JP7145875B2 - アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物 - Google Patents
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Description
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。消化管では、筋間神経叢ならびに粘膜下神経叢などにより、神経ネットワークが形成されており、消化管機能を調節している。中でもアセチルコリンは、消化管機能において主要な神経伝達物質であり、消化管運動における中心的な役割を担っている。
アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル(コリン作動性ニコチン受容体)とGタンパク質共役型受容体(コリン作動性ムスカリン受容体)に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の1種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくM1~M5のサブタイプで分類され、M1受容体は主に脳に広く分布することが知られている。一方で、M1受容体は消化管神経叢にもその発現が知られており、消化管の機能を調節する役割が指摘されている(非特許文献1)。近年の研究から、コリン作動性M1受容体作動薬が消化管運動を亢進することも報告されている。
一般に、消化管における蠕動運動は、隣接する部位における協調された収縮と弛緩により成り立っている。コリン作動性M1受容体は、消化管神経叢における興奮性神経および抑制性神経のいずれにも発現していることも知られている(非特許文献1)。
[1] 式(I):
X1は、CHまたはNを示し;
X2は、CR10またはNを示し;
R10は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R7は、置換された単環式複素環基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、カルボキシ基、置換されたC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、またはN(R8)COR9(式中、R8は水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R9は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す)で表される基を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2] R1が、水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であり;
R2が、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基であり;
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり;
R5およびR6が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり;
R7が、
(1) (a) ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、およびモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C3-10シクロアルキル基、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i)ハロゲン原子、
(ii) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(iv) C1-6アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および
(c) C1-6アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基、
(4) C1-6アルキル基、または
(5) カルボキシ基である、
前記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] R7が、
(a) (i)ハロゲン原子、
(ii) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(iv) C1-6アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および
(c) C1-6アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されたカルバモイル基である、
前記[1]または[2]記載の化合物またはその塩。
[4] R1が、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であり;
R2が、C1-6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R7が、
(1) (a) C3-10シクロアルキル基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C3-10シクロアルキル基、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(ii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(iii) C1-6アルコキシ基、(iv) ヒドロキシ基、(v) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(vi) C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および
(c) C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基である、
前記[1]記載の化合物またはその塩。
[5] R1が、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であり;
R2が、C1-6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R7が、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基、または
(2)C1-6アルコキシ基および3ないし8員単環式非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基である、
前記[1]記載の化合物またはその塩。
[6] 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
[7] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。
[8] 6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
[9] 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。
[10] 4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。
[11] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
またはその塩。
[12] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
またはその塩。
[13] 前記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[14] コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである前記[13]記載の医薬。
[15] 便秘の予防または治療剤である前記[13]記載の医薬。
[16] 前記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
[17] 前記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
[18] 便秘の予防または治療剤を製造するための、前記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[19] 便秘の予防または治療に使用するための、前記[1]記載の化合物またはその塩。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
X1は、CHまたはNを示す。
本発明の1つの実施態様において、X1は、好ましくはCHである。
本発明の別の実施態様において、X1は、好ましくはNである。
本発明の1つの実施態様において、X2は、好ましくはCR10である。
本発明の別の実施態様において、X2は、好ましくはNである。
R10で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子である。
本発明の1つの実施態様において、R10は、好ましくは水素原子またはフッ素原子である。
本発明の別の実施態様において、R10は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
R1は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)、またはC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子(例、塩素原子)またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。
R2は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)、またはC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり、より好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)またはC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり、さらに好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)である。
本発明の好ましい実施態様において、R1およびR2の一方が水素原子である場合、他方は水素原子以外である。
本発明の1つの実施態様において、R1は、C1-6アルキル基(例、メチル)またはハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)であり、R2は、C1-6アルキル基(例、メチル)である。
本発明の別の実施態様において、R1は、水素原子であり、R2は、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)である。
R3およびR4は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、またはC1-6アルコキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子である。
R5またはR6で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げらる。
本発明の1つの実施態様において、R5およびR6は、好ましくは、水素原子である。
本発明の別の実施態様において、R5は、水素原子であり、R6は、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
前記「単環式複素環基」として例示した「5ないし6員単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する5ないし6員単環式芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、前記「芳香族複素環基」の好適な例のうち「5ないし6員単環式芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。
前記「単環式複素環基」として例示した「3ないし8員単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含有する3ないし8員単環式非芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、前記「非芳香族複素環基」の好適な例のうち「3ないし8員単環式非芳香族複素環基」の例で挙げたものと同様のものが挙げられる。
「単環式複素環基」としては、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル)が挙げられ、好ましくは、5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)が挙げられ、さらに好ましくは、ピラゾリル、トリアゾリルが挙げられる。
R7で示される「置換された単環式複素環基」の「単環式複素環基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」、オキソ基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R7で示される「置換された単環式複素環基」の置換基としては、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環基、オキソ基等が挙げられる。
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、およびモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)である。
また、「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」が有する2個の置換基は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。このような環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ジアゾカン、オキサゼパン等が挙げられる。当該環は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
具体的には、それぞれ置換されていてもよい、アゼチジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、チオモルホリン-4-イルカルボニル、アゼパン-1-イルカルボニル、1,4-ジアゼパン-1-イルカルボニル、アゾカン-1-イルカルボニル、1,5-ジアゾカン-1-イルカルボニル、1,4-オキサゼパン-4-イルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、アゼチジン-1-イルカルボニルである。環上の置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基等から選ばれる1ないし3個の置換基が挙げられる。
