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい環」としては、さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式炭化水素環、さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式非芳香族複素環、さらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式炭化水素環」の置換基としては、(1)シアノ基、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ基、(4)置換されていてもよいヒドロキシ基、(5)置換されていてもよいカルバモイル基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)置換されていてもよい複素環基および(8)置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる1ないし3個の置換基が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環」の置換基としては、(1)シアノ基、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ基、(4)置換されていてもよいヒドロキシ基、(5)置換されていてもよいカルバモイル基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)置換されていてもよい複素環基および(8)置換されていてもよい炭化水素基から選ばれる1ないし3個の置換基が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式非芳香族複素環」の置換基としては、(1)シアノ基、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ基、(4)置換されていてもよいヒドロキシ基、(5)置換されていてもよいカルバモイル基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)置換されていてもよい複素環基、(8)置換されていてもよい炭化水素基および(9)オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環」の置換基としては、(1)シアノ基、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ基、(4)置換されていてもよいヒドロキシ基、(5)置換されていてもよいカルバモイル基、(6)置換されていてもよいアミノ基、(7)置換されていてもよい複素環基、(8)置換されていてもよい炭化水素基および(9)オキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基が挙げられる。
環Aにおいて、「さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式炭化水素環」、「さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環」、「さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式非芳香族複素環」または「さらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環」の置換基である「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、それぞれ置換されていてもよい、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、またはC6−14アリール−カルバモイル基が好ましい。
環Aにおいて、「さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式炭化水素環」、「さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環」、「さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式非芳香族複素環」または「さらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環」の置換基である「置換されていてもよい複素環基」としては、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル)が好ましい。
(1) さらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、
(3) さらに置換されていてもよい4ないし6員単環式非芳香族複素環、または
(4) さらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である。
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(vii) ヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)およびC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(viii) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、ピリジル)、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(x) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(xi) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(xiii) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリン−4−イルカルボニル)、および
(xiv) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、
(c) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、テトラヒドロピラニルカルバモイル)、および
(d) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよい1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル)でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(例、ピリジン環)、または
(3) C1−6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、イソインドリン環)である。
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) (i) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、および
(iii) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、および
(c) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(例、ピリジン環)である。
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) (i) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、および
(c) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1個の5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)でさらに置換された5ないし6員単環式芳香族複素環(例、ピリジン環)である。
R5Aが、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
R5Aが、1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
R5Aが、
(a) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、または
(b) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、テトラヒドロピラニルカルバモイル)であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
[化合物I−1]
Xが、OまたはCH2であり;
R1が、
(1) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、または
(2) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)であり;
R2が、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(c) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(d) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e) C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(f) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、2,2−ジメチルプロポキシ)、または
(3) ヒドロキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v) C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(vii) ヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)およびC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(viii) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、ピリジル)、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(x) C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(xi) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(xiii) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリン−4−イルカルボニル)、および
(xiv) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、
(c) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、テトラヒドロピラニルカルバモイル)、および
(d) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよい1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい、1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル)でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(例、ピリジン環)、または
(3) C1−6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基でさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環(例、イソインドリン環)である、
化合物(I)。
Xが、OまたはCH2であり;
R1が、
(1) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)、または
(2) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)であり;
R2が、
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、または
(3) ヒドロキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) (i) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、および
(iii) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、および
(c) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい、1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環(例、ピリジン環)である、
化合物(I)。
Xが、OまたはCH2であり;
R1が、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)であり;
R2が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b) (i) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、および
(c) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) 1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい1個の5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)でさらに置換された5ないし6員単環式芳香族複素環(例、ピリジン環)である、
化合物(I)。
Xが、OまたはCH2であり;
R1が、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)であり;
R2が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Aが、
R5Aが、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
Xが、OまたはCH2であり;
R1が、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)であり;
R2が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Aが、
R5Aが、1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル)であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
Xが、OまたはCH2であり;
R1が、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)であり;
R2が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
環Aが、
R5Aが、
(a) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、または
(b) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、テトラヒドロピラニルカルバモイル)であり;
Yが、CR6AまたはNであり;
R6Aが、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である、
化合物(I)。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物)および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、アルキル化反応を行う場合、使用される塩基としては、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、、炭酸セシウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、n−ブチルリチウム等が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。
化合物(I)は、化合物(1)より以下の方法で製造することができる。
化合物(2)は、化合物(1)のNBSおよびNISなどのハロゲン化剤によるハロゲン化により製造することができる。
化合物(3)は、化合物(2)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(5)は、化合物(3)と化合物(4)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(6)は、化合物(5)の保護基であるR3の脱保護反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(6)と化合物(7)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(8)は、化合物(7)のNISなどのヨウ素化剤との反応により製造することができる。
化合物(9)は、化合物(8)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(10)は、化合物(9)と化合物(4)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(5)は、化合物(10)、化合物(41)、一酸化炭素、塩基および金属触媒存在下での一酸化炭素挿入反応により製造することができる。
化合物(11)は、化合物(2)の保護基であるR3の脱保護反応により製造することができる。
化合物(12)は、化合物(11)と化合物(4)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(13)は、化合物(12)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(13)と化合物(4)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(15)は、化合物(14)の還元反応により製造することができる。
化合物(16)は、化合物(15)のNBSおよびNISなどのハロゲン化剤によるハロゲン化により製造することができる。
化合物(17)は、化合物(16)への保護基の導入により製造することができる。
