CN102480964A - 吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受体正向别构调节剂 - Google Patents

吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受体正向别构调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，其是M1受体正向别构调节剂，并且可有效用于治疗涉及M1受体的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和该化合物和组合物在治疗M1受体所介导的疾病中的用途。

Description

吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮M1受体正向别构调节剂
本发明的领域
本发明涉及一类吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物和它们在治疗人体中的用途。尤其是，本发明涉及一类吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，其是毒蕈碱M1受体正向别构调节剂(positive allosteric modulators)，并由此可有效用于治疗阿尔海默氏疾病及由毒蕈碱M1受体介导的其它疾病。
本发明的背景
阿尔海默氏疾病是影响老年人的常见的神经变性疾病，导致渐进性的记忆缺陷、语言和视觉空间技能的丧失和行为缺陷。该疾病的特征包括：大脑皮层、海马、基底前脑及脑的其它区域中的胆碱能神经元变性、神经纤维缠结和淀粉样蛋白β肽(Aβ)的积聚。Aβ是通过β-淀粉状蛋白裂解酶(“β分泌酶”或“BACE”)和γ-分泌酶加工β-淀粉样前体蛋白(APP)而在脑中产生的39-43氨基酸。这种加工导致Aβ在脑中积聚。
胆碱能神经传递涉及乙酰胆碱与烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)或与毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)的结合。已经假定胆碱能的机能减退有助于患有阿尔海默氏疾病的患者的认知缺陷。因此，在美国已经批准能够抑制乙酰胆碱水解的乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗阿尔海默氏疾病患者的认知缺陷。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔海默氏疾病患者中已经提供了一些认知改善，但这种治疗尚没有表明改变疾病的基本病理。
抑制胆碱能的机能减退的第二种潜在的药物治疗靶向是毒蕈碱性受体的活化。毒蕈碱性受体遍布整个身体。在哺乳动物中，已经鉴定了五种独特的毒蕈碱性受体(M1-M5)。在中枢神经系统中，毒蕈碱性受体涉及认知、行为、感觉、运动原和自主神经系统功能。已经发现，遍布在大脑皮层、海马和纹状体中的毒蕈碱M1受体在认知过程方面具有重要的作用，并且认为其在阿尔海默氏疾病的病理生理中具有作用。参见，Eglen等人，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414。
另外，与乙酰胆碱酯酶抑制剂(已知其只提供症状治疗)不同，M1激动剂还具有治疗阿尔海默氏疾病的基本疾病机理的潜能。阿尔海默氏疾病的胆碱能假设与β-淀粉样蛋白和过磷酸化的tau蛋白有关系。β-淀粉样蛋白的形成可以削弱毒蕈碱性受体与G-蛋白的结合。已经表明，激励M1毒蕈碱性受体(muscarinic receptor)可以提高神经保护αAPPs片段的形成，由此防止形成Aβ肽。由此，M1激动剂可以改变APP加工并增加αAPPs分泌。参见Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112。然而，M1配体(已经开发和研究用于阿尔海默氏疾病)会产生其它毒蕈碱性受体配体所常见的副作用，例如出汗、恶心和腹泻。参见，Spalding等人，Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302。
已知毒蕈碱性受体包括一个或多个别构位点，其可以改变毒蕈碱配体与初级结合位点或正位作用位点结合的亲合性。参见，例如，S. Lazareno等人，Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505；S. Lazareno等人，Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207。还参见US61/199740，US61/329,690；61/286,122；61/253,629；61/247,705；61/238,457；61/208,331；和61/170,744。
由此，认为本发明的化合物(其是毒蕈碱M1受体正向别构调节剂)可有效用于治疗阿尔海默氏疾病及由毒蕈碱M1受体介导的其它疾病。
本发明概述
本发明涉及通式(I)的吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物
Figure 290035DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或其可药用盐，其用作M1受体正向别构调节剂。
本发明进一步涉及治疗患者(优选人)的涉及M1受体的疾病或病症的方法，例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍，该方法给予患者治疗有效量的通式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还涉及包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物、本发明的化合物和药物组合物在治疗这种疾病中的用途。
本发明的详细说明
在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的喹啉酮-吡唑啉酮化合物
Figure 144859DEST_PATH_IMAGE001
(I)
和其可药用盐，其中
X-Y选自
（1）-O-CRARB-，
（2）-CRARB-O-，
（3）-CRARB-SRC-，
（4）-CRARB-NRC-，和
（5）-NRC-CRARB-；
其中RA和RB各自独立地选自：
(a)氢，和
(b)-C1-6烷基，和
RC选自：
(a)氢，
(b)-C(=O)-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C(=O)-CH2-C6H5，
(e) -S(=O)2-C1-6烷基；
R1选自∶
(1)氢，和
(2)羟基，
条件是，当X-Y是-O-CRARB-、-CRARB-O-或-CRARB-SRC-时，则R1是在异构位置的羟基∶
Figure 924596DEST_PATH_IMAGE002
;
R2选自：
(1)-C6-10芳基，或
(2)-杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中R2基团的芳基或杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c) -NR3R4，
(d)-C1-6烷基，
(e)-O-C1-6烷基，
(f)-C2-8烯基，
(g)-C(=O)-(O)m-R5，
(h)-C(=O)-NR5，
(i)-S(=O)2-R5，
(j)-SR5，
(k)-CN；
(l)-C6-10芳基，
(m)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(n)Si(R6)3，
(o)=S，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（a）卤素，
（b）羟基，
（c）-C1-6烷基，
（d）-S-R6，
(e)-NR8R9，
(f)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代；
R3和R4或R8和R9独立地选自：
(1)氢，或
(2)-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-6烷基，
(d)-NR10R11，
(e)-C(=O)-(O)n-C1-6烷基，
或R3和R4或R8和R9与它们相连接的氮连接在一起，形成4-6元碳环，其中一或两个环碳原子任选被氮、氧或硫替代，并且该环任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d) -O-C1-6烷基，
(e)-C(=O)-(O)n-C1-6烷基；
R5选自
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-8环烷基，
(4)-C2-8烯基，或
(5)-C6-10芳基，
其中烷基、环烷基、烯基或芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-C1-6烷基，
(d) -O-C1-6烷基，
(e)-C3-8环烷基，或
(f)-C6-10芳基；
R6选自
(1)氢，或
(2)-C1-6烷基；
R10和R11独立地选自：
(1)氢，或
(2)-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d)-C(=O)-(O)n-C1-6烷基，
或R10和R11与它们相连接的氮连接在一起，形成4-6元碳环，其中一或两个环碳原子任选被氮、氧或硫替代，并且该环任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d) -O-C1-6烷基，
(e)-C(=O)-(O)n-C1-6烷基；
m是0或1；
n是0、1或2。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R1是羟基。在具体实施方案中，R1的羟基在异构位置∶
Figure 758953DEST_PATH_IMAGE002
在式(I)化合物的具体实施方案中，X-Y是-O-CRARB-或-CRARB-O-，其中RA和RB各自是氢。
在式(I)化合物的其它实施方案中，X-Y是-CRARB-SRC，CRARB-NRC-或-NRC-CRARB-，其中RA和RB各自是氢，和
RC选自：
(a)氢，
(b)-C(=O)-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C(=O)-CH2-C6H5，和
(e)-S(=O)2-C1-6烷基，
在式(I)化合物的具体实施方案中，R2是-C6-10芳基(例如，苯基)，按照上述方式被取代。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R2是杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，如上所述被取代。
一个示范性的R2杂芳基是具有5个环原子的杂芳基，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S(例如，咪唑基，吡唑基，噻唑基)。
另一个示范性的R2杂芳基是具有6个环原子的杂芳基，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O(例如，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基)。例如，在某些实施方案中，R2是吡啶基。
另一个示范性的R2杂芳基是具有九个或十个环原子的稠合的杂芳基，环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是O、N、N→O或S(例如，喹啉，苯并噻唑，二氧杂环戊烯并吡啶，苯并噻二唑，咪唑并吡啶，吡咯并吡啶和二氢吡咯并吡啶)。
在式(I)化合物的具体实施方案中，当R2是-C6-10芳基时，芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-NR3R4，
(c)-O-C1-6烷基，或
(d)-C1-6烷基，
(e)-C2-8烯基，
(f)-C6-10芳基，
(g)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
（i）卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的具体实施方案中，当R2是具有5个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-O-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C6-10芳基，
(e)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的具体实施方案中，当R2是具有6个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-NR3R4，
(d)-O-C1-6烷基，
(e)-C1-6烷基，
(f)-C2-8烯基，
(g)-C(=O)-(O)m-R5，
(h)-C(=O)-NR5，
(i)-S(=O)2-R5，
(j)-SR5，
(k)-CN；
(l)-C6-10芳基，
(m)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(n)Si(R6)3，或
(o)=S，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
(ii)羟基
（iii）-C1-6烷基，
（iv）-S-R6，
(v)-NR8R9，
(vi)-O-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的具体实施方案中，当R2是具有九个或十个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-NR3R4，
(c)-O-C1-6烷基，
(d)-C1-6烷基，
(e)-C6-10芳基，
(f)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
（i）卤素，
（ii）-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗患者(优选人)的涉及M1受体的疾病的方法，例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍，该方法给予患者治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明还涉及式(I)化合物用于治疗疾病或病症的用途，在这种疾病或病症中涉及M1受体，例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍。
本发明还涉及治疗M1受体所涉及的疾病或病症的药物或药物组合物，例如阿尔茨海默氏病，认知缺陷，精神分裂症，疼痛病症和睡眠障碍，该药物或药物组合物包含式(I)的化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明进一步涉及制备药物或组合物的方法，该药物或组合物用于治疗M1受体所涉及的疾病或病症，例如阿尔茨海默氏病，认知缺陷，精神分裂症，疼痛病症和睡眠障碍，该方法包括：将式(I)的化合物与一或多种可药用载体组合。
在式(I)化合物的种类之内，存在式(II)化合物的子类∶
Figure 573326DEST_PATH_IMAGE003
(II)
和其可药用盐，其中X、Y和R2如上所述。
在式(II)化合物的具体实施方案中，X-Y是-O-CRARB-或-CRARB-O-，其中RA和RB各自是氢。
在式(II)化合物的其它实施方案中，X-Y是-CRARB-SRC，CRARB-NRC-或-NRC-CRARB-，其中RA和RB各自是氢，和
RC选自：
(a)氢，
(b)-C(=O)-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C(=O)-CH2-C6H5，
(e)-S(=O)2-C1-6烷基。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R2是-C6-10芳基(例如，苯基)，如上所述被取代。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R2是杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，如上所述被取代。
一个示范性的R2杂芳基是具有5个环原子的杂芳基，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S(例如，咪唑基，吡唑基，噻唑基)。
另一个示范性的R2杂芳基是具有6个环原子的杂芳基，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O(例如，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基)。例如，在某些实施方案中，R2是吡啶基。
另一个示范性的R2杂芳基是具有九个或十个环原子的稠合的杂芳基，环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S(例如，喹啉，苯并噻唑和吡啶基吡咯)。
在式(II)化合物的具体实施方案中，当R2是-C6-10芳基时，芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-NR3R4，
(c)-O-C1-6烷基，或
(d)-C1-6烷基，
(e)-C2-8烯基，
(f)-C6-10芳基，
(g)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（i）卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(II)化合物的具体实施方案中，当R2是具有5个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-O-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C6-10芳基，
(e)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(II)化合物的具体实施方案中，当R2是具有6个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-NR3R4，
(d)-O-C1-6烷基，
(e)-C1-6烷基，
(f)-C2-8烯基，
(g)-C(=O)-(O)m-R5，
(h)-C(=O)-NR5，
(i)-S(=O)2-R5，
(j)-SR5，
(k)-CN；
(l)-C6-10芳基，
(m)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(n)Si(R6)3，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
（ii）羟基
（iii）-C1-6烷基，
（iv）-S-R5，
(v)-NR8R9，
(vi)-O-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(II)化合物的具体实施方案中，当R2是具有九个或十个环原子的杂芳基时，环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-NR3R4，
(c)-O-C1-6烷基，
(d)-C1-6烷基，
(e)-C6-10芳基，
(f)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（i）-卤素，
（ii）-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的种类之内，存在式(III)化合物的子类∶
Figure 395788DEST_PATH_IMAGE004
(III)
和其可药用盐，其中X和Y如上所述，R7选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-NR3R4，
(4)-C1-6烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-C2-8烯基，
(7)-C(=O)-(O)m-R5，
(9)-C(=O)-NR5，
(10)-S(=O)2-R5，
(11)-SR5，
(12)-CN；
(13)-C6-10芳基，
(14)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(15)Si(R6)3，
(16)=S，或
(17)氢，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（a）卤素，
（b）-C1-6烷基，
（c）-S-R6，
(d)-NR8R9，
(e)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(III)化合物的具体实施方案中，R7选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-NR3R4，
(4)-C1-6烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-S(=O)2-R5，或
(7)-SR5。
在式(III)化合物的具体实施方案中，X-Y选自：
(1)-O-CRARB-，或
(2)-CRARB-O-。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物
Figure 600504DEST_PATH_IMAGE005
其中R2如上所述。
在式(IV)化合物的具体实施方案中，R2是-C6-10芳基(例如，苯基)，如上所述被取代。
在式(IV)化合物的具体实施方案中，R2是杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，如上所述被取代。
一个示范性的R2杂芳基是具有5个环原子的杂芳基，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S(例如，咪唑基，吡唑基，噻唑基)。
另一个示范性的R2杂芳基是具有6个环原子的杂芳基，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O(例如，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基)。例如，在某些实施方案中，R2是吡啶基。
另一个示范性的R2杂芳基是具有九个或十个环原子的稠合的杂芳基，环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S(例如，喹啉，苯并噻唑，二氧杂环戊烯并吡啶，苯并噻二唑，咪唑并吡啶，吡咯并吡啶和二氢吡咯并吡啶)。
在式(IV)化合物的具体实施方案中，当R2是-C6-10芳基时，芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-NR3R4，
(c)-O-C1-6烷基，或
(d)-C1-6烷基，
(e)-C2-8烯基，
(f)-C6-10芳基，
(g)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(IV)化合物的具体实施方案中，当R2是具有5个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-O-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C6-10芳基，
(e)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(IV)化合物的具体实施方案中，当R2是具有6个环原子的杂芳基时，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-NR3R4，
(d)-O-C1-6烷基，
(e)-C1-6烷基，
(f)-C2-8烯基，
(g)-C(=O)-(O)m-R5，
(h)-C(=O)-NR5，
(i)-S(=O)2-R5，
(j)-SR5，
(k)-CN；
(l)-C6-10芳基，
(m)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(n)Si(R6)3，或
(o)=S，
其中烷基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（iii）卤素，
（iv）羟基
（v）-C1-6烷基，
（vi）-S-R5，
(b)-NR8R9，
（vii）-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
在式(II)化合物的具体实施方案中，当R2是具有九个或十个环原子的杂芳基时，环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S，该杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)-NR3R4，
(c)-O-C1-6烷基，
(d)-C1-6烷基，
(e)-C6-10芳基，
(f)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(i)卤素，
(ii)-C1-6烷基，
(iii)-NR8R9，
(iv)-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
本文实施例1-163描述了式(I)的具体实施方案，包括下面列出的1-37∶
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(吡啶-3-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；
6-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(4-吗啉-4-基苄基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸；
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(2-氯-1-氧化吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-噻喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-[(6'-甲基-2,3-二吡啶-5-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-羟基哌啶-4-基]-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-哌啶-4-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
和其可药用盐。
本发明还涉及治疗患者(优选人)的涉及M1受体的疾病或病症的方法，例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍，该方法给予患者治疗有效量的式(II)至(IV)的化合物或其可药用盐。
本发明还涉及式(II)至(IV)化合物用于治疗涉及M1受体的疾病或病症的用途，例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍，其是通过给予患者式(II)至(IV)的化合物或其可药用盐来使用的。
本发明还涉及治疗患者(优选人)的涉及M1受体的疾病或病症的药物或药物组合物，例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍，其包含式(II)至(IV)的化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及制备药物或药物组合物的方法，该药物或药物组合物用于治疗涉及M1受体的疾病，例如阿尔茨海默氏病，认知缺陷，精神分裂症，疼痛病症和睡眠障碍，该方法包括：将式(II)至(IV)的化合物或其可药用盐与可药用载体组合。