(1) (a) 置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および
(c) 置換されていてもよい複素環基
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基、または
(2) 置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基である。
(1) (a) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iv) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル)、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(2) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、ジフルオロメチル)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基である。
R7で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」は、好ましくは、C1-6アルキル基である。
R7で示される「置換されたC1-6アルコキシ基」は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたC1-6アルコキシ基である。
R7で示される「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリールオキシ基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R8またはR9で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
R8またはR9で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」は、好ましくは、C1-6アルキル基である。
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、およびモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)、
(2) (a) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iv) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル)、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、ジフルオロメチル)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基、
(4) C1-6アルキル基(例、メチル)、または
(5) カルボキシ基である。
(1) (a) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)、
(2) (a) (i) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(ii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(iv) ヒドロキシ基、
(v) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル)、および
(vi) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(b) 1ないし3個(好ましくは1または2個)のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) 1ないし3個(好ましくは1個)のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基である。
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、および
(b) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個の置換基でそれぞれ置換された、ピラゾリル基またはトリアゾリル基、または
(2) (a) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)および3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、および
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1個の置換基で置換されたカルバモイル基である。
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル、ピラゾリル)、または
(2)C1-6アルコキシ基および3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基である。
[化合物I-1]
X1が、CHまたはNであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)、またはC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
R3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R5およびR6が、水素原子であり;
R7が、
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、およびモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)、
(2) (a) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iv) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル)、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、ジフルオロメチル)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基、
(4) C1-6アルキル基(例、メチル)、または
(5) カルボキシ基である、
化合物(I)。
X1が、CHまたはNであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)、またはC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
R3およびR4が、水素原子であり;
R5およびR6が、水素原子であり;
R7が、
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、およびモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)、
(2) (a) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iv) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル)、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、ジフルオロメチル)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基、
(4) C1-6アルキル基(例、メチル)、または
(5) カルボキシ基である、
化合物(I)。
X1が、CHまたはNであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子(例、塩素原子、フッ素原子)、C1-6アルキル基(例、メチル)、またはC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
R3およびR4が、水素原子であり;
R5およびR6が、水素原子であり;
R7が、
(1) (a) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル)、
(2) (a) (i) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(ii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iii) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(iv) ヒドロキシ基、
(v) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル)、および
(vi) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基である、
化合物(I)。
X1が、CHまたはNであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、ハロゲン原子(例、塩素原子)またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3およびR4が、水素原子であり;
R5およびR6が、水素原子であり;
R7が、
(1) (a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、および
(b) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個の置換基でそれぞれ置換された、ピラゾリル基またはトリアゾリル基、または
(2) (a) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)および3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、および
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1個の置換基で置換されたカルバモイル基である、
化合物(I)。
X1が、CHである、前記[化合物1-2]。
X1が、Nであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、ハロゲン原子(例、塩素原子)またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R3およびR4が、水素原子であり;
R5およびR6が、水素原子であり;
R7が、
(1) 1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、トリアゾリル)、
(2) 1または2個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されたカルバモイル基、または
(3) カルボキシ基である、
化合物(I)。
X1が、CHまたはNであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、C1-6アルキル基(例、メチル)またはC1-6アルコキシ基(例、メメトキシ)であり;
R3およびR4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R7が、
(a) (i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)、
(iv) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル)、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル)、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル)、および
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されたカルバモイル基である、
化合物(I)。
X1が、CHまたはNであり;
X2が、CR10またはNであり;
R10が、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
R1が、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、C1-6アルキル基(例、メチル)またはC1-6アルコキシ基(例、メメトキシ)であり;
R3、R4、R5およびR6が、水素原子であり;
R7が、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、およびモノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、tert-ブチル)、
(b) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個)の置換基で置換された、
化合物(I)。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物)および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど ;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
X1がCHである化合物(I)、すなわち化合物(IA)は、化合物(1)より以下の方法で製造することができる。
化合物(2)は、化合物(1)と臭素などのハロゲン化剤とのハロゲン化反応により製造することができる。
化合物(3)は、化合物(2)とアミン類とのアミド化反応により製造することができる。
化合物(4)は、化合物(3)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールとのピリミジノン環形成反応により製造することができる。
化合物(5)は、化合物(4)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(7)は、化合物(4)のアルコールの保護によって製造することができる。
化合物(8)は、化合物(7)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(9)は、化合物(8)と化合物(6)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(IA)は、化合物(5)と化合物(6)の金属触媒存在下でのカップリング反応、または化合物(9)のアルコール保護基の脱保護により製造することができる。
化合物(10)は、化合物(3)と亜硝酸ナトリウムとのトリアジノン環形成反応により製造することができる。
化合物(11)は、化合物(10)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(II)は、化合物(11)と化合物(6)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(12)は、化合物(5)または化合物(11)と化合物(6A)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(13)は、化合物(12)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(14)は、化合物(13)とアミン類のアミド化反応により製造することができる。
化合物(15)は、化合物(5)または化合物(11)と化合物(6B)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(18)は、化合物(15)と化合物(16)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(19)は化合物(15)と化合物(17)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(18)は、化合物(19)とR15-R16の塩基存在下でのアルキル化反応により製造することができる。
化合物(22)は、化合物(20)と化合物(21)のGrignard反応により製造することができる。
化合物(23)は、化合物(22)のヒドロキシ基をハロゲン化し、アルコールの保護基の脱保護により製造することができる。ハロゲン化剤としては前記に挙げた試薬の他に、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリドなどのフッ素化剤などが挙げられる。
化合物(25)は、化合物(22)のヒドロキシ基をハロゲン化アルキル(24)によりアルキル化し、アルコールの保護基の脱保護により製造することができる。
化合物(27)は、化合物(20)と化合物(26)のGrignard反応により製造することができる。
化合物(28)は、化合物(27)のヒドロキシ基を還元し、アルコールの保護基の脱保護により製造することができる。
化合物(29)は、化合物(20)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(30)は、(文献)Tetrahedron,73,785-793(2017)に記載の方法に準じ、p-トルエンスルホニルヒドラジドおよび無機塩基の存在下、化合物(29)と化合物(26)のカップリング反応により製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムなどが挙げられる。
化合物(28)は、化合物(30)のアルコールの保護基の脱保護により製造することができる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、医薬品の開発,第7巻(分子設計),163-198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
消化管運動改善薬(コリンエステラーゼ阻害薬(ネオスチグミン、フィゾスチグミン等)、5-HT4作動薬、グレリン作動薬(カプロモレリン等)、モチリン受容体作動薬(カミシナル、エリスロマイシン等)、オピオイド拮抗薬(ナルトレキソン、ナロキセゴール等))、消化管水分泌亢進薬(グアニレートサイクラーゼC作動薬(リナクロチド等)、クロライドチャンネル2開口薬(ルビプロストン等)、ナトリウムプロトン交換輸送体3阻害薬(テナパノール等))、抗便秘薬(センノシド、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ビサコジル、ポリカルボフィルカルシウム、糖類下剤(ラクツロース等)、ラキソベロン、抗便秘作用を有する生薬(オオバコ等)等)、ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L-型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン-ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5-HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(アプレピタント、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT-1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N-型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病治療薬(リバスチグミン)、レヴィー小体型認知症治療薬(ドネペジル)、ALS治療薬(リルゾール、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)化合物(I)又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物(I)と併用する薬物を選択し得る、
(3)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
(4)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
(5)化合物(I)と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2-35 degree
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
CD3OD:重メタノール
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
IPE:ジイソプロピルエーテル
MeOH:メタノール
MEK:メチルエチルケトン
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NCS:N-クロロスクシンイミド
PdCl2(Amphos)2:ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(dppf):1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)2Cl2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(10 g)およびDMSO(100 mL)の混合液に、0℃で臭化水素酸(48% v/v, 35 mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に0℃で水(150 mL)を加え撹拌した。析出物を濾取して水で洗浄後、乾燥させ、標題化合物(13.23 g)を得た。
MS, found: 244.1, 246.0.
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(10 g)、3-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩(6.29 g)、HATU(18.69 g)およびDMF(100 mL)の混合液に、TEA(14.28 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル/THFにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/IPEから結晶化し、析出物を濾取してIPEにて洗浄し、標題化合物(14.19 g)を得た。
MS, found: 343.1, 345.1.
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(14.19 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(71.8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、tert-ブチルメチルエーテル(50 mL)を加えて撹拌した。析出物を濾取し、tert-ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標題化合物(11.0 g)を得た。
MS, found: 353.1, 355.1.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(5.00 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.19 g)、酢酸カリウム(6.95 g)およびトルエン(100 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.497 g)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(7.56 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+401.2.
6-クロロニコチンアルデヒド(20.0 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(32.32 g)、炭酸カリウム(38.99 g)、DME(400 mL)および水(40 mL)の混合物に、室温でPdCl2(dppf) ジクロロメタン付加体(3.45 g)を加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を90℃で終夜撹拌後、室温で酢酸エチルで希釈し、水に加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.45 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.45 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.31, 1.96 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.47 Hz), 10.09 (1H, s).
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ニコチンアルデヒド(25.0 g)のMeOH(375 mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(10.16 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(18.0 g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.81 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 4.88 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.44 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.09, 2.29 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.83 Hz).
(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(18.0 g)のジクロロメタン(270 mL)溶液に、室温でTEA(11.16 mL)を加え、次いで0℃で塩化メタンスルホニル(7.3 mL)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.0 g) を得た。
MS: [M+H]+208.0.
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(100 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 塩酸塩(91 mg)、PdCl2(dppf)(91 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.375 mL)およびDME(3 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/MeOHから結晶化し、標題化合物(45.3 mg)を得た。
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
(6-クロロピリジン-3-イル)メタノール(6.50 g)、1H-イミダゾール(6.16 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(6.82 g)およびTHF(40 mL)の混合液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(11.1 g)を得た。
MS: [M+H]+258.1.
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン(8.98 g)、エチニルトリメチルシラン(5.13 g)、ヨウ化銅(I)(0.33 g)、TEA(52.9 g)、PdCl2(dppf) ジクロロメタン付加体(1.422 g)およびアセトニトリル(100 mL)の混合物を、窒素雰囲気下70℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(11.1 g)を得た。
MS: [M+H]+320.0.
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン(11.1 g)、炭酸カリウム(4.80 g)およびMeOH(50 mL)の混合物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.60 g)を得た。
MS: [M+H]+248.0.
5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-エチニルピリジン(8.60 g)、臭化銅(I)トリフェニルホスフィン付加物(3.07 g)、ヨウ化メチル(5.43 g)およびDMSO(80 mL)の混合物に、アジ化ナトリウム(3.39 g)の水(20 mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。室温にて反応混合物を水で希釈し、析出物を濾取した。単離した析出物をエタノールに溶解させ、生成した不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(7.03 g)を得た。
MS: [M+H]+305.3.
1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(69.3 mL)、5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン(7.03 g)およびTHF(70 mL)の混合液を、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.17 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.7 Hz).
(6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(0.40 g)およびアセトニトリル(8 mL)の混合液に、三臭化リン(0.85 g)を氷冷下加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.27 g)を得た。
MS, found: 253.1, 255.1.
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(1.02 g)、5-(ブロモメチル)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン(0.838 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(7.64 mL)およびDME(35 mL)の混合物にPdCl2(dppf)(0.093 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(289 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd, J = 12.7, 4.0 Hz), 2.08-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.35-3.52 (1H, m), 3.93 (2H, dt, J = 11.0, 5.5 Hz), 4.05-4.15 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.44-4.61 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.51 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(4.6 g)、1H-イミダゾール(2.66 g)およびDMF(46 mL)の混合液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(3.64 mL)を0℃で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.7 g)を得た。
MS, found: 467.2, 469.2.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(25 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(20.37 g)、酢酸カリウム(15.75 g)およびトルエン(250 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(1.957 g) を加え、アルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(26.4 g)を得た。
MS: [M+H]+515.4.
2-フルオロ-4-メチル安息香酸(25.0 g)、NBS(31.8 g)およびトリフルオロトルエン(50 mL)の混合物にAIBN(2.66 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、90℃で3.5時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体に酢酸イソプロピル/ヘプタン(1/3)を加えた。固体を濾取し、ヘプタンで洗浄して標題化合物(22.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 (2H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.9 Hz), 13.31 (1H, brs).
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸(27.2 g)、触媒量のDMFおよび酢酸エチル(270 mL)の混合物に塩化オキサリル(33.3 g)を0℃で滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をTHF(270 mL)に溶解し、2M メチルアミン THF溶液(57.8 mL)、DIPEA(22 mL)およびTHF(100 mL)の混合物に0℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。混合物に
水(200 mL)を0℃で滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色固体(19.28 g)を得た。得られた黄色固体(19.28 g)、臭化ナトリウム(68.5 g)、臭化リチウム(57.8 g)およびMEK(200 mL)の混合物を5時間還流した。不純物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(15.1 g)を得た。
MS, found: 246.0, 248.0.
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(26 g)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(12.43 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液(76 mL)およびDME(260 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.37 g)を加え、アルゴン雰囲気下80℃で3時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(24 g)を得た。
MS: [M+H]+554.4.
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(24 g)およびTHF(48 mL)の混合物に1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(47.7 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応液にDME(240 mL)および水(120 mL)を加えて撹拌し、析出物を濾取し、IPEにて洗浄した。得られた固体(17.5 g)を、DMSO(136 mL)およびEtOH(34 mL)の混合液に50℃で溶解し、水(340 mL)を加え、更に50℃で1時間撹拌した。混合物を室温にて2時間撹拌し、析出物を濾取した後、乾燥させて標題化合物(16.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd, J = 12.8, 4.2 Hz), 2.08-2.22 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.36-3.49 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.44-4.64 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.96-7.08 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 4.2, 2.6 Hz), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
6-クロロニコチンアルデヒド(7.0 g)、1,4-ジオキサン(400 mL)および水(10 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.5 g)、炭酸カリウム(13.8 g)および1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16.5 g)を加え、窒素雰囲気下110℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (8.0 g)を得た。
MS: [M+H]+202.1.
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアルデヒド(8.0 g)のMeOH(300 mL)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(4.5 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6.0 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+204.1.
(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(6.0 g)とジクロロメタン(150 mL)の混合物に0℃で塩化チオニル(10.5 g)を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(4.5 g)を得た。
MS: [M+H]+222.1.
(別名)6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(125 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(97 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.468 mL)、DME(3 mL)およびPdCl2(dppf)(11.42 mg)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体をMeOH/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dt, J = 12.7, 1.4 Hz), 2.07-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.32-3.49 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 4.02-4.20 (3H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 5.08-5.35 (1H, m), 7.48 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 11.7 Hz).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(150 mg)、5-(クロロメチル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン(101 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.562 mL)、PdCl2(dppf)(13.71 mg)およびDME(4 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体をMeOH/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (64.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (1H, dd, J = 12.7, 4.0 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.04-3.15 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.85-3.95 (5H, m), 4.05-4.19 (3H, m), 4.45-4.61 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-4-メチル安息香酸(6.14 g)およびDMSO(60 mL)の混合物に、0℃で臭化水素酸(48% v/v, 23 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(150 mL)を加え30分間撹拌した。析出物を濾取して水で洗浄後、乾燥させ、標題化合物(9.04 g)を得た。
MS, found: 230.0, 232.0.
2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸(9.04 g)とアセトニトリル(180 mL)の混合物にNCS(7.35 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取して少量の酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(5.59 g)を得た。
MS, found: 264.0, 266.0.
2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチル安息香酸(5 g)、3-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩(2.9 g)、HATU(8.63 g)およびDMF(100 mL)の混合液に、TEA(6.59 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(8.75 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS, found: 363.0, 365.0.
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(8.75 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(80 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(6.52 g)を得た。
MS, found: 373.0, 375.0.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-クロロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(3.5 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.85 g)、酢酸カリウム(2.76 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.329 g)を加え、窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(2.37 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+421.2.
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(150 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(114 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.535 mL)、PdCl2(dppf)(13.04 mg)およびDME(5 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(89 mg)を得た。
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(8.58 g)、メチル 4-(クロロメチル)ベンゾアート(3.75 g)、PdCl2(dppf)(0.62 g)、炭酸ナトリウム(4.49 g)、水(20 mL)およびDME(120 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で10時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.5 g)を得た。
MS: [M+H]+423.3.
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(4.5 g)、THF(45 mL)およびMeOH(45 mL)の混合物に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(16 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜、さらに45℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、2M 塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えた後、再度減圧下濃縮した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥させて標題化合物(3.95 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.90 (1H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.45-2.54 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.47-4.64 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, s), 12.83 (1H, brs).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-6-(4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(60 mg)、メチルアミン 塩酸塩(19.84 mg)、DIPEA(76 mg)およびDMA(2 mL)の混合液にHATU(84 mg)を室温で加え、10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(38.6 mg)を得た。
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(4.59 g)および2M 塩酸(38 mL)の混合物に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.91 g)の水(10 mL)溶液を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応混合液に0℃で2M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物(1.9 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく次の工程に使用した。
MS, found: 374.1, 376.1.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(1.89 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.54 g)、酢酸カリウム(1.49 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.33 g)を加え、窒素雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(609 mg)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: 422.2.
(別名)4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(8-クロロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(180 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(137 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.640 mL)、PdCl2(dppf)(15.62 mg)およびDME(5 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (28 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.98-2.07 (1H, m), 2.29 (1H, qd, J = 12.6, 4.8 Hz), 2.54 (3H, s), 2.90 (4H, s), 3.30 (1H, dt, J = 3.3, 1.5 Hz), 3.59 (1H, td, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.01-4.13 (2H, m), 4.29 (1H, td, J = 10.0, 5.1 Hz), 4.35 (2H, s), 4.86 (1H, s), 5.09 (1H, ddd, J = 12.1, 9.9, 4.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)ベンジル)-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸(10 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、0℃でNBS(12.63 g)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、更に室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水(300 mL)を加え、析出した固体をろ取した後、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、標題化合物(14.4 g)を得た。
MS, found: 248.0, 250.0.
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチル安息香酸(10 g)、3-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール 塩酸塩(6.19 g)、HATU(18.4 g)およびDMF(150 mL)の混合液に、TEA(14 mL)を室温で加え終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物(3.57 g)を得た。
MS, found: 347.1, 349.1.
3-((2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルベンゾイル)アミノ)-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(14.1 g)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(8.36 g)を得た。
MS, found: 357.1, 359.1.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-8-フルオロ-7-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(5.0 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.27 g)、酢酸カリウム(4.12 g)およびトルエン(60 mL)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2(0.329 g)を加え、窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(3.47 g)を得た。これ以上の精製を行うことなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+405.3.
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(8-フルオロ-7-メチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(150 mg)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(119 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.557 mL)、PdCl2(dppf)(13.58 mg)およびDME(5 mL)の混合物を100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチル/THF混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分をStratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過後、減圧下濃縮した。得られた固体をMeOH/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(28.8 mg)を得た。
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(6.75 g)、メチル 4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾアート(5.00 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(25.3 mL)およびDME(100 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.62 g) を加え、窒素雰囲気下80℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(3.44 g)を得た。
MS: [M+H]+441.2.
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(4.06 g)、THF(50 mL)およびMeOH(25 mL)の混合物に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、50℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、混合物を2M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(3.41 g)を得た。
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(110 mg)、2-メトキシエタンアミン(38.7 mg)、DIPEA(0.18 mL)およびDMA(4 mL)の混合物に、室温でHATU(147 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物(94 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.87 (1H, m), 2.11-2.31 (4H, m), 2.52 (3H, brs), 3.11 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.26 (3H, s), 3.36-3.46 (5H, m), 3.93 (2H, dt, J = 11.0, 5.1 Hz), 3.99-4.14 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.41-4.64 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.94-7.10 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(1500 mg)、2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン(729 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液(5.62 mL)およびDME(50 mL)の混合物に、PdCl2(dppf)(0.137 g)を加え、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diol、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(952 mg)を得た。
MS: [M+H]+400.2.
(別名)6-((6-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-(シクロプロピルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(130 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.35-0.42 (2H, m), 0.51-0.58 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.82 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.06-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.87-4.13 (6H, m), 4.19 (2H, s), 4.53 (1H, brs), 7.55-7.71 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.40-8.46 (2H, m).
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)6-((6-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-tert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(131 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(55.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (9H, s), 1.70-1.90 (1H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.83-4.19 (5H, m), 4.43-4.63 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.31-8.45 (3H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(132 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(45.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.92 (1H, m), 2.08-2.34 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.34-3.50 (1H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.87-3.97 (2H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.42-4.69 (1H, m), 4.99-5.85 (1H, m), 7.60-7.76 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.42-8.48 (2H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール(145 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(75 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.72 (1H, m), 2.08-2.34 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.93 (2H, dt, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.44-4.61 (1H, m), 5.13-5.28 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.36-8.45 (3H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(140 mg)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(146 mg)、PdCl2(Amphos)2(23.55 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.525 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.88 (1H, m), 1.96-2.03 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.37-3.53 (3H, m), 3.88-4.13 (6H, m), 4.23 (2H, s), 4.42-4.58 (2H, m), 7.72-7.85 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.43-8.51 (3H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-(((2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)カルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名) 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(42.7 mg)、DIPEA(0.144 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、MeOH/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(54.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.65 (1H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 2.09-2.23 (1H, m, J = 4.2 Hz), 2.25 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.26-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.89-4.01 (3H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.38-4.74 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-((6-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
1,5-アンヒドロ-3-(6-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(150 mg)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(166 mg)、PdCl2(dppf)(25.2 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.563 mL)およびDME(4 mL)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を、StratoSpheres SPE (PL-HCO3 MP-Resin)でろ過した後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトニトリル/MeOHから結晶化し、標題化合物(43.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+432.2.
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(39.5 mg)およびDMF(2 mL)の混合物に60% 水素化ナトリウム(10 mg)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(20 mg)を加えた。室温で 終夜撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物(10.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90-1.99 (1H, m), 2.27-2.39 (4H, m), 2.57 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 10.2 Hz), 3.53 (1H, d, J= 1.9 Hz), 3.97-4.11 (2H, m), 4.16-4.29 (3H, m), 4.48-4.66 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J =0.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.26-8.32 (2H, m).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(4-((2-エトキシエチル)カルバモイル)-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)N-(2-エトキシエチル)-2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、2-エトキシエタンアミン(28.2 mg)、DIPEA(0.14 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、MeOH/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(71.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-1.87 (1H, m), 2.08-2.30 (4H, m), 2.52 (3H, brs), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.48 (7H, m), 3.93 (2H, dt, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.00-4.16 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.42-4.67 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.16-8.24 (1H, m), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(3-フルオロ-4-((3-メトキシプロピル)カルバモイル)ベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
(別名)2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(3-メトキシプロピル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、3-メトキシプロパン-1-アミン(37.6 mg)、DIPEA(0.14 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、MeOH/酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(55.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.87 (3H, m), 2.09-2.31 (4H, m), 2.52 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.24-3.53 (8H, m), 3.93 (2H, dt, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.01-4.15 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.39-4.71 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.18-8.26 (1H, m), 8.44 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール
(別名)N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-3-(6-(4-カルボキシ-3-フルオロベンジル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(90 mg)、シクロプロパンアミン(24.10 mg)、DIPEA(0.14 mL)およびDMA(3 mL)の混合物にHATU(120 mg)を室温で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水およびIPEで洗浄後、減圧下乾燥させて標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.59 (2H, m), 0.61-0.70 (2H, m), 1.73-1.89 (1H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.76-2.86 (1H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.52 (1H, m), 3.93 (2H, dt, J = 10.8, 5.2 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.42-4.66 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.43 (1H, s).
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(3 g)およびDMF(12 mL)の混合物に、酢酸カリウム(1.436 g)を加え、室温で3時間撹拌した。炭酸カリウム(3.37 g)およびメタノール(4 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルおよび2-プロパノールの混合液で7回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 184.2.
2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド(100 mg)とトルエン(5 mL)の混合物に二酸化マンガン(237 mg)を70℃で加えた。混合物を70℃で2時間撹拌したのち、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(74 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz), 7.68-7.90 (3H, m), 8.48 (1H, brs), 10.03 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール(1.0 g)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(30 mg)、ヨウ化銅(I)(20 mg)、ヨウ化ナトリウム(962 mg)およびアセトニトリルの混合物を130℃で24時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温でアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(860 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 515.3.
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-ヨード-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(760 mg)のTHF溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体の1.3M THF溶液(1.136 mL)をアルゴン雰囲気下、-10℃で滴下した。反応混合物を-10℃で30分間撹拌し、2-フルオロ-4-ホルミル-N-メチルベンズアミド(268 mg)を加えた。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 570.4.
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-((3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合)(220 mg)およびトルエンの混合物に、アルゴン雰囲気下-40℃で(ジエチルアミノ)硫黄 トリフルオリド(0.0663 mL)を加えた。混合物を-40℃で1時間撹拌後、飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (174 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 572.4.
1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(25 mg)およびTHFの混合物に1M テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液(0.0568 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液にDMEおよび水を加えて撹拌し、析出物を濾取した後、乾燥させて標題化合物(12.2 mg)を得た。
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(実施例94のエピマー)
実施例92の工程Eで得られた1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)(177 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AD-H、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速:50 mL/min)にて分取し、保持時間の小さい方(tR1)の標題化合物(69 mg)を得た。
100%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速:2.5 mL/min、保持時間:3.98分))
MS: [M+H]+ 572.3.
実施例92の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(実施例93のエピマー)
実施例92の工程Eで得られた1,5-アンヒドロ-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,4-ジデオキシ-3-(6-(フルオロ(3-フルオロ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)メチル)-7,8-ジメチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール(ジアステレオマー混合物)(177 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AD-H、20 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速:50 mL/min)にて分取し、保持時間の大きい方(tR2)の標題化合物(74 mg)を得た。
100%ee(SFC(カラム:CHIRALPAK IC、4.6 mmID×250 mmL、移動相:二酸化炭素/EtOH = 740/260、流速:2.5 mL/min、保持時間:4.65分))
MS: [M+H]+ 572.3.
実施例92の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
別名:1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(2.0 g)のDMSO(25 mL)溶液に、水冷下臭化水素酸(48% v/v,10.2 g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水(25 mL)を加え、0℃で10分間冷却した。析出物を濾取して水で洗浄後、減圧下乾燥させ、標題化合物(2.41 g)を得た。
MS: [M-H]-242.0, 244.0.
2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチル安息香酸(3.0 g)およびDMF(50 mL)の混合溶液に、炭酸セシウム(6.01 g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル(2.09 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS: [M+H]+257.8, 259.8
メチル 2-アミノ-5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾアート(3.7 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.28 g)、酢酸カリウム(4.22 g)およびトルエン(100 mL)の混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(1.01 g)を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて終夜撹拌した。不溶物を濾別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンを用いて固化して、標題化合物(0.7 g)を得た。
MS: [M+H]+306.0
メチル 2-アミノ-3,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート(0.69 g)、1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.46 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(2.26 mL)およびDME(20 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.09 g)を加えて80℃で終夜撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.65 g)を得た。
MS: [M+H]+336.1
メチル 5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチルベンゾアート (0.65 g)およびTHF(5 mL)-メタノール(5 mL)の混合溶液に、8M 水酸化ナトリウム水溶液(2.42 mL)を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M 塩酸でpHが4になるように調整した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.51 g)を得た。
MS: [M+H]+322.1
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-3,4-ジメチル安息香酸(0.50 g)、(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール塩酸塩(0.25 g)、WSC塩酸塩(0.36 g)、HOBt1水和物(0.26 g)、およびDMF(3 mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.32 g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥して標題化合物(0.65 g)を得た。
MS: [M+H]+421.2
別名:1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)キナゾリン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.50 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(1.6 mL)の混合物を、90℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、室温で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.78-1.91 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.11 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.49 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.41-4.61 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.50-6.53 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.39-8.48 (2H, m).
別名:1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-(7,8-ジメチル-4-オキソ-6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-1,2,3-ベンゾトリアジン-3(4H)-イル)-L-threo-ペンチトール
5-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-アミノ-N-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジメチルベンズアミド(0.15 g)および2M塩酸(1.07 mL)の混合物に、氷冷下亜硝酸ナトリウム(0.03 g)の水(1.0 mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合液を氷冷下8M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出物を濾取した。得られた固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルを用いて固化して、標題化合物(0.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.93 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 2.13 (1H, qd, J = 12.5, 4.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.20 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.44-3.56 (1H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.10 (1H, ddt, J = 15.1, 10.1, 5.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.97 (1H, ddd, J = 11.9, 9.8, 4.5 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.74-7.81 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 2.5, 0.4 Hz).
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度(最終濃度0.8 - 1.0 nM)のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル黒色透明底プレート(BDファルコン)にヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞を5,000個/ウェルで播種し、37℃、5% CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A(Recording medium(同仁化学)、0.1% BSA(和光純薬)、2.5 μg/mL Fluo-4 AM(同仁化学)、0.08% Pluronic F127(同仁化学)、1.25 mM probenecid(同仁化学))を30 μL/ウェル添加した。37℃、5% CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。3.2 - 4.0 nMのアセチルコリンを含むアッセイ緩衝液B(HBSS(Invitrogen)、20 mM HEPES(Invitrogen)、0.1% BSA)で希釈調製した被検化合物を、10 μL/ウェル添加し、FDSS/μCELL(浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間測定した。最終濃度が1 μMのアセチルコリンを添加した際の蛍光値変化量を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の変曲点をIP値として算出した。結果を表2に示す。
マウス排便実験
雄性ICRマウス(6-7週令)を約1週間の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被検薬物(1 mg/kgまたは3 mg/kg)を10 mL/kgの容量で経口投与し、2時間後の排便数をカウントした。なお、溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
結果を表3に示す。結果は、平均値±標準誤差として表記した。
マウスPK試験
マウスは8 週齢の雄性ICR マウス(日本エスエルシー)を使用した。食餌は固形の市販食(CE-2、日本クレア)を、飲水は水道水を、自由摂取とした。マウスの静脈内投与液は被験化合物を秤量し、ジメチルアセトアミド(DMA)(和光純薬工業)に溶解後、同容量の1,3-ブタンジオール(和光純薬工業)を加えて攪拌および混合し、DMA:1,3-ブタンジオール(1:1、v/v)溶液となるように調製した。経口投与液は被験化合物を秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、0.5 w/v%メチルセルロース水溶液を徐々に加えながら、懸濁液として調製した。静脈内投与は、マウスには0.1 mg/mL/kg(塩はフリー体に換算)を大腿静脈内に行った。経口投与は、マウスには1 mg/5 mL/kg(塩はフリー体に換算)を投与した。両投与経路共に、カセットドージング法を用いて、下記の要領で被検化合物を投与した。
実施例2の化合物(静脈内:4化合物カセット投与、経口:4化合物カセット投与)
実施例3の化合物(静脈内:10化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例5の化合物(静脈内:5化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例6の化合物(静脈内:9化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例19の化合物(静脈内:5化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例66の化合物(静脈内:10化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
実施例81の化合物(静脈内:10化合物カセット投与、経口:5化合物カセット)
静脈内投与時の採血は、投与後5、10、15、30分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム(清水製薬)抗凝固処理し、遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。経口投与時の採血は、投与後15、30 分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム抗凝固処理し遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。
すべての薬物濃度測定は、LC-MS/MSによる分析を行った。薬物動態試験時の血漿は、その5 μL をチューブにとり、内標準溶液入りアセトニトリル115 μLを加え、ボルテックスミキサーで混合した。その後、遠心分離(5000 rpm、5 min、4℃)した。予め添加した10 mmol/L ギ酸アンモニウム100 μLに、遠心分離後の上清100 μLを添加して混合する。このサンプルをLC/MS/MS に注入した。HPLC システムはShimadzu LC-20A(島津製作所)を用い、カラムはUnison UK-C18 HT (3.0 μm, 2.0 × 20 mm、Imtakt)を50℃にて使用し、移動相Aとして10 mmol/L ギ酸アンモニウム、0.2% ギ酸、移動相Bとしてアセトニトリル、0.2% ギ酸を流速1.2 mL/min でグラジエント条件(B濃度:0min→0.1min、5%、0.1→0.75min、5-99%、0.75→1.15min、99%、1.15→1.16min、5%、1.16→1.5min、5%)で送液した。MS/MS はAB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems)を使用した。
結果を表4に示す。
Tmax:最高血中濃度到達時間
MRT:平均滞留時間
iv:静脈内投与
CL total:全身クリアランス
MDR1膜透過性試験
極性細胞であるLLC-PK1細胞にMDR1を過剰に発現させると、MDR1は頂側膜(A)に局在することにより基底膜側(B)からA方向への経細胞輸送が促進される。その反対方向の経細胞輸送との比をとり、さらにmock vectorを導入したコントロール細胞との比をとると、単純拡散に対するMDR1の排出輸送比(corrected efflux ratio)が計算される。同様に、Mdr1(-/-)マウスでの脳/血漿濃度比を野生型マウスでの脳/血漿濃度比で除すと、BBBでの単純拡散に対するMdr1による排出輸送比(Kp,brain ratio、高値を示すほど、中枢移行性は低くなる)が計算される。Adachi Y.ら(参考文献1)はcorrected efflux ratioとKp,brain ratio(Fig. 5(C))、単にMDR1発現細胞でのefflux ratioとKp,brain ratio(Fig. 5(B))の間に正の相関を示すことを報告している。つまり、vitroでのMDR1の排出輸送比が高いほど中枢移行性は低くなることを示している。
Digoxin、およびlucifer yellow (LY) はSigma-Aldrich、Diclofenac、colchicine、およびalprenololは和光純薬工業より購入し、その他の試薬は特級グレードの市販品を使用した。
ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞の培養は竹内らの報告(参考文献2)に従って実施した。ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞は10% fetal bovine serum (Invitrogen)、500 μg/ml G418 (Invitrogen)、150 ng/ml colchicineが含有されたM199培地(Invitrogen)で5% CO2条件下、37℃で培養した。
経細胞輸送は杉本らの報告(参考文献3)に従って実施した。細胞は3.45 × 104 cells/wellで播種したpolyethylene terephthalate membraneを有したHTS Transwell(登録商標) 96 well permeable support (pore size 0.4 μm, 0.143 cm2surface area, Corning Life Sciences)上で3日間培養した。M199培地(10 mmol/L HEPES、1% BSA含有、pH 7.4)で30分プレーンキュベーションした後に、M199培地に溶解した薬液(10 μmol/L digoxin、200 μmol/L LY、10 μmol/L被検化合物)をTranswellのapical側あるいはbasolateral側に各々75あるいは250 μL添加し5% CO2条件下37℃で培養した。1時間後に薬液を添加した反対側から試料を採取し、被検化合物濃度をLC-MS/MSを用いて測定した。内部標準物質として100 ng/mL alprenololおよびdiclofenacを用いた。分析条件は下記の通りである。
LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)
MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)
LC condition: gradient method
Column temperature: 50℃
Flow rate: 0.7 mL/min (1.5 min run), 1.0 mL/min (1.0 min run)
Mobile phase A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:water = 1:1:8
Mobile phase B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9
Injection volume: 1-20 μL
Papp,AtoBならびにPapp,BtoA(見かけの透過速度)は式(1)より算出し、efflux ratio(排出比、ER)は式(2)より算出した。
Area:細胞monolayerの表面積(0.143 cm2)
C0:添加した薬液の濃度
Time:インキュベート時間
ラット排便実験
雄性SDラット(5-6週令)を1週間以上の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被検薬物(1 mg/kg、3 mg/kgもしくは10 mg/kg)を5 mL/kgの容量で経口投与し、2時間後の排便数をカウントした。なお、溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
結果を表7に示す。結果は、平均値±標準誤差として表記した。
1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein, Pharm. Res. 18:1660-1668, 2001
2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006
3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
X1は、CHまたはNを示し;
X2は、CR10またはNを示し;
R10は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R 1 は、水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基を示し;
R 2 は、C 1-6 アルキル基またはC 1-6 アルコキシ基を示し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R7は、
(1) (a) ハロゲン原子、C 3-10 シクロアルキル基、C 1-6 アルコキシ基、およびモノ-またはジ-C 1-6 アルキル-カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) C 3-10 シクロアルキル基、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i)ハロゲン原子、
(ii) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC 3-10 シクロアルキル基、
(iii) モノ-またはジ-C 1-6 アルキル-カルバモイル基、
(iv) C 1-6 アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素
環基、および
(vii) C 1-6 アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 3-10 シクロアルキル基、および
(c) C 1-6 アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されたカルバモイル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいC 1-6 アルキル基、ヒドロキシ基およびC 1-6 アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基、
(4) C 1-6 アルキル基、または
(5) カルボキシ基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R7が、
(a) (i)ハロゲン原子、
(ii) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、
(iii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(iv) C1-6アルコキシ基、
(v) ヒドロキシ基、
(vi) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および
(vii) C1-6アルキルスルホニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および
(c) C1-6アルキル基、オキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されたカルバモイル基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であり;
R2が、C1-6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R7が、
(1) (a) C3-10シクロアルキル基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) C3-10シクロアルキル基、および
(c) 3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基、
(2) (a) (i) 1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(ii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、(iii) C1-6アルコキシ基、(iv) ヒドロキシ基、(v) 1個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基、および(vi) C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、および
(c) C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されたカルバモイル基、または
(3) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいアゼチジン-1-イルカルボニル基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R1が、ハロゲン原子またはC1-6アルキル基であり;
R2が、C1-6アルキル基であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、水素原子であり;
R6が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R7が、
(1)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換された5ないし6員単環式芳香族複素環基、または
(2)C1-6アルコキシ基および3ないし8員単環式非芳香族複素環基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。 - 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。 - 6-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。 - 3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
またはその塩。 - 4-((8-クロロ-3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-6-イル)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド、
またはその塩。 - 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、
またはその塩。 - 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、
またはその塩。 - 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項12記載の医薬。
- 便秘の予防または治療剤である請求項12記載の医薬。
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