化合物(18)は、化合物(17)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(19)は、化合物(18)と化合物(4)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(20)は、化合物(19)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(IA)は、化合物(20)と化合物(21)の光延反応あるいは化合物(20)と化合物(22)のアルキル化反応後、加水分解反応、次いで化合物(4)とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(24)は、化合物(3)と化合物(23)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(25)は、化合物(24)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(26)は、化合物(25)と化合物(4)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(27)は、化合物(26)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(II)は、化合物(27)と化合物(28)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(31)は、化合物(29)と化合物(30)のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いたカルボアニオンによる求核付加反応により製造することができる。
化合物(32)は、化合物(31)のオゾン酸化、次いで還元反応により製造することができる。
化合物(33)は、化合物(32)の金属触媒存在下での分子内カップリング反応により製造することができる。
化合物(34)は、化合物(33)のNBSなどのハロゲン化剤によるハロゲン化により製造することができる。
化合物(36)は、化合物(34)、化合物(35)、一酸化炭素、塩基および金属触媒存在下での一酸化炭素挿入反応により製造することができる。
化合物(38)は、化合物(37)の酸化反応により製造することができる。
化合物(40)は、化合物(38)と化合物(39)のアルキル化反応により製造することができる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、医薬品の開発,第7巻(分子設計),163−198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
(1)便秘、例えば、神経因性便秘(パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、アルツハイマー病、ヒルシュスプルング症候群、シャーガス病、などの疾患に伴う便秘)、特発性便秘、機能性便秘、弛緩性便秘、便秘型過敏性腸症候群、他の疾患において併発しうる便秘(パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症、等)、加齢に伴う便秘、各種薬剤誘発性便秘(オピオイド作動薬誘発便秘など)、原発性慢性便秘、薬剤性便秘(オピオイド、抗コリン剤、カルシウム拮抗薬、抗がん剤、重金属中毒、など)、内分泌疾患や代謝異常(脳下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、褐色細胞腫、など)、筋異常性疾患(家族性内臓骨格筋萎縮症、強皮症、アミロイドーシス、進行性全身性硬化症、など)、代謝性疾患(糖尿病、ポルフィリン症、尿毒症、低カリウム血症、高カルシウム血症、など)などの基礎疾患に伴う便秘等、
(2)消化器疾患 [例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃麻痺等の胃運動不全、術後胃腸麻痺、上部消化管運動麻痺および不快感、吐気、嘔吐、逆流性食道炎、抗炎症薬(非ステロイド性抗炎症薬)誘発消化管障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、下痢、術後イレウス]、
(3)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知症状)、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(4)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症]、
(5)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(6)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(7)麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(8)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、失禁、排尿障害、膀胱機能不全、
(9)痛み
等の疾患の予防または治療に用い得る。特に好ましくは、神経因性便秘(パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、アルツハイマー病、ヒルシュスプルング症候群、シャーガス病、などの疾患に伴う便秘)、特発性便秘、機能性便秘、弛緩性便秘、便秘型過敏性腸症候群、他の疾患において併発しうる便秘(パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症、等)、加齢に伴う便秘、各種薬剤誘発性便秘(オピオイド作動薬誘発便秘など)、原発性慢性便秘、薬剤性便秘(オピオイド、抗コリン剤、カルシウム拮抗薬、抗がん剤、重金属中毒、など)、内分泌疾患や代謝異常(脳下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、褐色細胞腫、など)、筋異常性疾患(家族性内臓骨格筋萎縮症、強皮症、アミロイドーシス、進行性全身性硬化症、など)、代謝性疾患(糖尿病、ポルフィリン症、尿毒症、低カリウム血症、高カルシウム血症、など)などの基礎疾患に伴う便秘、等の予防・治療に用い得る。
消化管運動改善薬(コリンエステラーゼ阻害薬(ネオスチグミン、フィゾスチグミン等)、5−HT4作動薬、グレリン作動薬(カプロモレリン等)、モチリン受容体作動薬(カミシナル、エリスロマイシン等)、オピオイド拮抗薬(ナルトレキソン、ナロキセゴール等))、消化管水分泌亢進薬(グアニレートサイクラーゼC作動薬(リナクロチド等)、クロライドチャンネル2開口薬(ルビプロストン等)、ナトリウムプロトン交換輸送体3阻害薬(テナパノール等))、抗便秘薬(センノシド、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ビサコジル、ポリカルボフィルカルシウム、糖類下剤(ラクツロース等)、ラキソベロン、抗便秘作用を有する生薬(オオバコ等)等)、ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(アプレピタント、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病治療薬(リバスチグミン)、レヴィー小体型認知症治療薬(ドネペジル)、ALS治療薬(リルゾール、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、オピオイド(例、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、エプタゾシン、メサドン、タペンタドール、ロペラミド等)など。
(1)化合物(I)又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物(I)と併用する薬物を選択し得る、
(3)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
(4)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
(5)化合物(I)と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2−35 degree
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atmospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
AIBN:2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)
DBU : 2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt・H2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物
IPE:ジイソプロピルエーテル
MeOH:メタノール
MEK:メチルエチルケトン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NIS:N-ヨードスクシンイミド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)・DCM:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
WSC・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(100.0 g)とTHF (1 L)の混合物に2M リチウムジイソプロピルアミド THF溶液 (287 mL)を-78℃で滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した後、アリルブロミド(139.0 g)を加えた。反応混合物を-78℃で45分間撹拌した後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製し、標題化合物 (100 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 (2H, dq, J = 6.02, 1.82 Hz), 5.01-5.08 (2H, m), 5.91 (1H, ddt, J = 16.63, 10.51, 5.87 Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.34 (1H, dt, J = 7.95, 1.04 Hz).
2-アリル-1-ブロモ-3-フルオロベンゼン (50 g)およびジクロロメタン (1 L)の混合物に-78℃でオゾンガスを導入しながら3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をEtOH (1 L)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (8.84 g)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (30.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.92 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.49 Hz), 7.21-7.23 (2H, m), 7.44-7.46 (1H, m).
2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)エタノール (25.0 g)およびトルエン (500 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (1.23 g)、炭酸カリウム (47.47 g)およびクロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (3.2 g)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、120℃で16時間撹拌した。不溶物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製し、標題化合物 (32.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.25 (2H, t, J = 8.54 Hz), 4.62 (2H, t, J = 8.70 Hz), 6.54-6.59 (2H, m), 7.04-7.09 (1H, m).
4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (24.0 g)およびアセトニトリル (250 mL)の混合物に、0℃でNBS (29.4 g)を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物に水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (30.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.22-3.29 (2H, m), 4.59-4.65 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6.10 Hz).
5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (15.0 g)およびMeOH (150 mL)の混合物にPdCl2(dppf)・DCM(5.69 g)およびTEA (19.57 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した。混合物を一酸化炭素雰囲気下 (100 psi)、100℃で2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (20.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 197.08.
メチル 4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (8.0 g)およびアセトニトリル (100 mL)の混合物に、NIS (22.95 g)およびTFA (3.12 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (11.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.41 (2H, t, J = 8.80 Hz), 3.89 (3H, s), 4.80 (2H, t, J = 8.80 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.71 Hz).
メチル 4-フルオロ-7-ヨード-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (10.0 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (39.28 g)、酢酸カリウム (9.13 g)およびDME (120 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)・DCM (7.6 g)を加え、アルゴン雰囲気下120℃にて24時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (4.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 323.14.
メチル 4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (319 mg)、4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール (250 mg)、炭酸ナトリウム (210 mg)、DME (5.0 mL)および水(2.0 mL)の混合物に、室温でPdCl2(dppf)(21.8 mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を80℃で1時間撹拌後、室温で酢酸エチルで希釈し、水に加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (360 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 368.2.
メチル 4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(87.6 mg)、MeOH (4.0 mL)およびTHF (8.0 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水 (5.0 mL)を加えた後、1M塩酸 (4.0 mL)で中和した。析出した固体を濾過によって集め、水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物 (80 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.2.
4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(75.0 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (65.2 mg)、WSC・HCl (163 mg)、HOBt・H2O (65.0 mg)およびDMF (1.5 mL)の混合物に、室温でTEA (0.207 mL)を加えた。室温で15時間撹拌後、混合物に水 (2 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、水およびIPEで洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物 (86 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69 (1H, dd, J = 12.5, 4.5 Hz), 1.93-2.04 (1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.45 (1H, td, J = 12.0, 2.1 Hz), 3.57 (1H, td, J = 9.6, 4.9 Hz), 3.91 (2H, s), 3.97 (2H, dd, J = 11.0, 4.5 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 4.14 (3H, s), 4.74 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 15.9, 5.3 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (5.0 g)およびアセトニトリル (50 mL)の混合物に、NIS (13.01 g)およびTFA (0.531 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (5.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.40-3.44 (2H, m), 4.73 (2H, t, J = 8.85 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.71 Hz).
5-ブロモ-4-フルオロ-7-ヨード-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (9.0 g)および1,4-ジオキサン (200 mL)の混合物に、ビス(ピナコラト)ジボロン (13.36 g)、酢酸カリウム (5.15 g)およびPdCl2(dppf)・DCM (7.6 g)を加え、アルゴン雰囲気下室温で30分撹拌し、90℃にて終夜撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (5.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz).