如果变量在任何式(II)至(IV)或其取代基中出现一次以上，该变量的每次出现相互无关，除非另作说明。
本文单独或作为另一个取代基的一部分使用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数目的饱和直链或支链烃原子团(例如，C1-10烷基是指具有一个至十个碳原子的烷基)。本发明使用的优选的烷基是具有1至6个原子的C1-6烷基。示范性的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，等等。C0烷基是指键。
本文单独或作为另一个取代基的一部分使用的术语“烯基”是指具有单一碳-碳双键和指定碳原子数目的直链或支链烃原子团(例如，C2-10烯基是指具有2至10个碳原子的烯基)。本发明使用的优选的烯基是具有2至6个碳原子的C2-6烯基。示范性的烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文单独或作为另一个取代基的一部分使用的术语“环烷基”是指具有指定碳原子数目的饱和环烃原子团(例如，C3-12环烷基是指具有3至12个碳原子的环烷基)。本文使用的术语环烷基包括单、二和三环饱和碳环、螺环和桥接和稠环碳环。
本发明使用的优选的环烷基是具有3至8个碳原子的单环C3-8环烷基。示范性的单环环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。示范性的桥接环烷基包括金刚烷基和降冰片基。示范性的稠合环烷基包括十氢萘。
本文单独或作为另一个取代基的一部分使用的术语“芳基”是指芳香环烃原子团。优选的芳基具有6至10个碳原子。术语“芳基”包括多环系统以及单环系统。本发明使用的优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“芳基”还包括部分芳香的稠合环烃环(即稠环中的一个是芳香环，另一个是非芳香环)。示范性的部分芳香的芳基是茚满基。
本文单独或作为另一个取代基的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有5至12个环原子的环或多环基团，环原子选自C、N、N→O、O和S，其中至少一个环杂原子是O、N、N→O或S，且其中至少一个环组成部分是芳香环。本发明使用的示范性的杂芳基包括：咔唑基，咔啉基(carbolinlyl)，色烯基，噌琳基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，异苯并呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，苯并咪唑啉酮基，吲唑基，吲哚基，异氮茚基，二氢吲哚基，吲嗪基（indolazinyl），吲哚炔基(indynyl)，
Figure 799405DEST_PATH_IMAGE006
二唑基，
Figure 468283DEST_PATH_IMAGE006
唑基，苯并
Figure 399330DEST_PATH_IMAGE006
唑基，异
Figure 153660DEST_PATH_IMAGE006
唑基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，苯并吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，喹喔啉基，三嗪基和三唑基及其N-氧化物。
杂芳基的一个子组具有5个环原子，环原子选自C、N、N→O或S，其中一或两个环原子是N、N→O或S。该实施方案中的示范性的杂芳基是咪唑基、吡唑基和噻唑基。
杂芳基的另一个子组具有6个环原子，环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O。该实施方案中的示范性的杂芳基是吡啶基、吡啶基-N-氧化物和嘧啶基。
杂芳基的另一个子组具有9或10个环原子，环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S。该实施方案中的示范性的杂芳基是喹啉，苯并噻唑，二氧杂环戊烯并吡啶，苯并噻二唑，咪唑并吡啶，吡咯并吡啶和二氢吡咯并吡啶。
术语“杂芳基”还包括部分芳香的稠合环状杂环(即稠环中的一个是芳香环，另一个非芳香环)。示范性的部分芳香的杂芳基是苯并二氧杂环戊烯。
当本文定义的杂芳基是取代的基团时，取代基可以与杂芳基的环碳原子或在环杂原子(即，氮、氧或硫)上键合，环碳原子或环杂原子具有接受取代基的化合价。优选，取代基与环碳原子键合。类似地，当本文定义杂芳基为取代基时，连接点可以在杂芳基的环碳原子上或在环杂原子(即，氮、氧或硫)上，环碳原子或环杂原子具有允许连接的化合价。优选，在环碳原子上连接。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。具有不对称中心的化合物具有对映体(旋光异构体)、非对映体(构型异构体)或两者，意在所有可能的对映体和非对映体的混合物和纯的或部分纯的化合物包括在本发明范围内。本发明包括所有这种异构形式的式(I)至(IV)的化合物。
上面表示了式(I)至(IV)，没有确定的立体化学。本发明包括式(I)至(IV)的所有立体异构体和其可药用盐。
可以利用本文所公开方法的合适改型，按照本领域已知的方式获得对映体或非对映体富集的化合物的独立合成或它们的色谱分离。可以利用晶体产物或衍生的晶体中间体的X-射线晶体衍射来确定它们的绝对立体化学，如有必要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体或非对映体。可以利用本领域众所周知的方法进行分离，例如，化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶合，形成非对映体混合物，而后通过标准方法(例如分级结晶或色谱)进行单一非对映体的分离。使用对映体纯的酸或碱，偶合反应常常形成盐。然后，通过将所加入的手性残基断裂，非对映体的衍生物可以转变为纯的对映体。还可以通过使用手性固定相的色谱方法(本领域众所周知的方法)来直接分离化合物的外消旋混合物。
或者，利用本领域众所周知的方法，使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体选择性合成，可以获得化合物的任何对映体或非对映体。
在式I的化合物中，原子可以显示出它们的天然同位素丰度，或可以人为地使一个或多个原子富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界主要存在的原子量或质量数的特定同位素中。本发明包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同的同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界发现的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。利用本领域技术人员熟知的传统方法，或利用与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，不用过度实验就可以制备同位素富集的在通式I范围内的化合物。
本发明的化合物可以按照下列反应路线制备，其中变量如先前所定义或是使用容易获得的起始原料、由试剂和常规合成的方法衍生得到的。同样可以使用本身对于有机合成领域普通技术人员已知的、但没有更详细地陈述的变体。
本发明还提供了在本发明化合物的制备中作为中间体使用的化合物的合成方法。
反应路线1
通用的合成法示于反应路线1中。用Bredereck's试剂处理2-甲基-1-硝基萘1，得到化合物2。用试剂例如高锰酸钾氧化2，而后使用HCl饱和的无水甲醇进行酯化，得到酯3。在氢气氛围中，借助于催化剂例如钯/碳，将硝基还原，而后用溴进行溴化，得到4。使用碱例如氢氧化钠将4水解，得到酸5。使用偶合试剂，例如BOP(苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)
Figure 351740DEST_PATH_IMAGE008
（phosphonium）六氟磷酸盐)，与(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇形成酰胺键，得到6。通过二甲基甲酰胺二甲缩醛介导，将6环化为苯并喹唑啉酮7。最后，使用催化剂，例如四(三苯基膦)钯，在溶剂例如THF中，使7与合适的锌试剂进行Negishi交叉偶合，得到实施例1。
反应路线2
Figure 781584DEST_PATH_IMAGE009
如反应路线2所示，实施例1可以转变成许多其它实施例。在溶剂例如DMSO或DMF中，在高温下，用亲核物质例如甲硫醇钠取代氯化物，得到实施例2。在合适的溶剂例如THF中，使用催化剂例如钯，进行过渡金属介导的实施例1与有机金属化合物例如甲基氯化锌的交叉偶合，得到实施例3。还可以使用许多其它有机金属化合物，例如，硼酸、硼酸酯、氟硼酸钾盐和锡试剂。
反应路线3
Figure 23210DEST_PATH_IMAGE010
在反应路线3中，在溶剂例如DMSO中，使用催化剂例如钯、碱例如乙酸钾，用频哪醇二硼酯可以使中间体7转变为硼酸酯8。在溶剂例如THF中，使用催化剂例如钯、碱例如碳酸铯，8与溴化物10进行交叉偶合，得到实施例15。在溶剂例如二氯甲烷中，使用试剂例如亚硫酰溴，可以由醇9制备溴化物10。
反应路线4
Figure 734551DEST_PATH_IMAGE011
另外，产物可以进一步转变为其它实施例。如反应路线4所示，用氧化剂例如间氯过苯甲酸将实施例2氧化，得到实施例16。
反应路线5
Figure 378022DEST_PATH_IMAGE012
在反应路线5中，可以用二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMA）处理溴化物4，得到11。在乙酸中，将11与氨源(例如乙酸铵)一起加热，得到苯并喹唑啉酮12。在碱(例如碳酸钾)和溶剂(例如DMF)的存在下，12与环氧化物14进行反应，得到15，其是可以分离的区域异构体的混合物。如实施例1所述，进行交叉偶合，得到16。在溶剂(例如二噁烷)中，使用酸(例如HCl)，可以除去叔丁氧羰基，得到实施例35。
反应路线6
Figure 713189DEST_PATH_IMAGE013
通过对哌啶环进行化学处理，可以将实施例35进一步功能化。例如，在碱(例如三乙胺)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，使用试剂(例如乙酸酐)，可以进行酰化，得到实施例36。
在任何上述合成顺序期间，可能需要保护所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团。可以利用常规保护基来获得这种保护，例如，描述在下列中的那些保护基：Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973, 和 T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999。可以使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段除去保护基。
术语“基本上纯的”是指分离的物质至少为90%纯度，优选95%纯度，且更优选99%纯度(利用本领域已知的分析技术进行检验)。
本文使用的术语“毒蕈碱M1受体”是指毒蕈碱性乙酰胆碱受体的5种亚型之一，其源于G蛋白偶联受体的总科。毒蕈碱性受体的家族描述在例如下列中：Pharmacol Ther, 1993,  58:319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102和Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302。已知毒蕈碱性受体包括一个或多个别构位点，其可以改变毒蕈碱配体与初级结合位点或正位（orthosteric）作用位点结合的亲合性。参见，例如，S. Lazareno等人，Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505。
本文使用的术语“正向别构调节剂”和“别构增效剂”可互换使用，并且指的是与受体的别构部位相互作用来激活初级结合位点的配体。本发明的化合物是毒蕈碱M1受体的正向别构调节剂。例如，在动物(尤其是人)中，调节剂或增效剂可以直接或间接地增强内源性配体(例如乙酰胆碱或占诺美林(xanomeline))在毒蕈碱M1受体的正构位点（orthosteric site）所产生的响应。
还可以按照本领域技术人员已知的“别构三元复合物模型”来理解配体在别构受体位点的作用。根据Birdsall等人(Life Sciences，2001，68:2517-2524)中的毒蕈碱性受体的家族，描述了别构三元复合物模型。对于别构结合位点的作用的一般说明，参见Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210。
人们相信，本发明化合物与别构结合位点(其不同于毒蕈碱M1受体的正构乙酰胆碱位点)结合，由此增强了内源性配体乙酰胆碱在M1受体的正构位点所产生的响应。人们还相信，本发明化合物与别构位点(其不同于毒蕈碱M1受体的占诺美林(xanomeline)位点)结合，由此增强了内源性配体占诺美林(xanomeline)在M1受体的正构位点所产生的响应。
术语“可药用盐”是指由可药用无毒的碱或酸(包括无机或有机碱，无机或有机酸)制备的盐。根据存在于游离碱形式的本发明化合物之中的酸官能团的数目，本发明的化合物可以是单、二或三盐。游离碱和衍生自无机碱的盐包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，二价锰盐，钾盐，钠盐，锌盐，等等。
固态盐可以存在一种以上的晶体结构，并且还可以是水合物形式。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括：伯、仲和叔胺的盐，取代的胺的盐，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。
当本发明的化合物是碱性化合物时，盐可以由可药用无毒的酸(包括无机和有机酸)来制备。这种酸包括乙酸，三氟乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。
本发明涉及本文所公开的式(I)至(III)化合物在需要这种活性的患者或目标(例如哺乳动物)中作为M1别构调节剂（allosteric modulators）的用途，包括给予有效量的化合物。除了人之外，可以按照本发明的方法来治疗各种其它哺乳动物。
本发明的化合物在治疗或改善阿尔海默氏疾病方面具有应用性。本化合物还可有效用于治疗或改善由毒蕈碱M1受体介导的其它疾病，例如精神分裂症、睡眠障碍、疼痛病症(包括急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛)和认知病症(包括轻微认知缺陷)。可以用本发明化合物治疗的其它病症包括：帕金森氏症，肺高血压症，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，尿失禁，青光眼，精神分裂症，21三体(唐氏综合症)，大脑淀粉样蛋白血管病，变性痴呆，具有Dutch型的淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)，Creutzfeld-Jakob疾病，朊病毒病症，肌萎缩性侧索硬化，渐进性的核上性麻痹，头部创伤，中风，胰腺炎，包涵体肌炎，其它周围性淀粉样变性，糖尿病，孤独症和动脉粥样硬化。
在优选实施方案中，本发明的化合物可有效用于治疗阿尔海默氏疾病、认知病症、精神分裂症、疼痛病症和睡眠障碍。例如，该化合物可用于预防阿尔海默氏类型的痴呆，以及用于治疗阿尔海默氏类型的早期、中期或晚期痴呆。
可以使用本发明化合物的潜在精神分裂病症或障碍可以包括一或多种下列病症或疾病∶精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执狂型、紊乱型、紧张型或未分化型)，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，由于常规医学病症引发的精神病，和物质引发的或药物(苯西克定、氯胺酮(ketanine)及其它分离性麻醉剂、苯丙胺及其它精神兴奋剂和可卡因)引发的精神失常病症，与情感障碍相关的精神病，暂时反应性精神病，分裂情感性精神病（schizoaffective psychosis），“精神分裂症谱”病症，例如精神分裂症的或精神分裂症型的人格障碍，或与精神病相关的疾病(例如，重度抑郁症、躁狂性抑郁(双相)病症，阿尔茨海默氏病和外伤后的应激反应综合症)，包括精神分裂症及其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、缺血、多梗塞性痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、皮克氏病、克雅氏病、出生时缺氧、其它常规医学病症或物质滥用现象相关)；精神错乱，遗忘症或年龄相关的认知衰退。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症或精神病的方法，该方法包括：给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体精神分裂症或精神病的病状是偏执狂型、紊乱型、紧张型或未分型精神分裂症和物质引发的精神病。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的修订本提供了诊断工具，其包括偏执狂型、紊乱型、紧张型或未分型精神分裂症和物质引发的精神病。本文使用的术语“精神分裂症或精神病”包括治疗DSM-IV-TR所述的那些精神错乱。技术人员可以认识到，对于精神错乱，还有替代性名称、疾病分类和分类系统，而且这些系统随着医学和科学进展而衍变。由此，术语“精神分裂症或精神病”包括在其它诊断渠道中描述的类似病症。
该化合物的组合药的例子包括与治疗精神分裂症的药剂的组合药，例如，与下列的组合药：镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，环吡咯酮，咪唑并吡啶，吡唑嘧啶，弱安定剂，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑素能药剂，苯并二氮杂
Figure 379793DEST_PATH_IMAGE014
，巴比妥酸盐，5HT-2拮抗剂，等等，例如∶阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑(aiprazolam)，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮，氯拉
Figure 458608DEST_PATH_IMAGE014
酸（clorazepate），利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇(dexclamol)，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷定安，导眠能，哈拉西泮，氟哌丁苯，羟嗪，丙咪嗪，锂，氯羟安定，氯甲西泮，马普替林，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，安宁，甲苯喹唑酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，奥氮平，去甲羟基安定，仲醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，环丙二氮
Figure 956585DEST_PATH_IMAGE014
，普鲁米近，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，suproelone，替马西泮，硫利达嗪，氨砜噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉嗪，三甲氧苯酰吗啉，三甲丙咪嗪，乌达西泮，文拉法新，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡坦和其盐和其组合药，等等，或该化合物可以与物理方法结合给予，例如光疗法或电刺激疗法。
在另一个实施方案中，该化合物可以与下列组合使用：左旋多巴(有或者没有选择性的脑外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药，例如比哌立登(任选其盐酸盐或乳酸盐形式)和盐酸三己芬迪(苯海索)，COMT抑制剂，例如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷酸受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂，例如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索。应理解，多巴胺激动剂可以是可药用盐形式，例如，氢溴酸阿仑替莫，甲磺酸溴隐亭，甲磺酸非诺多泮，盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。
在另一个实施方案中，可以与下列化合物组合使用该化合物：抗精神病药的吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂
Figure 665915DEST_PATH_IMAGE014
、丁酰苯、联苯丁基哌啶和吲哚酮类。吩噻嗪的合适例子包括氯丙嗪，甲砜达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的合适例子包括氯普噻吨和氨砜噻吨。二苯并氮杂
Figure 616554DEST_PATH_IMAGE014
的例子是氯氮平。丁酰苯的例子是氟哌丁苯。联苯丁基哌啶的例子是派迷清。吲哚酮的例子是吗啉吲酮(molindolone)。其它抗精神病药剂包括克塞平、舒必利和利培酮。应理解，当与本发明化合物组合使用抗精神病药时，抗精神病药可以是可药用盐形式，例如，盐酸氯丙嗪，苯磺酸甲砜达嗪，盐酸甲硫哒嗪，马来酸醋奋乃静，盐酸氟奋乃静，庚酸氟奋乃静，癸酸氟奋乃静，盐酸三氟拉嗪，盐酸氨砜噻吨，癸酸氟哌丁苯，琥珀酸克塞平和盐酸吗啉吲酮。通常使用非盐形式的奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌丁苯、派迷清和利培酮。由此，本发明化合物可以与下列组合使用：醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌丁苯，左旋多巴，左旋多巴复方苄丝肼，左旋多巴复方卡比多巴，麦角乙脲，克塞平，甲砜达嗪，吗啉吲酮，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，派迷清，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，四苯纳嗪，苯海索(frihexyphenidyl)，硫利达嗪，氨砜噻吨，三氟拉嗪或齐拉西酮。
可以使用本发明化合物的潜在睡眠病症或障碍包括：增加睡眠质量；提高睡眠质量；增加睡眠维持性；提高由患者睡眠时间除以患者企图睡眠时间计算的值；降低睡眠等待时间或起始(入睡需要的时间)；降低入睡困难；提高睡眠连续性；降低睡眠期间醒来的次数；减少夜间觉醒；降低开始睡眠之后苏醒所花费的时间；提高睡眠总量；减少支离破碎的睡眠；改变REM睡眠次数的时间、频率或持续时间；改变慢波(即阶段3或4)睡眠次数的时间、频率或持续时间；提高阶段2睡眠的数量和百分比；促进慢波睡眠；在睡眠期间增加EEG-delta活性；提高白天警觉性；减少白天昏睡；治疗或减少白天过度困倦（sleepiness）；不眠症；嗜睡；嗜眠病；间隔性睡眠；睡眠呼吸暂停；失眠；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；时差；轮班工人睡眠紊乱；睡眠失调；夜惊；与抑郁症、情感/情绪障碍以及梦游和遗尿相关的失眠，和老年所伴有的睡眠障碍；阿尔茨海默氏夜间幻觉；与昼夜节律以及精神相关的病症和与跨时区旅行和与轮班工作日程相关的身体障碍；由于能够引起REM睡眠降低(作为副作用)的药物所导致的病症；非恢复性睡眠和肌肉疼痛所显现的综合症，或与睡眠期间的呼吸障碍有关的睡眠呼吸暂停；和由睡眠质量降低引起的病症。
可以使用本发明化合物的疼痛病症包括：神经性疼痛(例如，带状疱疹神经痛，神经损伤，“痛”，例如，慢性阴部疼痛，假肢痛，根性撕裂，疼痛性糖尿病性神经病变，疼痛性外伤性单神经病，疼痛性多发性神经病)；中枢性疼痛综合症(潜在地由任何级别的神经系统的几乎任何病变所引起)；手术后的疼痛综合症(例如，乳房切除术后的综合症，开胸术后综合症，残端痛)；骨和关节疼痛(骨关节炎)，重复运动痛，牙齿疼痛，癌症疼痛，肌筋膜疼痛(肌原纤维损伤，肌纤维痛)；手术期间的疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛，痛经，以及与心绞痛相关的疼痛和不同起因的炎症性疼痛(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，腱鞘炎和痛风)，头痛，偏头痛和集束性头痛，头痛，原发性痛觉过敏，继发性痛觉过敏，原发性触摸痛，继发性触摸痛，或由中枢敏感所引起的其它疼痛。
本发明的化合物还可以用于治疗或预防运动障碍。此外，本发明的化合物可以用于降低对疼痛的阿片样物质治疗的耐受性和/或依赖性，和用于治疗例如戒除醇、阿片样物质和可卡因的戒除综合征，。
给予本发明化合物的主体或患者通常是需要M1别构调节的人(男性或女性)，但还可以包括希望治疗上述所指明病症的其它哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，牛，马，羊，兔，猴子，黑猩猩或其它猿或灵长类。
在治疗本发明化合物具有应用性的疾病或病症过程中，本发明的化合物可以与一或多种其它药物组合使用，在这种情况下，药物的组合物比任何单独的药物更安全或更有效。另外，本发明的化合物可以与一或多种能够治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物的副作用或毒性危险的其它药物组合使用。这种其它药物可以通过其通常使用的途径和数量来给予，与本发明的化合物同时或顺序给予。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。可以以单位剂型组合产品的一部分的形式给予组合药，或以试剂盒形式给予，或以治疗方案形式给予，在治疗方案中，以独立剂型形式作为治疗方案的一部分给予一或多种其它药物。
本发明化合物的组合药的例子包括与下列的组合药：抗阿尔茨海默氏病药剂，例如β-分泌酶抑制剂；α7烟碱激动剂；ADAM 10配体或活化剂；γ-分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；tau磷酸化抑制剂；甘氨酸转运抑制剂；LXR β激动剂；ApoE4结构调节剂；NR2B拮抗剂；雄激素受体调节剂；Aβ寡聚物形成的阻断剂；5-HT4激动剂；5-HT6拮抗剂；5-HT1a拮抗剂，例如乐考唑坦(lecozotan)；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAIDs，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体(包括抗淀粉样蛋白人源化单克隆抗体)，例如bapineuzumab；抗炎症化合物，例如(R)-氟比洛芬，硝基氟吡洛芬；PPARγ激动剂，例如吡格列酮和罗格列酮；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素，例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金胺(Memantine)和奈拉美生(neramexane)；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏(galantamine)，利凡斯的明，多奈哌齐，他克林，苯羟基丙氨酸和拉多替吉(ladostigil)；生长激素促泌剂，例如伊布莫仑(ibutamoren)，甲磺酸伊布莫仑(ibutamoren)和卡普瑞林(capromorelin)；组胺H3受体拮抗剂；AMPA激动剂或AMPA调节剂；PDE IV抑制剂；PDE10A抑制剂；GABAA反向激动剂；GSK3β抑制剂；神经元烟碱激动剂；选择性M1激动剂；HDAC抑制剂；和微管亲合性调节激酶(MARK)配体；或影响受体的其它药物，或能够提高本发明化合物的效果、安全性、便利性或降低本发明化合物的有害副作用或毒性的酶。
