JP2013503177A - ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレータ - Google Patents
ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレータ Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、M1受容体ポジティブアロステリックモジュレータとして有用な、一般式(I)
一実施態様においては、本発明は、式(I)
(1)−O−CRARB−、
(2)−CRARB−O−、
(3)−CRARB−SRC−、
(4)−CRARB−NRC−、及び
(5)−NRC−CRARB−からなる群から選択され、ここでRA及びRBは、それぞれ独立して、
(a)水素、及び
(b)−C1−6アルキルからなる群から選択され、そして
RCは、
(a)水素、
(b)−C(=O)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−C(=O)−CH2−C6H5、
(e)−S(=O)2−C1−6アルキルからなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、及び
(2)ヒドロキシからなる群から選択され;
ただし、X−Yが、−O−CRARB−、−CRARB−O−又はCRARB−SRC−である場合には、R1は、異性体位置:
R2は、
(1)−C6−10アリール、又は
(2)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールからなる群から選択され、該アリール又はヘテロアリールR2基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−NR3R4、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6アルキル、
(f)−C2−8アルケニル、
(g)−C(=O)−(O)m−R5、
(h)−C(=O)−NR5、
(i)−S(=O)2−R5、
(j)−SR5、
(k)−CN、
(l)−C6−10アリール、
(m)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(n)Si(R6)3、
(o)=S、
で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−S−R6、
(e)−NR8R9、
(f)−O−C1−6アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R3及びR4、又はR8及びR9は、それぞれ独立して、
(1)水素、又は
(2)−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−NR10R11、
(e)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、
又はR3及びR4、又はR8及びR9は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環の炭素環を形成し、ここで、1又は2個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、そして該環は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1−6アルキル、
(d)−O−C1−6アルキル
(e)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく;
R5は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−8シクロアルキル、
(4)−C2−8アルケニル、又は
(5)−C6−10アリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−8シクロアルキル、又は
(f)−C6−10アリール、で置換されていてもよく;
R6は、
(1)水素、又は
(2)−C1−6アルキルからなる群から選択され;
R10及びR11は、それぞれ独立して、
(1)水素、又は
(2)−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、
又はR10及びR11は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環の炭素環を形成し、ここで、1又は2個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、ここで該環は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1−6アルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく;
mは0又は1であり;
nは0、1又は2である]のキノリノン−ピラゾロン化合物類、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
(a)水素、
(b)−C(=O)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル
(d)−C(=O)−CH2−C6H5、及び
(e)−S(=O)2−C1−6アルキルからなる群から選択される。
(a)ハロゲン、
(b)−NR3R4、
(c)−O−C1−6アルキル、又は
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−8アルケニル、
(f)−C6−10アリール、
(g)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
で置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール基は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−C6−10アリール、
(e)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここでアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−NR3R4、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C2−8アルケニル、
(g)−C(=O)−(O)m−R5、
(h)−C(=O)−NR5、
(i)−S(=O)2−R5、
(j)−SR5、
(k)−CN、
(l)−C6−10アリール、
(m)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(n)Si(R6)3、又は
(o)=S、で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシル、
(iii)−C1−6アルキル、
(iv)−S−R6、
(v)−NR8R9、
(vi)−O−C1−6アルキルで、置換されていてもよく、ここで、アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)−NR3R4、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C6−10アリール、
(f)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
で置換されていてもよく、ここでアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)水素、
(b)−C(=O)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−C(=O)−CH2−C6H5、
(e)−S(=O)2−C1−6アルキル、からなる群から選択される。
(a)ハロゲン、
(b)−NR3R4、
(c)−O−C1−6アルキル、又は
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−8アルケニル、
(f)−C6−10アリール、
(g)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−C6−10アリール、
(e)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−NR3R4、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C2−8アルケニル、
(g)−C(=O)−(O)m−R5、
(h)−C(=O)−NR5、
(i)−S(=O)2−R5、
(j)−SR5、
(k)−CN、
(l)−C6−10アリール、
(m)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(n)Si(R6)3、で置換されていてもよく、ここでアルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)ヒドロキシル、
(iii)−C1−6アルキル、
(iv)−S−R5、
(v)−NR8R9、
(vi)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)−NR3R4、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C6−10アリール、
(f)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシ、
(3)−NR3R4、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−C2−8アルケニル、
(7)−C(=O)−(O)m−R5、
(9)−C(=O)−NR5、
(10)−S(=O)2−R5、
(11)−SR5、
(12)−CN、
(13)−C6−10アリール、
(14)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(15)Si(R6)3、
(16)=S、又は
(17)水素、
からなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−S−R6、
(d)−NR8R9、
(e)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい]の下位の属及び薬学的に許容されるその塩がある。
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシ、
(3)−NR3R4、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−S(=O)2−R5、又は
(7)−SR5、からなる群から選択される。
(1)−O−CRARB−、又は