5-ブロモ-4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (1.0 g)、4-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (1.99 g)、Pd(PPh3)4 (563 mg)、炭酸カリウム (1.33 g)、1,4-ジオキサン (48 mL)および水 (12 mL)の混合物を90℃で30分間マイクロウェーブ照射した。不溶物をセライト濾過により濾去し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (1.2 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.29 (2H, t, J = 8.85 Hz), 3.83 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 8.85 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.93 Hz), 7.57 (1H, s), 7.73 (1H, s).
4-(4-((5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (1.0 g)およびMeOH (25 mL)の混合物にPdCl2(dppf)・DCM (0.211 g)およびTEA (0.726 mL)を加えアルゴン雰囲気下、室温で10分間撹拌した。混合物を一酸化炭素雰囲気下 (120 psi)、100℃で2日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (0.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.20.
メチル 4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (0.7 g)および2M水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に氷冷下で2M塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.52 g)を得た。
MS: [M+H]+ 353.16.
4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(60 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (52.3 mg)、WSC・HCl (131 mg)、HOBt・H2O (52.2 mg)およびDMF (1.5 mL)の混合物に、室温でTEA (0.166 mL)を加えた。室温で16時間撹拌後、混合物に水 (2 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物 (55.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.78 (1H, m), 1.99 (1H, ddt, J = 12.9, 4.5, 2.3, 2.3 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.45 (1H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 3.51-3.64 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.90-4.02 (5H, m), 4.06 (1H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.74 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.58-6.80 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
(別名) 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール (25 g)、(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸 (47.2 g)、DME (250 mL)および水 (50 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム (100.93 g)およびPdCl2(dppf)・DCM (6.33 g)を加え、アルゴン雰囲気下120℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (18.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 189.1.
(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)メタノール (15 g)、DMF (2.5 mL)およびDCM (400 mL)の混合物に氷冷下で塩化チオニル (17.36 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.06.
メチル 4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (1 g)、4-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール (0.770 g)、Pd(PPh3)4(179 mg)、炭酸カリウム (1.72 g)、水 (6 mL)、DME (10 mL)の混合物を70℃で10分間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH)で精製し、標題化合物 (935 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 367.1.
メチル 4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシラート (920 mg)、THF (40 mL)およびMeOH (40 mL)の混合物に、8M水酸化ナトリウム (0.345 mL)を加え室温で3日間撹拌した。更に50℃で終夜撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.628 mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (1350 mg)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.08-3.22 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.59 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54-7.68 (3H, m).
(別名) 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
4-フルオロ-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸 ナトリウム塩 (940 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (463 mg)、TEA (0.525 mL)、HOBt (509 mg)およびDMF (25 mL)の混合物にWSC (0.661 mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌後、更に60℃で2時間撹拌した。混合物にHATU (955 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/MeOH)で精製し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物 (350 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (1H, qd, J = 12.1, 4.6 Hz), 1.78-1.91 (1H, m), 2.95-3.06 (1H, m), 3.21-3.31 (3H, m), 3.37-3.50 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.70-3.86 (5H, m), 4.69 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 3.5 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
(別名) 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
メチル 4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (500 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン 塩酸塩 (379 mg)、Pd(PPh3)4(90 mg)、炭酸カリウム (858 mg)、水 (2.5 mL)およびDME (4 mL)の混合物を70℃で10分間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/MeOH)で精製し、標題化合物 (595 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 368.0.
メチル 4-フルオロ-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (550 mg)、THF (40 mL)およびMeOH (40 mL)の混合物に、8M水酸化ナトリウム (1.87 mL)を加え室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー(HP-20、水/MeOH)で精製し、標題化合物 (381.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.0.
(別名) 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
4-フルオロ-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (370 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (177 mg)、TEA (0.219 mL)、HOBt (212 mg)およびDMF (15 mL)の混合物にWSC (0.276 mL)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/EtOHから結晶化し、標題化合物 (290 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.59 (1H, m), 1.86 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.02 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.22-3.32 (3H, m), 3.44 (1H, brs), 3.69-4.00 (8H, m), 4.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.47-7.65 (2H, m), 7.75-8.02 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.39 (1H, brs).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
5-ブロモ-4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (1.0 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール (2.13 g)、Pd(PPh3)4 (601 mg)、炭酸カリウム (1.43 g)、1,4-ジオキサン (48 mL)および水 (12 mL)の混合物を90℃で30分間マイクロウェーブ照射した。不溶物をセライト濾過により濾去し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (1.2 g)を得た。
MS: 373.07.
1-(4-((5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール (0.2 g)およびMeOH (5 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)・DCM (0.044 g)およびTEA (0.150 mL)を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下 (100 psi)、100℃で2日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (0.140 g)を得た。
MS: [M+H]+ 353.23.
メチル 4-フルオロ-7-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (0.7 g)および2M水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に氷冷下で2M 塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.52 g)を得た。
MS: 339.12.
4-フルオロ-7-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (60 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (54.5 mg)、WSC・HCl (136 mg)、HOBt・H2O (65.0 mg)およびDMF (1.5 mL)の混合物に、室温でTEA (0.173 mL)を加えた。室温で16時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣にIPEを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をIPEで洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物 (71.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.77 (1H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 11.3, 9.8 Hz), 3.29 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.45 (1H, td, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.57 (1H, ddd, J = 13.6, 9.4, 4.2 Hz), 3.91 (2H, s), 3.93-4.13 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.73 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.40-6.47 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
2-フルオロ-4-メチル安息香酸 (25.0 g)、NBS (31.8 g)およびトリフルオロトルエン (50 mL)の混合物にAIBN (2.66 g)を室温で加えた。混合物を90℃で3.5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体に酢酸イソプロピル/ヘプタン (1/3)を加えた。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄して標題化合物 (20.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 (2H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.9 Hz), 13.31 (1H, brs).
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸 (27.2 g)、触媒量のDMFおよび酢酸エチル (270 mL)の混合物に塩化オキサリル(33.3 g)を0℃で滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をTHF (270 mL)に溶解し、2Mメチルアミン THF溶液 (57.8 mL)、DIPEA (22 mL)およびTHF (100 mL)の混合物に0℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。混合物に0℃で水 (200 mL)を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色固体 (19.28 g)を得た。得られた黄色固体 (19.28 g)、臭化ナトリウム(68.5 g)、臭化リチウム(57.8 g)およびMEK (200 mL)の混合物を5時間還流した。不純物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (15.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (3H, d, J = 4.5 Hz), 4.72 (2H, s), 7.32-7.41 (2H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.27 (1H, brs).
メチル 4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (500 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(420 mg)、Pd(PPh3)4 (90 mg)、炭酸カリウム (858 mg)、DME (4 mL)および水 (2.5 mL)の混合物を150℃で10分間マイクロウェーブ照射した。混合物をMeOH (10 mL)およびTHF (10 mL)で希釈し、8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.97 mL)を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物 (531 mg)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ 348.0.