本发明化合物的组合药的例子包括与下列药剂的组合药：治疗疼痛的药剂，例如非甾体消炎药，例如阿司匹林，双氯芬酸，二氟尼柳(duflunisal)，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，酮洛芬，酮咯酸，萘普生，奥沙普秦，吡罗昔康，舒林酸和甲苯酰吡酸；COX-2抑制剂，例如西乐葆，罗非考昔和伐地考昔；CB-2激动剂；VR-1拮抗剂；缓激肽B l受体拮抗剂；钠通道阻断剂和拮抗剂；氧化氮合酶(NOS)抑制剂(包括iNOS和nNOS抑制剂)；甘氨酸位点拮抗剂，包括拉科酰胺(lacosamide)；神经元烟碱激动剂；NMDA拮抗剂；钾通道开放剂；AMPA/红藻胺酸酯受体拮抗剂；钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)；GABA-A受体IO调节剂(例如，GABA-A受体激动剂)；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；溶解血栓剂药剂；阿片样物质镇痛药，例如可待因，芬太尼，氢化吗啡酮，利富吩，派替啶，美沙酮，吗啡，氧可酮，氧吗啡酮，镇痛新，达尔丰；嗜中性白细胞抑制因子(NIF)；普拉克索，罗匹尼罗；抗胆碱能药；金刚烷胺；单胺氧化酶Bl5(“MAO-B”)抑制剂；5HT受体激动剂或拮抗剂；mGlu5拮抗剂；α激动剂；神经元烟碱激动剂；NMDA受体激动剂或拮抗剂；NKI拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)，例如度洛西汀；三环抗抑郁剂药物，去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；加巴喷丁；普加巴林；雷射替坦；佐米曲普坦；诺拉替坦和舒马曲坦。
本发明的化合物可以与能够提高睡眠质量和预防和治疗睡眠障碍和睡眠紊乱的化合物组合给予，包括例如，镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗精神病药，抗焦虑药，抗组胺剂，苯并二氮杂
Figure 499059DEST_PATH_IMAGE014
，巴比妥酸盐，环吡咯酮，食欲素拮抗剂，α-1拮抗剂，GABA激动剂，5HT-2拮抗剂，包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂，组胺拮抗剂，包括组胺H3拮抗剂，组胺H3反向激动剂，咪唑并吡啶，弱安定剂，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑素能药剂，其它食欲素拮抗剂，食欲素激动剂，前动力蛋白激动剂和拮抗剂，吡唑并嘧啶，T型钙通道拮抗剂，三唑并吡啶，等等，例如∶阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，armodafinil，APD-125，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，仲丁比妥，布他比妥，卡普瑞林(capromorelin)，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，利眠宁，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮，氯拉酸，氯乙双酯，氯氮平，氯硝西泮(conazepam)，环丙西泮，地昔帕明，环庚吡奎醇(dexclamol)，地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，EMD-281014，依利色林(eplivanserin)，艾司唑仑，艾司佐匹克隆(eszopiclone)，乙氯维诺(ethchlorynol)，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，磷定安，加波沙朵(gaboxadol)，导眠能，哈拉西泮，羟嗪，伊布莫仑(ibutamoren)，丙咪嗪，茚地普隆(indiplon)，锂，氯羟安定，氯甲西泮，LY-156735，马普替林，MDL-100907，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，安宁，甲苯喹唑酮，美赛卜朗，咪达氟，咪达唑仑，莫达非尼(modafinil)，奈法唑酮，NGD-2-73，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，去甲羟基安定，仲醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，环丙二氮
Figure 731774DEST_PATH_IMAGE014
，普鲁米近，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，瑞美替昂(ramelteon)，瑞氯西泮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，TAK-375，替马西泮，硫利达嗪，噻加宾，曲卡唑酯，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯醋酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉嗪，三甲氧苯酰吗啉，三甲丙咪嗪，乌达西泮，文拉法新，扎来普隆，唑氟氮草，唑吡酮，唑吡坦和其盐和其组合药，等等，或本发明的化合物可以与物理方法结合给予，例如光疗法或电刺激疗法。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与下列组合使用：左旋多巴(有或者没有选择性的脑外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药，例如比哌立登(任选其盐酸盐或乳酸盐形式)和盐酸三己芬迪(苯海索)，COMT抑制剂，例如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A2a腺苷酸受体拮抗剂，胆碱能激动剂和多巴胺受体激动剂，例如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索。
本文使用的术语“组合物”包括含有预先确定数量或比例的具体组分的产品，以及直接或间接地得自于具体数量的具体组分的组合的任何产品。就药物组合物而论，该术语包括含有一或多种活性组分和任选载体(包括惰性成份)的产品，以及直接或间接地由任何两种或多种组分的结合、复合或组合所得到的任何产品，或由一或多种组分的分离所得到的任何产品，或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用所得到的任何产品。
通常，如下制备药物组合物：使活性组分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀和密切地结合，而后，如有必要，使产品成型为目标制剂。依据疾病的过程或症状，在药物组合物中，包含的活性化合物(其是式(I)至(VIII)的化合物)数量应该足以产生预期效果。相应地，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和可药用载体混合所制备的任何组合物。
根据希望给予的制剂形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)制剂，载体可以采用很多种形式。由此，本发明的药物组合物可以以适合于口服的分散单位形式提供，例如，各自含有预定数量活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步的，可以以粉剂、颗粒剂、溶液、在含水液体中的混悬剂、非水液剂、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂形式提供组合物。除了上面列出的常见剂型之外，本发明的化合物或其可药用盐还可以通过控制释放手段和/或递送装置来给予。
为口服使用设计的药物组合物可以按照制备药物组合物领域已知的任何方法来制备，并且为了提供药学精美和适口的制剂，这种组合物可以含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有活性组分与适合于制备片剂的无毒可药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣片剂，或可以利用已知的技术将它们包衣，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收，并由此提供长时间的持续作用。
含有本发明组合物的片剂可通过挤压或模塑来制备，任选与一或多种助剂或佐剂一起挤压或模塑。压制片可以如下制备：在合适的机械中，将自由流动形式的活性组分(例如粉末或颗粒)挤压，活性组分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将湿润的粉末化合物与惰性液体稀释剂的混合物一起模塑。优选，每个片剂含有大约0.1 mg至大约500 mg的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂优选含有大约0.1 mg至大约500 mg的活性组分。
还可以以硬明胶胶囊形式提供口服使用的组合物，在硬胶囊中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软胶囊形式提供，在软胶囊中，活性组分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
其它药物组合物包括水悬剂，其含有活性物质与适合于制备水悬剂的赋形剂的混合物。另外，油状混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油状混悬剂还可以含有各种赋形剂。本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式，其还可以含有赋形剂，例如甜味剂和调味剂。
药物组合物可以是无菌注射含水或含油混悬剂的形式，或是用于临时制备这种无菌注射溶液剂或分散体的无菌粉剂形式。就一切情况而论，最后的注射形式必须是无菌注射形式，并且必须是具有容易注射能力的有效液体。在制备和保存条件下，药物组合物必须是稳定的；由此优选，应该在抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用的条件下保存。
本发明的药物组合物可以是适合于局部使用的形式，例如，气雾剂，乳膏剂，软膏剂，洗剂，扑粉，等等。进一步的，组合物可以是适合于透皮装置使用的形式。这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，如下制备乳膏剂或软膏剂：将亲水性物质和水以及大约5 wt%至大约10 wt%的化合物混合，产生具有目标粘稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物还可以是适合于直肠给药的形式，在这种形式中，载体是固体。优选，混合物形成单位给药栓剂。合适的载体包括可可脂及本领域通常使用的其它物质。
“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分不矛盾，并且对其接受者不会造成有害影响。
应该理解，术语“化合物的给予”或“给予化合物”是指给需要治疗的个体本发明的化合物，给药形式应该能够以治疗有用的形式和治疗有用的数量将化合物引入到个体的身体中，包括但不限于∶口服剂型，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂，等等；注射剂型，例如IV、IM或IP，等等；透皮剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、粉剂或贴片；口腔剂型；吸入式粉剂、喷雾剂、混悬剂，等等；和直肠栓剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指目标化合物的数量，该数量能够使组织、系统、动物或人引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所追求的生物或医学响应。
本文使用的术语“治疗”或“医治”是指本发明化合物的任何给予，包括：(1)使感受到或显示患病的病状或症状的动物的疾病得到抑制(即，阻止病状和/或症状的进一步发展)，或(2)使感受到或显示患病的病状或症状的动物的疾病得到改善(即，逆转病状和/或症状)。
含有本发明化合物的组合物可以方便地以单位剂型提供，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法来制备。术语“单位剂型”是用来指单一剂量，在这种剂量中，将所有活性和非活性组分混合在合适系统中，以使向患者给予该药物的患者或个人打开单个容器或包装时，全部剂量都包含在其中，不必非得将两个或多个容器或包装的任何组成部分混合在一起。单位剂型的典型实例是口服片剂或胶囊剂、用于注射的单剂量瓶或用于直肠给药的栓剂。列出的单位剂型不意味着以任何方式加以限制，其仅仅代表单位剂型的典型实例。
可以方便地以试剂盒形式提供含有本发明化合物的组合物，由此，两种或多种组分(其可以是活性或非活性组分、载体、稀释剂，等等)可以与由向患者给予药物的患者或个人制备实际剂型的说明书一起提供。这种试剂盒可以与包含在其中的所有必需的物质和组分一起提供，或它们可以含有向患者给予该药物的患者或个人必须独立获得的、使用或制备物质或组分的说明书。
当治疗或改善本发明化合物所指定的病症或疾病时，当以每kg动物体重大约0.1 mg至大约100 mg的日剂量给予本发明化合物的时候，通常可以获得令人满意的效果，优选，以单一日剂量或每天两至六次的分开剂量形式给药，或以持续释放形式给药。总的日剂量是每kg体重大约1.0 mg至大约2000 mg，优选，每kg体重大约0.1 mg至大约20 mg。在70 kg成年人的情况下，总的日剂量通常是大约7 mg至大约1,400 mg。可以调节这种给药方案，以便提供最佳治疗响应。本发明化合物可以基于每天1至4次的方案给药，优选每天一次或两次。
可以与载体物质组合制备单一剂型的活性组分的数量根据所治疗宿主和具体给药模式的不同而不同。例如，为人口服设计的制剂可以合适地包含大约0.005 mg至大约2.5 g活性剂(与合适和适当数量的载体混合)。单位剂型通常包含大约0.005 mg至大约1000 mg之间的活性组分，典型地包含0.005 mg，0.01 mg，0.05 mg，0.25 mg，1 mg，5 mg，25 mg，50 mg，100 mg，200 mg，300 mg，400 mg，500 mg，600 mg，800 mg或1000 mg，一天给药一次、两次或三次。
然而，应该理解，对于任何具体患者而言，具体剂量水平和给药频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、常规健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、具体症状的严重程度和进行治疗的宿主。
在本文的反应路线和实施例中举例说明了制备本发明化合物的一些方法。按照本领域已知的方法或本文举例说明的方法来制备起始原料。提供下列实施例，以便可以更完全地理解本发明。
实施例1
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 169709DEST_PATH_IMAGE015
Figure 590326DEST_PATH_IMAGE016
将2-甲基-1-硝基萘烷(5.00 g，26.7 mmol)和叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(Bredereck's试剂，8.27 g，40.1 mmol)在10 mL甲苯中的溶液在120℃下回流15小时。加入额外的叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(3.76 g，13.4 mmol)，并将该反应在120℃下再回流24小时。将该混合物冷却至室温，并加入50 mL己烷。强力搅拌30分钟之后，收集砖红色固体，用额外的己烷洗涤，干燥，提供(E)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-2-萘基)乙烯胺，其质子NMR谱与理论谱一致。
用30分钟向上述化合物(10.0 g，41.3 mmol)和碳酸钾(13.7 g，99.0 mmol)的300 mL 1:1 t-BuOH:H2O溶液中慢慢地加入高锰酸钾(15.7 g，99.0 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌17小时，过滤黑色沉淀，用100 mL水洗涤两次。将滤液浓缩至200 mL体积，并用6N HCl酸化至pH～2。收集米色沉淀，用100 mL水洗涤两次，干燥，提供1-硝基-2-萘酸，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：218.1[M+H]+。
将上述化合物(32.5 g，150 mmol)在150 mL MeOH中的溶液冷却至0℃，并用气体HCl饱和。将该溶液加热至室温，而后在90℃下回流22小时。将该溶液再次用气体HCl饱和，在90℃下回流20小时，然后冷却至室温。收集米色沉淀，用水和MeOH洗涤，干燥，1-硝基-2-萘酸甲基酯，其质子核磁共振谱与理论一致。
向上述化合物(10.0 g，43.3 mmol)在250 mL MeOH和3 mL THF中的溶液中加入钯/碳(0.100 g，0.940 mmol)。将该反应放置在氢气氛围(1 atm)中14小时。过滤该混合物，用额外的MeOH洗涤固体，并将滤液真空浓缩。将残余物与甲苯一起浓缩两次，真空干燥，提供1-氨基-2-萘酸甲基酯，质量离子(ES+)：202.1[M+H]+。
在0℃，向上述化合物(8.70 g，43.2 mmol)在200 mL 1:1二噁烷∶CCl4混合物中的溶液中逐滴加入溴(2.23 mL，43.2 mmol)的40 mL 1:1二噁烷∶CCl4溶液。在0℃下搅拌该混合物2小时，过滤，用Et2O洗涤，干燥，提供1-氨基-4-溴-2-萘酸甲基酯氢溴酸盐，其质子核磁共振谱与理论一致。
向1-氨基-4-溴-2-萘酸甲基酯氢溴酸盐(2.00 g，5.54 mmol)的20 mL THF溶液中加入氢氧化钠(11.1 mL，20%水溶液，55.4 mmol)。将该混合物在50℃下搅拌20小时，然后在90℃下加热2小时。真空除去溶剂，加入盐酸(1N水溶液)，直到pH～2为止。过滤收集米色固体，用水洗涤两次，干燥，提供1-氨基-4-溴-2-萘酸，质量离子(ES+)：266.0(79Br)[M+H]+。
(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇的合成
Figure 502044DEST_PATH_IMAGE017
向配备有顶端搅拌器和热电偶的烧瓶(带有夹套)中加入23.0L MeOH，并冷却至5℃。将氢氧化钾(1.574 kg，28.05 mol)加入到该烧瓶中，并将得到的溶液老化，直到均匀为止，并再冷却至5℃。然后以稳定速率用20分钟加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.00 kg，10.0 mol)，并将得到的溶液老化20-30分钟。然后用90-100分钟以稳定速率通过机械泵加入碘(2.778 kg，10.95 mol)的18.5 L MeOH溶液。额外的30分钟之后，将该溶液加热至室温，并加入甲苯(42.0 L)。将得到的浆液真空浓缩至～8.4 L的体积。加入额外的甲苯(8.4 L)，并将得到的溶液浓缩至8.4 L的体积(2x)。然后将得到的浆液过滤，并将滤饼用甲苯(4.0 L)冲洗两次。将合并的甲苯流浓缩至～6 L，并将产物用水(3.0 L)提取两次，提供4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇。
向上述化合物(1.00 kg，6.17 mol)的5 L水溶液中加入乙酸，达到pH5.2-5.4。将该混合物用乙腈(4.0 L)稀释，加入三氯化钌水合物(6.4 g，0.028 mol)，并用额外的乙腈(1.0 L)冲洗。将烧瓶放置在室温水浴中，用～30分钟慢慢地加入溴酸钠(650 g，4.31 mol)水溶液(1.95 L)，保持温度低于30℃。2小时之后，顺序加入碳酸氢钾(430 g，4.30 mol)、硫代硫酸钠(1.07 kg，4.31 mol)、氯化钾(500 g，6.71 mol)和乙腈(5 L)。分离各层，并将水层用乙腈(10 L)提取三次。将合并的有机提取物浓缩至～4 L。然后加入甲苯(5 L)，并将混合物再浓缩至4 L(4x)。将该混合物用甲苯(7 L)稀释，过滤，除去固体。将滤饼用甲苯(2 L)洗涤三次，并将合并的滤液和洗涤液浓缩至3 L的总体积，提供4,4-二甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮的有机溶液。
向带有顶部搅拌、热电偶和加热套的3L 3颈RB烧瓶中加入磷酸二氢钠(96.0 g，800 mmol)(在1.6 L水中)。加入氢氧化钠(29 mL，50 wt%)，达到pH7.13，而后加入盐酸(5 mL，6N)，达到pH7.02。
将上述4,4-二甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮的有机溶液用磷酸盐缓冲的水(0.55 L)提取三次。向合并的水提取物中加入D-葡萄糖(180 g，100 mmol)，并将该溶液加热至30℃。当加热溶液超过27℃时，加入B-NADP+(1.60 g，499 mmol)、GDH-103(1.60 g，499 mmol)和KRED-130(1.60 g，499 mmol)，并将该混合物在30℃搅拌17小时。加入氯化钾(200g，2.68 mol)和乙腈(1.3 L)。30分钟之后，将该反应混合物转入6 L分离漏斗中，加入额外的MeCN(0.67 L)和甲苯(0.87 L)。用乙腈(1.95L)和甲苯(0.65 L)的混合物反萃取水层一次，并用乙腈(1.5 L)反萃取一次。将合并的有机提取物真空浓缩，提供(3S)-4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇。
向带有顶部搅拌器、热电偶、加热套和氮气入口的2L RB烧瓶中加入上述化合物(72.0 g，0.444 mol)的750 mL THF溶液。15小时之后，加入一份叔丁醇钠(48.3 g，492 mmol)，并将该混合物加热至35℃，保持1小时，在22℃下老化1小时。加入碘化四丁铵(8.19 g，22.2 mmol)和苄基溴(56.5 mL，466 mmol)，并将该混合物加热至50℃，保持2小时。将该溶液冷却至25℃，加入水(750 mL)和MtBE(2.25 L)。将有机层与水溶液分离，并真空浓缩。将得到的棕色油通过硅胶色谱纯化，用0-15%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供(3S)-3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃。
向上述化合物(61.1 g，225 mmol)的300 mL THF溶液中加入2N HCl(300 mL，0.600 mol)。1.5小时之后，通过加入漏斗加入饱和碳酸钾水溶液(60 mL)，达到pH7.4。用MtBE(300 mL)提取水层三次，并将合并的有机提取物真空浓缩，提供粗品(3S)-3-(苄氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮。
向L-丙氨酸(200 g，2.24 mol)、甲酸钠(76.0 g，1.12 mmol)和磷酸氢二钠(28.7 g，202 mmol)的2.25 L水溶液(调节至pH7.5)中加入NAD(2.2 g，3.21 mmol)、吡哆醛（pyridoxal）-5-磷酸盐(2.2 g，8.90 mmol)、LDH(0.45 g，0.22 mol)、FDH(4.5 g，0.20 mol)和TA P1G5(4.5 g，0.22 mol)。所有的组分彻底溶解之后，加入(3S)-3-(苄氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(45 g，0.22 mol)，并用6N HCl将pH值调节至pH7.25，在30℃老化。15小时之后，慢慢地加入碳酸钾(700 g，5.06 mol)，而后加入乙酸乙酯(2.2 L)。通过Solka Floc床过滤该混合物，并将滤饼用乙酸乙酯(250 mL)洗涤。分离合并的滤液，并将水层用乙酸乙酯(2 L)再次提取。将合并的有机提取物真空浓缩，提供粗品(3R,4S)-3-(苄氧基)四氢-2H-吡喃-4-胺。
向上述化合物(38.8 g，0.187 mol)的730 mL甲醇溶液中加入浓盐酸(23.3 mL)。在40 psi H2氛围中、用5.8 g 10% Pd/C(5.8 g)对该溶液进行氢化。15小时之后，通过solka floc过滤该混合物，并将滤饼用甲醇(100 mL)洗涤5次。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，提供(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇，其质子核磁共振谱与理论一致。
向冷却至0℃的1-氨基-4-溴-2-萘酸(0.644 g，2.42 mmol)的10 mL乙腈溶液中加入(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)[三-(二甲基氨基)]六氟磷酸盐(1.82 g，4.12 mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.921 g，2.42 mmol)、(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-铵氯化物(0.310 g，2.02 mmol)和三乙胺(0.84 mL，6.1 mmol)。将该反应加热至室温，并搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供粗品1-氨基-4-溴-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-萘甲酰胺，质量离子(ES+)：366.9(81Br)[M+H]+。
将上述化合物(0.737 g，2.02 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.70 mL，20.2 mmol)溶液在85℃下加热3小时。将该反应冷却至室温，真空浓缩，干燥，提供6-溴-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，质量离子(ES+)：376.8(81Br)[M+H]+。
在0℃，在氮气氛围中，向包含上述化合物(3.65 g，9.73 mmol)的20 mL THF溶液的圆底烧瓶中加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌(24.3 mL，0.5M，在THF中，12.2 mmol)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(3 mol%)。将该反应加热至室温，搅拌15分钟，然后再冷却至0℃，并用水(50 mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷和水稀释，过滤除去米色固体。用二氯甲烷提取滤液两次，并将合并的有机馏分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与二氯甲烷一起研磨，并过滤收集得到的白色固体，用二氯甲烷洗涤，干燥，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：422.1265[M+H]+[C23H21ClN3O3的计算值：[M+H]+=422.1266.]: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.96-8.94(m, 1H), 8.30(s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.79(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67-7.60(m, 2H), 7.32(dd, J=2.6 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.86-4.80(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.24-4.07(m, 3H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.34-3.29(m, 1H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.31-2.22(m, 1H), 2.02-1.98(m, 1H)。
实施例2
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 478407DEST_PATH_IMAGE019
向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.065 g，0.15 mmol)的2 mL MeOH溶液中加入甲硫醇钠(21.6 mg，0.308 mmol)和1 mL DMF。在100℃下，在密封管中加热该混合物24小时。加入额外的甲硫醇钠(0.100 g，1.43 mmol)，并将该反应在密封管中、在140℃下加热8小时，冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。用二氯甲烷提取水层三次，并将合并的有机馏分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：434.1529[M+H]+[C24H23N3O3S的计算值：[M+H]+=434.1533.]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.76(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.66(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.58-7.49(m, 3H), 7.10(dd, J=2.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.94-6.92(m, 1H), 4.79-4.72(m, 1H), 4.35(br s, 1H), 4.25-4.22(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.36-3.29(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.19-2.11(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H)。
实施例3
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 986246DEST_PATH_IMAGE022
在氮气氛围中，向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.040 g，0.095 mmol)的1 mL THF溶液中加入甲基氯化锌(0.095 mL，2M，在THF中，1.90 mmol)和[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与DCM的1:1复合物(3 mol%)。将该反应在50℃下加热18小时，冷却至室温，并用水(2 mL)淬灭。通过硅藻土过滤该混合物，并将水层用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用10-60%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：401.46[M+H]+∶  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.92(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.83(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.66-7.59(m, 2H), 7.15(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.87-4.78(m, 1H), 4.26-4.19(m, 4H), 4.12-4.08(m, 1H), 3.81(br s, 1H), 3.61-3.54(m, 1H), 3.44-3.37(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.33-2.23(m, 1H), 2.03-1.99(m, 1H)。
实施例4
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 398773DEST_PATH_IMAGE023
Figure 426771DEST_PATH_IMAGE024
在氮气氛围中，向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.040 g，0.095 mmol)的1 mL THF溶液中加入碳酸铯(0.19 mL，1N水溶液，0.19 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.040 g，0.19 mmol)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(10 mol%)。将该反应在85℃下加热20小时，加入额外的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.040 g，0.19 mmol)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(10 mol%)。24小时之后，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥该溶液，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：467.53[M+H]+∶  1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.87(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.80-7.78(m, 2H), 7.72(s, 2H), 7.66-7.55(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.08(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.80-4.73(m, 1H), 4.28-4.15(m, 1H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.61-3.51(m, 1H), 3.34-3.29(m, 1H), 2.28-2.18(m, 1H), 1.99-1.95(m, 1H)。
实施例5
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 546037DEST_PATH_IMAGE025
Figure 735710DEST_PATH_IMAGE026
在氮气氛围中，向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.080 g，0.19 mmol)和吡唑(0.052 g，0.15 mmol)的2 mL DMSO溶液中加入碳酸钾(0.57 mL，1N水溶液，0.57 mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(21.6 mg，0.152 mmol)和碘化铜(I)(0.014 g，0.076 mmol)。将该混合物在120℃下加热20小时，冷却至室温，加入额外的反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(21.6 mg，0.152 mmol)和碘化铜(I)(0.014 g，0.076 mmol)。将该反应在150℃下加热24小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取水层三次，并将合并的有机馏分用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：453.51[M+H]+∶  1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.93(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.86(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66-7.57(m, 2H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 4.12-4.04(m, 1H), 3.56-3.50(m, 1H), 3.34-3.32(m, 1H), 2.24-2.19(m, 1H), 2.00-1.97(m, 1H)。
实施例6
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(吡啶-3-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 635533DEST_PATH_IMAGE027
Figure 637862DEST_PATH_IMAGE028
向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.050 g，0.12 mmol)的1 mL甲醇和1 mL二氯甲烷溶液中加入钯/碳(10 mg，0.094 mmol)。将该混合物放置在氢气氛围(1 atm)中8小时，然后通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：388.1657[M+H]+[C23H22N3O3的计算值：[M+H]+= 388.1656]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.96(d, J=7.5 Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.63(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.15-8.02(m, 2H), 8.02(s, 1H), 7.77-7.70(m, 3H), 4.68(s, 2H), 4.68(br s, 1H), 4.13-4.00(m, 1H), 3.98-3.89(m, 2H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.13-3.07(m, 2H), 2.22-2.19(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H)。
实施例7
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 939530DEST_PATH_IMAGE029
在氮气氛围中，向5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(0.158 g，0.999 mmol)的0.5 mL THF溶液中加入Rieke Zn(1.3 mL，1.0 mmol，0.76M，在THF中)。将该混合物加热至回流，保持18小时，然后冷却至0℃。加入6-溴-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(参见实施例1，0.125 g，0.333 mmol)的0.5 mL THF溶液，而后加入二(三-叔丁基膦)钯(0)(5.1 mg，0.010 mmol)。将该混合物加热至室温。2小时之后，用二氯甲烷和水稀释该反应，并将水层用额外的二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：418.0[M+H]+∶  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.94-8.92(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.91-7.87(m, 2H), 7.65-7.61(m, 2H), 7.29(dd, J=2.4 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.23-4.06(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.58-3.53(m, 1H), 3.31(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.96(d, J=6.7 Hz, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.01-1.97(m, 1H)。
实施例8
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈
Figure 994708DEST_PATH_IMAGE032
在氮气氛围中，向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(0.100 g，0.237 mmol)的1 mL DMF溶液中加入氰化锌(实施例1，0.084 g，0.71 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13.7 mg，0.012 mmol)。将该混合物加热至100℃，保持8小时，然后在140℃下再保持15小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过制备反相HPLC纯化残余物，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：413.1603[M+H]+[C24H21N4O3的计算值：[M+H]+= 413.1608]:    1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.96-8.94(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.50(s, 2H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 4.04-3.98(m, 1H), 3.50-3.47(m, 1H), 3.29-3.20(m, 2H), 2.17-2.13(m, 1H), 2.00-1.95(m, 1H)。
实施例9
6-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 885303DEST_PATH_IMAGE033
Figure 620041DEST_PATH_IMAGE034
利用实施例4中合成3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用乙烯基三氟硼酸钾替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-乙烯基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
向3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-乙烯基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(0.040 g，0.097 mmol)的2 mL甲醇溶液中加入钯/碳(8.0 mg，0.075 mmol)。将该混合物放置在氢气氛围(1 atm)中15小时，然后通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：416.1960[M+H]+[C25H26N3O3的计算值：[M+H]+= 416.1969]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3 δ 8.82(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60-7.52(m, 3H), 7.37(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78-4.71(m, 1H), 4.29-4.25(m, 3H), 4.23(s, 2H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.55(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.38-3.31(m, 1H), 2.83(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.26-2.19(m, 1H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.24(t, J=7.4 Hz, 3H)。
实施例10
6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 228877DEST_PATH_IMAGE035
Figure 402369DEST_PATH_IMAGE036
利用实施例4中合成3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用异丙烯基硼酸频哪醇酯替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-异丙烯基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
向3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-异丙烯基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(0.042 g，0.098 mmol)在1 mL丙酮、1 mL THF和1 mL水的混合物中的溶液中加入氯化钌(II)水合物(5.5 mg，0.025 mmol)和高碘酸钠(0.084 g，0.39 mmol)。1.5小时之后，用水稀释该混合物，用二氯甲烷提取三次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：460.1763[M+H]+[C25H24N3O4的计算值：[M+H]+= 430.1761]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.83(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.71(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65-7.56(m, 2H), 7.47-7.45(m, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.26-4.09(m, 2H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.70(br s, 1H), 3.57(t, J=11.0 Hz, 1H), 3.34(t, J=10.0 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.01-1.97(m, 1H)。
实施例11
6-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 350734DEST_PATH_IMAGE037
Figure 318690DEST_PATH_IMAGE038
在0℃，向6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例10，0.018 g，0.042 mmol)的1 mL THF溶液中加入甲基溴化镁(0.035 mL，3.0 M二乙醚溶液，0.10 mmol)。30分钟之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：446.2067[M+H]+[C26H28N3O4的计算值：[M+H]+= 446.2074]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.95-8.93(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.67-7.60(m, 2H), 7.39(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.89-4.80(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.25-4.04(m, 3H), 3.60-3.57(m, 1H), 3.36-3.28(m, 1H), 2.30-2.15(m, 1H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.47(s, 6H)。
实施例12
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(4-吗啉-4-基苄基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 414822DEST_PATH_IMAGE039
Figure 565574DEST_PATH_IMAGE040
利用实施例1中合成6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用4-氯苄基氯化锌替代(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌，制备6-(4-氯苄基)-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
在氮气氛围中，向6-(4-氯苄基)-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(0.100 g，0.238 mmol)的2 mL DMF溶液中加入吗啉(0.083 g，0.95 mmol)、二(三-叔丁基膦)钯(0)(0.012 g，0.024 mmol)、碳酸铯(0.232 g，0.713 mmol)和0.2 mL水。将该混合物加热至65℃，保持5分钟，用氮气吹扫，并在微波反应器中、在130℃下照射25分钟。将该反应冷却至室温，并用水和二氯甲烷稀释。用二氯甲烷反萃取水层，并将合并的有机馏分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-4%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：471.9[M+H]+∶  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.01(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.01-7.98(m, 2H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.07(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.22-4.18(m, 1H), 4.13-4.08(m, 2H), 3.79(t, J=4.8 Hz, 4H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 3.06(t, J=4.8 Hz, 4H), 2.66(br s, 1H), 2.32-2.22(m, 1H), 2.03-1.99(m, 1H)。
实施例13
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 430762DEST_PATH_IMAGE041
Figure 569619DEST_PATH_IMAGE042
在氮气氛围中，向6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.100 g，0.237 mmol)的1 mL DMF溶液中加入4-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噻唑(0.111 g，0.296 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.055 g，0.047 mmol)和碘化铜(I)(0.018 g，0.095 mmol)。将该反应在50℃下加热15小时，而后在140℃下额外加热6小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水和水洗涤。用硫酸钠干燥该溶液，过滤，真空浓缩。通过制备反相HPLC纯化残余物，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：471.1478[M+H]+[C26H23N4O3S的计算值：[M+H]+= 471.1485]:  1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.18(s, 1H), 9.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32-8.30(m, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.76-7.68(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.72-4.66(m, 1H), 4.36-4.24(m, 1H), 4.09-3.99(m, 2H), 3.53(t, J=10.1 Hz, 1H), 3.23(t, J=10.2 Hz, 1H), 2.36-2.34(m, 1H), 2.00-1.95(m, 1H)。
实施例14
6-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 340446DEST_PATH_IMAGE044
向-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例1，0.100 g，0.237 mmol)的2 mL二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(0.205 g，1.18 mmol)。14天之后，将该混合物真空浓缩。通过制备反相HPLC纯化残余物，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：438.1220[M+H]+[C23H21ClN3O4的计算值：[M+H]+= 438.1215]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.79-8.75(m, 1H), 8.16(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.99(dd, J=1.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 4.49-4.44(m, 1H), 4.23(s, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.91-3.87(m, 1H), 3.84-3.36(m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.07-3.02(m, 1H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.82-1.78(m, 1H)。
实施例15
6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 325720DEST_PATH_IMAGE045
Figure 573161DEST_PATH_IMAGE046
4-(溴甲基)-2-氯吡啶的合成
向2-氯吡啶-4-甲醇(1.02 g，7.10 mmol)的15 mL二氯甲烷溶液中逐滴加入亚硫酰溴(1.77 g，8.53 mmol)。15分钟之后，用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应。用水洗涤该有机溶液两次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供4-(溴甲基)-2-氯吡啶，质量离子(ES+)：208.0[M+H]+。
在氮气氛围中，向1-氨基-4-溴-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-萘甲酰胺(0.800 g，2.13 mmol)的10 mL DMSO溶液中加入乙酸钾(0.628 g，6.40 mmol)、二(戊酰)二硼(0.596 g，2.34 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)与二氯甲烷的1:1复合物(0.174 g，0.213 mmol)。将该混合物在50℃下加热16小时，冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将该有机溶液用盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其质子核磁共振谱与理论一致。
在氮气氛围中，向上述化合物(0.604 g，1.43 mmol)的7 mL THF溶液中加入4-(溴甲基)-2-氯吡啶(0.443 g，2.14 mmol)、碳酸铯水溶液(2M，2.14 mL，4.29 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)与二氯甲烷的1:1复合物(0.117 g，0.143 mmol)。将该混合物在140℃下加热1小时，冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将该有机溶液用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将得到的浆液过滤，用二氯甲烷洗涤，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：422.1264[M+H]+[C23H21ClN3O3的计算值：[M+H]+= 422.1266]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.07-9.04(m, 1H), 8.36(s, 1H), 8.25(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.73-7.66(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.04(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.93-4.87(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.26-4.12(m, 3H), 3.60(t, J=9.8 Hz, 1H), 3.35(d, J=10.3 Hz, 1H), 2.34(d, J=4.5 Hz, 1H), 2.32-2.28(m, 1H), 2.09-2.04(m, 1H). 。
实施例16
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 643885DEST_PATH_IMAGE047
Figure 697292DEST_PATH_IMAGE048
向3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例2，0.025 g，0.058 mmol)的1 mL二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(0.030 g，0.12 mmol)。15小时之后，用10%碳酸钠水溶液洗涤该混合物三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：466.1446[M+H]+[C24H24N3O5S的计算值：[M+H]+= 466.1431]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.86(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.87(d, 8.2 Hz, 1H), 7.66-7.54(m, 5H), 4.81-4.46(m, 1H), 4.31(d, J=3.7 Hz, 2H), 4.27-4.16(m, 2H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.78(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.16(s, 3H), 2.24-2.13(m, 1H), 1.99-1.94(m, 1H)。
实施例17
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 474755DEST_PATH_IMAGE049
Figure 955415DEST_PATH_IMAGE050
向3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例2，0.025 g，0.058 mmol)的1 mL二氯甲烷溶液中加入间氯过苯甲酸(0.014 g，0.058 mmol)。2小时之后，用10%碳酸钠水溶液洗涤该混合物三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：450.1495[M+H]+[C24H24N3O4S的计算值：[M+H]+= 450.1482]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.72-7.54(m, 4H), 4.80-4.76(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.24-4.17(m, 2H), 4.08-4.04(m, 1H), 3.90-3.79(m, 1H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 2.75-2.74(m, 3H), 2.21-2.16(m, 1H), 2.00-1.95(m, 1H)。
实施例18
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸
Figure 684074DEST_PATH_IMAGE051
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用5-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸甲酯。
向5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.150 g，0.337 mmol)的2 mL水和2 mL THF溶液中加入氢氧化锂(0.016 g，0.67 mmol)。将该混合物加热至50℃，保持2小时，冷却至室温，并用饱和磷酸钾水溶液淬灭至pH5。用乙酸乙酯提取水溶液三次，并将合并的有机馏分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：432.1560[M+H]+[C24H22N3O5的计算值：[M+H]+= 432.1554]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 896-8.94(m, 1H), 8.70(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.13-8.10(m, 1H), 7.98(s, 1H), 8.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78-7.67(m, 3H), 5.26(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 4.14-4.03(m, 1H), 3.94-3.88(m, 2H), 3.41(t, J=11.0 Hz, 1H), 3.27(br s, 1H), 3.12-3.08(m, 2H), 2.28-2.19(m, 1H), 1.87-1.83(m, 1H)。
实施例19
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺。
Figure 235459DEST_PATH_IMAGE053
Figure 887020DEST_PATH_IMAGE054
向5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸(实施例18，0.030 g，0.070 mmol)的1 mL DMF溶液中加入二甲胺(0.087 mL，0.17 mmol)、三乙胺(0.019 mL，0.14 mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.046 g，0.10 mmol)。1小时之后，加入额外的二甲胺(0.17 mL，0.35 mmol)。2小时之后，将该混合物用水和二氯甲烷稀释，并将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：459.2039[M+H]+[C26H27N4O4的计算值：[M+H]+= 459.2027]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.89-8.87(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.41(s, 2H), 4.82-4.75(m, 1H), 4.34(br s, 1H), 4.27(s, 2H), 4.23-4.18(m, 2H), 4.03(s, 1H), 3.58-3.51(m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.99(s, 3H), 2.23-2.12(m, 1H), 2.00-1.91(m, 1H). 。
实施例20
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 265229DEST_PATH_IMAGE056
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用5-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸甲酯。
向5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.255 g，0.572 mmol)的6 mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.087 g，0.86 mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.166 g，0.630 mmol)。2小时之后，用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，真空浓缩，提供5-{[3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯标题化合物，质量离子(ES+)：560.0[M+H]+。
在氮气氛围中，在0℃，向上述化合物(0.050 g，0.089 mmol)的1 mL THF溶液中加入甲基溴化镁(0.089 mL，3.0M二乙醚溶液，0.27 mmol)。1小时之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二乙醚提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩，提供3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其质子核磁共振谱与理论一致。
向上述化合物(0.050 g，0.089 mmol)的1 mL THF溶液中加入氢化钠(0.0071 g，0.18 mmol)。20分钟之后，加入碘甲烷(0.056 mL，0.89 mmol)。15小时之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二乙醚提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩，提供3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，质量离子(ES+)：574.0[M+H]+。
向上述化合物(0.051 g，0.089 mmol)的1 mL THF溶液中加入四丁基氟化铵(0.223 mL，0.223 mmol)。1小时之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二乙醚提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-4%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：460.2246[M+H]+[C27H30N3O4的计算值：[M+H]+= 460.2231]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.90-8.88(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.81-7.79(m, 2H), 7.64-7.56(m, 2H), 7.33(s, 2H), 4.85-4.78(m, 1H), 4.26(s, 2H), 4.24-4.06(m, 4H), 3.58-3.53(m, 1H), 3.32(t, J=10.1 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.00-1.96(m, 1H), 1.48(s, 6H)。
实施例21
6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 839746DEST_PATH_IMAGE058
Figure 106780DEST_PATH_IMAGE059
向5-{[3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基]甲基}吡啶-2-甲酸甲酯(参见实施例20，0.250 g，0.447 mmol)的5 mL乙醇溶液中加入硼氢化钠(0.034 g，0.89 mmol)。15小时之后，加入额外的硼氢化钠(0.050 g，1.32 mmol)。24小时之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。向残余物的3 mL氯仿溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(0.101 g，0.447 mmol)。15分钟之后，真空浓缩该混合物，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：532.0[M+H]+。
向上述化合物(0.015 g，0.028 mmol)的1 mL THF溶液中加入四丁基氟化铵(0.070 mL，0.071 mmol)。1小时之后，真空浓缩该混合物，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：460.2246[M+H]+[C27H30N3O4的计算值：[M+H]+= 460.2231]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.91-8.89(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81-4.75(m, 1H), 4.64(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.23-4.16(m, 2H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.34-3.29(m, 1H), 2.87(br s, 1H), 2.29-2.22(m, 1H), 2.00-1.95(m, 1H)。
实施例22
6-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 305680DEST_PATH_IMAGE060
Figure 646662DEST_PATH_IMAGE061
在-78℃，向3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例21，0.035 g，0.066 mmol)的1 mL二氯甲烷溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.015 mL，0.079 mmol)。将该反应加热至室温，3小时之后，通过硅胶色谱纯化该溶液，用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：534.0[M+H]+。
向上述化合物(0.019 g，0.035 mmol)的1 mL THF溶液中加入四丁基氟化铵(0.089 mL，0.089 mmol)。1小时之后，真空浓缩该混合物，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：420.1736[M+H]+[C24H23N3O3的计算值：[M+H]+= 420.1718]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.02-9.00(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98-7.90(m, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 5.41(d, J=47.0 Hz, 2H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.46(s, 2H), 4.22-4.18(m, 1H), 4.13-3.88(m, 2H), 3.56(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.31(t, J=10.4 Hz, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.33-2.24(m, 1H), 2.04-2.00(m, 1H)。
实施例23
6-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 905605DEST_PATH_IMAGE062
Figure 659935DEST_PATH_IMAGE063
在-78℃，向二甲亚砜(0.040 mL，0.56 mmol)的2 mL二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.025 mL，0.28 mmol)。30分钟之后，3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例21，0.075 g，0.14 mmol)的1 mL二氯甲烷溶液。30分钟之后，加入三乙胺(0.157 mL，1.13 mmol)，并将该反应加热至室温。30分钟之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二乙醚提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩，提供5-{[3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基]甲基}吡啶-2-甲醛，其质子核磁共振谱与理论一致。
在-78℃，向上述化合物(0.050 g，0.094 mmol)的1 mL二氯甲烷溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.052 mL，0.28 mmol)。将该反应加热至室温，4小时之后，用水处理该溶液，并用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩，提供3-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，质量离子(ES+)：552.0[M+H]+。
向上述化合物(0.052 g，0.094 mmol)的1 mL THF溶液中加入四丁基氟化铵(0.235 mL，0.235 mmol)。1小时之后，用饱和氯化铵水溶液处理该混合物，并用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：438.1642[M+H]+[C24H22F2N3O3的计算值：[M+H]+= 438.1624]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.86(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.67(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64-7.54(m, 2H), 7.23-6.69(m, 2H), 6.55(t, J=55.5 Hz, 1H), 4.83-4.76(m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.25-4.16(m, 2H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.75(br s, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.33(t, J=10.1 Hz, 1H), 2.24-2.16(m, 1H), 1.99-1.95(m, 1H)。
实施例24
6-[(2-氯-1-氧化吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 824376DEST_PATH_IMAGE064
Figure 347761DEST_PATH_IMAGE065
向6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例15，54.5 mg，0.129 mmol)的2 mL二氯甲烷溶液中加入过氧化氢脲(60.8 mg，0.646 mmol)、三乙胺(0.090 mL，0.65 mmol)和三氟乙酸酐(0.036 mL，0.26 mmol)。30分钟之后，加入额外的过氧化氢脲(36.5 mg，0.388 mmol)和三乙胺(0.18 mL，1.3 mmol)和三氟乙酸酐(0.146 mL，1.03 mmol)。3小时之后，将该反应冷却至-78℃，用10%碳酸钠水溶液处理，用二氯甲烷提取三次。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，真空浓缩。将残余物悬浮在甲醇中，并过滤浆液，用额外的甲醇洗涤，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：438.1214[M+H]+[C23H21ClN3O4的计算值：[M+H]+= 438.1215]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.01(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.32(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.14(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.82-7.74(m, 3H), 7.22-7.20(m, 1H), 5.31(d, J =5.5 Hz, 1H), 4.67(br s, 1H), 4.56(s, 2H), 4.18(br s, 1H), 4.00-3.93(m, 2H), 3.46(t, J=11.0 Hz, 1H), 3.15(t, J=10.5 Hz, 1H), 2.24(br s, 1H), 1.92-1.90(m, 1H)。
实施例25
6-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 691335DEST_PATH_IMAGE067
4-(溴甲基)-2-氟吡啶的合成
向2-氟-4-甲基吡啶(0.510 g，4.59 mmol)的20 mL四氯化碳溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.899 g，5.05 mmol)和过氧化苯甲酰(0.148 g，0.459 mmol)。将该混合物加热至90℃，保持1小时，而后加入额外的过氧化苯甲酰(0.074 g，0.23 mmol)。20小时之后，用二氯甲烷稀释该反应，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供4-(溴甲基)-2-氟吡啶，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：191.9(81Br)[M+H]+。
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用4-(溴甲基)-2-氟吡啶替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备标题化合物。得到的橙色固体的质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：405.9[M+H]+∶1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.02-8.99(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.11(d, J=5.6 Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 7.88-7.74(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.08(s, 1H), 5.31(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.18-4.16(m, 1H), 4.09-3.94(m, 2H), 3.46(t, J=11.0 Hz, 1H), 3.22-3.13(m, 1H), 2.26-2.24(m, 1H), 1.91-1.87(m, 1H)。
实施例26
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 232038DEST_PATH_IMAGE068
Figure 875508DEST_PATH_IMAGE069
(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇的合成
在氮气氛围中，在0℃，向2-羟基异烟酸(1.05 g，7.55 mmol)和碳酸钾(3.23 g，23.4 mmol)的7 mL DMF溶液中加入碘甲烷(0.991 mL，15.8 mmol)。将该混合物加热至室温，14小时之后，加热至40℃。3小时之后，加入额外的碘甲烷(0.28 mL，4.5 mmol)。20小时之后，用二氯甲烷稀释该反应，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供2-甲氧基异烟酸甲酯，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：168.1[M+H]+。
在氮气氛围中，在0℃，向上述化合物(0.425 g，2.54 mmol)的2 mL THF溶液中加入硼氢化锂(0.089 g，4.1 mmol)。将该混合物加热至室温，20小时之后，过滤，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩有机滤液，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇，其质子核磁共振谱与理论一致。
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇替代2-氯吡啶-4-甲醇，制备标题化合物。得到的橙色固体的质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：418.1779[M+H]+[C24H24N3O4的计算值：[M+H]+= 418.1761]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.01(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 8.11(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.81-7.74(m, 2H), 7.56-7.54(m, 1H), 5.32(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.64(br s, 1H), 4.37(s, 2H), 4.17(br s, 1H), 4.18-3.97(m, 2H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.15(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.25(br s, 1H), 1.91(d, J=12.0 Hz, 1H)。
实施例27
6-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 148358DEST_PATH_IMAGE070
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用5-(溴甲基)-2-氟吡啶替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
向氢化钠(0.012 g，0.31 mmol)的1 mL DMSO溶液中加入乙醇(0.022 mL，0.37 mmol)。5分钟之后，加入6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(0.050 g，0.12 mmol)。4小时之后，用乙酸乙酯稀释该反应，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用25-75%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：432.1916[M+H]+[C25H26N3O4的计算值：[M+H]+=432.1918]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.92-8.89(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.89-7.86(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.29(s, 1H), 6.55(s, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 4.29-4.06(m, 7H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.16(d, J=6.5 Hz, 1H), 2.29-2.19(m, 1H), 2.01-1.97(m, 1H), 1.30-1.27(m, 1H)。
实施例28
6-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 956094DEST_PATH_IMAGE072
Figure 391755DEST_PATH_IMAGE073
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用5-(溴甲基)-2-氟吡啶替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
将6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(0.100 g，0.247 mmol)的2 mL盐酸溶液加热至100℃，保持4小时。加入额外的盐酸(1.5 mL)，2小时之后，真空浓缩该反应，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：404.1604[M+H]+[C23H22N3O4的计算值：[M+H]+=404.1605]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 8.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78-7.70(m, 2H), 7.44-7.41(m, 2H), 6.40(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.59(br s, 1H), 4.27(s, 2H), 4.12(br s, 1H), 3.94-3.89(m, 2H), 3.40(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.10(d, J=10.4 Hz, 1H), 2.19(br s, 1H), 1.86-1.83(m, 1H)。
实施例29
6-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 897822DEST_PATH_IMAGE074
Figure 114040DEST_PATH_IMAGE075
向6-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例29，0.025 g，0.062 mmol)的1 mL乙腈溶液中加入氯二氟乙酸钠(0.010 g，0.068 mmol)。在氮气氛围中，将该反应加热至回流，保持4小时，而后加入DMF(0.310 mL)。将该混合物加热至100℃，保持1小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将该有机溶液用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：454.1573[M+H]+[C24H22F2N3O4的计算值：[M+H]+=454.1573]:  1H NMR(400 MHz, CDCl6)δ 8.90-8.88(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.77-7.75(m, 2H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.37(t, J=73.2 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.84-4.77(m, 1H), 4.25(s, 2H), 4.22-4.06(m, 3H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.45(br s, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 2.21-1.96(m, 1H), 2.00-1.96(m, 1H)。
实施例30
6-{[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 432764DEST_PATH_IMAGE076
Figure 785248DEST_PATH_IMAGE077
[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲醇的合成
向2-羟基异烟碱醛(1.00 g，8.12 mmol)的25 mL乙腈溶液中加入氯二氟乙酸钠(1.86 g，12.2 mmol)。将该反应加热至回流，保持20小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物再溶解在20 mL甲醇中，并放置在氮气氛围中。分3份加入硼氢化钠(0.307 g，3.12 mmol)，2小时之后，用盐水处理该反应，并用二氯甲烷稀释提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机馏分，过滤，真空浓缩，提供2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲醇，质量离子(ES+)：176.1[M+H]+。
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲醇替代2-氯吡啶-4-甲醇，制备标题化合物。得到的白色固体的质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：454.1587[M+H]+[C24H22F2N3O4的计算值：[M+H]+= 454.1573]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.01-8.99(m, 1H), 8.72(s, 1H), 8.13-8.11(m, 2H), 8.07(s, 1H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.66(t, J=72.9 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.31(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.63(br s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.17(br s, 1H), 4.06-3.93(m, 2H), 3.49-3.40(m, 1H), 3.27-3.18(m, 1H), 2.27(br s, 1H), 1.99-1.89(m, 1H)。
实施例31
6-[(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 727796DEST_PATH_IMAGE078
Figure 103413DEST_PATH_IMAGE079
3-溴-4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在氮气氛围中，向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(0.252 g，1.72 mmol)的1 mL DMF溶液中加入氢化钠(45.5 mg，1.90 mmol)。5分钟之后，加入碘甲烷(0.13 mL，2.1 mmol)。30分钟之后，用饱和氯化铵水溶液处理该反应，用水稀释，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机溶液用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：161.2。
向上述化合物(0.136 g，0.849 mmol)的5 mL甲醇溶液中加入硼氢化钠(9.6 mg，0.26 mmol)。2小时之后，用饱和氯化铵水溶液处理该反应，用水稀释，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机馏分用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：163.2。
在0℃，向上述化合物(0.131 g，0.808 mmol)的5 mL二氯甲烷溶液中逐滴加入亚硫酰溴(0.336 g，1.62 mmol)。30分钟之后，将该反应加热至室温，并用饱和碳酸钠水溶液淬灭。用水洗涤有机溶液两次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供3-溴-4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，质量离子(ES+)：304.9[M+H]+。
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用3-溴-4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备标题化合物。得到的黄色固体的质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：520.9(81Br)[M+H]+∶1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.03-9.00(m, 1H), 8.69(s, 1H), 8.22-8.19(m, 2H), 7.84-7.78(m, 3H), 7.61(s, 1H), 6.79(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.28(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.56(br s, 1H), 4.14(br s, 1H), 3.97-3.90(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.11(t, J=10.5 Hz, 1H), 2.22(br s, 1H), 1.87-1.84(m, 1H)。
实施例32
6-[(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 524030DEST_PATH_IMAGE080
4-(溴甲基)-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
在氮气氛围中，向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛(0.413 g，2.83 mmol)的5 mL DMF溶液中加入氢化钠(74.6 mg，3.11 mmol)。5分钟之后，加入碘乙烷(0.529 g，3.39 mmol)。30分钟之后，用饱和氯化铵水溶液处理该反应，用水稀释，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机溶液用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醛，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：175.2。
向上述化合物(0.343 g，1.97 mmol)的10 mL甲醇溶液中加入硼氢化钠(0.022g，0.59 mmol)。30分钟之后，用饱和氯化铵水溶液处理该反应，用水稀释，并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机馏分用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：177.2。
向上述化合物(0.109 g，0.619 mmol)的3 mL二氯甲烷溶液中加入三苯基膦(0.162 g，0.619 mmol)、咪唑(0.084 g，1.3 mmol)和四溴化碳(0.226 g，0.680 mmol)。30分钟之后，用饱和碳酸钠水溶液处理该反应。将该有机溶液用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供4-(溴甲基)-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：241.1(81Br)。
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用4-(溴甲基)-1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代4-(溴甲基)-2-氯吡啶，制备标题化合物。得到的橙色固体的质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：455.2087[M+H]+[C27H27N4O3的计算值：[M+H]+= 455.2078]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.01-8.98(m, 1H), 8.71(s, 1H), 8.14-8.08(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.75-7.71(m, 2H), 7.56(s, 1H), 6.74-6.72(m, 1H), 6.59(s, 1H), 5.31(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 4.63(br s, 1H), 4.28(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.42(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.14(t, J=10.4 Hz, 1H), 2.26(br s, 1H), 1.91-1.89(m, 1H), 1.38(t, J=7.2 Hz, 3H)。
实施例33
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-噻喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 707384DEST_PATH_IMAGE083
(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐的合成
向四氢噻喃-4-酮(5.00 g，43.0 mmol)的200 mL二氯甲烷溶液中加入D-脯氨酸(0.991 g，8.61 mmol)和亚硝基苯(13.8 g，0.129 mol)。15小时之后，用水处理该反应，用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供(3R)-3-羟基四氢-4H-噻喃-4-酮。
向上述化合物(0.700 g，5.30 mmol)的25 mL二氯甲烷溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.85 mL，10.6 mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.13 mL，6.35 mmol)。15小时之后，用水处理该反应，用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-15%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供(3R)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基)四氢-4H-噻喃-4-酮。
在-78℃，向上述化合物(0.504 g，1.92 mmol)的10 mL THF溶液中加入还原剂（L-Selectride，1.0M，在THF中，2.11 mL，2.11 mmol)。1小时之后，用10%碳酸钠水溶液处理该反应，加热至室温，并用二乙醚提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供(3R,4R)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}四氢-2H-噻喃-4-醇，其质子核磁共振谱与理论一致。
在0℃，向上述化合物(0.500 g，1.89 mmol)的20 mL二氯甲烷溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.726 mL，4.16 mmol)和甲磺酰氯(0.18 mL，2.3 mmol)。30分钟之后，用水处理该反应，用二乙醚提取两次。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，真空浓缩，提供(3R,4S)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}四氢-2H-噻喃-4-基甲磺酸酯，其质子核磁共振谱与理论一致。
向上述化合物(0.648 g，1.89 mmol)的10 mL DMF溶液中加入叠氮化钠(0.369 g，5.67 mmol)。将该混合物加热至110℃，保持15小时，冷却至室温，并用二乙醚稀释。将有机溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供[2-({[(3R,4S)-4-叠氮基四氢-2H-噻喃-3-基]氧基}甲氧基)乙基](三甲基)硅烷，其质子核磁共振谱与理论一致。
向上述化合物(0.150 g，0.518 mmol)的3 mL THF和3 mL水溶液中加入三甲基膦(1.0 M，在THF中，1.30 mL，1.30 mmol)。将该混合物加热至50℃，保持15小时，加入额外的三甲基膦(1.0 M，在THF中，1.30 mL，1.30 mmol)。24小时之后，将该反应冷却至室温，用水处理，并用二氯甲烷提取两次。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供(3R,4S)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}四氢-2H-噻喃-4-胺，其质子核磁共振谱与理论一致。
向上述化合物(0.135 g，0.512 mmol)的5 mL甲醇溶液中加入3N HCl(0.85 mL，2.55 mmol)。2小时之后，真空浓缩该反应，提供(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐，其质子核磁共振谱与理论一致。
在氮气氛围中，在0℃，向1-氨基-4-溴-2-萘酸甲酯氢溴酸盐(1.94 g，5.37 mmol)的10 mL THF溶液中加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌(41.6 mL，0.5M，在THF中，83.2 mmol)和二(三-叔丁基膦)钯(0)(0.177 g，0.346 mmol)。将该反应加热至室温，16小时之后，用水(10 mL)处理。将该混合物用二氯甲烷和水稀释，过滤除去米色固体。用二氯甲烷提取滤液两次，并将合并的有机馏分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-20%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供1-氨基-4-(4-氯苄基)-2-萘酸甲酯，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：326.1[M+H]+。
将上述化合物(1.10 g，3.37 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.35 mL，10.1 mmol)溶液在100℃下加热3小时。将该反应冷却至室温，真空浓缩，干燥，提供4-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-1-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-萘酸甲酯，质量离子(ES+)：381.9[M+H]+。
向上述化合物(0.025 g，0.065 mmol)的1 mL甲苯溶液中加入(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-噻喃-3-醇盐酸盐(0.013 g，0.079 mmol)和三乙胺(0.011 mL，0.082 mmol)。5分钟之后，加入乙酸(0.038 mL，0.66 mmol)，并将该反应加热至105℃，保持4小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-4%甲醇/二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：438.1039[M+H]+[C23H21ClN3O2S的计算值：[M+H]+= 438.1038]:  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.98-8.94(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.67-7.60(m, 2H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.71(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.61(br s, 1H), 4.37(s, 2H), 4.17(br s, 1H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.84-2.68(m, 2H), 2.61-2.34(m, 1H), 2.02-1.98(m, 3H)。
实施例34
3-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-[(6'-甲基-2,3-联吡啶-5-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 931692DEST_PATH_IMAGE084
Figure 196451DEST_PATH_IMAGE085
(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇的合成
Figure 480802DEST_PATH_IMAGE086
将4,4-二甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(172 g，1.07 mol，参见实施例1)的310 mL甲苯溶液在甲苯中搅拌30分钟，然后用水(270 mL)提取三次。向该水溶液中加入磷酸二氢钾(14.1 g，0.104 mol)、甲酸钠(55.1 g，0.810 mol)和L-丙氨酸(72.2 g，0.810 mol)。用5N NaOH将pH值调节至7.8，加入NAD(0.810 g)、PLP(0.810 g)、LDH(0.162 g)、FDH(1.62 g)和Codexis TA P1G5(4.05 g)。将该混合物加热至45℃，保持12小时，然后冷却至室温。加入碳酸钾(324 g，2.34 mol)，30分钟之后，将该混合物用乙腈(810 mL)稀释。30分钟之后，通过solka-floc的垫过滤该反应。分配滤液，并将水层用额外的乙腈(810 mL)提取。将合并的有机馏分真空浓缩，提供粗品(3S)-4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺。
将上述残余物再溶解在700 mL THF和254 mL水中，并冷却至0℃。加入氢氧化钠(5N，96 mL，0.48 mol)，并将该反应再冷却至-5℃。通过注射泵用30分钟加入氯甲酸苄基酯(68.0 mL，0.476 mol)，然后将该混合物加热至室温。加入HCl(6N，250 mL，1.50 mol)，达到pH=0.40，并用顶部搅拌器搅拌该混合物。2小时之后，加入3M碳酸钾，达到pH=7.4，并用THF(700 mL)稀释该反应。过滤除去白色固体，并用额外的THF(100 mL)洗涤。将合并的有机馏分真空浓缩，提供粗品[(3S)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄基酯。
向磷酸二氢钾(62.7 g，0.461 mol)的3.6 L水溶液中加入磷酸，至pH=7.0。向此溶液中加入葡萄糖(112 g，0.622 mol)、NADP(3.6 g)、GDH-103(1.8 g)、KRED 119(3.6 g)和粗品[(3S)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄基酯(103.4 g，0.4148 mol)。17小时之后，用5N NaOH将该反应调节至pH=6.5。过滤收集白色固体，并用水(200 mL)洗涤两次。将固体悬浮在600 mL甲苯中，在105℃下，用顶部搅拌器搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤收集白色固体，用甲苯(200 mL)洗涤，提供[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄基酯。
向上述化合物(90.5 g，0.360 mol)的1.8 L甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳(9 g)。在25℃下，对该混合物加40 psi的氢气15小时，然后通过solka-floc过滤。将滤饼用甲醇(200 mL)洗涤三次，并将合并的滤液真空浓缩，提供粗品(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇，其质子核磁共振谱与理论一致。
利用实施例1中合成1-氨基-4-溴-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-萘甲酰胺所描述的方法，用(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇替代(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-铵氯化物，制备6-溴-3-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
(6'-甲基-2,3'-联吡啶-5-基)甲醇的合成
在氮气氛围中，向(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇(0.614 g，3.27 mmol)的10 mL THF溶液中加入碳酸铯(3.27 mL，2N水溶液，6.53 mmol)、2-甲基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.477 g，2.18 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的1:1复合物(0.178 g，0.218 mmol)。将该反应在85℃下加热1小时，冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将有机溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。真空浓缩水溶液馏分，与20%甲醇/二氯甲烷一起研磨三次，过滤收集。通过硅胶色谱纯化合并的固体，用100%乙酸乙酯洗脱，提供(6'-甲基-2,3'-联吡啶-5-基)甲醇，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：201.1[M+H]+。
利用实施例15中合成6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用6-溴-3-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮替代1-氨基-4-溴-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-萘甲酰胺，用(6'-甲基-2,3'-联吡啶-5-基)甲醇替代2-氯吡啶-4-甲醇，制备标题化合物。得到的褐色固体的质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：479.2073[M+H]+[C29H27N4O3的计算值：[M+H]+= 479.2078]:  1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.09(d, J=2.2 Hz, 1H), 9.01-8.99(m, 1H), 8.70-8.67(m, 2H), 8.38-8.24(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91-7.70(m, 3H), 7.36(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.29(br s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.50(br s, 1H), 4.34(br s, 1H), 3.93-3.89(m, 2H), 3.76-3.71(m, 1H), 3.50(t, J=11.4 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.05-1.99(m, 1H), 1.68-1.63(m, 1H)。
实施例35
rac-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 94897DEST_PATH_IMAGE088
向N-boc(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(3.63 g，21.0 mmol)的40 mL二氯甲烷溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(2.75 g，15.0 mmol)。将该反应在室温下搅拌4小时，然后用饱和碳酸钾水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥该溶液，过滤，真空浓缩，提供粗品7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯，其质子核磁共振谱与理论一致。
将1-氨基-4-溴-2-萘酸甲酯氢溴酸盐(参见实施例1，3.20 g，8.86 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.56 mL，26.6 mmol)溶液在100℃下加热2小时。加入额外的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.19 mL，8.9 mmol)，并将该溶液在100℃下额外加热3小时。将该反应冷却至室温，浓缩，干燥，提供粗品4-溴-1-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-萘酸甲酯，质量离子(ES+)：337.1(81Br)[M+H]+。
将上述化合物(2.20 g，6.56 mmol)和乙酸铵(0.607 g，7.88 mmol)的10 mL乙酸溶液在140℃下加热3小时。将该反应冷却至室温，用50 mL水稀释，过滤，用水和Et2O洗涤，高真空干燥，提供6-溴苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，质量离子(ES+)：276.9(81Br)[M+H]+。
向上述化合物(0.400 g，1.45 mmol)的3 mL DMF溶液中加入7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(0.579 g，2.91 mmol)和碳酸钾(0.402 g，2.91 mmol)。将该反应在100℃下搅拌15小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。过滤除去米色固体，并将有机馏分用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，提供rac-(3R,4R)-4-(6-溴-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：475.8(81Br)M+H+，和rac-(3R,4R)-3-(6-溴-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：475.8(81Br)M+H+。
在氮气氛围中，向包含rac-(3R,4R)-4-(6-溴-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.163 g，0.344 mmol)的干燥25 mL圆底烧瓶中加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌(0.5 M，在THF中，2.06 mL，1.03 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10 mol%)。将该反应在90℃加热至回流，保持20小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释。将己烷加入到该溶液中，并过滤收集得到的米色沉淀，用二氯甲烷和己烷洗涤，高真空干燥，提供粗品rac-(3R,4R)-4-[6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯，质量离子(ES+)：520.9 M+H+。
向上述化合物(0.180 g，0.345 mmol)的5 mL二氯甲烷溶液中加入4N HCl/二噁烷(0.43 mL，1.7 mmol)。4小时之后，加入额外的4N HCl/二噁烷(0.081 mL，0.34 mmol)和5 mL MeOH。16小时之后，真空浓缩该反应，并将乙酸乙酯加入到所得到的棕色油中。过滤收集浅黄色固体，通过反相HPLC纯化，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：420.9 M+H+∶ 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.08-9.06(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.14-3.12(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.78-7.67(m, 3H), 7.38(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.80-4.68(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.46-4.39(m, 1H), 3.62-3.52(m, 2H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.01-2.79(m, 2H), 2.28-2.22(m, 1H)。
实施例36
rac-3-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-羟基哌啶-4-基]-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 276479DEST_PATH_IMAGE089
Figure 731731DEST_PATH_IMAGE090
在0℃，向rac-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮(实施例35，0.050 g，0.11 mmol)的2 mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.023 mL，0.16 mmol)和乙酸酐(0.013 mL，0.14 mmol)。将该反应在0℃下搅拌5小时，用水淬灭，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化所得到的残余物，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：462.9 M+H+∶ 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.01-9.00(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.96(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.41(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.22-7.20(m, 1H), 5.07-5.01(m, 1H), 4.92-4.67(m, 2H), 4.44(s, 2H), 4.23-3.98(m, 3H), 3.34-3.24(m, 1H), 3.20-3.11(m, 1H), 2.22(s, 3H)。
实施例37
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-哌啶-4-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 569237DEST_PATH_IMAGE091
Figure 135348DEST_PATH_IMAGE092
利用实施例1中6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的方法，用4-氨基-哌啶-1-甲酸苄基酯替代(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-铵氯化物，制备4-[6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]哌啶-1-甲酸苄基酯。
将4-[6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]哌啶-1-甲酸苄基酯(0.130 g，0.241 mmol)的3 mL HBr/乙酸溶液(48.0% wt，264 mmol)在室温下搅拌3小时。将该混合物真空浓缩，与甲苯一起共沸三次。通过制备反相HPLC纯化残余物，提供标题化合物，其质子核磁共振谱与理论一致，质量离子(ES+)：404.9 M+H+∶ 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ 9.07(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.80-7.66(m, 3H), 7.37(d, J=8.3 Hz, 1), 3.64(s, 2H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.31-3.23(m, 2H), 2.62-2.52(m, 2H), 2.26(d, J=12.5 Hz, 2H)。
按照上述通用方法(包括在“合成方法”栏中提到的具体实施例)，制备下面表1中的化合物。在该合成中使用的任何其它试剂可以商购，或可以使用本领域众所周知的常规反应、由商购的试剂来制备。
表1
实施例 结构 MW 合成方法
38
Figure 171437DEST_PATH_IMAGE093
 472.54 实施例2
39
Figure 735273DEST_PATH_IMAGE094
 482.52 实施例4
40
Figure 122392DEST_PATH_IMAGE095
 478.56 实施例4
41
Figure 226615DEST_PATH_IMAGE096
 464.53 实施例4
42
Figure 320473DEST_PATH_IMAGE097
 420.90 实施例1
43 404.45 实施例1
44
Figure 726363DEST_PATH_IMAGE099
 427.51 实施例4
45
Figure 336074DEST_PATH_IMAGE100
 413.48 实施例4
46 429.52 实施例9
47
Figure 314711DEST_PATH_IMAGE102
 416.48 实施例1
48
Figure 410843DEST_PATH_IMAGE103
 452.52 实施例5
49
Figure 794551DEST_PATH_IMAGE104
 494.56 实施例4
50 419.51 实施例2
51
Figure 64175DEST_PATH_IMAGE106
 458.64 实施例15
52 465.35 实施例1
53
Figure 835002DEST_PATH_IMAGE108
 467.53 实施例4
54 464.53 实施例4
55
Figure 67718DEST_PATH_IMAGE110
 484.60 实施例12
56
Figure 138442DEST_PATH_IMAGE111
 470.58 实施例12
57
Figure 191849DEST_PATH_IMAGE112
 433.53 实施例15
58
Figure 470776DEST_PATH_IMAGE113
 532.53 实施例4
59
Figure 951436DEST_PATH_IMAGE114
 465.51 实施例4
60
Figure 243877DEST_PATH_IMAGE115
 401.47 实施例3
61
Figure 38658DEST_PATH_IMAGE116
 495.54 实施例4
62 386.45 实施例1
63 449.53 实施例2
64
Figure 429822DEST_PATH_IMAGE119
 486.62 实施例12
65
Figure 762715DEST_PATH_IMAGE120
 473.58 实施例12
66
Figure 311508DEST_PATH_IMAGE121
 517.63 实施例12
67
Figure 399549DEST_PATH_IMAGE122
 443.55 实施例12
68 401.47 实施例15
69
Figure 537587DEST_PATH_IMAGE124
 528.66 实施例12
70
Figure 206465DEST_PATH_IMAGE125
 417.47 实施例14
71
Figure 901627DEST_PATH_IMAGE126
 512.61 实施例12
72 445.48 实施例15
73
Figure 392968DEST_PATH_IMAGE128
 477.52 实施例12
74
Figure 854036DEST_PATH_IMAGE129
 455.56 实施例12
75
Figure 18301DEST_PATH_IMAGE130
 455.44 实施例15
76
Figure 259927DEST_PATH_IMAGE131
 507.60 实施例4
77 427.51 实施例4
78
Figure 116204DEST_PATH_IMAGE133
 413.48 实施例4
79
Figure 716950DEST_PATH_IMAGE134
 478.56 实施例4
80
Figure 117976DEST_PATH_IMAGE135
 478.56 实施例4
81
Figure 462369DEST_PATH_IMAGE136
 415.50 实施例9
82
Figure 960347DEST_PATH_IMAGE137
 500.56 实施例19
83
Figure 905562DEST_PATH_IMAGE138
 429.52 实施例9
84
Figure 121780DEST_PATH_IMAGE139
 472.55 实施例19
85
Figure 4285DEST_PATH_IMAGE140
 565.68 实施例4
86 489.53 实施例4
87
Figure 971421DEST_PATH_IMAGE142
 465.35 实施例15
88
Figure 409356DEST_PATH_IMAGE143
 443.53 实施例15
89 478.56 实施例4
90
Figure 240226DEST_PATH_IMAGE145
 508.58 实施例4
91
Figure 353675DEST_PATH_IMAGE146
 471.56 实施例12
92
Figure 216589DEST_PATH_IMAGE147
 463.54 实施例4
93
Figure 440897DEST_PATH_IMAGE148
 506.61 实施例4
94
Figure 767973DEST_PATH_IMAGE149
 510.62 实施例4
95
Figure 488542DEST_PATH_IMAGE150
 464.53 实施例13
96 482.52 实施例4
97 495.54 实施例4
98
Figure 782754DEST_PATH_IMAGE153
 478.56 实施例4
99
Figure 238006DEST_PATH_IMAGE154
 447.56 实施例2
100
Figure 75512DEST_PATH_IMAGE155
 461.59 实施例2
101
Figure 641623DEST_PATH_IMAGE156
 437.45 实施例23
102
Figure 677712DEST_PATH_IMAGE157
 427.91 实施例15
103 482.52 实施例4
104
Figure 363088DEST_PATH_IMAGE159
 431.5 实施例26
105
Figure 732890DEST_PATH_IMAGE160
 447.56 实施例2
106
Figure 339931DEST_PATH_IMAGE161
 496.55 实施例4
107
Figure 136986DEST_PATH_IMAGE162
 405.43 实施例15
108 509.63 实施例27
109
Figure 653735DEST_PATH_IMAGE164
 482.52 实施例4
110
Figure 602100DEST_PATH_IMAGE165
 482.52 实施例4
111
Figure 570056DEST_PATH_IMAGE166
 485.47 实施例27
112
Figure 666188DEST_PATH_IMAGE167
 489.54 实施例4
113
Figure 315475DEST_PATH_IMAGE168
 467.53 实施例4
114
Figure 446242DEST_PATH_IMAGE169
 498.61 实施例4
115
Figure 585099DEST_PATH_IMAGE170
 437.50 实施例15
116
Figure 840631DEST_PATH_IMAGE171
 455.44 实施例26
117
Figure 355926DEST_PATH_IMAGE172
 423.49 实施例27
118
Figure 341200DEST_PATH_IMAGE173
 496.55 实施例4
119
Figure 87176DEST_PATH_IMAGE174
 451.91 实施例27
120
Figure 892321DEST_PATH_IMAGE175
 435.91 实施例26
121
Figure 945728DEST_PATH_IMAGE176
 496.55 实施例4
122
Figure 723191DEST_PATH_IMAGE177
 451.48 实施例23
123
Figure 203851DEST_PATH_IMAGE178
 470.55 实施例4
124
Figure 761871DEST_PATH_IMAGE179
 435.91 实施例26
125
Figure 291073DEST_PATH_IMAGE180
 439.88 实施例26
126
Figure 250939DEST_PATH_IMAGE181
 435.91 实施例26
127
Figure 902500DEST_PATH_IMAGE182
 466.34 实施例15
128
Figure 619920DEST_PATH_IMAGE183
 466.34 实施例15
129
Figure 15129DEST_PATH_IMAGE184
 417.53 实施例3
130 467.53 实施例4
131
Figure 91112DEST_PATH_IMAGE186
 467.53 实施例4
132 456.33 实施例15
133
Figure 557045DEST_PATH_IMAGE188
 456.33 实施例26
134 512.43 实施例26
135
Figure 156971DEST_PATH_IMAGE190
 440.51 实施例26
136
Figure 911300DEST_PATH_IMAGE191
 435.46 实施例28
137
Figure 851575DEST_PATH_IMAGE192
 421.89 实施例15
138
Figure 374960DEST_PATH_IMAGE193
 504.57 实施例32
139
Figure 539225DEST_PATH_IMAGE194
 401.47 实施例3
140
Figure 718534DEST_PATH_IMAGE195
 433.53 实施例2
141
Figure 259236DEST_PATH_IMAGE196
 418.9 实施例36
142
Figure 637128DEST_PATH_IMAGE197
 446.9 实施例36
143
Figure 674092DEST_PATH_IMAGE198
 538.9 实施例1
144
Figure 137434DEST_PATH_IMAGE199
 434.9 实施例36
145
Figure 481828DEST_PATH_IMAGE200
 498.9 实施例36
146
Figure 651909DEST_PATH_IMAGE201
 420.9 实施例35
147 462.9 实施例36
148
Figure 374195DEST_PATH_IMAGE203
 498.8 实施例36
149
Figure 194383DEST_PATH_IMAGE204
 387.9 实施例6
150 417.9 实施例2
151
Figure 489415DEST_PATH_IMAGE206
 433.9 实施例2
152
Figure 865033DEST_PATH_IMAGE207
 401.9 实施例3
153
Figure 551229DEST_PATH_IMAGE208
 453.9 实施例5
154
Figure 758220DEST_PATH_IMAGE209
 478.9 实施例34
155
Figure 310817DEST_PATH_IMAGE210
 421.9 实施例15
156
Figure 236048DEST_PATH_IMAGE211
 417.8 实施例5
157
Figure 460356DEST_PATH_IMAGE212
 433.8 实施例2
158
Figure 725115DEST_PATH_IMAGE213
 401.9 实施例3
159 427.9 实施例4
160
Figure 156413DEST_PATH_IMAGE215
 430.0 实施例9
161
Figure 122095DEST_PATH_IMAGE216
 467.9 实施例4
162
Figure 303678DEST_PATH_IMAGE217
 464.9 实施例4
163
Figure 758930DEST_PATH_IMAGE218
 431.5 实施例26
164
Figure 330857DEST_PATH_IMAGE219
 444.5 实施例26
165
Figure 896967DEST_PATH_IMAGE220
 456.3 实施例26
166
Figure 198636DEST_PATH_IMAGE221
 426.5 实施例26
167
Figure 261007DEST_PATH_IMAGE222
 426.5 实施例26
168
Figure 382547DEST_PATH_IMAGE223
 426.5 实施例26
169
Figure 752349DEST_PATH_IMAGE224
 453.5 实施例26
170
Figure 846207DEST_PATH_IMAGE225
 478.6 实施例26
171 498.5 实施例26
172
Figure 252097DEST_PATH_IMAGE227
 475.0 实施例26
173
Figure 97693DEST_PATH_IMAGE228
 473.6 实施例26
174
Figure 108375DEST_PATH_IMAGE229
 442.5 实施例26
生物应用性
可以利用本领域已知的方法，包括如下所述的试验，证明本发明化合物作为M1受体正向别构调节剂的应用性。该试验通过用FLIPR384荧光成像读板仪系统来测定胞内钙，用来选择具备乙酰胆碱毒蕈碱M1受体或其它毒蕈碱性受体(用CHOnfat细胞表达)调节剂活性的化合物。该试验研究了一个或几个浓度的试验化合物对基础(basal)或乙酰胆碱刺激的Ca2+水平的影响(使用FLIPR)。
制备化合物，并经受4分钟的预培养时间。而后，将单一EC20浓度的乙酰胆碱加入到每个孔中(最终3 nM)。测定每个样品的胞内Ca2+水平，并且与乙酰胆碱对照物相比较，以便测定任何调节活性。
细胞∶在试验之前24小时，在384孔平皿中，以18,000个细胞/孔(100μL)的密度涂覆CHOnfat/hM1、hM2、hM3或hM4细胞。CHOnfat/hM1和CHOnfat/hM3生长培养基∶加入90% DMEM(Hi葡萄糖)、10% HI FBS、2 mM L-谷氨酰胺、0.1 mM NEAA、Pen-Strep和1mg/ml遗传霉素。对于M2Gqi5CHOnfat和M4Gqi5CHOnfat细胞，加入额外的600 μg/ml潮霉素。
设备∶使用384孔平皿，120μL加入平皿；96孔Whatman 2ml Uniplate培养箱，37℃，5% CO2；Skatron EMBLA-384洗碟器；Multimek吸液系统；Genesis Freedom 200系统；Mosquito系统；Temo Nanolitre吸液系统；和FLIPR384荧光成像读板仪系统。
缓冲液∶试验缓冲液∶Hanks平衡盐溶液，含有20 mM Hepes、2.5 mM本尼米德(Sigma P-8761)(首先溶于1N NaOH中)、1%牛血清白蛋白(Sigma A-9647)。染料荷载缓冲液∶试验缓冲液加上1%胎牛血清和Fluo-4AM/Pluronic酸混合物。2 mM Fluo-4AM酯原料(在DMSO中)(Molecular Probes F-14202)，浓度2μM(在缓冲液中)，试验中的最终浓度为1μM。20% Pluronic酸溶液原料，在缓冲液中的浓度为0.04%，在试验中的浓度为0.02%。
将65μL 2 mM Fluo-4AM与130μL 20% Pluronic酸混合。将得到的溶液和650μL FBS加入到试验缓冲液中，总体积为65 mL。阳性对照∶4-Br-A23187∶10 mM，在DMSO中；最终浓度10μM。乙酰胆碱∶10 mM，在水中，工作原料：20μM和30μM(在试验缓冲液中)，最终浓度为10μM。其用于检测CHOK1/hM1细胞的最大刺激作用。在该试验的预培养部分中，加入20μM(2x)乙酰胆碱，并在第二个部分中加入30μM(3x)原料。(EC20)乙酰胆碱∶10 mM，在水中，工作原料：9 nM(3x)，试验中的最终浓度是3 nM。其在用试验化合物预培养之后使用。向含有试验化合物的每个孔中加入EC20乙酰胆碱，确定任何调节剂活性。24个孔中包含作为对照物的单独的3nM乙酰胆碱。
测定待测化合物（Putative Compounds）的活性∶
筛选平皿∶在96孔平皿(2-11栏)(100% DMSO)中滴定化合物，起始于15 mM的浓度(150x原料浓度)，使用Genesis Freedom200系统系列稀释3倍。使用Mosquito Nanolitre吸液系统，通过向每个孔中转移1μl连续稀释的化合物，将四个96孔平皿合并成一个384孔平皿，并加入1 mM乙酰胆碱(100x原料浓度)作为对照物。使用Temo，刚好在试验之前，将49μl试验缓冲液加入到384孔平皿的每个孔中。
在96孔Whatman 2ml Uniplate中，将9 nM乙酰胆碱(3x)吸到与筛选化合物对应的孔中和对照孔中。将30μM乙酰胆碱对照物(3x)加入到对照孔中，并将3x激动剂平皿转移到384孔平皿中。
用100μL缓冲液洗涤细胞三次，每个孔中剩下30μL缓冲液。使用Multimek，将30μL染料荷载缓冲液加入到每个孔中，并在37℃、5% CO2条件下培养至多一个小时。
60分钟之后，用100μL缓冲液洗涤细胞三次，每个孔中剩下30μL缓冲液。在FLIPR中，将细胞平皿、筛选平皿和激动剂加入平皿放置在平台上，并将门关闭。进行信号试验，以便检测本底荧光和基础荧光信号。如有必要，调节激光强度。
用试验化合物预培养4分钟，以便通过与1 mM乙酰胆碱对照物相比较，来测定对于M1受体的任何激动剂活性。预培养之后，加入乙酰胆碱相当于EC20值(最终3 nM)，以测定任何调节剂活性。
毒蕈碱FLIPR试验的进一步说明可以在国际专利申请WO2004/073639中得到。
尤其是，在上述试验中，下列实施例的化合物具有活性，通常具有10μM(10,000 nM)或更小的IP(拐点)。由FLIPR值计算拐点，并且是活性的量度标准。这种结果表现出了用作M1别构调节剂的化合物的固有活性。
对于本发明的代表性的示范性化合物进行的上述试验的IP值(如本文中所描述)提供于下面表1中∶
实施例 IP值(nM)
1 13
2 14
3 15
4 2.5
5 15
6 23
7 16.8
8 31
9 16
10 30
11 76
12 21
13 5.8
14 59
15 12
16 53
17 90
18 124
19 318
20 45
21 28
22 23
23 14
24 58
25 15
26 34
27 27
28 27
29 39
30 77
31 275
32 32
33 10
实施例 IP值(nM)
34 7.1
35 54
36 120
37 4800
本文使用下列缩写∶
Me∶甲基
Et∶乙基
Bu∶丁基
t-Bu∶叔丁基
Ar∶芳基
Ph∶苯基
Bn∶苄基
Ac∶乙酰基
RB∶圆底
DMF∶二甲基甲酰胺
DMSO∶二甲亚砜
DMEM∶Dulbecco改进的Eagle培养基(高葡萄糖)
FBS∶胎牛血清
dppa∶磷酸叠氮二苯酯
dppf∶(二苯基膦基)二茂铁
THF：四氢呋喃
mCPBA∶间氯过苯甲酸
TEA∶三乙胺
THF：四氢呋喃
BOP∶苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)
Figure 76331DEST_PATH_IMAGE230
六氟磷酸盐
SEM∶β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基
DMFDMA∶N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛
TBAF∶四正丁基氟化铵
NBS∶ N-溴代琥珀酰亚胺
TFAA∶三氟乙酸酐
TBSO∶叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基
DDQ∶2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌
NAD∶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
TBAI∶碘化四丁铵
KRED∶酮还原酶
NADP∶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
LDH∶乳酸脱氢酶
FDH∶甲酸脱氢酶
PLP∶磷酸吡哆醛
rt∶室温
aq∶含水的
HPLC∶高效液相色谱
MS∶质谱
CDX TA P1G5：Codex转氨酶专门小组（panel）酶P1G5(从Codex(Redwood City，California，USA)商购的专门小组（panel）产品)。
尽管参考某些具体实施方案描述并举例说明了本发明，但本领域技术人员可以理解，在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以对方法和方案进行各种修改、变化、修饰、替代、删除或添加。因此，这意味着本发明由后面的权利要求的范围来限定，并且这样的权利要求应被在合理的范围尽量宽地解释。

Claims (30)

1.式(I)的化合物∶
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或其可药用盐，其中
X-Y选自
（1）-O-CRARB-，
（2）-CRARB-O-，
（3）-CRARB-SRC-，
（4）-CRARB-NRC-，和
（5）-NRC-CRARB-；
其中RA和RB各自独立地选自：
(a)氢，和
(b)-C1-6烷基，和
RC选自：
(a)氢，
(b)-C(=O)-C1-6烷基，
(c)-C1-6烷基，
(d)-C(=O)-CH2-C6H5，
(e)-S(=O)2-C1-6烷基；
R1选自∶
(1)氢，和
(2)羟基，
条件是，当X-Y是-O-CRARB-、-CRARB-O-或-CRARB-SRC-时，则R1是在下面所示异构位置的羟基∶
Figure 868298DEST_PATH_IMAGE002
;
R2选自：
(1)-C6-10芳基，或
(2)-杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，该环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
其中芳基或杂芳基R2基团任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-NR3R4，
(d)-C1-6烷基，
(e)-O-C1-6烷基，
(f)-C2-8烯基，
(g)-C(=O)-(O)m-R5，
(h)-C(=O)-NR5，
(i)-S(=O)2-R5，
(j)-SR5，
(k)-CN；
(l)-C6-10芳基，
(m)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，该环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(n)Si(R6)3，
(o)=S，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（a）卤素，
（b）羟基，
（c）-C1-6烷基，
（d）-S-R6，
（e）-NR8R9，
（f）-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代；
R3和R4，或R8和R9，独立地选自：
(1)氢，或
(2)-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d)-NR10R11，
(e)-C(=O)-(O)n-C1-6烷基，
或R3和R4，或R8和R9，与它们相连接的氮连接在一起，形成4-6元碳环，其中一或两个环碳原子任选被氮、氧或硫替代，并且该环任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d) -O-C1-6烷基，
(e)-C(=O)-(O)n-C1-6烷基；
R5选自
(1)氢，
(2)-C1-6烷基，
(3)-C3-8环烷基，
(4)-C2-8烯基，或
(5)-C6-10芳基，
其中烷基、环烷基、烯基或芳基任选被一个或多个下列基团取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-C1-6烷基，
(d) -O-C1-6烷基，
(e)-C3-8环烷基，或
(f)-C6-10芳基；
R6选自
(1)氢，或
(2)-C1-6烷基；
R10和R11独立地选自：
(1)氢，或
(2)-C1-6烷基，
其中烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d) -C(=O)-(O)n-C1-6烷基，
或R10和R11与它们相连接的氮连接在一起，形成4-6元碳环，其中一或两个环碳原子任选被氮、氧或硫替代，并且该环任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) C1-6烷基，
(d) -O-C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)n-C1-6烷基；
m是0或1；
n是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1是羟基。
3.权利要求2的化合物，其中R1羟基在下面所示的异构位置∶
Figure 660804DEST_PATH_IMAGE002
。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X-Y是-O-CRARB-或-CRARB-O-，其中RA和RB各自是氢。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是-C6-10芳基。
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有五个环原子，该环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S。
7.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有6个环原子，该环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O。
8.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有九个或十个环原子，该环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S。
9.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(II)的化合物∶
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE003
(II)
或其可药用盐，其中X、Y和R2如权利要求1所定义。
10.权利要求9的化合物，其中X-Y是-O-CRARB-或-CRARB-O-，其中RA和RB各自是氢。
11.权利要求9或10的化合物，其中R2是-C6-10芳基。
12.权利要求9或10的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有五个环原子，该环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S。
13.权利要求9或10的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有6个环原子，该环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O。
14.权利要求9或10的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有九个或十个环原子，该环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S。
15.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(III)的化合物∶
Figure 315908DEST_PATH_IMAGE004
(III)
或其可药用盐，其中X、Y和R2如上所述，且R7选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-NR3R4，
(4)-C1-6烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-C2-8烯基，
(7)-C(=O)-(O)m-R5，
(9)-C(=O)-NR5，
(10)-S(=O)2-R5，
(11)-SR5，
(12)-CN；
(13)-C6-10芳基，
(14)杂芳基，其是芳香环基团，具有5至12个环原子，该环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个环原子是O、N、N→O或S，
(15)Si(R6)3，
(16)=S, 或
(17)氢，
其中烷基、烯基、芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
（a）卤素，
（b）-C1-6烷基，
（c）-S-R6，
（d）-NR8R9，
（e）-O-C1-6烷基，
其中烷基部分任选被一个或多个卤素取代。
16.权利要求15的化合物，其中R7选自：
(1)卤素，
(2)羟基，
(3)-NR3R4，
(4)-C1-6烷基，
(5)-O-C1-6烷基，
(6)-S(=O)2-R5，或
(7)-SR5。
17.权利要求15或16的化合物，其中X-Y选自：
(1)-O-CRARB-，或
(2)-CRARB-O-。
18.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是式(IV)的化合物∶
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE005
(IV)
其中R2如权利要求1所定义。
19.权利要求9或10的化合物，其中R2是-C6-10芳基。
20.权利要求18或19的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有五个环原子，该环原子选自C、N、N→O和S，其中一或两个环原子是N、N→O或S。
21.权利要求18或19的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有6个环原子，该环原子选自C、N和N→O，其中一或两个环原子是N或N→O。
22.权利要求18或19的化合物，其中R2是杂芳基，该杂芳基具有九个或十个环原子，该环原子选自C、O、N、N→O和S，其中一个、两个或三个环原子是N、N→O、O或S。
23.权利要求1的化合物，其选自：
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[(6-甲硫基)吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(吡啶-3-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；
6-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-(4-吗啉-4-基苄基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲酸；
5-({3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-{[6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(羟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(2-氯-1-氧化吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-6-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-{[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-噻喃-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-6-[(6'-甲基-2,3-联吡啶-5-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-[(3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[(3R,4R)-1-乙酰基-3-羟基哌啶-4-基]-6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-3-哌啶-4-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
或其可药用盐。
24.权利要求1的化合物，其选自：
Figure 586483DEST_PATH_IMAGE006
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE007
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE009
Figure 98684DEST_PATH_IMAGE010
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE011
Figure 241084DEST_PATH_IMAGE012
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE013
Figure 315350DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE015
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure 852959DEST_PATH_IMAGE018
Figure 482654DEST_PATH_IMAGE020
Figure 95032DEST_PATH_IMAGE022
Figure 618418DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure 923628DEST_PATH_IMAGE026
Figure 2010800386007100001DEST_PATH_IMAGE027
Figure 40620DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure 191110DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE031
Figure 834581DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE033
Figure 45113DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
Figure 649401DEST_PATH_IMAGE036
Figure DEST_PATH_IMAGE037
Figure 580144DEST_PATH_IMAGE038
Figure DEST_PATH_IMAGE039
Figure 78122DEST_PATH_IMAGE040
Figure DEST_PATH_IMAGE041
Figure 725135DEST_PATH_IMAGE042
Figure 551139DEST_PATH_IMAGE044
Figure DEST_PATH_IMAGE045
Figure 309011DEST_PATH_IMAGE046
Figure DEST_PATH_IMAGE047
Figure 536861DEST_PATH_IMAGE048
Figure DEST_PATH_IMAGE049
Figure 479409DEST_PATH_IMAGE050
Figure DEST_PATH_IMAGE051
Figure 792710DEST_PATH_IMAGE052
Figure DEST_PATH_IMAGE053
Figure 88693DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE055
Figure 436629DEST_PATH_IMAGE056
Figure DEST_PATH_IMAGE057
Figure DEST_PATH_IMAGE059
Figure DEST_PATH_IMAGE061
Figure 450350DEST_PATH_IMAGE062
Figure DEST_PATH_IMAGE063
Figure 387213DEST_PATH_IMAGE064
Figure DEST_PATH_IMAGE065
Figure 546930DEST_PATH_IMAGE066
Figure DEST_PATH_IMAGE067
Figure 834823DEST_PATH_IMAGE068
Figure DEST_PATH_IMAGE069
Figure DEST_PATH_IMAGE071
Figure 919771DEST_PATH_IMAGE072
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或其可药用盐。
25.权利要求1至24的任一项的化合物，其选自∶和其可药用盐。
26.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至24的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
27.治疗毒蕈碱M1受体所介导的疾病或病症的药物组合物，其中该疾病或病症选自：阿尔茨海默氏病，精神分裂症，疼痛或睡眠障碍，该药物组合物包含：治疗有效量的权利要求1至24的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
28.权利要求27的药物组合物用于治疗毒蕈碱M1受体所介导的疾病或病症的用途，其中该疾病或病症选自：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
29.权利要求1至24的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体用于制备药物的用途，该药物用于治疗毒蕈碱M1受体所介导的疾病或病症，其中该疾病或病症选自：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。
30.在需要的患者中治疗毒蕈碱M1受体所介导的疾病或病症的方法，其中该疾病或病症选自：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，该方法包括：给予该患者治疗有效量的权利要求1至24的任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
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