(2)−CRARB−O−からなる群から選択される。
(a)ハロゲン、
(b)−NR3R4、
(c)−O−C1−6アルキル又は
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−8アルケニル、
(f)−C6−10アリール、
(g)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここでアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール基は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキルは1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−C6−10アリール、
(e)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−NR3R4、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C1−6アルキル、
(f)−C2−8アルケニル、
(g)−C(=O)−(O)m−R5、
(h)−C(=O)−NR5、
(i)−S(=O)2−R5、
(j)−SR5、
(k)−CN;
(l)−C6−10アリール、
(m)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であり、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(n)Si(R6)3、又は
(o)=S、で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)−C1−6アルキル、
(vi)−S−R5、
(b)−NR8R9、
(vii)−O−C1−6アルキルで置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
(a)ハロゲン、
(b)−NR3R4、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C6−10アリール、
(f)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アリール又はヘテロアリール基は、1個以上の
(i)ハロゲン、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−NR8R9、
(iv)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{(6−メチルチオ)ピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[(6−エチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−アセチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(4−モルホリン−4−イルベンジル)ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−クロロ−1−オキシドピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)ピリジン−2−カルボン酸;
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(2−クロロ−1−オキシドピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(2−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−エチオキシピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(1−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6−[(6’−メチル−2,3−ビピリジン−5−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
rac−6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
rac−3−[(3R,4R)−1−アセチル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−ピペリジン−4−イルベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン、及び薬学的に許容されるその塩。
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[(6−メチルチオ)ピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)ピリジン−2−カルボニトリル
6−[(6−エチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(6−アセチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(4−モルホリン−4−イルベンジル)ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(6−クロロ−1−オキシドピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
2−クロロピリジン−4−メタノール(1.02g、7.10mmol)のジクロロメタン15mL中の溶液に、臭化チオニル(1.77g、8.53mmol)を滴下して加えた。15分後、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応物の反応を停止した。有機溶液を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、4−(ブロモメチル)−2−クロロピリジンを得、これは、[M+H]+について208.0の質量イオン(ES+)を与えた。
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)ピリジン−2−カルボン酸
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(2−クロロ−1−オキシドピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(2−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
2−フルオロ−4−メチルピリジン(0.510g、4.59mmol)の四塩化炭素20mL中の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.899g、5.05mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.148g、0.459mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱し、次いで、追加の過酸化ベンゾイル(0.074g、0.23mmol)を加えた。20時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の0〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、4−(ブロモメチル)−2−フルオロピリジンを得、これは、理論と一致するプロトンNMRスペクトル及び[M+H]+について191.9(81Br)の質量イオン(ES+)を与えた。
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
0℃で、2−ヒドロキシイソニコチン酸(1.05g,7.55mmol)及び炭酸カリウム(3.23g、23.4mmol)のDMF 7mL中の溶液に、窒素雰囲気下、ヨードメタン(0.991mL、15.8mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、14時間後、40℃に加温した。3時間後、追加のヨードメタン(0.28mL、4.5mmol)を加えた。20時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メチル2−メトキシイソニコチネートを得、これは、理論と一致するプロトンNMRスペクトル及び[M+H]+について168.1の質量イオン(ES+)を与えた。
実施例15における6−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オンの合成のために記載された方法により、2−クロロピリジン−4−メタノールを(2−メトキシピリジン−4−イル)メタノールに置換し、標題の化合物を調製した。得られたオレンジ色の固体は、理論と一致するプロトンNMRスペクトル、及び[M+H]+について418.1779の質量イオン(ES+)を与えた[C24H24N3O4について計算値[M+H]+=418.1761]:1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.01(d,J=7.7Hz,1H),8.71(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.81−7.74(m,2H),7.56−7.54(m,1H),5.32(d,J=5.5Hz,1H),4.64(brs,1H),4.37(s,2H),4.17(brs,1H),4.18−3.97(m,2H),3.51−3.43(m,1H),3.34(s,3H),3.15(t,J=10.3Hz,1H),2.25(brs,1H),1.91(d,J=12.0Hz,1H)。
6−[(6−エチオキシピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−{[6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−{[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
2−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド(1.00g、8.12mmol)のアセトニトリル25mL中の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.86g、12.2mmol)を加えた。反応物を、20時間還流して加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール20mLに再溶解し、窒素雰囲気下に置いた。水素化ホウ素ナトリウム(0.307g、3.12 mmol)を3回に分けて加え、2時間後、反応物を食塩水で処理し、希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メタノールを得、これは[M+H]+について176.1の質量イオン(ES+)を与えた。