4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (500 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (221 mg)、TEA (0.301 mL)、HOBt (292 mg)およびDMF (15 mL)の混合物にWSC (0.379 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/EtOHから結晶化し、標題化合物 (277 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.58 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.74 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 10.9, 9.9 Hz), 3.21-3.31 (3H, m), 3.44 (1H, tt, J = 9.7, 5.0 Hz), 3.69-3.83 (3H, m), 3.89 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
(別名) 4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
2-フルオロ-4-メチル安息香酸 (10 g)とトルエン (160 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下80℃で30分間撹拌した。1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (31.1 mL)とトルエン (40 mL)の混合物を80℃で滴下した後、100℃で2時間撹拌した。反応液に1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (15.56 mL)とトルエン (20 mL)の混合物を80℃で滴下した後、100℃で2時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (11.19 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (9H, s), 2.36 (3H, s), 7.06-7.20 (2H, m), 7.64-7.75 (1H, m).
tert-ブチル 2-フルオロ-4-メチルベンゾアート (11.1 g)、NBS (9.40 g)およびトリフルオロトルエン (140 mL)の混合物に、室温でAIBN (0.867 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (12.37 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.57 (9H, m), 4.73 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz).
メチル 4-フルオロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (2 g)、tert-ブチル 4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート (1.975 g)、Pd(PPh3)4 (359 mg)、炭酸カリウム (3.43 g)、水 (12 mL)およびDME (20 mL)の混合物を70℃で10分間マイクロウェーブ照射した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.06 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (9H, s), 3.27 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.73 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.1 Hz).
メチル7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (880 mg)、THF (10 mL)およびMeOH (10 mL)の混合物に、8M水酸化ナトリウム (2.18 mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル−10%クエン酸水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (833 mg)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (9H, s), 3.26 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.71 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.01-7.19 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, t, J = 8.1 Hz), 12.82 (1H, brs).
7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (830 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (490 mg)、HOBt (431 mg)およびDMF (20 mL)の混合物にWSC (0.559 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/EtOHから結晶化し、標題化合物 (891 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 490.3.
1,5-アンヒドロ-3-(((7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (880 mg)に4M塩酸-酢酸エチル溶液(20 mL)を0℃で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に、MeOH (20 mL)、THF (20 mL)および8M水酸化ナトリウム (2.25 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−1M塩酸で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (654.2 mg)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ 434.1.
(別名) 4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
1,5-アンヒドロ-3-(((7-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (310 mg)、2-メトキシエタンアミン (0.093 mL)、HOBt (145 mg)およびDMF (10 mL)の混合物にWSC (0.188 mL)を0℃で加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物 (360 mg)を得た。得られた粗生成物 (475 mg)をEtOH (10 mL)に50℃で溶解し、水 (80 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を室温にて終夜撹拌し、析出物を濾取した後、乾燥させて標題化合物 (371 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.57 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 10.9, 9.9 Hz), 3.23-3.32 (6H, m), 3.35-3.49 (5H, m), 3.72-3.83 (3H, m), 3.89 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.00-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45-7.59 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.7, 3.1 Hz), 8.13-8.28 (1H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(4-((2-エトキシエチル)カルバモイル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
(別名) 7-(4-((2-エトキシエチル)カルバモイル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40-1.56 (1H, m), 1.76-1.91 (1H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.40-3.50 (6H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 3.89 (2H, s), 4.69 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.99-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.44-7.60 (1H, m), 7.76-7.90 (1H, m), 8.20 (1H, br d, J = 2.7 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-(((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)カルバモイル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.64 (2H, m), 1.72-1.95 (4H, m), 3.02 (1H, s), 3.26 (5H, s), 3.38-3.51 (1H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.70-3.84 (4H, m), 3.89 (2H, s), 3.94 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.69 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.01-7.16 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.45-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.6, 2.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-メトキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
60% 水素化ナトリウム (7.35 g)およびDME (200 mL)の混合物に、6,7-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4(5H)-オン (10.0 g)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、炭酸ジメチル (9.93 g)を加え、85℃で8時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物 (6.5 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ 195.02.
メチル 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (13.0 g)と1,4-ジオキサン (130 mL)の混合物に、4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル (16.73 g)を室温で加え、混合物を100℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、不純物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分配し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (9.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.47 (1H, s).
メチル 4-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (9.5 g)、パラジウム−炭素 (1.5 g)およびMeOH (150 mL)の混合物を、50 psiの水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (8.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 195.1.
メチル 4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (10 g)およびアセトニトリル (120 mL)の混合物に、0℃でNBS (3.52 g)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (8.17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s), 4.76 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 10.36-11.13 (1H, m).
メチル 7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (1 g)、炭酸カリウム(1.01 g)およびDMF (10 mL)の混合物に、室温でヨードメタン (0.458 mL)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.953 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, s).
メチル 7-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (541 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン (957 mg)、酢酸カリウム (555 mg)およびトルエン (10 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)・DCM (154 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、95℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (442 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 335.1.
メチル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (490 mg)、4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール (645 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (2.13 mL)およびDME (12 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)・DCM (139 mg)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で3時間撹拌後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/MeOH)で精製し、標題化合物 (319 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 380.1.
メチル 4-メトキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (350 mg)、THF (20 mL)およびMeOH (10 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)を加え、50℃で8時間撹拌した。混合物を2M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (295 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 366.1.
4-メトキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(100 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (54.7 mg)、DIPEA (0.12 mL)およびDMF (3 mL)の混合物に、室温でHATU (156 mg)を加えた。室温で15時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/MeOH)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (73 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.54 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 10.9, 9.7 Hz), 3.31-3.34 (3H, m), 3.42 (1H, tt, J = 9.7, 5.0 Hz), 3.71-3.81 (3H, m), 3.82-3.86 (5H, m), 4.07 (3H, s), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-(メトキシメトキシ)-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
メチル 7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (12.0 g)とDMF (100 mL)の混合物にクロロメチルメチルエーテル (5.31 g)およびDIPEA (14.2 g)を0℃で加えた。混合物を10-18℃で14時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(12.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.74 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.10 (2H, s), 7.93 (1H, s).
実施例18の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS: 387.1.
実施例18の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 410.1.
実施例18の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 396.1.
実施例18の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.52 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 3.03 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.25-3.33 (3H, m), 3.37-3.48 (4H, m), 3.70-3.81 (3H, m), 3.84 (2H, s), 4.07 (3H, s), 4.62 (2H, s), 4.96 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.09-5.13 (1H, m), 5.13-5.18 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.46 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.62 (1H, m), 1.82 (1H, dd, J = 13.0, 4.4 Hz), 3.01 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.32 (1H, t, J = 11.0Hz), 3.54 (1H, td, J = 9.8, 5.1 Hz), 3.77-3.89 (5H, m), 4.07 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.07 (3H, brs), 7.26 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70-7.75 (3H, m), 8.39-8.45 (2H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-(2-メトキシエトキシ)-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
メチル 4-ヒドロキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシラート (44 mg)、2-ブロモエチルメチルエーテル (27 mg)、炭酸セシウム (78 mg)、ヨウ化ナトリウム (27 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した後、更に90℃で3時間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水と水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム系)で精製し標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 424.3.
工程Aで得られたメチル 4-(2-メトキシエトキシ)-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシラート 、THF (2 mL)およびMeOH (1 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。混合物を1M塩酸で中和し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させて標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 410.4.
工程Bで得られた4-(2-メトキシエトキシ)-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (28 mg)、DIPEA (0.060 mL)およびDMA (0.75 mL)の混合物に、室温でHATU (68 mg)およびDMA (0.5 mL)の混合物を加えた。室温で終夜撹拌後、HPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム系)で精製し、標題化合物 (28.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (1H, qd, J = 12.1, 4.4 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.32-3.44 (7H, m), 3.61-3.74 (2H, m), 3.74-3.89 (5H, m), 4.07 (3H, s), 4.14-4.28 (2H, m), 4.63 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.94 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, s), 7.70-7.75 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
(別名) 7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
メチル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (1.0 g) 、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(1.105 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (3.74 mL)およびDME (15 mL)の混合物に、室温でPdCl2(dppf) (244 mg)を加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で1.5時間撹拌後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した、。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (546 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 374.1.
メチル 7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (546 mg)、THF (20 mL)およびMeOH (10 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)を加え、50℃で4時間撹拌した。混合物を2M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (375 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 360.0.
(別名) 7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド
7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (100 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (55.6 mg)、DIPEA (0.122 mL)およびDMF (3 mL)の混合物に、室温でHATU (156 mg)を加えた。室温で15時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/MeOH)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (93 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (1H, dd, J = 12.5, 3.9 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.74 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.05 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.33-3.37 (3H, m),3.38-3.49 (1H, m), 3.70-3.84 (3H, m), 3.84-3.90 (5H, m), 4.63 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.52 (1H, t, J =7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, brs).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
メチル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (2.0 g)、tert-ブチル 4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート (2.077 g)、Pd(PPh3)4 (346 mg)、炭酸カリウム (3.31 g)、水 (1 mL)およびDME (3 mL)の混合物を80℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (9H, s), 3.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.86-3.88 (5H, m), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 12.0, 1.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz).
メチル7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (1.40 g)、THF (20 mL)およびMeOH (20 mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液 (10.09 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (6.72 mL)を加え、室温で6時間撹拌した。混合物を0.5M塩酸 (33.6 mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (1.20 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M-H]- 401.0.
7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (1.12 g)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (641 mg)、DIPEA (1.944 mL)およびDMF (20 mL)の混合物に、室温でHATU (1.587 g)を加えた。室温で5時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/MeOH)で精製し、標題化合物 (768 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 502.2.
1,5-アンヒドロ-3-(((7-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (716 mg)、THF (15 mL)およびMeOH (15 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した後、室温で更に15時間撹拌した。混合物を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (600 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 446.3.
1,5-アンヒドロ-3-(((7-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (181 mg)、2-メトキシエタンアミン (61.0 mg)、DIPEA (0.142 mL)およびDMA (3 mL)の混合物に、室温でHATU (232 mg)を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/MeOH)で精製し、標題化合物 (152 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.53 (1H, m), 1.81-2.03 (1H, m), 2.96-3.15 (1H, m), 3.22-3.32 (4H, m), 3.33-3.47 (7H, m), 3.73-3.83 (3H, m), 3.84-3.90 (5H, m), 4.62 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.87-5.10 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17-8.24 (1H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-(((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)カルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.60-1.77 (2H, m), 1.87-2.05 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 11.5, 10.0 Hz), 3.34 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 3.85-4.00 (8H, m), 4.03-4.10 (2H, m), 4.67 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.90-7.05 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 18.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.9 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-メトキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
インダン-4-オール (1.97 g)とTHF (15 mL)の混合物に無水塩化マグネシウム粉末 (2.84 g)とTEA (4.3 mL)を室温で加えた。混合物を40℃で1時間撹拌した。得られた黄色懸濁液にパラホルムアルデヒド (1.41 g)を40℃で加えた。混合物を70℃で17時間撹拌した。混合物に0℃で1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
MS: [M+H]+ 163.2.
4-ヒドロキシインダン-5-カルバルデヒド (1.42 g)、アセトニトリル (7.2 mL)、tert-ブチルアルコール (23 mL)および水 (5.8 mL)の混合物に2-メチル-2-ブテン (9.5 mL)を室温で加えた。この混合物にりん酸二水素ナトリウム二水和物 (4.12 g)と亜塩素酸ナトリウム(2.45 g)を0℃で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物に0℃で1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をDMF (14 mL)に溶解し、ヨードメタン (2.2 mL)と炭酸カリウム(6.05 g)を室温で加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.33 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.2.
メチル 4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (1.33 g)とアセトニトリル (35 mL)の混合物にNBS (1.25 g)を0℃で加えた。室温で8時間撹拌後、混合物に室温で10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をIPE/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (1.81 g)を得た。
MS: [M+H]+ 285.1.
メチル 7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (199 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン (271 mg)、酢酸カリウム (208 mg)、PdCl2(dppf) (31 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を150℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、メチル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダン-5-カルボキシラートの粗生成物 (311 mg)を得た。得られた粗生成物 (311 mg)、4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール (175 mg)、Pd(PPh3)4 (42 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.0 mL)、水 (0.7 mL)およびDME (3.3 mL)の混合物を150℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣と、4-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール (177 mg)、Pd(PPh3)4(44 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.0 mL)、水 (0.7 mL)およびDME (3.3 mL)の混合物を80℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物に酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (78 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 378.1.
メチル 4-メトキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)インダン-5-カルボキシラート (74.2 mg)、THF (2 mL)およびMeOH (2 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)を室温で加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物に水を加え、トルエンで洗浄した後、水層を分離し、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (69.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 364.0.
4-メトキシ-7-(4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンジル)インダン-5-カルボン酸 (66 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (41 mg)、HOBt・H2O (44 mg)、WSC・HCl (58 mg)、TEA (0.038 mL)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPEから結晶化して、標題化合物 (83 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (1H, qd, J = 12.3, 4.9 Hz), 1.99 (1H, ddt, J = 12.9, 4.5, 2.0 Hz), 2.09 (2H, quin, J = 7.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 11.2, 10.0 Hz), 3.46 (1H, td, J = 11.9, 2.2 Hz), 3.59 (1H, ddt, J = 12.0, 9.5, 2.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.95-4.04 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.08 (1H, dd, J = 11.5, 4.9 Hz), 4.13 (3H, s), 4.76 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s, overlapped), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 6.0 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-メトキシ-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
メチル 7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (204 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン (276 mg)、酢酸カリウム (212 mg)、PdCl2(dppf) (38 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を150℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、メチル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダン-5-カルボキシラートの粗生成物 (233 mg)を得た。得られた粗生成物 (233 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン 塩酸塩 (177 mg)、Pd(PPh3)4(44 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.8 mL)、水 (3 mL)およびDME (6 mL)の混合物を80℃で30分間マイクロウェーブ照射した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(149 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 378.2.
メチル 4-メトキシ-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)インダン-5-カルボキシラート (140 mg)、THF (4 mL)およびMeOH (4 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL)を室温で加えた。室温で 17時間撹拌後、反応液を水で希釈し、トルエンで洗浄した。水層を分離し、1M塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 364.2.
4-メトキシ-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)インダン-5-カルボン酸 (86.6 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (62.1 mg)、HOBt・H2O (61.3 mg)、WSC・HCl (84.3 mg)およびDMF (6 mL)の混合物にTEA (0.057 mL)を室温で加えた。室温で17時間撹拌後、反応液を酢酸エチル−水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOH/水から再結晶化して、標題化合物 (89 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (1H, dtd, J = 13.0, 11.5, 4.6 Hz), 1.96 (1H, ddt, J = 13.2, 4.4, 2.0 Hz), 2.03 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 10.8, 9.8 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.43 (1H, tt, J = 9.3, 4.6 Hz), 3.72-3.83 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.1, 0.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.2 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-メトキシ-7-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
4-ブロモ-1H-ピラゾール (5.98 g)、1-ブロモ-2-メトキシエタン (4.6 mL)およびDMF (120 mL)の混合物に炭酸カリウム (11.3 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60℃で17時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.55 g)を得た。
MS: [M+H]+ 204.9.