6−[(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルバルデヒド(0.252g、1.72mmol)のDMF 1mL中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(45.5mg、1.90mmol)を加えた。5分後、ヨードメタン(0.13mL、2.1mmol)を加えた。30分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。一緒にした有機溶液を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の0〜40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルバルデヒドを得、これは、理論と一致するプロトンNMRスペクトル及び161.2の質量イオン(ES+)を与えた。
6−[(1−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルバルデヒド(0.413g、2.83)のDMF 5mL中の溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(74.6mg、3.11mmol)を加えた。5分後、ヨードエタン(0.529g、3.39mmol)を加えた。30分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。一緒にした有機溶液を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の0〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルバルデヒドを得、これは、理論と一致するプロトンNMRスペクトル及び175.2の質量イオン(ES+)を与えた。
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
テトラヒドロチオピラン−4−オン(5.00g、43.0mmol)のジクロロメタン200mL中の溶液に、D−プロリン(0.991g、8.61mmoL)及びニトロソベンゼン(13.8g、0.129mol)を加えた。15時間後、反応物を水で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の0〜40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(3R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オンを得た。
3−[(3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6−[(6’−メチル−2,3−ビピリジン−5−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.614g、3.27mmol)のTHF 10mL中の溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム(3.27mL、2N水溶液、6.53mmol)、2−ピコリン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.477g、2.18mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロ−パラジウム(II)のジクロロメタンとの1:1複合体(0.178g、0.218mmol)を加えた。反応物を85℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。水画分を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中の20%メタノールで3回粉砕し、ろ過により集めた。一緒にした固体を100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(6’−メチル−2,3’−ビピリジン−5−イル)メタノールを得、これは、理論と一致するプロトンNMRスペクトル及び[M+H]+について201.1の質量イオン(ES+)を与えた。
rac−6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
rac−3−[(3R,4R)−1−アセチル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−ピペリジン−4−イルベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン
化合物のM1受容体ポジティブアロステリックモジュレータとしての有用性は、後述するアッセイを含む当該技術分野において公知の方法により示され得る。このアッセイは、FLIPR384蛍光イメージングプレートリーダーシステムを用いて、細胞内カルシウムを測定することにより、アセチルコリンムスカリン性M1受容体又はCHOnfat細胞において発現する他のムスカリン性受容体において、モジュレーター活性を有する化合物を選択するように設計されている。このアッセイは、FLIPRを用いて基礎的又はアセチルコリン刺激Ca2+レベルに対する1種又はいくつかの濃度の試験化合物の効果を試験する。
スクリーニングプレート:化合物をGenesis Freedom 200システムを用いて96ウェルプレート(カラム2−11)において滴定し、100%DMSO、15mMの濃度(150×ストック濃度)で始め、3倍連続希釈物を用いる。Mosquito Nanolitreピペッティングシステムを用い、連続希釈した化合物(1μl)を各ウェルに移すことにより合体し、4つの96ウェルプレートを384ウェルプレートと、1mMのアセチルコリン(100×ストック濃度)を対照として添加する。アッセイ直前に、Temoを用いて、アッセイバッファー(49μl)を384ウェルプレートの各ウェルに添加する。
Claims (30)
- 式(I):
(1)−O−CRARB−、
(2)−CRARB−O−、
(3)−CRARB−SRC−、
(4)−CRARB−NRC−、及び
(5)−NRC−CRARB−からなる群から選択され、ここでRA及びRBは、それぞれ独立して、
(a)水素、及び
(b)−C1−6アルキルからなる群から選択され、そして
RCは、
(a)水素、
(b)−C(=O)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−C(=O)−CH2−C6H5、
(e)−S(=O)2−C1−6アルキルからなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、及び
(2)ヒドロキシからなる群から選択され;
ただし、X−Yが、−O−CRARB−、−CRARB−O−又はCRARB−SRC−である場合には、R1は、異性体位置:
R2は、
(1)−C6−10アリール、又は
(2)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、からなる群から選択され、
該アリール又はヘテロアリールR2基は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)−NR3R4、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6アルキル、
(f)−C2−8アルケニル、
(g)−C(=O)−(O)m−R5、
(h)−C(=O)−NR5、
(i)−S(=O)2−R5、
(j)−SR5、
(k)−CN、
(l)−C6−10アリール、
(m)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(n)Si(R6)3、
(o)=S、で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−S−R6、
(e)−NR8R9、
(f)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、該アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R3及びR4、又はR8及びR9は、それぞれ独立して、
(1)水素、又は
(2)−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン
(b)ヒドロキシル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−NR10R11、
(e)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、
又はR3及びR4、又はR8及びR9は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環の炭素環を形成し、ここで、1又は2個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、そして該環は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1−6アルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく;
R5は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−8シクロアルキル、
(4)−C2−8アルケニル、又は
(5)−C6−10アリールからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアリールは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C1−6アルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−8シクロアルキル、又は
(f)−C6−10アリールで置換されていてもよく;
R6は、
(1)水素、又は
(2)−C1−6アルキルからなる群から選択され;
R10及びR11は、それぞれ独立して、
(1)水素、又は
(2)−C1−6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、
又はR10及びR11は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環の炭素環を形成し、ここで、1又は2個の環炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置換されていてもよく、ここで該環は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)C1−6アルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−C(=O)−(O)n−C1−6アルキルで置換されていてもよく;
mは0又は1であり;
nは0、1又は2である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。
- X−Yが、−O−CRARB−又は−CRARB−O−であり、ここで、RA及びRBが、それぞれ水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2が−C6−10アリールである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が5個の環原子を有し、該環原子は、C、N、N→O及びSから選択され、ここで1又は2個の環原子がN、N→O又はSである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が6個の環原子を有し、該環原子は、C、N及びN→Oから選択され、ここで1又は2個の環原子がN又はN→Oである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が9又は10個の環原子を有し、該環原子は、C、O、N、N→O及びSから選択され、ここで1、2又は3個の環原子が、N、N→O、O又はSである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- X−Yが、−O−CRARB−又は−CRARB−O−であり、ここでRA及びRBが、それぞれ水素である、請求項9記載の化合物。
- R2が−C6−10アリールである、請求項9又は10記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が5個の環原子を有し、該環原子は、C、N、N→O及びSから選択され、ここで1又は2個の環原子が、N、N→O又はSである、請求項9又は10記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が6個の環原子を有し、該環原子は、C、N及びN→Oから選択され、ここで1又は2個の環原子が、N又はN→Oである、請求項9又は10記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が9又は10個の環原子を有し、該環原子は、C、O、N、N→O及びSから選択され、ここで1、2又は3個の環原子が、N、N→O、O又はSである、請求項9又は10記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、式(III):
R7が、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシ、
(3)−NR3R4、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−C2−8アルケニル、
(7)−C(=O)−(O)m−R5、
(9)−C(=O)−NR5、
(10)−S(=O)2−R5、
(11)−SR5、
(12)−CN、
(13)−C6−10アリール、
(14)5〜12個の環原子を有する芳香族環式基であって、該環原子は、C、O、N、N→O又はSから選択され、その少なくとも1個がO、N、N→O又はSであるヘテロアリール、
(15)Si(R6)3、
(16)=S、又は
(17)水素、からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−S−R6、
(d)−NR8R9、
(e)−O−C1−6アルキル、で置換されていてもよく、ここで、該アルキル部分は1個以上のハロゲンで置換されていてもよい]の化合物又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の化合物。 - R7が、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシ、
(3)−NR3R4、
(4)−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−S(=O)2−R5、又は
(7)−SR5からなる群から選択される、請求項15記載の化合物。 - X−Yが、
(1)−O−CRARB−、又は
(2)−CRARB−O−からなる群から選択される、請求項15又は16記載の化合物。 - R2が−C6−10アリールである、請求項9又は10記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が5個の環原子を有し、該環原子は、C、N、N→O及びSから選択され、ここで1又は2個の環原子が、N、N→O又はSである、請求項18又は19記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が6個の環原子を有し、該環原子は、C、N及びN→Oから選択され、ここで1又は2個の環原子が、N又はN→Oである、請求項18又は19記載の化合物。
- R2がヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基が9又は10個の環原子を有し、該環原子は、C、O、N、N→O及びSから選択され、ここで1、2又は3個の環原子が、N、N→O、O又はSである、請求項18又は19記載の化合物。
- 6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[(6−メチルチオ)ピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(6−メチルピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[(6−エチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−アセチルピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(4−モルホリン−4−イルベンジル)ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1,3−チアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−クロロ−1−オキシドピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(メチルスルフィニル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)ピリジン−2−カルボン酸;
5−({3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン−6−イル}メチル)−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−{[6−(1−メトキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]メチル}ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(フルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(2−クロロ−1−オキシドピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(2−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−[(2−メトキシピリジン−4−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−エチオキシピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−{[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]メチル}−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(1−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
3−[(3S,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6−[(6’−メチル−2,3−ビピリジン−5−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
rac−6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
rac−3−[(3R,4R)−1−アセチル−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;
6−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−3−ピペリジン−4−イルベンゾ[h]キナゾリン−4(3H)−オン;からなる群から選択される請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - からなる群から選択される、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む、ムスカリン性M1受容体により介在される疾患又は障害の治療のための医薬組成物であって、前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される医薬組成物。
- ムスカリン性M1受容体により介在される疾患又は障害の治療のための請求項27記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される使用。
- ムスカリン性M1受容体により介在される疾患又は障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体の使用であって、前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される使用。
- 請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物又は薬学的に許容される塩の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における、ムスカリン性M1受容体により介在される疾患又は障害の治療方法であって、前記疾患又は障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛又は睡眠障害からなる群から選択される方法。
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