(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸 (3.77 g)、4-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール (4.51 g)、リン酸三カリウム (14.10 g)、トルエン (90 mL)、EtOH (18 mL)および水 (18 mL)の混合物を脱気してアルゴン雰囲気とした後、Pd(PPh3)4 (1.28 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、70-75℃で17時間撹拌した。混合物に水を加え、不溶物を濾去した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPEから再結晶化して、標題化合物(3.97 g)を得た。
MS: [M+H]+ 233.0.
(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)メタノール (2.0 g)、DBU (3.9 mL)およびTHF (20 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド (2.0 mL)を室温で加えた。混合物を50℃で20時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.58 g)を得た。
MS: [M+H]+ 251.0.
実施例55の工程Aと同様にして、メチル 7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (210 mg)と4-(4-(クロロメチル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール (160 mg)から標題化合物 (174 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 421.2.
実施例55の工程Bと同様にして、メチル 4-メトキシ-7-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)インダン-5-カルボキシラート (169 mg)から標題化合物 (137 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 407.2.
実施例55の工程Cと同様にして、4-メトキシ-7-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)インダン-5-カルボン酸 (147 mg)とHOBt・H2O (95 mg)から標題化合物 (163 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (1H, qd, J = 12.1, 4.6 Hz), 1.96 (1H, dt, J = 13.3, 2.2 Hz), 2.02 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, td, J = 11.7, 1.7 Hz), 3.38-3.49 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.73-3.82 (3H, m), 3.76 (3H, s, overlapped), 3.88 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.5 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
メチル 7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (212 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン (273 mg)、酢酸カリウム (209 mg)、PdCl2(dppf) (40 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を150℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、メチル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダン-5-カルボキシラートの粗生成物 (238 mg)を得た。得られた粗生成物 (238 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド (210 mg)、Pd(PPh3)4 (41 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.4 mL)、水 (1.1 mL)およびDME (4.3 mL)の混合物を80℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (164 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 372.1.
メチル7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (163 mg)、THF (4.0 mL)およびMeOH (4.0 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム 水溶液 (4.0 mL)を室温で加えた。室温で17時間撹拌後、反応液を水にあけ、トルエンで洗浄した。水層を分離し、1M塩酸で中和した。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥させて標題化合物 (115 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 358.2.
7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-メトキシインダン-5-カルボン酸(115 mg)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (82.5 mg)、HOBt・H2O (85.6 mg)、WSC・HCl (103.1 mg)およびDMF (5 mL)の混合物にTEA (0.075 mL)を室温で加えた。室温で17時間撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチル/IPEから結晶化して、標題化合物 (133 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (1H, qd, J = 12.0, 4.2 Hz), 1.96 (1H, dt, J = 13.2, 2.4 Hz), 2.02 (2H, quin, J = 7.1 Hz), 2.75 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 11.0, 9.8 Hz), 3.34 (1H, td, J = 12.0, 2.2 Hz), 3.43 (1H, tt, J = 9.5, 4.9 Hz), 3.74-3.84 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.99 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.11-8.18 (1H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
メチル 7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (1.81 g)、THF (25 mL)およびMeOH (25 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL)を室温で加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。反応液を水で希釈し、トルエンで洗浄した後、水層を分離して、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (1.67 g)を得た。
MS, found: 271.0, 273.1.
7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボン酸 (1.65 g)、(ブロモメチル)ベンゼン (0.90 mL)およびDMF (15 mL)の混合物に炭酸カリウム (1.25 g)を室温で加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.89 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.78 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.31-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.80 (1H, s).
ベンジル 7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (1.90 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (2.09 g)、酢酸カリウム(1.69 g)、PdCl2(dppf) (0.20 g)およびDMF (20 mL)の混合物を、2つの容器に等分して150℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応液を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.15 g)を得た。
MS: [M+H]+ 409.3.
ベンジル 4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダン-5-カルボキシラート (2.14 g)、メチル 4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート (1.59 g)、Pd(PPh3)4 (0.31 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (10.5 mL)、水 (7.8 mL)およびDME (31.8 mL)の混合物を、3つの容器に等分して80℃で30分間マイクロウェーブ照射した。触媒を濾去し、濾液を酢酸エチル−飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体をIPEで洗浄して、標題化合物 (1.47 g)を得た。
MS: [M+H]+ 449.2.
ベンジル 7-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-4-メトキシインダン-5-カルボキシラート (1.47 g)、10%パラジウム−炭素(0.15 g, 55%含水)およびDMA (15 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。触媒を濾去し、10%パラジウム−炭素 (1.42 g, 55%含水)を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を0.3 MPaの水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を酢酸エチル−0.1M 塩酸で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた無色油状物をDMF (5 mL)に溶解し、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (762 mg)、WSC・HCl (0.954 g)およびTEA (0.695 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 458.3.
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール (1.23 g)、MeOH (10 mL)およびTHF (10 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を室温で加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を水で希釈し、トルエンで洗浄した後、水層を分離して、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (1.15 g)を得た。
MS: [M+H]+ 444.2.
1,5-アンヒドロ-3-(((7-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (90.9 mg)、2-メトキシエタンアミン (0.027 mL)、DIPEA (0.054 mL)、HOBt・H2O (50.7 mg)およびDMF (5 mL)の混合物にWSC・HCl (63.9 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH)で精製して得られた油状物を、アセトニトリルと水に溶解した後、凍結乾燥して、標題化合物 (55.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72 (1H, dtd, J = 13.0, 12.0, 4.9 Hz), 2.00 (1H, ddt, J = 13.2, 4.9, 2.0 Hz), 2.10 (2H, quin, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 11.2, 9.8 Hz), 3.38 (3H, s), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.2 Hz), 3.53-3.69 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.66 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.94-4.05 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.08 (1H, dd, J = 11.4, 5.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.8, 1.3 Hz), 6.97-7.06 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.98 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 6.0 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-(((2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)カルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (1H, dtd, J = 12.7, 11.5, 4.4 Hz), 1.54-1.62 (1H, m), 1.72-2.09 (4H, m), 2.02 (2H, quin, J = 7.3 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 10.9, 9.7 Hz), 3.22-3.38 (3H, m), 3.43 (1H, tt, J = 9.5, 4.8 Hz), 3.62 (1H, dt, J = 8.1, 7.1 Hz), 3.72-3.83 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.99 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.05 (1H, br. t, J = 1.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.6, 1.5 Hz), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.21 (1H, td, J = 5.6, 2.7 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((7-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール
(別名) 7-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸(0.70 g)と塩化チオニル(2.1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80℃で1時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて濃縮し、この操作を更に2回繰り返した。得られた残渣をTHF (7 mL)に溶解し、DIPEA (1.57 mL)と3-メトキシプロパン-1-アミン (0.307 mL)を0-3℃で加えた。0℃で30分間撹拌後、反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1M塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物 (0.80 g)を得た。
MS, found: 304.0, 306.0.
7-ブロモ-4-メトキシインダン-5-カルボン酸 (700 mg)と(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (412 mg)、HATU (1.07 g)、TEA (1.78 mL)およびDMF (4 mL)の混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、析出物を濾取した。析出物を減圧下乾燥して標題化合物 (670 mg)を得た。
MS, found: 370.1, 372.1.
1,5-アンヒドロ-3-(((7-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(0.820 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.69 g)、酢酸カリウム (0.652 g)および1,4-ジオキサン (16 mL)の混合物にPdCl2(dppf) (0.162 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、100-110℃で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して、標題化合物 (0.850 g)を得た。
MS: [M+H]+ 418.2.
(別名) 7-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(((4-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)カルボニル)アミノ)-L-threo-ペンチトール(171.4 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド (120 mg)、炭酸ナトリウム (113.5 mg)、PdCl2(dppf)(26.1 mg)、DME(3.6 mL)および水(1.2 mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH)で精製し、凍結乾燥することにより標題化合物 (64.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.77 (1H, m), 1.87 (2H, quin, J = 6.1 Hz), 1.96-2.04 (1H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 11.4, 9.9 Hz), 3.36 (3H, s), 3.44-3.63 (6H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-4.14 (5H, m), 4.67 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 13.1, 1.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.98 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.24 (1H, br d, J = 5.9 Hz).
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル白色プレート(グライナー)に、80nM アセチルコリンを含む0.1%脂肪酸不含BSAを含むIP1 Stimulation buffer(CisBio)で希釈した被検化合物を4μL添加した。ヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞のフリーズストックを0.1%脂肪酸不含BSAを含むIP1 Stimulation buffer(CisBio)で調製し、4μL (10,000個/ウェル)添加し、37℃、5% CO2インキュベーター内で1時間培養した。4μL のIP1-d2およびAnti-IP1-cryptate Tb conjugateを含む溶液(CisBio)を添加し、室温で1時間インキュベートし、Envisionプレートリーダー(パーキンエルマー)で時間分解蛍光シグナルを測定した。最終濃度が20 μMのアセチルコリンを添加した際の値を100%、アセチルコリン無添加条件下で被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の値を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の50%の値としてのEC50値を算出した。結果を表2に示す。
ラット排便実験
雄性SDラット(5-6週令)を約1週間の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被検薬物(1 mg/kgもしくは3 mg/kg)を5 mL/kgの容量で経口投与し、2時間後の排便数をカウントした。なお、溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
結果を表3に示す。結果は、平均値±標準誤差として表記した。
ラットPK試験
ラットは8 週齢の雄性SDラット(日本エスエルシー)を使用した。食餌は固形の市販食(CE-2、日本クレア)を、飲水は水道水を、自由摂取とした。ラットの静脈内投与液は被験化合物を秤量し、ジメチルアセトアミド(DMA)(和光純薬工業)に溶解後、同容量の1,3-ブタンジオール(和光純薬工業)を加えて攪拌および混合し、DMA:1,3-ブタンジオール(1:1、v/v)溶液となるように調製した。経口投与液は被験化合物を秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、0.5 w/v%メチルセルロース水溶液を徐々に加えながら、懸濁液として調製した。静脈内投与は、ラットには0.1 mg/0.5 mL/kg(塩はフリー体に換算)を大腿静脈内に行った。経口投与は、ラットには1 mg/5 mL/kg(塩はフリー体に換算)を投与した。両投与経路共に、カセットドージング法を用いて、下記の要領で被検化合物を投与した。
実施例5の化合物(静脈内:9化合物カセット投与、経口:4化合物カセット投与)
実施例6の化合物(静脈内:5化合物カセット投与、経口:3化合物カセット投与)
実施例13の化合物(静脈内:10化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例14の化合物(静脈内:7化合物カセット投与、経口:3化合物カセット投与)
実施例31の化合物(静脈内:9化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例60の化合物(静脈内:7化合物カセット投与、経口:2化合物カセット投与)
静脈内投与時の採血は、投与後5、10、15、30分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム(清水製薬)抗凝固処理し、遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。経口投与時の採血は、投与後15、30 分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム抗凝固処理し遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。
すべての薬物濃度測定は、LC-MS/MSによる分析を行った。薬物動態試験時の血漿は、その50 μL をチューブにとり、内標準溶液入りアセトニトリル150 μLを加え、ボルテックスミキサーで混合した。その後、遠心分離(5000 rpm、5 min、4℃)した。予め添加した10 mmol/L ギ酸アンモニウム160 μLに、遠心分離後の上清60 μLを添加して混合する。このサンプルをLC/MS/MS に注入した。HPLC システムはShimadzu LC-20A(島津製作所)を用い、カラムはUnison UK-C18 HT (3.0 μm, 2.0 × 20 mm、Imtakt)を50℃にて使用し、移動相Aとして10 mmol/L ギ酸アンモニウム、0.2% ギ酸、移動相Bとしてアセトニトリル、0.2% ギ酸を流速1.2 mL/min でグラジエント条件(B濃度:0min→0.1min、5%、0.1→0.75min、5-99%、0.75→1.15min、99%、1.15→1.16min、5%、1.16→1.5min、5%)で送液した。MS/MS はAB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems)を使用した。
結果を表4に示す。
Tmax:最高血中濃度到達時間
MRT:平均滞留時間
iv:静脈内投与
CL total:全身クリアランス
MDR1膜透過性試験
極性細胞であるLLC-PK1細胞にMDR1を過剰に発現させると、MDR1は頂側膜(A)に局在することにより基底膜側(B)からA方向への経細胞輸送が促進される。その反対方向の経細胞輸送との比をとり、さらにmock vectorを導入したコントロール細胞との比をとると、単純拡散に対するMDR1の排出輸送比(corrected efflux ratio)が計算される。同様に、Mdr1(-/-)マウスでの脳/血漿濃度比を野生型マウスでの脳/血漿濃度比で除すと、血液脳関門(Blood-brain barrier: BBB)での単純拡散に対するMdr1による排出輸送比(Kp,brain ratio、高値を示すほど、中枢移行性は低くなる)が計算される。Adachi Y.ら(参考文献1)はcorrected efflux ratioとKp,brain ratio(Fig. 5(C))、単にMDR1発現細胞でのefflux ratioとKp,brain ratio(Fig. 5(B))の間に正の相関を示すことを報告している。つまり、vitroでのMDR1の排出輸送比が高いほど中枢移行性は低くなることを示している。
Digoxin、およびlucifer yellow (LY) はSigma-Aldrichより、Diclofenac、colchicine、およびalprenololは和光純薬工業より購入し、その他の試薬は特級グレードの市販品を使用した。
ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞の培養は竹内らの報告(参考文献2)に従って実施した。ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞は10% fetal bovine serum (Invitrogen)、500 μg/ml G418 (Invitrogen)、150 ng/ml colchicineが含有されたM199培地(Invitrogen)で5% CO2条件下、37℃で培養した。
経細胞輸送は杉本らの報告(参考文献3)に従って実施した。細胞は3.45 × 104 cells/wellで播種したpolyethylene terephthalate membraneを有したHTS Transwell(登録商標) 96 well permeable support (pore size 0.4 μm, 0.143 cm2surface area, Corning Life Sciences)上で3日間培養した。M199培地(10 mmol/L HEPES、1% BSA含有、pH 7.4)で30分プレーンキュベーションした後に、M199培地に溶解した薬液(10 μmol/L digoxin、200 μmol/L LY、10 μmol/L被検化合物)をTranswellのapical側あるいはbasolateral側に各々75あるいは250 μL添加し5% CO2条件下37℃で培養した。1時間後に薬液を添加した反対側から試料を採取し、被検化合物濃度をLC-MS/MSを用いて測定した。内部標準物質として100 ng/mL alprenololおよびdiclofenacを用いた。分析条件は下記の通りである。
LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)
MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)
LC条件: グラジエント法
カラム温度: 50℃
流速: 0.7 mL/min (for 1.5 min run), 1.0 mL/min (for 1.0 min run)
移動相A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:water = 1:1:8
移動相B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9
注入量: 1-20 μL
Papp,AtoBならびにPapp,BtoA(見かけの透過速度)は式(1)より算出し、efflux ratio(排出比、ER)は式(2)より算出した。
Area:細胞monolayerの表面積(0.143 cm2)
C0:添加した薬液の濃度
Time:インキュベート時間
イヌの消化管運動に関する実験
4つの圧トランスデューサーを装着した(回腸に1つ、大腸に3つ)雄性ビーグル犬を15日間の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した実施例13の化合物(0.03 mg/kg)または実施例60の化合物(1 mg/kg)を10 mL/kgの容量で経口投与した。溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
消化管運動用テレメーター(GTS-850, STARMEDICAL)を用いて、投与後4または8時間のHAPC(High amplitude propagated contractionsの略。排便時に大腸の口側から肛門側に伝わる強い収縮のこと。正常の排便時に認められる腸の収縮パターン。)をカウントした。
その結果、実施例13の化合物投与群および実施例60の化合物投与群では、溶媒投与群と比較し、腸管におけるHAPCの回数の増加が観察された。
1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein, Pharm. Res. 18:1660-1668, 2001
2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006
3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011
Claims (21)
- Xが、OまたはCH2であり;
R1が、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基であり;
R2が、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはヒドロキシ基であり;
環Aが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、さらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、またはさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、OまたはCH2であり;
R1が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基であり;
R2が、
(1) ハロゲン原子、
(2) (a) ハロゲン原子、
(b) C1−6アルコキシ基、
(c) C1−6アルキルチオ基、
(d) C3−10シクロアルキル基、
(e) C6−14アリール基、および
(f) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、または
(3) ヒドロキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) (i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v) C3−10シクロアルキル基、
(vi) 3ないし14員非芳香族複素環基、
(vii) ヒドロキシ基、C1−6アルキルチオ基およびC1−6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(viii) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(ix) C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(x) C1−6アルキルチオ基、
(xi) C1−6アルキルスルホニル基、
(xii) モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(xiii) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、および
(xiv) C1−6アルキル−カルボニルアミノ基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(c) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基、および
(d) 1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい1ないし3個の5ないし14員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環、または
(3) C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式非芳香族複素環
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、OまたはCH2であり;
R1が、
(1) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、または
(2) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基であり;
R2が、
(1) ハロゲン原子、
(2) C1−6アルコキシ基、または
(3) ヒドロキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) (i) C1−6アルコキシ基、
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基、および
(iii) C1−6アルキルスルホニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(c) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基でさらに置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、OまたはCH2であり;
R1が、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基であり;
R2が、ハロゲン原子またはC1−6アルコキシ基であり;
環Aが、
(1) (a) ハロゲン原子、
(b) (i) C1−6アルコキシ基、および
(ii) 3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、および
(c) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) 1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい1個の5ないし14員芳香族複素環基でさらに置換された5ないし6員単環式芳香族複素環
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
- 4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
- 4-フルオロ-7-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
- 7-(4-((2-エトキシエチル)カルバモイル)-3-フルオロベンジル)-4-フルオロ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
- 7-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
- 7-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキサミド、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項15記載の医薬。
- 便秘の予防または治療剤である請求項15記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
- 便秘の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 便秘の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862738570P | 2018-09-28 | 2018-09-28 | |
US62/738,570 | 2018-09-28 | ||
PCT/JP2019/038230 WO2020067457A1 (ja) | 2018-09-28 | 2019-09-27 | 縮合環化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2020067457A1 true JPWO2020067457A1 (ja) | 2021-09-02 |
JP7446232B2 JP7446232B2 (ja) | 2024-03-08 |
Family
ID=69953128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020549454A Active JP7446232B2 (ja) | 2018-09-28 | 2019-09-27 | 縮合環化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220041581A1 (ja) |
EP (1) | EP3858823A4 (ja) |
JP (1) | JP7446232B2 (ja) |
WO (1) | WO2020067457A1 (ja) |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2992677B2 (ja) | 1995-06-05 | 1999-12-20 | 武田薬品工業株式会社 | 骨形成促進医薬組成物 |
ES2575154T3 (es) | 2009-12-17 | 2016-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de quinolina amida |
WO2011159554A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators |
EP2709621B1 (en) | 2011-05-17 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators |
US9403802B2 (en) | 2012-03-02 | 2016-08-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use therefor |
JP6211530B2 (ja) | 2012-11-19 | 2017-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
JP6517239B2 (ja) | 2014-04-23 | 2019-05-22 | 武田薬品工業株式会社 | アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−1−オン誘導体 |
WO2015174534A1 (ja) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
WO2015190564A1 (ja) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
UA121503C2 (uk) | 2015-06-26 | 2020-06-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | 2,3-дигідро-4h-1,3-бензоксазин-4-онові похідні як модулятори холінергічного мускаринового рецептора m1 |
EP3366679B1 (en) | 2015-10-20 | 2021-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
US11111251B2 (en) | 2016-02-16 | 2021-09-07 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1 |
JP6860551B2 (ja) * | 2016-03-11 | 2021-04-14 | 武田薬品工業株式会社 | 芳香環化合物 |
SG11201901525XA (en) * | 2016-09-02 | 2019-03-28 | Suven Life Sciences Ltd | Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators |
US10899759B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-01-26 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1 |
FI3643718T3 (fi) * | 2017-06-20 | 2023-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Heterosyklinen yhdiste ja sen käyttö kolinergisen muskariini-m1-reseptorin positiivisena allosteerisena modulaattorina |
CN111278814B (zh) * | 2017-10-27 | 2022-10-28 | 苏文生命科学有限公司 | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺 |
-
2019
- 2019-09-27 JP JP2020549454A patent/JP7446232B2/ja active Active
- 2019-09-27 WO PCT/JP2019/038230 patent/WO2020067457A1/ja unknown
- 2019-09-27 US US17/280,628 patent/US20220041581A1/en active Pending
- 2019-09-27 EP EP19867150.5A patent/EP3858823A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220041581A1 (en) | 2022-02-10 |
WO2020067457A1 (ja) | 2020-04-02 |
EP3858823A4 (en) | 2022-07-06 |
EP3858823A1 (en) | 2021-08-04 |
JP7446232B2 (ja) | 2024-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6571077B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
JP6860551B2 (ja) | 芳香環化合物 | |
JP6787913B2 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2015174534A1 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
US11236099B2 (en) | Heterocyclic compound | |
JP7145875B2 (ja) | アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物 | |
WO2019070044A1 (ja) | 複素環化合物 | |
EP3643718B1 (en) | Heterocyclic compound and its use as positive allosteric modulator of the cholinergic muscarinic m1 receptor. | |
JP7446232B2 (ja) | 縮合環化合物 | |
US11970483B2 (en) | Heterocyclic compound | |
US12012419B2 (en) | Heterocyclic compound | |
RU2806347C2 (ru) | Гетероциклическое соединение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240130 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240227 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7446232 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |