BR112012003464B1 - Compostos de piranil aril metil benzoquinaozlinona, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
compostos de piranil aril metil benzoquinaozlinona, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica a presente invenção se refere a compostos de piranil aril metil benzoquinaozlinona de fórmula (i) que são moduladores alostéricos positivos do receptor m1 e que são úteis no tratamento de doenças em que o receptor m1 está envolvido, como mal de alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbios do sono. a invenção se refere também a composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e ao uso dos compostos e composições no tratamento de doenças mediadas pelo receptor m1.
Description
[0001] A invenção se refere a uma classe de compostos de piranil aril metil benzoquinazolinona, seus sais, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seu uso na terapia do corpo humano. Em particular, a invenção se refere a uma classe de compostos de piranil aril metil benzoquinazolinona que são moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico Ml, e, consequentemente, são útil no tratamento de mal de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo receptor muscarínico Ml.
[0002] O mal de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa comum que afeta os idosos, resultando em prejuízo progressivo da memória, perda da linguagem e habilidades visoespaciais, e déficits do comportamento. Características da doença incluem a degeneração de neurônios colinérgicos no córtex cerebral, hipocampo, protencéfalo basal, e outras regiões do cérebro, emaranhados neurofibrilares, e acumulação do peptídio amilóide β (Aβ). Aβ é um aminoácido 39-43 produzido no cérebro por meio de processamento da proteína precursora do amilóide beta (APP) por meio da enzima de divagem de proteína beta-amilóide (“beta secretase” ou “BACE”) e gama-secretase. O processamento leva ao acúmulo de Aβ no cérebro.
[0003] A neurotransmissão colinérgica envolve a ligação de acetilcolina ao receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) ou ao receptor muscarínico de acetilcolina (mAChR). Teorizou-se que a hipofunção colinérgica contribui para os déficits cognitivos de pacientes que sofrem de mal de Alzheimer. Consequentemente, inibidores de acetil colinesterase, que inibesm a hidrólise da acetilcolina foram aprovados nos Estados Unidos para uso no tratamento das deficiências cognitivas de pacientes com mal de Alzheimer. Embora inibidores de acetil colinesterase tenham proporcionado algum incremento cognitivo em pacientes com mal de Alzheimer, a terapia não mostrou alterar a patologia subjacente da doença.
[0004] Um segundo alvo fármaco-terapêutico potencial para neutralizar a hipofunção colinérgica é a ativação de receptores muscarínicos. Receptores muscarínicos são prevalentes por todo o corpo. Identificou-se cinco receptores muscarínicos distintos (M1-M5) em mamíferos. No sistema nervoso central, receptores muscarínicos estão envolvidos em funções cognitivas, comportamentais, sensoriais, motoras e autonômicas. Verificou-se que o receptor muscarínico Ml, que é prevalente no córtex cerebral, hipocampo e estriado, desempenha um papel importante no processamento cognitivo, e acredita-se que desempenha um papel na patofisiologia do mal de Alzheimer. Ver Eglen et al, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414.
[0005] Adicionalmente, diferentemente de inibidores da acetil colinesterase, que são conhecidos por proporcionarem apenas tratamento sintomático, agonistas de Ml também têm o potencial de tratar ao mecanismo subjacente da doença do mal de Alzheimer. A hipótese colinérgica do mal de Alzheimer está ligada a ambos, proteína tau hiperfosforilada e β-amiloide. A formação de β-amiloide pode prejudicar o acoplamento do receptor muscarínico com proteínas G. Mostrou-se que a estimulação do receptor muscarínico Ml aumenta a formação do fragmento αAPPs neuroprotetor, impedindo com isso a formação do peptídio Aβ. Assim, agonistas de Ml podem alterar o processamento da APP e acentuar a secreção de αAPPs. Ver Fisher, Jpn J Pharmacol,2000, 84:101-112. No entanto, ligantes de Ml que foram desenvolvidos e estudados para o mal de Alzheimer produziram efeitos secundários comuns a outros ligantes de receptor muscarínico, como sudorese, náusea e diarréia. Ver Spalding et al, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302.
[0006] Os receptores muscarínicos são conhecidos por conterem um ou mais sítios alostéricos, que podem alterar a afinidade com que ligantes muscarínicos se ligam aos sítios ortostéricos ou de ligação primários. Ver, p. ex.,S. Lazareno et al, Mol Pharmacol,2002, 62:6, 1491-1505; S. Lazareno et al, Mol Pharmacol,2000, 58, 194-207. Ver também US61/199740, US61/329.690; 61/286.122; 61/253.629; 61/247.705; 61/238.457; 61/208.331; e 61/170.744.
[0007] Assim, acredita-se que os compostos da invenção, que são moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico Ml, são úteis no tratamento de mal de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo receptor muscarínico Ml.
[0008] A presente invenção se refere a compostos de piranil aril metil benzoquinazolinona de fórmula genérica (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, que é útil como um modulador alostérico positivo do receptor Ml.
[0009] A invenção se refere adicionalmente a métodos de tratar um paciente (de preferência um humano) para doenças ou distúrbios em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, por meio da administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção se refere também a composições farmacêuticas que incluem uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a um carreador farmaceuticamente aceitável, e ao uso dos compostos e composições farmacêuticas da invenção no tratamento de referidas doenças.
[00010] Em uma concretização, a invenção se refere a compostos de quinolinona-pirazolona de fórmula geral (I)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que X-Y é selecionado do grupo que consiste de (1) -O-CRARB-, (2) -CRARB-O-, (3) - CRARB-SRc-, (4) -CRARB-NRC-, e (5) -NRC-CRARB-; sendo que RA e RB são selecionados, cada um, independentemente do grupo que consiste de, (a) hidrogênio, e (b) -Ci-6 alquila, e Rcé selecionado do grupo que consiste de, (a) hidrogênio, (b) -C(=O)-C]_6 alquila, (c)-Ci-6 alquila, (d)-C(=O)-CH2-C6H5, (e) -S(=O)2- Ci-6 alquila; R1é selecionado do grupo que consiste de (1) hidrogênio, e (2) hidróxi, desde que quando X-Y é quando -O-CRARB-, -CRARB-O- ou - CRARB-SRc-, então R1 seja hidróxi na posição isomérica: 
R2 é selecionado do grupo que consiste de (1) -CÓ-IO arila, ou (2) -heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, os átomos do anel selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—»O ou S, sendo que o grupo arila ou heteroarila R2 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidróxi, (c) -NR3R4, (d) -Ci-6 alquila, (e) -O-Ci-6 alquila, (f) -C2-8 alquenila, (g) -C(=O)-(O)m-R5, (h) -C(=O)-NR5, (i) -S(=O)2-R5, (j) -SR5, (k) -CN; (l) -C6-io arila, (m) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, os átomos do anel selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, (n) Si(R6)3, (o) =S, sendo que a porção alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -Ci-6 alquila, (d) -S-R6, (e) -NR8R9, (f) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio; R3 e R4, ou R8 e R9, são selecionados independentemente do grupo que consiste de (l) hidrogênio, ou (m) -Ci-6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -O-C16 alquila, (d) -NR10Rπ, (e) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila, ou R3 e R4, ou R8 e R9, estão ligados conjuntamente com o nitrogênio a que estão ligados para formar um anel carbocíclico com 4-6 membros, sendo que um ou dois dos átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por um nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) Ci-6 alquila, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila; R 5é selecionado do grupo que consiste de (1) hidrogênio, (2) -Ci-6 alquila, (3) -C3-8 cicloalquila, (4) -C2-8 alquenila, ou (5) -C6-io arila, sendo que o alquila, cicloalquila, alquenila ou arila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -C1-6 alquila, (d) -O-C1-6 alquila, (e) -C3-8 cicloalquila, ou (f) -Có-io arila; R6 é selecionado do grupo que consiste de (1) hidrogênio, ou (2) -Ci-6 alquila; R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste de (1) hidrogênio, ou (2) -Ci-6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -O-Ci-6 alquila, (d) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila, ou R10 e R11 estão ligados conjuntamente com o nitrogênio a que estão ligados para formar um anel carbocíclico com 4-6 membros, sendo que um ou dois dos átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por um nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) Ci-6 alquila, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila; m é 0 ou 1; n é 0, 1 ou 2.
[00011] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), R1 é hidróxi. Em concretização particular, o grupo R1 hidróxi encontra-as na posição isomérica:
[00012] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), X-Y é -O-CRARB- ou -CRARB-O-, sendo que RA e RB são, cada um, hidrogênio.
[00013] Em outras concretizações dos compostos de fórmula (I), X-Y é - CRARB-SRc, CRARB-NRc-, ou -NRc-CRARB-, sendo que RA e RB são, cada um, hidrogênio, e Rc é selecionado do grupo que consiste de, (a) hidrogênio, (b) -C(=O)-Ci-6 alquila, (c)-Ci-6 alquila, (d)-C(=O)-CH2-C6H5, e (e) -S(=O)2- Ci-6 alquila,
[00014] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), R2 é -CÓ-IO arila (por exemplo, fenila), substituído como descrito acima.
[00015] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), R2 é heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, os átomos do anel selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—>0 ou S, substituído como descrito acima.
[00016] Um grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas apresentando cinco átomos do anel, os átomos do anel selecionados dentre C, N, N^O e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S (por exemplo, imidazolila, pirazolila, tiazolila).
[00017] Outro grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas apresentando seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—»O, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—>0 (por exemplo, piridila, N-óxido de enxofre, pirimidinila). Por exemplo, em determinadas concretizações R2 é piridila.
[00018] Outro grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas fundidos apresentando nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O e S, sendo que um, dois ou três dos átomos do anel são O, N, N^O ou S (por exemplo, quinolina, benzotiazol, dioxolopiridina, benzotiadiazol, imidazopiridina, pirrolpiridina e diidropirrolpiridina).
[00019] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), quando R2 é -CÓ-IO arila, o arila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -NR3R4, (c) -O-Ci-6 alquila, ou (d) -Ci-6 alquila, (e) -C2-8 alquenila, (f) -C6-io arila, (g) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, sendo que o grupo alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogênio, (ii) -C1-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-C1-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00020] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando cinco átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N^O e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -O-Ci-6 alquila, (c) -Ci-6 alquila, (d) -CÓ-IOarila, (e) heteroarila que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—»O ou S, sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais (i) halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00021] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—>0, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—>0, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidróxi, (c) -NR3R4, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -Ci-6 alquila, (f) -C2-8 alquenila, (g) -C(=0)-(0)m-R5, (h) -C(=O)-NR5, (i) -S(=O)2-R5, (j) -SR5, (k) -CN; (l) -C6-io arila, (m) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, (i) Si(R6)3, OU (o) =S, sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (ii) halogênio, (iii) hidroxila (iv) ) -Ci-6 alquila, (v) ) -S-R6, (vi) -NR8R9, (vii) -O-Ci-6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
[00022] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (I), quando R2 é grupo heteroarila apresentando nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—»O e S, sendo que um, dois ou três dos átomos do anel são N, N—>0, O ou S, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -NR3R4, (c) -O-Ci-6 alquila, (d) -Ci-6 alquila, (e) -Có-ioarila, (f) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—»O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—»O ou S, sendo que o grupo alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii)-NR8R9, (iv)O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00023] Em uma concretização, a invenção se refere a métodos de tratar um paciente (de preferência, um humano) para doenças em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, por meio da administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula geral (I).
[00024] A invenção se refere também ao uso de um composto de fórmula (I) para tratar doenças ou distúrbios em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono.
[00025] A invenção se refere também a medicamentos ou composições farmacêuticas para tratar doenças ou distúrbios em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00026] A invenção se refere adicionalmente a um método para a fabricação de um medicamento ou uma composição para tratar doenças ou distúrbios em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, compreendendo combinar um composto de fórmula (I) com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00027] Dentro do gênero de compostos de fórmula (I), há um subgênero de compostos de fórmula (II):
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que X, Y e R2 são como descrito acima.
[00028] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), X-Y é -O-CRARB- OU -CRARB-O-, sendo que RA e RB são, cada um, hidrogênio.
[00029] Em outras concretizações dos compostos de fórmula (II), X-Y é - CRARB-SRc, CRARB-NRc-, ou -NRc-CRARB-, sendo que RA e RB são, cada um, hidrogênio, e Rc é selecionado do grupo que consiste de, (a) hidrogênio, (b) -C(=O)-Ci-6 alquila, (c)-Ci-6 alquila, (d)-C(=O)-CH2-C6H5, (e) -S(=0)2- Ci-6 alquila.
[00030] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), R2é -CÓ-IOarila (por exemplo, fenila), substituído como descrito acima.
[00031] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), R2 é heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, substituído como descrito acima.
[00032] Um grupo heteroarila R2 exemplar compreende é heteroarilas apresentando cinco átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N^O e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S (por exemplo, imidazolila, pirazolila, tiazolila).
[00033] Outro grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas apresentando seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—>0, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—»O (por exemplo, piridila, N-óxido de enxofre, pirimidinila). Por exemplo, em determinadas concretizações R2 é piridila.
[00034] Outro grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas fundidos apresentando nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 e S, sendo que um, dois ou três dos átomos do anel são N, N—>0, O ou S (por exemplo, quinolina, benzotiazol e piridinilpirrol).
[00035] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), quando R2 é -CÓ-IO arila, o arila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -NR3R4, (c) -O-Ci-6 alquila, ou (d) -Ci.6 alquila, (e) -C2-8 alquenila, (f) -Có-io arila, (g) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, sendo que a porção alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais (i) halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-C1-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00036] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando cinco átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N—>0 e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N—>0 ou S, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -O-C1-6 alquila, (c) -Ci-6 alquila, (d) -C6-io arila, (e) heteroarila que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—>0 ou S, sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogênio, (ii) Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00037] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—>0, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—>0, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidróxi, (c) -NR3R4, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -Ci-6 alquila, (f) -C2-8 alquenila, (g) -C(=0)-(0)m-R5, (h) -C(=O)-NR5, (i) -S(=O)2-R5, (j) -SR5, (k) -CN; (l) -Có-io arila, (m) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, (i) Si(R6) 3 sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (ii) halogênio, (iii) hidroxila (iv) ) -Ci-6 alquila, (v) ) -S-R5, (vi) -NR8R9, (vii) -O-C] 6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
[00038] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O e S, sendo que um, dois ou três dos átomos do anel são N, N—>0, O ou S, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -NR3R4, (c) -O-Ci-6 alquila, (d) -Ci-6 alquila, (e) -C6-ioarila, (f) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—>0 ou S, sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) -halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00039] Dentro do gênero de compostos de fórmula (I), há um subgênero de compostos de fórmula (III):
e seus sais farmacêuticos, sendo que X e Y são como descrito acima, e R7 é selecionado do grupo que consiste de (1) halogênio, (2) hidróxi, (3) -NR3R4, (4) -Ci _6 alquila, (5) -O-Ci-6 alquila, (6) -C2-8 alquenila, (7) -C(=O)-(O)m-R5, (9) -C(=O)-N R5, (10) -S(=O)2-R5, (11)-SR5, (12) -CN; (13) -Có-ioarila, (14) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, (15) Si(R6)3, (16) =S, ou (17) hidrogênio, sendo que a porção alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogênio, (b) -Ci-6 alquila, (c) -S-R6, (d) -NR8R9, (e) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00040] Em concretização particular de compostos de fórmula (III), R7 é selecionado do grupo que consiste de consistindo de (1) halogênio, (2) hidróxi, (3) -NR3R4, (4) -Ci-6 alquila, (5) -O-Ci-6 alquila, (6) -S(=O)2-R5, OU (7) -SR5.
[00041] Em concretizações particulares de compostos de fórmula (III), X-Y é selecionado do grupo que consiste de (1)-O-CRARB-, OU (8) -CRARB-O-.
[00042] Em uma concretização, os compostos de fórmula (I) são compostos de fórmula (IV)
(9) do que R2 é como descrito acima.
[00043] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (IV), R2 é -CÓ-IO arila (por exemplo, fenila), substituído como descrito acima.
[00044] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (IV), R2 é heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, substituído como descrito acima.
[00045] Um grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas apresentando cinco átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N^O e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S (por exemplo, imidazolila, pirazolila, tiazolila).
[00046] Outro grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas apresentando seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—»O, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—>0 (por exemplo, piridila, N-óxido de enxofre, pirimidinila). Por exemplo, em determinadas concretizações R2 é piridila.
[00047] Outro grupo heteroarila R2 exemplar compreende heteroarilas fundidos apresentando nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 e S, sendo que um, dois ou três dos átomos do anel são N, N—>0, O ou S (por exemplo, quinolina, benzotiazol, dioxolopiridina, benzotiadiazol, imidazopiridina, pirrolpiridina e diidropirrolpiridina).
[00048] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (IV), quando R2 é -C6-10 arila, the arila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -NR3R4, (c) -O-Ci-6 alquila, ou (d) -Ci-6 alquila, (e) -C2-8 alquenila, (f) -C6-io arila, (g) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—»O ou S, sendo que o grupo alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-C1-6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
[00049] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (IV), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando cinco átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N^O e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -O-Ci-6 alquila, (c) -Ci-6 alquila, (d) -Có-io arila, (e) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—>0 ou S, sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00050] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (IV), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—>0, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—>0, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidróxi, (c) -NR3R4, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -Ci-6 alquila, (f) -C2-8 alquenila, (g) -C(=O)-(O)m-R5, (h) -C(=O)-NR5, (i) -S(=O)2-R5, (j) -SR5, (k) -CN; (l) -Có-io arila, (m) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, (n) Si(R6)3, OU (o) =S, sendo que a porção alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (iii) halogênio, (iv) hidroxila (v) -Ci-6 alquila, (vi) -S-R5, (b) -NR8R9, (v) -O-C1-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00051] Em concretizações particulares dos compostos de fórmula (II), quando R2 é um grupo heteroarila apresentando nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O e S, sendo que um, duas ou três dos átomos do anel são N, N—>0, O ou S, o heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) -NR3R4, (c) -O-Ci-6 alquila, (d) -Ci-6 alquila, (e) -C6-io arila, (f) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—>0 ou S, sendo que o grupo alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogênio, (ii) -Ci-6 alquila, (iii) -NR8R9, (iv) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
[00052] Concretizações específicas de fórmula (I) são descritas aqui como Exemplos 1-163, incluindo 1-37, como apresentado abaixo: 6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-3-[(5R,45)-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(5H)-ona; 3-[(3R,4S)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6- {[(6- metiltio)piridin-3-il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 3 - [ (3R, 4S)-3 -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -6- [(6- metilpiridin-3-il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(5H)-ona; 3 - [ (3R, 4S)-3 -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -6- {[6- (1 -metil- 7H-pirazol-4-il)piridina-3-il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(3/?,43')-3-Hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]-6-{ [6-(/H- pirazol-1 -il)piridina-3-il] metil} benzo [A]quinazolin-4(3H)-ona; 3 - [(3R, 4S)-3-Hidroxitetraidro-2 H-p i ran-4-il ] -6- (piridina-3 - ilmetil)benzo[/z]quinazolin-4(3//)-ona; 3-[(3^,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-[(6- metoxipiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 5-( {3 - [(3R,4S)-3 -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -4-oxo-3,4- diidrobenzo [/z]quinazolin-6-il} metil)piridina-2-carbonitrila; 6-[(6-Etilpiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,45)-3-hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(6-Acetilpiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,45)-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 6- {[6-( 1 -Hidróx i-1 -metiletil)piridina-3 -il] metil} -3 - [ (3R, 4S)-3 - hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(37?,4S)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-(4-morfolin-4- ilbenzil)benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(3Ã,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6-(l,3-tiazol- 4-il)piridina-3-il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 6- [(6-Cloro-1 -oxidopiridin-3 -il)metil] -3 - [(3Ã,45)-3 - hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 6- [(2-Cloropiridin-4-il)metil] -3 - [(3R,4S)-3 -hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(37?,4lS')-3-Hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]-6-{[6- (metilsulfonil)piridina-3-il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(3//)-ona; 3 - [ (3R, 4Sy3 -H idrox i tetrai dro-2//-p i ran -4-i 1 ] -6- {[6- (metilsulfinil)piridina-3-il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(3Z7)-ona; ácido 5-({ 3-[(3Ã,45)-3-Hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]4-oxo- 3,4-diidrobenzo [h] quinazolin-6-il} metil)piridina-2-carboxflico; 5-({3-[(37?,45)-3-Hidroxitetraidro-277-piran-4-il]-4-oxo-3,4- diidrobenzo[A]quinazolin-6-il}metil)-Δ/jV-dimetilpiridina-2-carboxamida; 3 - [(3R,4S)-3-Hidroxitetraidro-2/7-p iran-4-il] -6- {[6-( 1 -metóxi- l-metiletil)piridina-3-il]metil}benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; 6- {[6-(Hidroximetil)piridina-3 -il] metil} -3 - [ (3R,4$y3- hidroxitetraidro-277-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona; 6-{ [6-(Fluorometil)piridina-3-il]metil }-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona; 6-{[6-(Difluorometil)piridina-3-il]metil}-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona; 6- [(2-Cloro-1 -oxidopiridin-4-il)metil] -3 -[(3R,4S)-3 - hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona; 6- [ (2-Fluoropiridin-4-il)metil] -3 - [ (3R,4$y3 -hidroxitetraidro- 277-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 3 - [ (3R,4S)-3 -Hidroxitetraidro-277-piran-4-il] -6- [ (2- metoxipiridin-4-il)metil]benzo[A]quinazolin-4(37/)-ona; 6- [ (6-Etiloxipiridin-3 -il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -hidroxitetraidro- 277-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 6- [(6-Hidroxipiridin-3-il)metil] -3 - [(3R,4S)-3 -hidroxitetraidro- 277-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 6-{[6-(Difluorometóxi)piridina-3-il]metil}-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(377)-ona; 6-{[2-(Difluorometóxi)piridina-4-il]metil}-3-[(3Ã,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(3-Bromo-l-metil-7H-pirrol[2,3-/?]piridina-4-il)metil]-3- [(3Ã,4S)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(l-Etil-7/7-pirrol[2,3-7’]piridin-4-il)metil]-3-[(3Ã,45)-3- hidroxitetraidro-277-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 6- [ (6-Cloropiridin-3 -il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -hidroxitetraidro- 2H-tiopiran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(35, 4S)-4-Hidroxitetraidro-2H-piran-3-il]-6-[(6'-metil-2,3- bipiridin-5-il)metil]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; rac-6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil] -3 - [(3R,4R)-3 - hidroxipiperidin-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; rac-3-[(3Ã,4Ã)-l-acetil-3-hidroxipiperidin-4-il]-6-[(6- cloropiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-3-piperidin-4- ilbenzo [/i]quinazolin-4(5H)-ona; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00053] A invenção se refere também a métodos de tratar um paciente (de preferência, um humano) para doenças ou distúrbios em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, por meio da administração, ao paciente, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmulas de (II) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00054] A invenção se refere também ao uso de um composto de fórmulas de (II) a (IV), para tratar uma doença ou distúrbio em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono, por meio da administração, ao paciente, de um composto de fórmulas de (II) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00055] A invenção se refere também a medicamentos ou composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou distúrbios em um paciente (de preferência, um humano) em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor, e distúrbios do sono, que compreendem um composto de fórmulas de (II) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00056] A invenção se refere também a um método para a fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica para tratar doenças em que o receptor Ml está envolvido, como mal de Alzheimer, deficiência cognitiva, esquizofrenia, distúrbios da dor, e distúrbios do sono, compreendendo combinar um composto de fórmulas de (II) a (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00057] Onde uma variável ocorre mais do que uma vez em qualquer das fórmulas de (II) a (IV), ou em um substituinte do mesmo, as ocorrências individuais daquela variável são independentes uma da outra, exceto se especificado de outra forma.
[00058] Como usado aqui, o termo “alquila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada apresentando o número de átomos de carbono indicado (p. ex., Ci-io alquila significa um grupo alquila apresentando de um a dez átomos de carbono). Grupos alquila preferidos para uso na invenção são grupos Ci-6 alquila, apresentando de um a seis átomos. Grupos alquila exemplares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, í-butila, pentila, hexila, e análogos. Co alquila significa uma ligação.
[00059] Como usado aqui, o termo “alquenila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada apresentando uma única dupla ligação carbono-carbono e o número de átomos de carbono indicado (p. ex.,C2-10 alquenila significa um grupo alquenila apresentando de dois a dez átomos de carbono). Grupos alquenila preferidos para uso na invenção são grupos C2-6 alquenila, apresentando de dois a seis átomos de carbono. Grupos alquenila exemplares incluem etenila e propenila.
[00060] Como usado aqui, o termo “cicloalquila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto cíclico saturado apresentando o número de átomos de carbono indicado (p. ex.,C3-12 cicloalquila significa um grupo cicloalquila apresentando de três a doze átomos de carbono). O termo cicloalquila como usado aqui inclui carbocíclicos saturados mono-, bi- e tricíclicos, espirociclos, e carbociclos de anel fundido e ligados em ponte.
[00061] Grupos cicloalquila preferidos para uso na invenção são grupos cicloalquila monocíclicos com C3-8, apresentando de três a oito átomos de carbono. Grupos cicloalquila monocíclicos exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e análogos. Grupos cicloalquila ligados em ponte exemplares incluem adamantila e norbornila. Grupos cicloalquila fundidos exemplares incluem decaidronaftaleno.
[00062] Como usado aqui, o termo “arila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto cíclico aromático. Grupos arila preferidos têm de seis a dez átomos de carbono. O termo “arila" inclui sistemas de anéis múltiplos e também sistemas de anel simples. Grupos arila preferidos para uso na invenção incluem fenila e naftila.
[00063] O termo “arila" também inclui anéis hidrocarboneto cíclicos fundidos que são parcialmente aromáticos (i.e., um dos anéis fundidos é aromático e o outro é não-aromático). Um grupo arila exemplar que é parcialmente aromático é indanila.
[00064] Como usado aqui, o termo “heteroarila”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa um grupo cíclico ou policíclico apresentando de cinco a doze átomos do anel selecionados dentre C, N, N—>0, O e S, sendo que pelo menos um heteroátomo do anel é O, N, N^O ou S, e sendo que pelo menos um dos anéis constituintes é aromático. Grupos heteroarila exemplares para uso na invenção incluem carbazolila, carbolinlila, chromenila, cinolinila, furanila, benzofuranila, benzofurazanila, isobenzofuranila, imidazolila, benzimidazolila, benzimidazolonila, indazolila, indolila, isoindolila, indolinila, indolazinila, indinila, oxadiazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, piranila, pirazinila, pirazolila, benzopirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tienila, benzotioenila, benzotiazolila, quinoxalinila, triazinila e triazolila, e seus iV-óxidos.
[00065] Um subgrupo de grupos heteroarila tem cinco átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N—»O ou S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S. Grupos heteroarila exemplares nesta concretização são imidazolila, pirazolila e tiazolila.
[00066] Outro subgrupo de grupos heteroarila tem seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N e N—>0, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N ou N—>0. Grupos heteroarila exemplares nesta concretização são piridila, piridil-N-óxido e pirimidinila.
[00067] Outro subgrupo de grupos heteroarila tem nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N^O e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N—>O ou S. Grupos heteroarila exemplares nesta concretização são quinolina, benzotiazol, dioxolopiridina, benzotiadiazol, imidazopiridina, pirrolpiridina e diidropirrolpiridina.
[00068] O termo “heteroarila" também inclui anéis heterocíclicos cíclicos fundidos que são parcialmente aromáticos (i.e., um dos anéis fundidos é aromático e o outro é não-aromático). Um grupo heteroarila exemplar que é parcialmente aromático é benzodioxol.
[00069] Quando um grupo heteroarila como definido aqui é substituído, o substituinte pode ser ligado a um átomo de carbono do anel do grupo heteroarila, ou em um heteroátomo do anel (i.e., um nitrogênio, oxigênio ou enxofre), que tem uma valência que permite substituição. De preferência, o substituinte é ligado a um átomo de carbono do anel. De maneira análoga, quando um grupo heteroarila é definido como um substituinte aqui, o ponto de ligação pode ser em um átomo de carbono do anel do grupo heteroarila, ou em um heteroátomo do anel (i.e., um nitrogênio, oxigênio ou enxofre), que possui uma valência que permite ligação. De preferência, a ligação é em um átomo de carbono do anel.
[00070] Como usado aqui, o termo “halo” ou “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[00071] Os compostos da invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. Compostos com centros assimétricos dão origem a enantiômeros (isômeros ópticos), diaesterômeros (isômeros configuracionais) ou ambos, e pretende-se que todos os possíveis enantiômeros e diaesterômeros em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados são incluídos no escopo desta invenção. A presente invenção deve compreender todas as formas isoméricas dos compostos de fórmulas de (I) a (IV).
[00072] As fórmulas de (I) a (IV) são mostradas acima sem uma estereoquímica definida. A presente invenção inclui todos os estereoisômeros de fórmulas de (I) a (IV), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00073] As sínteses independentes dos compostos enriquecidos enantiomericamente ou diastereomericamente, ou suas separações cromatográficas, podem ser alcançadas como é conhecido na técnica por meio de modificação apropriada da metodologia revelada aqui. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por meio de cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.
[00074] Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de forma que os enantiômeros ou diaesterômeros individuais são isolados. A separação pode ser realizada por meio de métodos bem conhecidos na técnica, como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido de separação dos diaesterômeros individual por meio de métodos convencionais, como cristalização fracionada ou cromatografia. A reação de acoplamento é frequentemente a formação de sais usando uma base ou ácido enantiomericamente puro. Os derivados diaestereoméricos podem então ser convertidos a enantiômeros puros por meio de clivagem do radical quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separada diretamente por métodos cromatográficos usando-se fases estacionárias quirais, sendo que referidos métodos são bem conhecidos na técnica.
[00075] Alternativamente, qualquer enantiômero ou diastereômero de um composto pode ser obtido por meio de síntese estereosseletiva usando-se materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida por meio de métodos bem conhecidos na técnica.
[00076] Nos compostos de Fórmula I, os átomos podem apresentar suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser enriquecidos artificialmente com um isótopo particular apresentando o mesmo número atômico, mas com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção deve incluir todas as variações isotópicas vantajosas dos compostos de Fórmula genérica I. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento com deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, como o aumento da meia-vida in vivo ou a redução das exigências de dosagem, ou pode proporcionar um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Compostos enriquecidos isotopicamente dentro da Fórmula genérica I podem ser preparados sem experimentação desnecessária por meio de técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles com prática na técnica, ou por meio de processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos aqui apresentados usando intermediários e/ou reagentes apropriados enriquecidos isotopicamente.
[00077] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas reacionais a seguir, em que variáveis são como definidas previamente ou são derivadas, usando-se materiais de partida facilmente obteníveis, a partir de reagentes e procedimentos sintéticos convencionais. Também é possível usar variantes que são, elas próprias, conhecidas por aqueles com prática ordinária na técnica da síntese orgânica, mas não serão mencionadas com maior detalhe.
[00078] A presente invenção também proporciona um método para a síntese de compostos úteis como intermediários na preparação de compostos da invenção. Esquema 1
[00079] Uma síntese é mostrada no Esquema 1. Tratamento de 2-metil 1-nitronaftaleno 1 com reagente de Bredereck do composto 2. Oxidação de 2 com um reagente, como permanganato de potássio, seguido de esterificação usando metanol anidro saturado com HC1 dá éster 3. Redução do grupo nitro via um catalisador, como paládio sobre carbono sob uma atmosfera de hidrogênio é seguida de bromação com bromo dando 4. Hidrólise de 4 usando uma base, como hidróxido de sódio, dá ácido 5. Formação de ligação amida com (3R,4S)-4-aminotetraidro-2H-piran-3-ol usando um reagente de acoplamento, como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfônio) dá 6. Ciclização de 6 a benzoquinazolinona 7 é mediada por dimetilformamida dimetilacetal. Finalmente, acoplamento cruzado de Negishi de 7 com o reagente de zinco apropriado usando um catalisador, como tetraquis trifenilfosfino paládio em um solvente como THF dá Exemplo 1. Esquema 2
[00080] Como mostrado no Esquema 2, Exemplo 1 pode ser transformado em um número de outros exemplos. Deslocamento do cloreto com um nucleófilo, como tiometeóxido de sódio, em um solvente, como DMSO ou DMF, a temperatura elevada dá Exemplo 2. Acoplamento, cruzado mediado com metal de transição, do Exemplo 1 com um organometal, como cloreto de metil zinco usando um catalisador, como paládio em um solvente vantajoso, como THF, dá Exemplo 3. Também é possível usar outros organometais, como ácidos borônicos, ésteres de boronato, sais de fluoroborato de potássio, e reagentes de estanho. Esquema 3
[00081] No Esquema 3, o intermediário 7 pode ser convertido a éster de boronato 8 com diboro éster de pinacol usando um catalisador, como paládio, uma base como acetato de potássio em um solvente, como DMSO. O acoplamento cruzado de 8 com brometo 10 usando um catalisador, como paládio, uma base, como carbonato de césio, em um solvente como THF dá Exemplo 15. Brometo 10 pode ser produzido de álcool 9 usando um reagente, como brometo de tionila em um solvente, como diclorometano Esquema 4
[00082] Adicionalmente, produtos podem ser convertidos. adicionalmente em outros exemplos. Como mostrado no Esquema 4, oxidação do Exemplo 2 com um oxidante, como ácidos meta-cloroperoxibenzóico dá Exemplo 16. Esquema 5
[00083] No Esquema 5, brometo 4 pode ser tratado com dimetilformamida dimetilacetal dando 11. Aquecimento de 11 com uma fonte de amónia, como acetato de amónio em ácido acético, dá benzoquinazolinona 12. Reação de 12 com epóxido 14 na presença de uma base, como carbonato de potássio e um solvente, como DMF dá 15 como uma mistura de regioisômeros que podem ser separados. Acoplamento cruzado como descrito no Exemplo 1 dá 16. Remoção do grupo í-butoxicarbonila pode ser mediada usando um ácido, como HC1, em um solvente, como dioxano, dando Exemplo 35. Esquema 6
[00084] Exemplo 35 pode ser funcionalizado adicionalmente por meio de química a partir do anel piperidina. Por exemplo, a acilação pode ser realizada usando um reagente, como anidrido acético, na presença de uma base, como trietilamina, em um solvente, como diclorometano, dando Exemplo 36.
[00085] Durante qualquer uma das sequências sintéticas pode ser necessário ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos com qualquer uma das moléculas referidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973, e T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos na técnica.
[00086] O termo “substancialmente puro” significa que o material isolado é pelo menos 90 % puro, e, de preferência, 95 % puro, e, ainda mais preferivelmente, 99 % puro como ensaiado por meio de técnicas analíticas conhecidas na técnica.
[00087] Como usado aqui, o termo "receptor muscarínico Ml" se refere a um dos cinco subtipos do receptor de acetilcolina muscarínico, que é da superfamília de receptores acoplados a proteína G. A família de receptores muscarínicos é descrita, por exemplo, em Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379; Eur J Pharmacol,1996, 295:93-102, e Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302. Os receptores muscarínicos são conhecidos por conterem um ou mais sítios alostéricos, o que pode alterar a afinidade com que ligantes muscarínicos se ligam aos sítios de ligação primários. Ver, p. ex., S. Lazareno et al, Mol Pharmacol,2002, 62:6, 1491-1505.
[00088] Como usado aqui, os termos “modulador alostérico positivo” e “potencializador alostérico” são usados intercambiavelmente, e referem-se a um ligante que interage com um sitio alostérico de um receptor para ativar o sítio de ligação primário. Os compostos da invenção são moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico Ml. Por exemplo, um modulador ou potencializador pode aumentar diretamente ou indiretamente a resposta produzida pelo ligante endógeno (como acetilcolina ou xanomelina) no sítio ortostético do receptor muscarínico Ml em um animal, em particular, um humano.
[00089] As ações de ligantes em sítios de receptores alostéricos também podem ser compreendidas de acordo com o “modelo de complexo terciário alostérico”, como é conhecido por aqueles com prática na técnica. O modelo de complexo terciário alostérico é descrito com relação à família de receptores muscarínicos em Birdsall et al, Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Para uma descrição geral do papel de sítios de ligação alostéricos, ver Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210.
[00090] Acredita-se que os compostos da invenção ligam-se a um sítio de ligação alostérico que é distinto do sítio de acetilcolina ortostérico do receptor muscarínico Ml, aumentando com isso a resposta produzida pelo ligante endógeno acetilcolina no sítio ortostérico do receptor Ml. Acredita-se também que os compostos da invenção se ligam a um sítio alostérico que é distinto do sítio de xanomelina do receptor muscarínico Ml, aumentando com isso a resposta produzida pelo ligante endógeno xanomelina no sítio ortostérico do receptor Ml.
[00091] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados a partir de ácidos ou bases não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os compostos da invenção podem ser sais mono, di ou tris, dependendo do número de funcionalidades ácidas presentes na forma de base livre do composto. Bases livres e sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e análogos.
[00092] Sais na forma sólida podem existir em mais de uma estrutura cristalina, e também podem ser em forma de hidratos. Sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas, e resinas de troca de íon básico, como arginina, betaína, cafeína, colina, A/A'-dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, A-etlmorfolina, 7V-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e análogos.
[00093] Quando o composto da presente invenção é básico, é possível preparar sais de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos do tipo referido incluem ácido acético, trifluoroacético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, para- toluenosulfônico, e análogos.
[00094] A presente invenção se refere ao uso dos compostos de fórmulas de (I) a (III) revelados aqui como moduladores alostéricos de M1 em um paciente ou sujeito, como um mamífero que necessita de referida atividade, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva do composto. Além de humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção.
[00095] Os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento ou melhoramento do mal de Alzheimer. Os compostos também podem ser úteis para tratar ou melhorar outras doenças mediadas pelo receptor muscarínico Ml, como esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios da dor (incluindo dor aguda, dor inflamatória e dor neuropática) e distúrbios cognitivos (incluindo deficiência cognitiva branda). Outras condições que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem mal de Parkinson, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD: chronic obstructive pulmonary disease),asma, incontinência urinária, glaucoma, esquizofrenia, trissomia 21 (síndrome de Down),angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo holandês (HCHWA-D, Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of Dutch-type),doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbios de prions, esclerose lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis), paralisia supranuclear progressiva, trauma da cabeça, acidente vascular, pancreatite, miosite de corpos de inclusão, outras amiloidoses periféricas, diabetes, autismo e aterosclerose.
[00096] Em concretizações preferidas, os compostos da invenção são úteis para tratar mal de Alzheimer, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, distúrbios da dor e distúrbios do sono. Por exemplo, os compostos podem ser úteis para a prevenção de demência do tipo Alzheimer, e também para o tratamento de demência do tipo Alzheimer em estágio precoce, estágio intermediário ou estágio tardio.
[00097] Distúrbios ou condições potenciais de esquizofrenia para as quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem um ou mais das seguintes condições ou doenças: esquizofrenia ou psicose, incluindo esquizofrenia (paranóide, desorganizada, catatônica ou não-diferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição clínica geral e distúrbio de psicose-psicótico induzida por substância ou induzida por droga (fenciclidina, cetanina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína), psicose associada com distúrbios efetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, distúrbios do "espectro da esquizofrenia", como distúrbios de personalidade esquizóide ou esquizotípica, ou doença associada com psicose (como depressão importante, distúrbio maníaco depressiva (bipolar), mal de Alzheimer e síndrome do estresse pós-traumático), incluindo tanto os sintomas positivos e os negativos de esquizofrenia e outras psicoses; distúrbios cognitivos incluindo demência (associada com mal de Alzheimer, isquemia, demência multi-infartos, trauma, problemas vasculares ou acidente vascular, doença do HIV, mal de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, outras condições clínicas gerais ou abuso de substância); delírio, distúrbios amnésticos ou declínio cognitivo relacionado com a idade.
[00098] Em outra concretização específica, a presente invenção proporciona um método para tratar esquizofrenia ou psicose compreendendo administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção. Patologias particulares de esquizofrenia ou psicose são esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatônica ou não- diferenciada, e distúrbio psicótico induzido por substância. Presentemente, a revisão de texto da quarta edição do Manual diagnóstico e estatístico de distúrbios mentais (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona uma ferramenta diagnóstica que inclui esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatônica ou não-diferenciada, e distúrbio psicótico induzido por substância. Como usado aqui, o termo "esquizofrenia ou psicose" inclui tratamento daqueles distúrbios mentais como descrito no DSM-IV-TR. A pessoa versada na técnica reconhecerá que há nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, o termo "esquizofrenia ou psicose" deve incluir distúrbios similares que são descritas em outras fontes diagnósticas.
[00099] Exemplos de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento de esquizofrenia, por exemplo em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedade, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, antagonistas e agonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbiturates, antagonistas de 5HT-2, e análogos, como: adinazolam, alobarbital, alonimida, aiprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoetamina, brotizolam, bupropiom, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína cloral, hidrato cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clorodiazepóxido, cloretato, cloropromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloroalfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, estazolam, etclorovinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, lítio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamate, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranileipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplom, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, e seus sais, e combinações dos mesmos, e análogos, ou o composto-objeto pode ser administrado em conjunto com o uso de métodos físicos, como terapia com luz ou estimulação elétrica.
[000100] Em outra concretização, o composto-objeto pode ser usado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo de descarboxilase extracerebral, como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos, como biperideno (opcionalmente como sen sal de cloridrato ou lactato) e cloridrato de triexifenidila (benzexol), inibidores de COMT, como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas de receptor de A2a adenosina, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptor NMDA, antagonistas de receptor de serotonina e agonistas de receptor de dopamina, como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Deve-se considerar que o agonista de dopamina pode encontrar-se em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, bromidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida.
[000101] Em outra concretização, o composto-objeto pode ser usado em combinação com um composto das classes fenotiazina, tioxanteno, ibenzazepine heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agente neuroléptico. Exemplos vantajosos de fenotiazinas incluem cloropromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Exemplos vantajosos de tioxantenos incluem cloroprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de uma butirofenona é haloperidol. Um exemplo de um difenilbutilpiperidina é pimozida. Um exemplo de uma indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Deve-se considerar que os agentes neurolépticos, quando usados em combinação com o composto-objeto, podem encontrar-se em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de cloropromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanolato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridrato de molindona. Perfenazina, cloroprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são usados comumente em uma forma não salina. Assim, o composto-objeto pode ser usado em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisuiprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, cloropromazina, cloroprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, frihexyphenidila, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.
[000102] Condições ou distúrbios potenciais do sono para as quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem incrementar a qualidade do sono; melhorar a qualidade do sono; aumentar a manutenção do sono; aumentar o valor que é calculado considerando o tempo que um sujeito dorme, dividido pelo tempo que um sujeito está tentando dormir; diminuir a latência ou o início do sono (o tempo que ele demora a adormecer); diminuir dificuldades para adormecer; aumentar a continuidade do sono; diminuir o número de despertamentos durante o sono; diminuir as estimulações noturnas; diminuir o tempo dispendido acordado após o início da instalação do sono; aumentar a quantidade total do sono; reduzir a fragmentação do sono; alterar o timing, frequência ou duração de fases de sono REM; alterar o timing, frequência ou duração de fases do sono de onda lenta (i.e. estágios 3 ou 4); aumentar a quantidade e o percentual do sono em estágio 2; promover sono de onda lenta; aumentar a atividade delta do EEG durante o sono; aumentar o estado de alerta diurno; reduzir o torpor diurno; tratar ou reduzir excessiva sonolência diurna; insônia; hipersonia; narcolepsia; sono interrompido; apnéia do sono; estado de vigília; mioclono noturno; interrupções do sono REM; jet lag;perturbações do sono de trabalhadores em turnos; dissonias; terror noturno; insônias associadas com depressão, distúrbios emocionais/do humor, e também sonambulismo e enurese, e distúrbios do sono que acompanham o envelhecimento; [síndrome do] crepúsculo de Alzheimer; condições associadas com o ritmo circadiano e também distúrbios mentais e físicos associadas com viagem através de fusos horários e com turnos rotativos de trabalho; condições devidas a drogas que causam reduções no sono REM como um efeito secundário; síndromes que são manifestadas por sono não- restaurador e dor muscular ou apnéia do sono que está associada com perturbações respiratórias durante o sono; e condições que resultam de uma qualidade diminuída do sono.
[000103] Distúrbios de dor para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem dor neuropática (como neuralgia pós-terpética, lesão de nervos, as "dinias", p. ex., vulvodinia, dor do membro fantasma, avulsões dos nervos, neuropatia diabética dolorosa, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa); síndromes de dor central (causadas potencialmente por virtualmente qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso); síndromes de dor pós-cirúrgica (p. ex., síndrome pós-mastectomia, síndrome pós-toracotomia, dor do toco); dor de ossos e juntas (osteoartrite), dor do movimento repetitivo, dor dental, dor de câncer, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia); dor perioperativa (cirurgia geral, ginecológica), dor crônica, dismenorréia, e também dor associada com angina, e dor inflamatória de várias origens (p. ex., osteoartrite, reumatóide artrite, doença reumática, teno-sinovite e gota), cefaléia, enxaqueca e cefaléia em salvas, cefaléia, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, ou outra dor causada por sensibilização central.
[000104] Compostos da invenção também podem ser usados para tratar ou prevenir discinesias. Adicionalmente, compostos da invenção podem ser usados para diminuir a tolerância e/ou dependência do tratamento com opióides para dor, e para tratamento da síndrome da retirada de, p. ex., álcool, opióides, e cocaína.
[000105] O sujeito ou paciente a quem os compostos da presente invenção são administrados são geralmente um ser humano, masculino ou feminino, em quem se deseja modulação alostérica Ml, mas também pode compreender outros mamíferos, como cães, gatos, camundongos, ratos, gado, cavalos, ovelhas, coelhos, macacos, chimpanzés ou outros símios ou primatas, para os quais se deseja tratamento dos distúrbios indicados acima.
[000106] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma ou mais outras drogas no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção têm utilidade, sendo que a combinação das drogas entre si é mais segura ou mais efetiva do que qualquer das drogas sozinha. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma ou mais outras drogas que tratam, previnem, controlam, melhoram, ou reduzem o risco de efeitos secundários ou toxicidade dos compostos da presente invenção. Referidas outras drogas podem ser administradas, por uma via e numa quantidade comumente usada para isso, contemporaneamente ou sequencialmente com os compostos da presente invenção. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingrediente ativos, adicionalmente aos compostos da presente invenção. As combinações podem ser administradas como parte de um produto de combinação de formas de unidades de dosagem, ou como um kit ou protocolo de tratamento sendo que uma ou mais drogas adicionais são administradas em formas de dosagem separadas como parte de um regime de tratamento.
[000107] Exemplos de combinações dos compostos da presente invenção incluem combinações com agentes anti-mal de Alzheimer, por exemplo, inibidores de beta-secretase; agonistas alfa 7 nicotínicos; ligantes de ADAM 10 ou ativadores; inibidores de gama-secretase; moduladores de gama secretase; inibidores de fosforilação tau; inibidores do transporte de glicina; agonistas de LXR β; moduladores conformacionais de ApoE4; antagonistas de NR2B; moduladores do receptor de androgênio; bloqueadores da formação de oligômero Aβ; agonistas de 5-HT4; antagonistas de 5-HT6; antagonistas de 5-HTla, como lecozotam; inibidores de p25/CDK5; antagonistas de receptor NK1/NK3; inibidores de COX-2; inibidores de HMG-CoA redutase; NSAIDs incluindo ibuprofeno; vitamina E; anticorpos anti-amilóides (incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amilóides), como bapinauzumabe; compostos antiinflamatórios, como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno; agonistas de PP AR gama, como pioglitazona e rosiglitazona; antagonistas de receptor CB-1 ou agonistas inversos de receptor CB-1; antibióticos, como doxiciclina e rifampina; antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), como memantina e neramexano; inibidores de colinasterase, como galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina, fenserina e ladostigil; secretagogos do hormônio do crescimento, como ibutamoreno, mesilato de ibutamoreno, e capromorelina; antagonistas de receptor de histamina H3; agonistas de AMPA ou moduladores de AMPA; inibidores de PDE IV; inibidores de PDEIOA; agonistas invertidos de GABAA; inibidores de GSK3β; agonistas nicotínicos neuroniais; agonistas seletivos de Ml; inibidores de HDAC; e ligantes de quinase reguladora da afinidade de microtúbulos (MARK, microtubule affinity regulating kinase);ou outras drogas que afetam receptores ou enzimas que, ou diminuem a eficácia, segurança, conveniência, ou reduzem efeitos secundários indesejados ou a toxicidade dos compostos da presente invenção.
[000108] Exemplos de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento de dor, por exemplo, agentes antiinflamatórios não-esteróides, como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, naproxeno, oxaprozin, piroxicam, sulindaco e tolmetina; inibidores de COX-2, como celecoxibe, rofecoxibe e valdecoxibe; agonistas des CB-2; antagonistas de VR-1; antagonistas de receptor de bradicinina Bl; antagonistas e bloqueadores de canal de sódio; inibidores de sintase do óxido nítrico (NOS) (incluindo inibidores de iNOS e nNOS); antagonistas de sítio de glicina, incluindo lacosamida; agonistas nicotinicos neuroniais; antagonistas des NMDA; abridores de canal de potássio; antagonistas de receptor de AMP Alkainate; bloqueadores de canal de cálcio, como ziconotida; moduladores IO de receptor GAB A-A (p. ex., um agonista de receptor GAB A-A); inibidores de metaloprotease de matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opióides, como codeína, fentanila, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; fator inibidor de neutrófilos (NIF, neutrophil inhibitory fator); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inibidores de monoamina oxidase B15 ("MAO-B"); antagonistas ou agonistas de receptor de 5HT; antagonistas de mGlu5; alfa agonistas; agonistas nicotinicos neuroniais; antagonistas ou agonistas de receptor NMDA; antagonistas de NKI; inibidores seletivos de reabsorção de serotonina ("SSRI", selective serotonin reuptake inhibitors) douinibidores seletivos de reabsorção de serotonina e norepinefrina ("SSNRI", selective serotonin e norepinephrine reuptake inhibitors),como duloxetina; drogas antidepressivas triciclicas, moduladores de norepinefrina; litio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano e sumatriptano.
[000109] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com compostos úteis para incrementar a qualidade do sono e prevenir e tratar distúrbios do sono e perturbações do sono, incluindo, p. ex., sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedade, antiistaminas, benzodiazepinas, barbiturates, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluindo antagonistas de 5HT-2A e antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluindo antagonistas de histamina H3, agonistas invertidos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, antagonistas e agonistas de melatoninaa, agentes melatonérgicos, outros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas e antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de canal de cálcio tipo T, triazolopiridinas, e análogos, como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiom, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, betaina cloral, hidrato cloral, clorodiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloroalfenazona, divalproex, difenidramina, doxepina, EMD- 281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamorem, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL- 100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodona, NGD- 2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldeido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, pro trip tilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplom, zolazepam, zopiclona, zolpidem, e seus sais, e combinações dos mesmos, e análogos, ou o composto da presente invenção pode ser administrado em conjunto com o uso de métodos físicos, como com terapia com luz ou estimulação elétrica.
[000110] Em outra concretização, o composto-objeto pode ser usado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor seletivo de descarboxilase extracerebral, como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos, como biperideno (opcionalmente como seu sal de cloridrato ou lactato) e triexifenidila (benzexol) cloridrato, inibidores de COMT, como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas de receptor de A2a adenosina, agonistas colinérgicos e agonistas de receptor de dopamina, como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol.
[000111] O termo "composição" como usado aqui destina-se a abranger um produto compreendendo ingredientes especificados em quantidade e proporções predeterminadas, e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Este termo em relação a composições farmacêuticas destina-se a compreender um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, e também qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
[000112] De uma forma geral, composições farmacêuticas são preparadas colocando-se em associação, uniformemente e intimamente, o ingrediente ativo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, modelar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto ativo, que é um composto de fórmulas de (I) a (VIII), é incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição de doenças. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer composição preparadas misturando-se um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[000113] O veículo pode ter uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, p. ex., oral ou parenteral (incluindo endovenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades distintas para administração oral, como cápsulas, pílulas revestidas ou tabletes, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Adicionalmente, a composição pode ser apresentada como um pó, como grânulos, como uma solução, como um suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não- aquoso, como uma emulsão óleo-em-água ou como uma emulsão água-em- óleo. Adicionalmente às formas de dosagem comuns apresentadas acima, os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administrados por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de fornecimento.
[000114] Composições farmacêuticas destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e referidas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de forma a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são vantajosos para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ou desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; ácido de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, com isso, proporcionar uma ação sustentada durante um período prolongado.
[000115] Um tablete contendo a composição desta invenção pode ser preparado por meio de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios ou adjuvantes. Tabletes comprimidos podem ser preparados por meio de compressão, em uma máquina apropriada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo ou dispersante. Tabletes moldados podem ser preparados por meio de moldagem em uma máquina apropriada, uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Cada tablete contém, de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo e sendo que cada cachetou cápsula contém de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
[000116] Composições para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
[000117] Outras composições farmacêuticas incluem suspensões aquosas que contêm os materiais ativos em mistura com excipientes vantajosos para a fabricação de suspensões aquosas. Adicionalmente, suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, como parafina líquida. Suspensões oleosas também podem conter vários excipientes. As composições farmacêuticas da invenção também podem encontrar-se em forma de emulsões óleo-em-água, que também podem conter excipientes, como agentes adoçantes e aromatizantes.
[000118] As composições farmacêuticas podem encontrar-se em forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, ou em forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de referidas dispersões ou soluções injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final precisa ser estéril e precisa ser efetivamente fluida para fácil seringabilidade. As composições farmacêuticas precisam ser estável nas condições de fabricação e armazenamento; assim, de preferência, deveriam ser preservadas contra a ação contaminante de micro-organismos, como bactérias e fungos.
[000119] Composições farmacêuticas da presente invenção podem encontrar-se em uma forma vantajosa para uso tópico, como, por exemplo, um aerossol, creme, unguento, loção, pó para polvilhamento, ou análogos. Adicionalmente, as composições podem encontrar-se em forma vantajosa para uso em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser preparadas via métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou unguento é preparado misturando-se material hidrofílico e água, juntamente com cerca de 5 % em peso a cerca de 10 % em peso do composto, para produzir um creme ou unguento apresentando uma consistência desejada.
[000120] Composições farmacêuticas desta invenção também podem encontrar-se em uma forma vantajosa para administração retal, em que o veículo é um sólido. E preferível que a mistura forme supositórios de doses unitárias. Veículos vantajosos incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica.
[000121] Por "farmaceuticamente aceitável"compreende-se que o veículo, diluente ou excipiente precisam ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o seu recipiente.
[000122] Os termos "administração de" ou "administrar um" composto deveriam ser compreendidos como significando proporcionar um composto da invenção ao indivíduo que necessita de tratamento em uma forma que pode ser introduzida no corpo daquele indivíduo em uma forma terapeuticamente útil e quantidade terapeuticamente útil, incluindo, embora sem limitação: formas de dosagem oral, como tabletes, cápsulas, xaropes, suspensões, e análogos; formas de dosagem injetáveis, como IV, IM, ou IP, e análogos; formas de dosagem transdérmicas, incluindo cremes, geléias, pós, ou adesivos; formas de dosagem bucal; pós para inalação, sprays, suspensões, e análogos; e supositórios retais.
[000123] Os termos “quantidade efetiva” ou “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade do composto-objeto que elicitará a resposta biológica ou clínica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[000124] Como usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui (1) inibir a doença em um animal que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia do adoecido (i.e., interrompendo o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou (2) melhorar a doença em um animal que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia do adoecido (i.e., reverter a patologia e/ou sintomatologia).
[000125] As composições contendo compostos da presente invenção podem ser apresentadas vantajosamente em forma de dosagem unitária e que podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. O termo “forma de dosagem unitária” é considerado como significando uma dose única em que todos os ingredientes ativos e inativos são combinados em um sistema vantajoso, de tal forma que o paciente ou a pessoa que está administrando a droga ao paciente possa abrir uma embalagem ou recipiente simples com toda a dose contida no mesmo, e não precisa ter que misturar qualquer componentes entre si a partir de dois ou mais recipientes ou embalagens. Exemplos típicos de formas de dosagem unitárias são tabletes ou cápsulas para administração oral, frascos de dose simples para injeção, ou supositórios para administração retal. Esta lista de formas de dosagem unitárias não se destina a limitar de qualquer forma, mas meramente representar exemplos típicos de formas de dosagem unitárias.
[000126] As composições contendo compostos da presente invenção podem ser apresentadas vantajosamente como um kit, com o que dois ou mais componentes, que podem ser ingredientes ativos ou inativos, veículos, diluentes, e análogos, são proporcionados com instruções para a preparação da efetiva forma de dosagem por parte do paciente ou pessoa que administra a droga ao paciente. Referidos kits podem ser proporcionados com todos os materiais e ingredientes necessários ali contidos, ou eles podem conter instruções para usar ou preparar materiais ou componentes que precisam ser obtidos independentemente por parte do paciente ou pessoa que administra a droga ao paciente.
[000127] Quando se trata o melhora um distúrbio ou doença para o(a) qual compostos da presente invenção são indicados, obtém-se geralmente resultados satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados numa dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do animal, de preferência, dados como uma dose diária simples ou em doses divididas de duas a seis vezes por dia, ou em forma de liberação sustentada. A dosagem diária total é de cerca de 1,0 mg a cerca de 2000 mg, de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por kg de peso corporal. No caso de um humano adulto de 70 kg, a quantidade total da dose diária será geralmente de cerca de 7 mg a cerca de 1.400 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado de forma a proporcionar a resposta terapêutica ótima. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência, uma vez ou duas vezes por dia.
[000128] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de suporte para produzir uma forma de dosagem simples variarão dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada para a administração oral a humanos pode conter, vantajosamente, de cerca de 0,005 mg a cerca de 2,5 g de agente ativo, compostado com uma quantidade apropriada e vantajosa de material de suporte. Formas de dosagem unitárias conterão geralmente entre cerca de 0,005 mg a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo, tipicamente 0,005, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg, administrados uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.
[000129] Deve-se compreender, contudo, que o nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variadas e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, a estabilidade metabólica e a duração de ação daquele composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, a severidade da condição particular, e o hospedeiro que está sendo submetido a terapia.
[000130] Diversos métodos para a preparação dos compostos desta invenção são ilustrados nos esquemas e exemplos aqui apresentados. Materiais de partida são preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou como ilustrado aqui. Os exemplos a seguir são proporcionados de tal forma que a invenção possa ser mais plenamente compreendida. EXEMPLO 1 6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,4S)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
[000131] Uma solução de 2-metil-l-nitronaftalano (5,00 g, 26,7 mmol) e t-butoxibis(dimetilamino)metano (reagente de Bredereck, 8,27 g, 40,1 mmol) em 10 ml de tolueno foi refluxada a 120°C durante 15 h. Adicionou-se mais í- butoxibis(dimetilamino)metano (3,76 g, 13,4 mmol) e a reação foi refluxada a 120°C durante mais 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se 50 ml de hexanos. Após agitar vigorosamente durante 30 min, recolheu-se um sólido cor de tijolo, que foi lavado com mais hexanos, e secada dando (E)-A,A-dimetil-2-(l-nitro-2-naftil)etilenamina que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000132] A uma solução do composto acima (10,0 g, 41,3 mmol) e carbonato de potássio (13,7 g, 99,0 mmol) em 300 ml de 1:1 de z-BuOIUfUO adicionou-se permanganate de potássio (15,7 g, 99,0 mmol) lentamente ao longo de 30 min. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h, e um precipitado preto foi filtrado e lavado duas vezes com 100 ml de água. O filtrado foi concentrado a 200 ml em volume, e acidificado com HC1 6 N a pH ~2. Recolheu-se um precipitado bege, que foi lavado duas vezes com 100 ml de água, e secado dando ácido l-nitro-2-naftóico que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 218,1 para [M+H]+.
[000133] Uma solução do composto acima (32,5 g, 150 mmol) em 150 ml de MeOH foi resfriada a 0°C e saturada com HC1 gasoso. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e, depois, refluxada a 90°C durante 22 h. A solução foi novamente saturada com HCl(g), refluxada a 90°C durante 20 h, depois resfriada à temperatura ambiente. O precipitado bege foi recolhido, lavado com água e MeOH, e secado dando l-nitro-2-naftoato de metila que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000134] A uma solução do composto acima (10,0 g, 43,3 mmol) em 250 ml de MeOH e 3 ml de THF adicionou-se paládio sobre carbono (0,100 g, 0,940 mmol). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 14 h. A mistura foi filtrada, os sólidos foram lavados com mais MeOH e o filtrado foi concentrado in vacuo.O resíduo foi concentrado duas vezes com tolueno e secado in vacuodando l-amino-2-naftoato de metila que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 202,1 para [M+H]+.
[000135] A uma solução do composto acima (8,70 g, 43,2 mmol) em 200 ml de uma mistura de 1:1 de dioxano : CCI4 a 0°C adicionou-se uma solução de bromo (2,23 ml, 43,2 mmol) em 40 ml de 1:1 de dioxano : CCI4 por gotejamento. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h, filtrada e lavada com Et2Ü, e secada dando bromidrato de l-amino-4-bromo-2- naftoato de metila que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000136] A uma solução de bromidrato de l-amino-4-bromo-2-naftoato de metila (2,00 g, 5,54 mmol) em 20 ml de THF adicionou-se hidróxido de sódio (11,1 ml, 20 % aquoso, 55,4 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 20 h, depois aquecida a 90°C durante 2 h. O solvente foi removido in vacuo e adicionou-se ácido clorídrico (1 N aquoso) até pH ~2. O sólido bege foi recolhido via filtração, lavado duas vezes com água, e secado dando ácido 1-amino-4-bromo-2-naftóico que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 266,0 (79Br) para [M+H]+. Síntese de (3Ã,4S)-4-Aminotetraidro-2H-piran-3-ol
[000137] Um frasco encamisado equipado com um agitador de topo e um termopar foi carregado com 23,0 1 de MeOH, e resfriado a 5°C. Adicionou-se hidróxido de potássio (1,574 kg, 28,05 mol) no frasco, e a solução resultante foi envelhecida até tornar-se homogênea e foi novamente esfriada a 5°C. Adicionou-se então tetraidro-4//-piran-4-ona (1,00 kg, 10,0 mol) numa taxa constante ao longo de 20 min, e a solução resultante foi envelhecida durante 20-30 min. Uma solução de iodo (2,778 kg, 10,95 mol) em 18,5 1 de MeOH foi então adicionada via bomba mecânica numa taxa constante ao longo de 90-100 minutos. Após mais 30 min, a solução foi aquecida à temperatura ambiente e adicionou-se tolueno (42,0 1). A calda resultante foi concentrada in vacuoa um volume de ~8,4 1. Adicionou-se mais tolueno (8,4 1) e a solução resultante foi concentrada a um volume de 8,4 1 2x. A calda resultante foi então filtrada, e a torta de filtração foi enxaguado 2x com tolueno (4,0 1). Os fluxos combinados de tolueno foram concentrados a ~6 L, e o produto é extraído 2x com água (3,0 1) dando 4,4-dimetioxitetraidro- 2H-piran-3-ol.
[000138] A uma solução do composto acima (1,00 kg, 6,17 mol) em 5 1 de água adicionou-se ácido acético a pH 5,2-5,4. A mistura foi diluída com acetonitrila (4,0 1) e adicionou-se hidrato de tricloreto de rutênio (6,4 g, 0,028 mol) e isto foi enxaguado com mais acetonitrila (1,0 1). O frasco foi colocado em um banho de água à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de bromato de sódio (650 g, 4,31 mol) em água (1,95 1) lentamente ao longo de ~30 min, mantendo-se a temperatura abaixo de 30°C. Após 2 h, adicionou-se sequencialmente bicarbonato de potássio (430 g, 4,30 mol), tiossulfato de sódio (1,07 kg, 4,31 mol), cloreto de potássio (500 g, 6,71 mol) e acetonitrila (5 1). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 3x com acetonitrila (10 1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados a ~4 1. Adicionou-se então tolueno (5 1) e a mistura foi reconcentrada a 4 1 4x. A mistura foi diluída com tolueno (7 1) e filtrada para remover sólidos. A torta de filtração foi lavada 3x com tolueno (2 1) e o filtrado e lavagens combinados foram concentrados em um volume total de 3 1 dando uma solução orgânica de 4,4-dimetoxidiidro-2/7-piran-3(4/7)-ona.
[000139] Em um frasco RB de 3 bocas e volume de 3 1 com agitação magnética, termopar e camisa de aquecimento adicionou-se diidrogenofosfato de sódio (96,0 g, 800 mmol) em 1,6 1 de água. Adicionou-se hidróxido de sódio (29 ml, 50 % em peso) a pH 7,13, seguido de ácido clorídrico (5 ml, 6 A) a pH 7,02.
[000140] A solução orgânica acima, de 4,4-dimetoxidiidro-2H-piran- 3(4H)-ona foi extraída 3x com água tamponada com fosfato (0,55 1). Aos extratos aquosos combinados adicionou-se D-glicose (180 g, 100 mmol), e a solução foi aquecida a 30°C. Quando a solução excedeu 27°C após aquecimento adicionou-se B-NADP+ (1,60 g, 499 mmol), GDH-103 (1,60 g, 499 mmol), e KRED-130 (1,60 g, 499 mmol) e a mistura foi agitada durante 17 h a 30°C. Adicionou-se cloreto de potássio (200g, 2,68 mol) e acetonitrila (1,3 1). Após 30 min, a mistura de reação foi transferida para um funil de separação de 6 1 e adicionou-se mais MeCN (0,67 1) e tolueno (0,87 1). A camada aquosa foi re-extraída lx com uma mistura de acetonitrila (1,95 1) e tolueno (0,65 1), e lx com acetonitrila (1,5 1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuodando (35)-4,4-dimetoxitetraidro- 2H-piran-3-ol.
[000141] Em um frasco RB de 2 1 com agitação magnética, termopar, camisa de aquecimento e entrada de N2 adicionou-se uma solução do composto acima (72,0 g, 0,444 mol) em 750 ml de THF. Após 15 h, adicionou-se t-butóxido de sódio (48,3 g, 492 mmol) de uma só vez, e a mistura foi aquecida a 35°C durante 1 h, e envelhecida a 22°C durante 1 h. Adicionou-se iodeto de tetrabutilamônio (8,19 g, 22,2 mmol) e brometo de benzila (56,5 ml, 466 mmol), e a mistura foi aquecida a 50°C durante 2 h. A solução foi resfriada a 25°C, e adicionou-se água (750 ml) e MtBE (2,25 1). A camada orgânica foi separada do aquoso e concentrada em vácuo. O óleo castanho resultante foi purificado via cromatografia de sílica-gel, eluindo-se com 0-15 % de acetato de etila em hexanos dando (55)-3-(benzilióxi)-4,4- dimetoxitetraidro-27/-pirano.
[000142] A uma solução do composto acima (61,1 g, 225 mmol) em 300 ml de THF adicionou-se HC1 2 N (300 ml, 0,600 mol). Após 1,5 h, adicionou-se carbonato de potássio aquoso saturado (60 ml) via funil de adição a pH 7,4. A camada aquosa foi extraída 3x com MtBE (300 ml) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo dando (3S)-3- (benzilóxi)tetraidro-4//-piran-4-ona bruto.
[000143] A uma solução de L-alanina (200 g, 2,24 mol), formiato de sódio (76,0 g, 1,12 mmol), e fosfato de sódio dibásico (28,7 g, 202 mmol) em 2,25 1 de água ajustada a pH 7,5 adicionou-se NAD (2,2 g, 3,21 mmol), piridoxal-5-fosfato (2,2 g, 8,90 mmol), LDH (0,45 g, 0,22 mol), FDH (4,5 g, 0,20 mol), e TA P1G5 (4,5 g, 0,22 mol). Após todos os componentes terem sido completamente dissolvidos adicionou-se (35)-3-(benzilóxi)tetraidro-4H- piran-4-ona (45 g, 0,22 mol) e o pH foi ajustado em pH 7,25 com HC1 6 N e envelhecido a 30°C. Após 15 h, adicionou-se lentamente carbonato de potássio (700 g, 5,06 mol), seguido de acetato de etila (2,2 1). A mistura foi filtrada através de um leito de Solka Floc e a torta foi lavada com acetato de etila (250 ml). Os filtrados combinados foram separados e a camada aquosa foi extraída uma segunda tempo com acetato de etila (2 1). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuodando (3R,4Sy3- (benzilóxi)tetraidro-2H-piran-4-amina bruta.
[000144] A uma solução do composto acima (38,8 g, 0,187 mol) em 730 ml de metanol adicionou-se ácido clorídrico concentrado (23,3 ml). A solução foi submetida a hidrogenação a 40 psi [276 kPa] de H2, 25°C sobre 5,8 g de 10 % Pd/C (5,8 g). Após 15 h, a mistura foi filtrada através de solka floc e a torta de filtração foi lavada 5x com metanol (100 ml). O filtrado e lavagens combinados foram concentrados em vácuo dando (3Ã,4lS,)-4-aminotetraidro- 2/7-piran-3-ol que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000145] A uma solução de ácido 1 -amino-4-bromo-2-naftóico (0,644 g, 2,42 mmol) em 10 ml de acetonitrila resfriado a 0°C adicionou-se hexafluorofosfato de (1 H-X,2,3-benzotriazol-l-ilóxi)[tris(dimetilamino)]- fosfônio (1,82 g, 4,12 mmol), hexafluorofosfato de 6>-(7-azabenzotriazol-lil)- MMMA^-tetrametilurônio (0,921 g, 2,42 mmol), cloreto de (3R,4S)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-amônio (0,310 g, 2,02 mmol), e trietilamina (0,84 ml, 6,1 mmol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuodando l-amino-4-bromo-N-[(3Ã,4,5')-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]-2-naftamida bruta que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 366,9 (81Br) para [M+H]+.
[000146] Uma solução do composto acima (0,737 g, 2,02 mmol) em A/A-dimetilformamida dimetilacetal (2,70 ml, 20,2 mmol) foi aquecida a 85°C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada in vacuo,e secada dando 6-bromo-3-[(37?,4lS')-3-hidroxitetraidro-2//-piran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(3//)-ona que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 376,8 (81Br) para [M+H]+.
[000147] Em um segundo frasco redondo contendo uma solução do composto acima (3,65 g, 9,73 mmol) em 20 ml de THF a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se (2-cloro-5-piridil)cloreto de metil zinco (24,3 ml, 0,5 M em THF, 12,2 mmol) e bis(tri-z-butilfosfino)paládio(0) (3 % em mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 15 min, depois resfriada a 0°C e extinta com água (50 ml). A mistura foi diluída com diclorometano e água, e um sólido bege foi removido via filtração. O filtrado foi extraído 2x com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi triturado com diclorometano, e o sólido branco resultante foi recolhido via filtração, lavado com diclorometano, e secado dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 422,1265 para [M+H]+ [Calculado para C23H21CIN3O3, [M+H]+ = 422,1266,]: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,96- 8,94 (m, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 2,6 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,24-4,07 (m, 3H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H). EXEMPLO 2 3-[(5R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[(6-metiltio)piridin-3- il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
[000148] A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(5R,45)-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 1, 0,065 g, 0,15 mmol) em 2 ml de MeOH adicionou-se tiometóxido de sódio (21,6 mg, 0,308 mmol) e 1 ml de DMF. A mistura foi aquecida em um tubo selado a 100°C durante 24 h. Adicionou-se mais tiometóxido de sódio (0,100 g, 1,43 mmol) e a reação foi aquecida em um tubo selado a 140°C durante 8 horas, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída 3x com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano, dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 434,1529 para [M+H]+ [Calculado para C24H23N3O3S, [M+H]+ = 434,1533,]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,10 (dd, J= 2,3 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,25-4,22 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,36-3,29 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H). EXEMPLO 3 3 - [ (3R,4Sy$ -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -6- [ (6-metilpiridin-3 - il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
[000149] A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(3R,4lS')-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 1, 0,040 g, 0,095 mmol) em 1 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se cloreto de metil zinco (0,095 ml, 2 M em THF, 1,90 mmol) e [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo a 1:1 com DCM (3 % em mol). A reação foi aquecida a 50°C durante 18 h, resfriada à temperatura ambiente, e extinta com água (2 ml). A mistura foi filtrada através celite e a camada aquosa foi extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica- gel, eluindo-se com 10-60 % de acetato de etila em hexanos, dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 401,46 para [M+H]+: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 4H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H). EXEMPLO 4 3 - [(3R, 45)-3 -Hidroxitetraidro-2 77-p i ran-4-il ] -6- {[6- (1 -metil- 7 H-pirazol-4- il)piridina-3 -il] metil }benzo [/z]quinazolin-4(37/)-ona
A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3#)-ona (Exemplo 1, 0,040 g, 0,095 mmol) em 1 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se carbonato de césio (0,19 ml, 1 Naquoso, 0,19 mmol), l-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,040 g, 0,19 mmol), e bis(tri-z-bntilfosfino)paládio(0) (10 % em mol). A reação foi aquecida a 85°C durante 20 h, e adicionou-se mais l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-l/7-pirazol (0,040 g, 0,19 mmol), e bis(tri-z- butilfosfino)paládio(O) (10 % em mol). Após 24 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano, dando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 467,53 para [M+H]+: RMN !H (400 MHz, CD3OD) δ 8,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,22- 7,19 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,28-4,15 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,28- 2,18 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H). EXEMPLO 5 3-[(5R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6-(7H-pirazol-l-il)piridina-3-il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(57/)-ona 
[000150] A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(5Ã,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 1, 0,080 g, 0,19 mmol) e pirazol (0,052 g, 0,15 mmol) em 2 ml de DMSO sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se carbonato de potássio (0,57 ml, 1 N aquoso, 0,57 mmol), trans-MM-dimetilcicloexano-1,2-diamina (21,6 mg, 0,152 mmol), e iodeto de cobre(I) (0,014 g, 0,076 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 20 h, resfriada à temperatura ambiente, e adicionou-se mais rraws-A,M-dimetilcicloexano-l,2-diamina (21,6 mg, 0,152 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,014 g, 0,076 mmol). A reação foi aquecida a 150°C durante 24 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída 3x com acetato de etila, e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano, dando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 453,51 para [M+H]+: RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,23-4,13 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H). EXEMPLO 6 3 - [(3R,45)-3 -Hidroxitetraidro-277-piran-4-il] -6-(piridina-3 - ilmetil)benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona
[000151] A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(5R,45)-3- hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(577)-ona (Exemplo 1, 0,050 g, 0,12 mmol) em 1 ml de metanol e 1 ml de diclorometano adicionou- se paládio sobre carbono (10 mg, 0,094 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 8 h e foi então filtrada através de um leito de Celite, que foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado in vacuodando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 388,1657 para [M+H]+ [Calculado para C23H22N3O3, [M+H]+ = 388,1656]: RMN !H (400 MHz, d6- DMSO) δ 9,96 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15-8,02 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,68 (br s, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,22-2,19 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H). EXEMPLO 7 3 - [ (3R, 4S)-3 - H i drox i tetrai dro-2/7-piran-4-il ] -6- [ (6-metoxipiridin-3 - il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(57/)-ona
[000152] A uma solução de 5-(clorometil)-2-metóxi piridina (0,158 g, 0,999 mmol) em 0,5 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se Zn de Rieke (1,3 ml, 1,0 mmol, 0,76 M em THF). A mistura foi aquecida em refluxo durante 18 h, depois resfriada a 0°C. Uma solução de 6-bromo-3-[(3/?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/7]qiiinazolin-4(37/)-ona (ver Exemplo 1, 0,125 g, 0,333 mmol) em 0,5 ml de THF foi adicionada, seguido de bisftri-/- butilfosfino)paládio(O) (5,1 mg, 0,010 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi diluída com diclorometano e água, e a camada aquosa foi extraída com mais diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0- 3 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 418,0 para [M+H]+: RMN !H (400 MHz, CDC13) δ 8,94-8,92 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,29 (dd, J= 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,23-4,06 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,31 (t, J= 10,3 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,30- 2,20 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H). EXEMPLO 8 5 -({3 - [(3R,4S)-3 -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -4-oxo-3,4- diidrobenzo[/i]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrila
[000153] A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(3/?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona (0,100 g, 0,237 mmol) em 1 ml de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se cianeto de zinco (Exemplo 1, 0,084 g, 0,71 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino) paládio(O) (13,7 mg, 0,012 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 8 h, depois a 140°C durante mais 15 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada 3x com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via HPLC preparativa de fase invertida dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 413,1603 para [M+H]+ [Calculado para C24H21N4O3, [M+H]+ = 413,1608]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,96-8,94 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,50 (s, 2H), 4,72-4,69 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,50- 3,47 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H). EXEMPLO 9 6-[(6-Etilpiridin-3-il)metil]-3-[(5/?,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] benzo [h\ quinazolin-4(3H)-ona
3-[(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-[(6- vinilpiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 3-[(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]-6-{[6-(l-metil-7//-pirazol-4-il)piridina-3-il]metil}benzo[/z] quinazolin-4(3/7)-ona no Exemplo 4, substituindo-se viniltrifluoroborato de potássio para 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol.
[000154] A uma solução de 3-[(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4- il]-6-[(6-vinilpiridin-3-il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona (0,040 g, 0,097 mmol) em 2 ml de metanol adicionou-se paládio sobre carbono (8,0 mg, 0,075 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 15 h e foi então filtrada através de um leito de Celite, que foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado in vacuodando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 416,1960 para [M+H]+ [Calculado para C25H26N3O3, [M+H]+ = 416,1969]: RMN (400 MHz, CDC13δ 8,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,55 (t, J= 11,2 Hz, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,83 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EXEMPLO 10 6-[(6-Acetilpiridin-3-il)metil]-3-[(5R,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4- il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona
3-[(5R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-[(6- isopropenilpiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3//)-ona foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 3-[(3R,4S)-3- Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6-(l-metil-7H-pirazol-4-il)piridina-3- il]metil}benzo[A]quinazolin-4(5//)-ona no Exemplo 4, substituindo-se pinacol éster do ácido isopropenilborônico por 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-177-pirazol.
[000155] A uma solução de 3-[(3/?,45)-3-hidroxitetraidro-2/7-piran-4- il]-6-[(6-isopropenilpiridin-3-il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(5//)-ona (0,042 g, 0,098 mmol) em uma mistura de 1 ml de acetona, 1 ml de THF, e 1 ml de água adicionou-se hidrato de cloreto de rutênio(II) (5,5 mg, 0,025 mmol) e periodato de sódio (0,084 g, 0,39 mmol). Após 1,5 h, a mistura foi diluída com água e extraída 3x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 460,1763 para [M+H]+ [Calculado para C25H24N3O4, [M+H]+ = 430,1761]: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 (d, 7=8,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H),7,71 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 2H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,57 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H). EXEMPLO 11 6-{[6-(l-Hidróxi-l-metiletil)piridina-3-il]metil}-3-[(3R,45)-3- hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(37/)-ona
[000156] A uma solução de 6-[(6-acetilpiridin-3-il)metil]-3-[(57?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 10, 0,018 g, 0,042 mmol) em 1 ml de THF a 0°C adicionou-se brometo de metilmagnésio (0,035 ml, solução 3,0 M de dietil éter, 0,10 mmol). Após 30 min, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 446,2067 para [M+H]+ [Calculado para C26H28N3O4, [M+H]+ = 446,2074]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,95-8,93 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,89- 4,80 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,25-4,04 (m, 3H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, ÍH), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,47 (s, 6H). EXEMPLO 12 3-[(3/?,45)-3-Hidroxitetraidro-27/-piran-4-il]-6-(4-morfolin-4- ilbenzil)benzo \h\ quinazolin-4(5H)-ona
6-(4-Clorobenzil)-3-[(57?,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(5//)-ona foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(57?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(577)-ona no Exemplo 1, substituindo-se cloreto de 4-clorobenzil zinco por (2-cloro-5-piridil)cloreto de metil zinco.
[000157] A uma solução de 6-(4-clorobenzil)-3-[(57?,45)-3- hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona (0,100 g, 0,238 mmol) em 2 ml de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se morfolina (0,083 g, 0,95 mmol), bis(tri-z-butilfosfino)paládio(0) (0,012 g, 0,024 mmol), carbonato de césio (0,232 g, 0,713 mmol), e 0,2 ml de água. A mistura foi aquecida a 65°C durante 5 min, enxaguada com nitrogênio, e irradiada em um reator de micro-ondas a 130°C durante 25 min. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água e diclorometano. A camada aquosa foi reextraída com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-4 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 471,9 para [M+H]+: RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,01 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,79 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,06 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,66 (br s, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H). EXEMPLO 13 3 - [(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -6- {[6-( 1,3 -tiazol-4-il)piridina-3 - il] metil} benzo \h\quinazolin-4(5H)-ona
[000158] A uma solução de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(57?,4lS')-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(577)-ona (Exemplo 1, 0,100 g, 0,237 mmol) em 1 ml de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se 4-(tributilestanhil)-l,3-tiazol (0,111 g, 0,296 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,055 g, 0,047 mmol), e iodeto de cobre(I) (0,018 g, 0,095 mmol). A reação foi aquecida a 50°C durante 15 h, e então a 140°C durante mais 6 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com salmoura e água. A solução foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via HPLC preparativa de fase invertida dando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 471,1478 para [M+H]+ [Calculado para C26H23N4O3S, [M+H]+ = 471,1485]: RMN !H (400 MHz, CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 9,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,09-3,99 (m, 2H), 3,53 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,36-2,34 (m, 1H), 2,00- 1,95 (m, 1H). EXEMPLO 14 6- [(6-Cloro-1 -oxidopiridin-3 -il)metil] -3 - [(3R,45)-3 -h i drox i tetrai dro-2/7- piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(57/)-ona
3Ã,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin- 4(3/7)-ona (Exemplo 1, 0,100 g, 0,237 mmol) em 2 ml de diclorometano adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (0,205 g, 1,18 mmol). Após 14 dias, a mistura foi concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via HPLC preparativa de fase invertida dando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 438,1220 para [M+H]+[Calculado para C23H21CIN3O4, [M+H]+ = 438,1215]: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,79-8,75 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 1,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,84-3,36 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 1H). EXEMPLO 15 6-[(2-Cloropiridin-4-il)metil]-3-[(5Ã,4lS')-3-hidroxitetraidro-27/-piran-4- il]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona 
[000159] A uma solução de 2-cloropiridina-4-metanol (1,02 g, 7,10 mmol) em 15 ml de diclorometano adicionou-se brometo de tionila (1,77 g, 8,53 mmol) por gotejamento. Após 15 min, a reação foi extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A solução orgânica foi lavada 2x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuodando 4- (bromometil)-2-cloropiridina que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 208,0 para [M+H]+.
[000160] A uma solução de l-amino-4-bromo-A-[(5Ã,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-2-naftamida (0,800 g, 2,13 mmol) em 10 ml de DMSO sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se acetato de potássio (0,628 g, 6,40 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,596 g, 2,34 mmol), e [1,1 ’-bis- (difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II), complexo a 1:1 com diclorometano (0,174 g, 0,213 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 16 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com água e acetato de etila. A solução orgânica foi lavada 3x com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-3 % de metanol em diclorometano dando 3-[(3R,45)-3-hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[/z]quinazolin-4(5H)-ona que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000161] A uma solução do composto acima (0,604 g, 1,43 mmol) em 7 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se 4-(bromometil)-2- cloropiridina (0,443 g, 2,14 mmol), carbonato de césio aquoso (2 M, 2,14 ml, 4,29 mmol), e [l,l’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II), complexo a 1:1 com diclorometano (0,117 g, 0,143 mmol). A mistura foi aquecida a 140°C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com diclorometano. A solução orgânica foi lavada 3x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.A calda resultante foi filtrada e lavada com diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 422,1264 para [M+H]+ [Calculado para C23H21CIN3O3, [M+H]+ = 422,1266]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 9,07-9,04 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,26- 4,12 (m, 3H), 3,60 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H). EXEMPLO 16 3 - [(3R, 4S)-3 - H i dro x i tetrai dro-2/7-p i ran -4-il ] -6- {[6- (metilsulfonil)piridina-3 -il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
[000162] A uma solução de 3-[(5R,45)-3-hidroxitetraidro-277-piran-4- il]-6-{[(6-metiltio)piridin-3-il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 2, 0,025 g, 0,058 mmol) em 1 ml de diclorometano adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (0,030 g, 0,12 mmol). Após 15 h, a mistura foi lavada 3x com carbonato de sódio aquoso a 10 %, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 466,1446 para [M+H]+ [Calculado para C24H24N3O5S, [M+H]+ = 466,1431]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,66-7,54 (m, 5H), 4,81-4,46 (m, 1H), 4,31 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,27-4,16 (m, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,24-2,13 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H). EXEMPLO 17 3-[(5R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6-(metilsulfinil)piridina-3- il]metil}benzo[A]quinazolin-4(3//)-ona
[000163] A uma solução de 3-[(5R,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran- 4-il] -6- {[(6-metiltio)piridin-3 -il)metil]benzo [A]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 2, 0,025 g, 0,058 mmol) em 1 ml de diclorometano adicionou- se ácido m-cloroperbenzóico (0,014 g, 0,058 mmol). Após 2 h, a mistura foi lavada 3x com carbonato de sódio aquoso a 10 %, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-3 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 450,1495 para [M+H]+ [Calculado para C24H24N3O4S, [M+H]+ = 450,1482]: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,72-7,54 (m, 4H), 4,80-4,76 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,24-4,17 (m, 2H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,75-2,74 (m, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H). EXEMPLO 18 Ácido 5-({3-[(3R,4S)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]4-oxo-3,4- diidrobenzo[/z]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carboxílico
5-({3-[(3/?,45)-3-hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]-4-oxo-3,4- diidrobenzo[A]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carboxilato de metila foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2- cloropiridin-4-il)metil] -3 - [(5/?, 45)-3-h idroxitetraidro-2H-pi ran-4-il ] benzo [Zi]quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 15, substituindo-se 5- (bromometil)piridina-2-carboxilato de metila para 4-(bromometil)-2- cloropiridina.
[000164] A uma solução de 5-({3-[(3R,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran- 4-il]-4-oxo-3,4-diidrobenzo[/z]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carboxilato de metila (0,150 g, 0,337 mmol) em 2 ml de água e 2 ml de THF adicionou-se hidróxido de lítio (0,016 g, 0,67 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente, e extinta com fosfato de potássio aquoso saturado a pH 5. A solução aquosa foi extraída 3x com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 432,1560 para [M+H]+ [Calculado para C24H22N3O5, [M+H]+ = 432,1554]: RMN (400 MHz, CDC13) δ 896-8,94 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78- 7,67 (m, 3H), 5,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,94- 3,88 (m, 2H), 3,41 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,27 (br s, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,87-1,83 (m, 1H). EXEMPLO 19 5-( {3 - [(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-277-piran-4-il] -4-oxo-3,4- diidrobenzo[A]quinazolin-6-il}metil)-A,N-dimetilpiridina-2-carboxamida.
[000165] A uma solução de 5-({3-[(3Ã,45)-3-ácido hidroxitetraidro-2/7- piran-4-il]4-oxo-3,4-diidrobenzo[/z]quinazolin-6-il}metil)piridina-2- carboxílico (Exemplo 18, 0,030 g, 0,070 mmol) em 1 ml de DMF adicionou- se dimetilamina (0,087 ml, 0,17 mmol), trietilamina (0,019 ml, 0,14 mmol), e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,046 g, 0,10 mmol). Após 1 h, adicionou-se mais dimetilamina (0,17 ml, 0,35 mmol). Após 2 h, a mistura foi diluída com água e diclorometano, e a solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 459,2039 para [M+H]+ [Calculado para C26H27N4O4, [M+H]+ = 459,2027]: RMN !H (400 MHz, CDC13) δ 8,89-8,87 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 4,82- 4,75 (m, ÍH), 4,34 (br s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,23-4,18 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H). EXEMPLO 20 3-[(5Ã,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6- {[6-( 1 -metóxi-1 - metiletil)piridina-3 -il] metil} benzo [h] quinazolin-4(3H)-ona
5-({3-[(3Ã,4S)-3-hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]-4-oxo-3,4- diidrobenzo[/z]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carboxilato de metila foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2- cloropiridin-4-il)metil]-3 - [ (3R, 4S)-3-hidroxitetraidro-27Lpiran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(5H)-ona no Exemplo 15, substituindo-se 5- (bromometil)piridina-2-carboxilato de metila para 4-(bromometil)-2- cloropiridina.
[000166] A uma solução de 5-({3-[(3/?,45)-3-hidroxitetraidro-2//-piran- 4-il]-4-oxo-3,4-diidrobenzo[/z]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carboxilato de metila (0,255 g, 0,572 mmol) em 6 ml de diclorometano adicionou-se trietilamina (0,087 g, 0,86 mmol) e trifluorometanossulfonato de t- butildimetilsilila (0,166 g, 0,630 mmol). Após 2 h, a reação foi extinta com cloreto de amónio aquoso saturado, e extraída 2x com diclorometano. A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuodando 5-{ [3-((3R,45)-3-{ [í-butil(dimetil)silil]óxi} tetraidro-2H-piran-4-il)-4-oxo-3,4-diidrobenzo[/z]quinazolin-6-il]metil} piridina-2-carboxilato de metila composto titular que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 560,0 para [M+H]+.
[000167] A uma solução do composto acima (0,050 g, 0,089 mmol) em 1 ml de THF a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se brometo de metilmagnésio (0,089 ml, solução 3,0 M de dietil éter, 0,27 mmol). Após 1 h, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com dietila éter. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando 3-((3R,4S)-3-{[t- butil(dimetil)silil]óxi}tetraidro-2H-piran-4-il)-6-{[6-(l-hidróxi-l- metiletil)piridina-3-il]metil)benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000168] A uma solução do composto acima (0,050 g, 0,089 mmol) em 1 ml de THF adicionou-se hidreto de sódio (0,0071 g, 0,18 mmol). Após 20 min adicionou-se iodometano (0,056 ml, 0,89 mmol). Após 15 h, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com éter de dietila. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando 3-((5R,45)-3-{[í- bntil(dimetil)silil] óxi ] tetraidro-2H-piran-4-il)-6- {[6-( 1 -metóxi-1 -metiletil) piridina-3-il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona deu uma massa iônica (ES+) de 574,0 para [M+H]+.
[000169] A uma solução do composto acima (0,051 g, 0,089 mmol) em 1 ml de THF adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (0,223 ml, 0,223 mmol). Após 1 h, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com éter de dietila. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-4 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 460,2246 para [M+H]+ [Calculado para C27H30N3O4, [M+H]+ = 460,2231]: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,90-8,88 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 4,85-4,78 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,24-4,06 (m, 4H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,32 (t, J= 10,1 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,48 (s, 6H). EXEMPLO 21 6- {[6-(hidroximetil)piridina-3-il]metil} -3-[(3Ã,4S)-3-hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona
[000170] A uma solução de 5-{[3-((3/?,45)-3-{[í-butil(dimetil) silil]óxi]tetraidro-2/7-piran-4-il)-4-oxo-3,4-diidrobenzo[A]quinazolin-6- il]metil]piridina-2-carboxilato de metila (ver Exemplo 20, 0,250 g, 0,447 mmol) em 5 ml de etanol adicionou-se boroidreto de sódio (0,034 g, 0,89 mmol). Após 15 h, adicionou-se mais boroidreto de sódio (0,050 g, 1,32 mmol). Após 24 h, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo. A uma solução do resíduo em 3 ml de clorofórmio adicionou-se 2,3-dicloro-5,6- dicianobenzoquinona (0,101 g, 0,447 mmol). Após 15 min, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica- gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando 3-((37?,45)-3- {[z-butil(dimetil)silil]óxi }tetraidro-2H-piran-4-il)-6- {[6-(hidroximetil) piridina-3-il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(5//)-ona que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 532,0 para [M+H]+.
[000171] A uma solução do composto acima (0,015 g, 0,028 mmol) em 1 ml de THF adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (0,070 ml, 0,071 mmol). Após 1 h, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 460,2246 para [M+H]+ [Calculado para C27H3ON304, [M+H]+ = 460,2231]: RMN 'H (400 MHz, CDC13) δ 8,91-8,89 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,23-4,16 (m, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,87 (br s, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H). EXEMPLO 22 6-{[6-(Fluorometil)piridina-3-il]metil}-3-[(3Ã,45')-3-hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona
[000172] A uma solução de 3-((3R,45)-3-{[z-butil(dimetil)silil]óxi} tetraidro-2H-piran-4-il)-6-{[6-(hidroximetil)piridina-3-il]metil}benzo[A] quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 21, 0,035 g, 0,066 mmol) em 1 ml de diclorometano a -78°C adicionou-se trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino] enxofre (0,015 ml, 0,079 mmol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente, e após 3 h, a solução foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-3 % de metanol em diclorometano dando 3-((3R,4S)-3-{[t- butil(dimetil)silil]óxi }tetraidro-2H-piran-4-il)-6- {[6-(fluorometil)piridina-3- il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 534,0 para [M+H]+.
[000173] A uma solução do composto acima (0,019 g, 0,035 mmol) em 1 ml de THF adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (0,089 ml, 0,089 mmol). Após 1 h, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 420,1736 para [M+H]+ [Calculado para C24H23N3O3, [M+H]+ = 420,1718]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 9,02-9,00 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 5,41 (d, J = 47,0 Hz, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,13-3,88 (m, 2H), 3,56 (t, J= 11,1 Hz, 1H), 3,31 (t, J= 10,4 Hz, 1H), 2,43- 2,34 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,04-2,00 (m, 1H). EXEMPLO 23 6-{[6-(Difluorometil)piridina-3-il]metil]-3-[(3R,45)-3-hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3/7)-ona
[000174] A uma solução de sulf óxido de dimetila (0,040 ml, 0,56 mmol) em 2 ml de diclorometano a -78°C adicionou-se cloreto de oxalila (0,025 ml, 0,28 mmol). Após 30 min, uma solução de 3-((3R,4S)-3-{[t- butil(dimetil)silil]óxi }tetraidro-2H-piran-4-il)-6- {[6-(hidroximetil)piridina-3- il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 21, 0,075 g, 0,14 mmol) em 1 ml de diclorometano. Após 30 min, adicionou-se trietilamina (0,157 ml, 1,13 mmol), e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com éter de dietila. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando 5-{[3-((3R,4S)-3-{[/- butil(dimetil)silil]óxi}tetraidro-2H-piran-4-il)-4-oxo-3,4-diidrobenzo[/i] quinazolin-6-il]metil}piridina-2-carbaldeído que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000175] A uma solução do composto acima (0,050 g, 0,094 mmol) em 1 ml de diclorometano a -78°C adicionou-se trifluoreto de [bis(2- metoxietil)amino]enxofre (0,052 ml, 0,28 mmol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente, e após 4 h, a solução foi tratada com água e extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando 3-((37?,45)-3-{[t- butil(dimetil)silil]óxi)tetraidro-2H-piran-4-il)-6-{[6-(difluorometil)piridina-3- il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 552,0 para [M+H]+.
[000176] A uma solução do composto acima (0,052 g, 0,094 mmol) em 1 ml de THF adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (0,235 ml, 0,235 mmol). Após 1 h, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 438,1642 para [M+H]+ [Calculado para C24H22F2N3O3, [M+H]+ = 438,1624]: RMN !H (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,23-6,69 (m, 2H), 6,55 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,75 (br s, 1H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,33 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H). EXEMPLO 24 6-[(2-Cloro-l-oxidopiridin-4-il)metil]-3-[(3R,45)-3-hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
[000177] A uma solução de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(57?,45)-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 15, 54,5 mg, 0,129 mmol) em 2 ml de diclorometano adicionou-se peróxido de hidrogênio uréia (60,8 mg, 0,646 mmol), trietilamina (0,090 ml, 0,65 mmol), e anidrido trifluoroacético (0,036 ml, 0,26 mmol). Após 30 min, adicionou-se mais peróxido de hidrogênio uréia (36,5 mg, 0,388 mmol), e trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol), e anidrido trifluoroacético (0,146 ml, 1,03 mmol). Após 3 h, a reação foi resfriada a -78°C, tratada com carbonato de sódio aquoso a 10 %, e extraída 3x com diclorometano. As soluções orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi suspenso em metanol, e a calda foi filtrada e lavada com mais metanol dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 438,1214 para [M+H]+ [Calculado para C23H21CIN3O4, [M+H]+ = 438,1215]: RMN (400 MHz, dó-DMSO) δ 9,01 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (br s, 1H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,46 (t, J= 11,0 Hz, 1H), 3,15 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 2,24 (br s, 1H), 1,92-1,90 (m, 1H). EXEMPLO 25 6- [ (2-Fluoropiridin-4-il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -h i drox i tetrai dro-2/7-p i ran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(3//)-ona
Síntese de 4-(bromometil)-2-fluoropiridina.
[000178] A uma solução de 2-fluoro-4-metilpiridina (0,510 g, 4,59 mmol) em 20 ml de tetracloreto de carbono adicionou-se N- bromossuccinimida (0,899 g, 5,05 mmol) e peróxido de benzoíla (0,148 g, 0,459 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C durante 1 h, e então adicionou-se mais peróxido de benzoíla (0,074 g, 0,23 mmol). Após 20 h, a reação foi diluída com diclorometano, lavada 3x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-10 % de acetato de etila em hexanos dando a 4-(bromometil)-2-fluoropiridina que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 191,9 (81Br) para [M+H]+.
[000179] O composto titular foi preparado por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(5R,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(5//)-ona no Exemplo 15, substituindo 4-(bromometil)-2-fluoropiridina por 4-(bromometil)-2- cloropiridina. O sólido laranja resultante deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 405,9 para [M+H]+: RMN !H (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,02-8,99 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,88-7,74 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,31 (d, J = 5,5 Hz, ÍH), 4,65 (s, 2H), 4,18-4,16 (m, 1H), 4,09-3,94 (m, 2H), 3,46 (t, J =11,0 Hz, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,26-2,24 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H). EXEMPLO 26 3 - [ (3R, 4S)-3 -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -6- [ (2-metoxipiridin-4-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
Síntese de (2-metoxipiridin-4-il)metanol.
[000180] A uma solução de ácido 2-hidroxiisonicotinico (1,05 g, 7,55 mmol) e carbonato de potássio (3,23 g, 23,4 mmol) em 7 ml de DMF a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se iodometano (0,991 ml, 15,8 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, e após 14 h, aquecida a 40°C. Após 3 h, adicionou-se mais iodometano (0,28 ml, 4,5 mmol). Após 20 h, a reação foi diluída com diclorometano, lavada 3x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuodando 2- metoxiisonicotinato de metila que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 168,1 para [M+H]+.
[000181] A uma solução do composto acima (0,425 g, 2,54 mmol) em 2 ml de THF a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se boroidreto de lítio (0,089 g, 4,1 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente, e após 20 h, filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado orgânico foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica- gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando (2- metoxipiridin-4-il)metanol que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000182] O composto titular foi preparado por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(3Ã,45)-3- hidroxitetraidro-2/7-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona no Exemplo 15, substituindo (2-metoxipiridin-4-il)metanol por 2-cloropiridina-4-metanol. O sólido laranja resultante deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 418,1779 para [M+H]+ [Calculado para C24H24N3O4, [M+H]+ = 418,1761]: RMN 'H (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,01 (d, 7 = 7,7 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,11 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,17 (br s, 1H), 4,18-3,97 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,15 (t, 7= 10,3 Hz, 1H), 2,25 (br s, 1H), 1,91 (d, 7= 12,0 Hz, 1H). EXEMPLO 27 6-[(6-Etiloxipiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
6-[(6-Fluoropiridin-3-il)metil]-3-[(3/í,45)-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3- [(5Ã,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(577)-ona no Exemplo 15, substituindo 5-(bromometil)-2-fluoropiridina por 4- (bromometil)-2-cloropiridina.
[000183] A uma solução de hidreto de sódio (0,012 g, 0,31 mmol) em 1 ml de DMSO adicionou-se etanol (0,022 ml, 0,37 mmol). Após 5 min, adicionou-se 6-[(6-Fluoropiridin-3-il)metil]-3-[(3R,4S)-3-hidroxitetraidro-2/7- piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(5H)-ona (0,050 g, 0,12 mmol). Após 4 h, a reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 25-75 % de acetato de etila em hexanos dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 432,1916 para [M+H]+ [Calculado para C25H26N3O4, [M+H]+ = 432,1918]: RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,92-8,89 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,29-4,06 (m, 7H), 3,59-3,52 (m, IH), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,16 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 1H). EXEMPLO 28 6-[(6-Hidroxipiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,4lS')-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4- il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
6-[(6-Fluoropiridin-3-il)metil]-3-[(37?,45)-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3- [(57?,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3/7)-ona no Exemplo 15, substituindo 5-(bromometil)-2-fluoropiridina por 4- (bromometil)-2-cloropiridina.
[000184] Uma solução de 6-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-3-[(37?,4S)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3/7)-ona (0,100 g, 0,247 mmol) em 2 ml de ácido clorídrico foi aquecida a 100°C durante 4 h. Adicionou-se mais ácido clorídrico (1,5 ml), e após 2h, a reação foi concentrada in vacuodando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 404,1604 para [M+H]+ [Calculado para C23H22N3O4, [M+H]+ = 404,1605]: RMN (400 MHz, dô-DMSO) δ 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (br s, 1H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,40 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 2,19 (br s, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H). EXEMPLO 29 6-{[6-(Difluorometóxi)piridina-3-il]metil}-3-[(3/?,45)-3-hidroxitetraidro-2//- piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(37¥)-ona
A uma solução de 6-[(6-hidroxipiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,45)- 3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(57/)-ona (Exemplo 29, 0,025 g, 0,062 mmol) em 1 ml de acetonitrila adicionou-se clorodifluoroacetato de sódio (0,010 g, 0,068 mmol). A reação foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 h, e então adicionou-se DMF (0,310 ml). A mistura foi aquecida a 100°C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada 3x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-5 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 454,1573 para [M+H]+ [Calculado para C24H22F2N3O4, [M+H]+ = 454,1573]: RMN !H (400 MHz, CDC16) δ 8,90-8,88 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,37 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,22-4,06 (m, 3H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 2,21-1,96 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H). EXEMPLO 30 6-{[2-(Difluorometóxi)piridina-4-il]metil}-3-[(3R,45)-3-hidroxitetraidro-2H- piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona 
Síntese de [2-(difluorometóxi)piridina-4-il]metanol.
[000185] A uma solução de 2-hidroxiisonicotinaldeído (1,00 g, 8,12 mmol) em 25 ml de acetonitrila adicionou-se clorodifluoroacetato de sódio (1,86 g, 12,2 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 20 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi redissolvido em 20 ml de metanol e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se boroidreto de sódio (0,307 g, 3,12 mmol) em 3 porções, e após 2 h, a reação foi tratada com salmoura e diluído extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando 2- (difluorometóxi)piridina-4-il]metanol que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 176,1 para [M+H]+.
[000186] O composto titular foi preparado por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(3A,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(5//)-ona no Exemplo 15, substituindo-se [2-(difluorometóxi)piridina-4-il]metanol por 2-cloropiridina- 4-metanol. O sólido branco resultante deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 454,1587 para [M+H]+ [Calculado para C24H22F2N3O4, [M+H]+ = 454,1573]: RMN !H (400 MHz, d6- DMSO) δ 9,01-8,99 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,66 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (br s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,17 (br s, 1H), 4,06-3,93 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H). EXEMPLO 31 6-[(3-Bromo-l-metil-7//-pirrol[2,3-Z?]piridina-4-il)metil]-3-[(3Ã,4)5')-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
Síntese de 3-bromo-4-(bromometil)-l-metil-///-piiTol[2,3-/9]piridina.
[000187] A uma solução de 7H-pirrol[2,3-Z?]piridina-4-carbaldeído (0,252 g, 1,72 mmol) em 1 ml de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se hidreto de sódio (45,5 mg, 1,90 mmol). Após 5 min, adicionou- se iodometano (0,13 ml, 2,1 mmol). Após 30 min, a reação foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado, diluída com água, e extraída 2x com diclorometano. A solução orgânica combinada foi lavada 3x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-40 % de acetato de etila em hexanos dando l-metil-7/7-pirrol[2,3-/2]piridina-4-carbaldeído que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 161,2.
[000188] A uma solução do composto acima (0,136 g, 0,849 mmol) em 5 ml de metanol adicionou-se boroidreto de sódio (9,6 mg, 0,26 mmol). Após 2 h, a reação foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado, diluída com água, e extraída 2x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram lavadas 3x com água, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-40 % de acetato de etila em hexanos dando (1 -metil-7H-pirrol[2,3-Z?]piridina-4-il)metanol que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 163,2.
[000189] A uma solução do composto acima (0,131 g, 0,808 mmol) em 5 ml de diclorometano a 0°C adicionou-se brometo de tionila (0,336 g, 1,62 mmol) por gotejamento. Após 30 min, a reação foi aquecida à temperatura ambiente e extinta com carbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica foi lavada 2x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuodando 3-bromo-4-(bromometil)-l-metil-7H-pirrol[2,3- Z?]piridina que [] uma massa iônica (ES+) de 304,9 para [M+H]+.
[000190] O composto titular foi preparado por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(5R,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 15, substituindo 3-bromo-4-(bromometil)-l-metil-7H-pirrol[2,3-Z?]piridina por 4-(bromometil)-2-cloropiridina. O sólido amarelo resultante deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 520,9 (81Br) para [M+H]+: RMN !H (400 MHz, d6- DMSO) δ 9,03-9,00 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,22-8,19 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 6,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,56 (br s, 1H), 4,14 (br s, 1H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,11 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,22 (br s, 1H), 1,87- 1,84 (m, 1H). EXEMPLO 32 6-[(l-Etil-77/-pirrol[2,3-Z?]piridin-4-il)metil]-3-[(57?,45)-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona
Síntese de 4-(bromometil)-etil-1H-pirrol[2,3-b]piridina.
[000191] A uma solução de 7H-pirrol[2,3-Z?]piridina-4-carbaldeído (0,413 g, 2,83 mmol) em 5 ml de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se hidreto de sódio (74,6 mg, 3,11 mmol). Após 5 min, adicionou- se iodoetano (0,529 g, 3,39 mmol). Após 30 min, a reação foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado, diluída com água, e extraída 2x com diclorometano. A solução orgânica combinada foi lavada 3x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-25 % de acetato de etila em hexanos dando 1 -etil-7H-pirrol[2,3-Z?]piridina-4-carbaldeído que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 175,2.
[000192] A uma solução do composto acima (0,343 g, 1,97 mmol) em 10 ml de metanol adicionou-se boroidreto de sódio (0,022 g, 0,59 mmol). Após 30 min, a reação foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado, diluída com água, e extraída 3x com diclorometano. As frações orgânicas combinadas foram lavadas 3x com água, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuodando (l-etil-///-pirrol[2,3-ó]piridina-4- il)metanol que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 177,2.
[000193] A uma solução do composto acima (0,109 g, 0,619 mmol) em 3 ml de diclorometano adicionou-se trifenilfosfino (0,162 g, 0,619 mmol), imidazol (0,084 g, 1,3 mmol), e tetrabrometo de carbono (0,226 g, 0,680 mmol). Após 30 min, a reação foi tratada com carbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica lavada 2x com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-25 % de acetato de etila em hexanos dando 4-(bromometil)-l-etil-7H-pirrol[2,3-Z?]piridina que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 241,1 (81Br).
[000194] O composto titular foi preparado por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(5R,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 15, substituindo-se 4-(bromometil)-l-etil-7H-pirrol[2,3-Z?]piridina por 4- (bromometil)-2-cloropiridina. O sólido laranja resultante deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 455,2087 para [M+H]+ [Calculado para C27H27N4O3, [M+H]+ = 455,2078]: RMN !H (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,01-8,98 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,63 (br s, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,42 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J= 10,4 Hz, 1H), 2,26 (br s, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,38 (t, J = EXEMPLO 33 6- [ (6-Cloropiridin-3 -il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -hidroxitetraidro-2H-tiopiran-4- il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona
Síntese de cloridrato de (3R,4S)-4-aminotetraidro-2H-tiopiran-3-ol.
[000195] A uma solução de tetraidrotiopiran-4-ona (5,00 g, 43,0 mmol) em 200 ml de diclorometano adicionou-se D-prolina (0,991 g, 8,61 mmoL) e nitrosobenzeno (13,8 g, 0,129 mol). Após 15 h, a reação foi tratada com água e extraída 2x com diclorometano. A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-40 % de acetato de etila em hexanos dando (3R)-3-hidroxitetraidro-4H-tiopiran-4-ona.
[000196] A uma solução do composto acima (0,700 g, 5,30 mmol) em 25 ml de diclorometano adicionou-se A,A-diisopropiletilamina (1,85 ml, 10,6 mmol) e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (1,13 ml, 6,35 mmol). Após 15 h, a reação foi tratada com água e extraída 2x com diclorometano. A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-15 % de acetato de etila em hexanos dando (3R)-3-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metóxi)tetraidro-4H-tiopiran-4-ona.
[000197] A uma solução do composto acima (0,504 g, 1,92 mmol) em 10 ml de THF a -78°C adicionou-se L-selectrida (1,0 M em THF, 2,11 ml, 2,11 mmol). Após 1 h, a reação foi tratada com carbonato de sódio aquoso a 10 %, aquecida à temperatura ambiente, e extraída 2x com éter de dietila. A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica- gel, eluindo-se com 0-25 % de acetato de etila em hexanos dando (3R, 4R)-3- {[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}tetraidro-277-tiopiran-4-ol que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria. A uma solução do composto acima (0,500 g, 1,89 mmol) em 20 ml de diclorometano a 0°C adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,726 ml, 4,16 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,18 ml, 2,3 mmol). Após 30 min, a reação foi tratada com água e extraída 2x com éter de dietila. A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuodando metanossulfonato de (3R,4S)-3- {[2-(trimetilsiIil)etóxi]metóxi }tetraidro-2//-tiopiran-4-ila que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000198] A uma solução do composto acima (0,648 g, 1,89 mmol) em 10 ml de DMF adicionou-se azida de sódio (0,369 g, 5,67 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com éter de dietila. A solução orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-10 % de acetato de etila em hexanos dando [2-({ [(3R,4S)-4-azidotetraidro-2/7-tiopiran-3-il]óxi}metóxi) etil](trimetil)silano que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000199] A uma solução do composto acima (0,150 g, 0,518 mmol) em 3 ml de THF e 3 ml de água adicionou-se trimetilfosfino (1,0 M em THF, 1,30 ml, 1,30 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 15 h, e adicionou-se mais trimetilfosfino (1,0 M em THF, 1,30 ml, 1,30 mmol). Após 24 h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, tratada com água, e extraída 2x com diclorometano. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-10 % de metanol em diclorometano dando (3R,45)-3-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}tetraidro-2H- tiopiran-4-amina que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000200] A uma solução do composto acima (0,135 g, 0,512 mmol) em 5 ml de metanol adicionou-se HC1 3 N (0,85 ml, 2,55 mmol). Após 2 h, a reação foi concentrada in vacuodando cloridrato de (5R,45)-4- aminotetraidro-27/-tiopiran-3-ol que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000201] A uma solução de bromidrato de metil 1 -amino-4-bromo-2- naftoato (1,94 g, 5,37 mmol) em 10 ml de THF a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se (2-cloro-5-piridil)cloreto de metil zinco (41,6 ml, 0,5 M em THF, 83,2 mmol) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio(0) (0,177 g, 0,346 mmol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente, e após 16 h, tratada com água (10 ml). A mistura foi diluída com diclorometano e água, e um sólido bege foi removido via filtração. O filtrado foi extraído 2x com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-20 % de acetato de etila em hexanos dando l-amino-4-(4-clorobenzil)-2-naftoato de metila que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 326,1 para [M+H]+.
[000202] Uma solução do composto acima (1,10 g, 3,37 mmol) em N,N- dimetilformamida dimetilacetal (1,35 ml, 10,1 mmol) foi aquecida a 100°C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada in vacuo,e secada dando 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-l-{[(lE)- (dimetilamino)metileno]amino }-2-naftoato de metila que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 381,9 para [M+H]+.
[000203] A uma solução do composto acima (0,025 g, 0,065 mmol) em 1 ml de tolueno adicionou-se cloridrato de (5R,45)-4-aminotetraidro-2H-tiopiran- 3-ol (0,013 g, 0,079 mmol) e trietilamina (0,011 ml, 0,082 mmol). Após 5 min adicionou-se ácido acético (0,038 ml, 0,66 mmol), e a reação foi aquecida a 105°C durante 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 0-4 % de metanol em diclorometano dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 438,1039 para [M+H]+ [Calculado para C23H21CIN3O2S, [M+H]+ = 438,1038]: RMN 'H (400 MHz, CDCI3) δ 8,98-8,94 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,17 (br s, 1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 2H), 2,61-2,34 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 3H). EXEMPLO 34 3-[(35, 4S)-4-Hidroxitetraidro-2H-piran-3-il]-6-[(6'-metil-2,3-bipiridin-5- il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona
Síntese de (3S, 45)-3-aminotetraidro-2H-piran-4-ol. 
[000204] Uma solução de 4,4-dimetoxidiidro-2//-piran-3(477)-ona (172 g, 1,07 mol, ver Exemplo 1) em 310 ml de tolueno foi agitada em tolueno durante 30 min, depois extraída 3x com água (270 ml). A solução aquosa adicionou-se diidrogenofosfato de potássio (14,1 g, 0,104 mol), formiato de sódio (55,1 g, 0,810 mol), e L-alanina (72,2 g, 0,810 mol). O pH foi ajustado em 7,8 com NaOH 5N, e NAD (0,810 g), PLP (0,810 g), LDH (0,162 g), FDH (1,62 g), e Codexis TA P1G5 (4,05 g). A mistura foi aquecida a 45°C durante 12 h, depois resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de potássio (324 g, 2,34 mol), e após 30 min, a mistura foi diluída com acetonitrila (810 ml). Após 30 min, a reação foi filtrada através de um leito de solka-floc. O filtrado foi repartido e a camada aquosa foi extraída com mais acetonitrila (810 ml). As frações orgânicas combinadas foram concentradas in vacuodando (3lS’)-4,4-dimetoxitetraidro-27Z-piran-3-amina bruta.
[000205] O resíduo acima foi redissolvido em 700 ml de THF e 254 ml de água, e resfriado a 0°C. Adicionou-se hidróxido de sódio (5 N, 96 ml, 0,48 mol), e a reação foi resfriada a -5°C. Adicionou-se cloroformiato de benzila 68,0 ml, 0,476 mol) via uma bomba de seringa ao longo de 30 min, e a mistura foi então aquecida à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 (6 N, 250 ml, 1,50 mol) a pH = 0,40, e a mistura foi agitada com um agitador de topo. Após 2 h, adicionou-se carbonato de potássio 3M a pH = 7,4, e a reação foi diluída com THF (700 ml). Um sólido branco foi removido via filtração, e lavado com mais THF (100 ml). As frações orgânicas combinadas foram concentradas in vacuodando [(55)-4-oxotetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila bruto.
[000206] A uma solução de diidrogenofosfato de potássio (62,7 g, 0,461 mol) em 3,6 1 de água adicionou-se ácido fosfórico a pH = 7,0. A esta solução adicionou-se glicose (112 g, 0,622 mol), NADP (3,6 g), GDH-103 (1,8 g), KRED 119 (3,6 g), e [(55)-4-oxotetraidro-277-piran-3-il]carbamato de benzila bruto (103,4 g, 0,4148 mol). Após 17 h, a reação foi ajustada a pH = 6,5 com NaOH 5 N. Um sólido branco foi recolhido via filtração e lavado 2x com água (200 ml). O sólido foi suspenso em 600 ml de tolueno e agitado com um agitador de topo a 105°C durante 1 h, depois resfriado à temperatura ambiente. Um sólido branco foi recolhido via filtração e lavado com tolueno (200 ml) dando [(55, 45)-4-hidroxitetraidro-2H-piran-3-il]carbamato de benzila.
[000207] A uma solução do composto acima (90,5 g, 0,360 mol) em 1,8 1 de metanol adicionou-se hidróxido de paládio sobre carbono (9 g). A mistura foi submetida a 40 psi [276 kPa] de hidrogênio a 25°C durante 15 h, depois filtrada através solka-floc. A torta de filtração foi lavada 3x com metanol (200 ml), e os filtrados combinados foram concentrados in vacuo dando (55, 45)-3- aminotetraidro-277-piran-4-ol bruto que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria.
[000208] 6-Bromo-3-[(55,45)-4-hidroxitetraidro-2//-piran-3-il]benzo [A]quinazolin-4(577)-ona foi preparada por meio do procedimento descrito para a síntese de l-amino-4-bromo-ΔL[(3A,,41S)-3-hidroxitetraidro-2/7-piran-4- il]-2-naftamida no Exemplo 1, substituindo (3S, 45)-3-aminotetraidro-2H- piran-4-ol por cloreto de (3R,45)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-aminio. Síntese de (6'-metil-2,3'-bipiridin-5-il)metanol.
[000209] A uma solução de (6-bromo-piridin-3-il)-metanol (0,614 g, 3,27 mmol) em 10 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se carbonato de césio (3,27 ml, 2 Naquoso, 6,53 mmol), pinacol éster do ácido 2-picolino-5-borônico (0,477 g, 2,18 mmol), e [l,r-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloro-paládio(II), complexo a 1:1 com diclorometano (0,178 g, 0,218 mmol). A reação foi aquecida a 85°C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo.A fração aquosa foi concentrada in vacuo,triturada 3x com 20 % de metanol em diclorometano, e recolhida via filtração. Os sólidos combinados foram purificados via cromatografia em sílica-gel, eluindo-se com 100 % de acetato de etila dando (6'-metil-2,3'-bipiridin-5-il)metanol que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 201,1 para [M+H]+.
[000210] O composto titular foi preparado por meio do procedimento descrito para a síntese de 6-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[(3R,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3//)-ona no Exemplo 15, substituindo 6-bromo-3-[(J)5', 45)-4-hidroxitetraidro-2H-piran-3- il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona por l-amino-4-bromo-A-[(3R,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-2-naftamida, e (6'-metil-2,3'-bipiridin-5- il)metanol por 2-cloropiridina-4-metanol. O sólido cor de bronze resultante deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 479,2073 para [M+H]+ [Calculado para C29H27N4O3, [M+H]+ = 479,2078]: RMN 'H (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,01- 8,99 (m, 1H), 8,70-8,67 (m, 2H), 8,38-8,24 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91-7,70 (m, 3H), 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,50 (br s, 1H), 4,34 (br s, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,50 (t, J= 11,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,68-1,63 (m, 1H). EXEMPLO 35 rac-6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã, 4R)-3-hidroxipiperidin-4- il]benzo[/2]quinazolin-4(3/7)-ona
[000211] A uma solução de A-boc-1,2,3,6-tetraidropiridina (3,63 g, 21,0 mmol) em 40 ml de diclorometano adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzóico (2,75 g, 15,0 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, depois lavada 3x com carbonato de potássio aquoso saturado e uma vez com salmoura. A solução foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo dando 7-oxa-3-azabiciclo[4,l,0]heptano-3-carboxilato de /-butila bruto que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria.
[000212] Uma solução de bromidrato de 1 -amino-4-bromo-2-naftoato de metila (ver Exemplo 1, 3,20 g, 8,86 mmol) em A/A-dimetilformamida dimetilacetal (3,56 ml, 26,6 mmol) foi aquecida a 100°C durante 2 h. Adicionou-se mais A/A-dimetilformamida dimetilacetal (1,19 ml, 8,9 mmol) e a solução foi aquecida a 100°C durante mais 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e secada dando 4-bromo-l-{[(lE)- (dimetilamino)metileno]amino}-2-naftoato de metila bruto que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 337,1 (81Br) para [M+H]+.
[000213] Uma solução do composto acima (2,20 g, 6,56 mmol) e acetato de amónio (0,607 g, 7,88 mmol) em 10 ml de ácido acético foi aquecida a 140°C durante 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 50 ml de água, filtrada, lavada com água e Et2O, e secada em alto vácuo dando 6-bromobenzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 276,9 (81Br) para [M+H]+.
[000214] A uma solução do composto acima (0,400 g, 1,45 mmol) em 3 ml de DMF adicionou-se 7-oxa-3-azabiciclo[4,l,0]heptano-3-carboxilato de t- butila (0,579 g, 2,91 mmol) e carbonato de potássio (0,402 g, 2,91 mmol). A reação foi agitada a 100°C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila e água. Um sólido bege foi removido via filtração, e a fração orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido a purificação via cromatografia de coluna sobre sílica-gel eluindo- se com 0-50 % de acetato de etila em hexanos dando rac-(3R,4R)-4-(6- bromo-4-oxobenzo[A]quinazolin-3(4H)-il)-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de z-butila que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 475,8 (81Br) para M+H+, e rac-(3R,4R)-3-(6- bromo-4-oxobenzo[A]quinazolin-3(4H)-il)-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de z-butila que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 475,8 (81Br) para M+H+.
[000215] Em um frasco de fundo redondo, com volume de 25 ml, seco contendo rac-(3R,4R)-4-(6-bromo-4-oxobenzo[/z]quinazolin-3(47Z)-il)-3- hidroxipiperidina-l-carboxilato de z-butila (0,163 g, 0,344 mmol) sob N2(g) adicionou-se (2-cloro-5-piridil)cloreto de metil zinco (0,5 M em THF, 2,06 ml, 1,03 mmol) e tetraquis (trifenilfosfino)paládio (0) (10 % em mol). A reação foi aquecida em refluxo a 90°C durante 20 h, resfriada à temperatura ambiente, e diluída com diclorometano. Adicionou-se hexanos à solução e o precipitado bege resultante foi recolhido via filtração, lavado com diclorometano e hexanos, e secado em alto vácuo dando /-butila rac-(3Ã,4Ã)- 4- [6- [(6-cloropiridin-3 -il)metil] -4-oxobenzo [Zi]quinazolin-3 (4H)-il] -3- hidroxipiperidina-l-carboxilato bruto que deu um espectro de massa iônica (ES+) de 520,9 for M+H+.
[000216] A uma solução do composto acima (0,180 g, 0,345 mmol) em 5 ml de diclorometano adicionou-se HC1 4 N em dioxano (0,43 ml, 1,7 mmol). Após 4 h, adicionou-se mais HC1 4 N em dioxano (0,081 ml, 0,34 mmol) e 5 ml de MeOH. Após 16 h, a reação foi concentrada in vacuoe adicionou-se acetato de etila ao óleo castanho resultante. Um sólido amarelo claro foi recolhido via filtração e submetido a purificação via HPLC e fase invertida dando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 420,9 para M+H+: RMN ^(400 MHz, d6-DMSO) δD9,08-9,06 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14-3,12 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,46-4,39 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,01-2,79 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 1H). EXEMPLO 36 rac-3-[(3Ã,4Ã)-l-acetil-3-hidroxipiperidin-4-il]-6-[(6-cloropiridin-3- il)metil]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona
[000217] A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3- [(3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3//)-ona (Exemplo 35, 0,050 g, 0,11 mmol) em 2 ml de diclorometano a 0°C adicionou-se trietilamina (0,023 ml, 0,16 mmol) e anidrido acético (0,013 ml, 0,14 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 5 h, extinta com água, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi submetido a purificação via HPLC e fase invertida dando o composto titular que deu um espectro de RMN do próton consistente com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 462,9 para M+H+: RMN ^(400 MHz, CDC13) δD9,01-9,00 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,41 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,92-4,67 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,23-3,98 (m, 3H), 3,34-3,24 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). EXEMPLO 37 6-[(6-Cloropiridin-3 -il)metil] -3 -piperidin-4-ilbenzo [A]quinazolin-4(3H)-ona
[000218] 4- [6- [(6-cloropiridin-3-il)metil] -4-oxobenzo [7z]quinazolin- 3(477)-il]piperidina-l-carboxilato de benzila foi preparado por meio do procedimento descrito para 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(3Ã,4)5')-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4(5/7)-ona no Exemplo 1, substituindo benzil éster do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico por cloreto de (3R,4lS,)-3-hidroxitetraidro-2H-piran-4-amínio.
[000219] Uma solução de 4-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4- oxobenzo[/z]qninazolin-3(477)-il]piperidina-l-carboxilato de benzila (0,130 g, 0,241 mmol) em 3 ml de solução de HBr/ácido acético (48,0 % em peso, 264 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada in vacuoe azetropizada 3x com tolueno. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa de fase invertida dando o composto titular que deu espectros de RMN do próton consistentes com a teoria e uma massa iônica (ES+) de 404,9 para M+H+: RMN ^(400 MHz, d6-DMSO) δD 09,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 7 = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80-7,66 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1), 3,64 (s, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,26 (d, ./= 12,5 Hz, 2H).
[000220] Os compostos na Tabela 1 abaixo foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos acima (incluindo os Exemplos particulares referidos na coluna "Método de Síntese"). Quaisquer reagentes adicionais usados nas sínteses são, ou comercialmente obteníveis ou podem preparados de reagentes comercialmente obteníveis usando-se reações convencionais bem conhecidas na técnica. Tabela 1
Utilidade biológica
[000221] A utilidade dos compostos receptor Ml modulador alostérico positivos pode ser demonstrada por meio de metodologia conhecida na técnica, incluindo o ensaio descrito abaixo. O ensaio é projetado para selecionar compostos que apresentam atividade moduladora no receptor de acetilcolina muscarínico Ml ou outros receptores muscarínicos expressos em células CHOnfat por meio da medição do cálcio intracelular com um sistema de leitura de placas por imageamento fluorométrico FLIPR384 Fluorometric Imaging Plate Reader System.O ensaio estuda o efeito de uma ou várias concentrações de compostos de teste em níveis de Ca2+ basais ou estimulados com acetilcolina usando FLIPR.
[000222] Compostos são preparados e submetidos a um período de preincubação de 4 min. Em seguida, adiciona-se uma concentração simples EC20 de acetilcolina em cada poço (3 nM final). O nível intracelular de Ca2+ de cada amostra é medido e em comparação com um controle de acetilcolina para determinar qualquer atividade moduladora.
[000223] Células: células CHOnfat/hMl, hM2, hM3 ou hM4 são plaqueadas 24 h antes do ensaio a uma densidade de 18.a000 células/poço (100 pL) em uma placa de 384 poços. Meio de crescimento de CHOnfat/hMl e CHOnfat/hM3: 90 % de DMEM (alta Glicose); 10 % de HI FBS; 2 mM de L-glutamina; 0,1 mM de NEAA; Pen-Strep; e 1 mg/ml de geneticina, são adicionados. Para células M2Gqi5CHOnfat e M4Gqi5CHOnfat, adiciona-se mais 600 ug/ml de higromicina.
[000224] Equipamento: usa-se placas de 384 poços, placa de adição de 120 pl; incubadora de 96 poços Whatman de 2 ml Uniplate Incubator,37°C, 5 % de CO2; lavadora de placas Skatron EMBLA-384; sistema de pipetagem Multimek; sistema Genesis Freedom 200; sistema Mosquito; sistema de pipetagem Temo Nanolitre; e sistema de leitora de placas por imageamento fluorométrico FLIPR384.
[000225] Tamponadores. Tamponador de ensaio: solução balanceada de Hanks, com 20 mM de Hepes, 2,5 mM de probenecida (Sigma P-8761) dissolvida primeiro em NaOH 1 N, 1 % de albumina de soro bovino (Sigma A-9647). Tamponador de carregamento de corante: Tamponador de ensaio acrescido de 1 % de soro bovino fetal e mistura de Fluo-4AM/ácido plurônico. 2 mM de estoque de éster Fluo-4AM em DMSO (Molecular Probes F-14202) concentração de 2 pM em tamponador para uma concentração final de 1 pM ano ensaio. Estoque de solução de ácido plurônico a 20 %, com uma concentração de 0,04 % em Tamponador, 0,02 % no ensaio.
[000226] 65 pl de Fluo-4AM 2 mM são misturados com 130 pl de ácido plurônico a 20 %. A solução resultante e 650 pl de FBS são adicionados ao tamponador de ensaio para um volume total de 65 ml. Controles positivos: 4- Br-A23187: 10 mM em DMSO; concentração final clO pM. Acetilcolina: 10 mM em água, estoque de trabalho tanto a 20 pM e 30 pM em tamponador de ensaio, concentração final de 10 pM. Isto é usado para determinar a estimulação máxima das células CHOKl/hMl. Adiciona-se 20 pM (2x) de acetilcolina na parte de pré-incubação do ensaio, e adiciona-se 30 pM (3x) de estoque na segunda parte. (EC20)Acetilcolina: 10 mM em água, estoque de trabalho de 9 nM (3x), e concentração final no ensaio é 3 nM. Isto é usado após a pré-incubação com compostos de teste. A adição da acetilcolina EC20 em cada poço com um composto de teste determinará qualquer atividade moduladora. 24 poços contêm 3 nM de acetilcolina apenas como um controle.
[000227] Determinando a atividade de compostos putativos: Placa de seleção: Compostos são titulados em placas de 96 poços (colunas 2-11), 100 % de DMSO, partindo a uma concentração de 15 rnM (concentração de estoque de 150x), e diluições seriais de 3 vezes usando o sistema Genesis Freedom200 System. Quatro placas de 96 poços são combinadas em uma placa de 384 poços usando o sistema de pipetagem Mosquito Nanolitre por meio de transferência de 1 pl de compostos diluídos serialmente em cada poço, e adicionou-se 1 mM de acetilcolina (concentração de estoque 100x) como um controle. Usando Temo, 49 pl de tamponador de ensaio são adicionados em cada poço da placa de 384 poços imediatamente antes do ensaio.
[000228] Em uma placa Whatman 2 ml Uniplate de 96 poços, 9 nM de acetilcolina (3x) são pipetados em poços correspondendo aos compostos de seleção, e em poços de controle. O controle de acetilcolina 30 pM (3x) é adicionado em poços de controle, e a placa agonista 3x é transferida para uma placa de 384 poços.
[000229] Células são lavadas três vezes com 100 pl de tamponador, deixando 30 pl de tamponador em cada poço. Usando Multimek, 30 pl de tamponador de carregamento de corante são adicionados em cada poço e isto foi incubado a 37°C, 5 % de CO2 durante até uma hora.
[000230] Após 60 min, as células são lavadas três vezes com 100 pl de tamponador, deixando 30 pl de tamponador em cada poço. A placa de células, placa de seleção, e placas de adição de agonista são colocadas sobre a plataforma na FLIPR e a porta foi fechada. Realizou-se um teste de sinal para verificar a fluorescência de fundo e o sinal de fluorescência basal. A intensidade do laser é ajustada, se necessário.
[000231] Proporciona-se 4 min de pré-incubação com os compostos de teste para determinar qualquer atividade agonista no receptor M1 por meio de comparação comi o controle de acetilcolina 1 mM. Após pré-incubação, o valor EC20 de acetilcolina (3 nM final) é adicionado para determinar qualquer atividade moduladora.
[000232] Uma descrição adicional do ensaio FLIPR muscarínico pode ser encontrada no pedido de patente internacional W02004/073639.
[000233] Em particular, os compostos dos exemplos a seguir apresentaram atividade no ensaio previamente indicado, geralmente com um ponto de inflexão IP (Inflection Point) de 10 uM (10.000 nM) ou menos. O ponto de inflexão é calculado dos valores de FLIPR, e é uma medida da atividade. Um resultado do tipo referido é indicativo da atividade intrínseca dos compostos em uso como moduladores alostéricos M1.
[000234] Valores de IP do ensaio previamente indicado para compostos exemplares representativos da invenção (como descrito aqui) são proporcionados abaixo na Tabela 1 abaixo:
As abreviaturas a seguir são usadas por todo o texto: Me: metila Et: etila Bu: butila t-Bu: r-butila Ar: arila Ph: fenila Bn: benzila Ac: acetila RB: fundo redondo [Round Bottom} DMF: dimeti Iformamida DMSO: sulfóxido de dimetila DMEM: meio Eagle modificado da Dulbecco (alto teor de glicose) FBS: soro bovino fetal [Fetal Bovine Serum} dppa: azida de difenilfosforila dppf: (difenilfosfino)ferroceno THF: tetraidrofurano mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzóico TEA: trietilamina THF: tetraidrofurano BOP: hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris (dimetilamino)fosfônio SEM: β-(trimetilsilil)et0xi]metila DMFDMA: N,N-dimetilformamida dimetilacetal TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio NBS: N-bromosuccinimida TFAA: anidrido trifluoroacético TBSO: t-butil-dimetilsililóxi DDQ: 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona NAD: dinucleotídeo de nicotinamida adenina TB AI: iodeto de tetrabutilamônio KRED: cetoreductase NADP: fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina LDH: lactato desidrogenase FDH: formiato desidrogenase PLP: fosfato de piridoxal rt: temperatura ambiente [Room Temperature] aq: aquoso HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho MS: espectrometria de massa
[000235] CDXTAP1G5 enzima de painel Codex Transaminase P1G5 (comercialmente obtenível da Codex (Redwood City, California, E.U.A.) produtos de painel.
[000236] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a determinadas concretizações particulares da mesma, aqueles versados na técnica perceberão que é possível realizar várias adaptações, alterações, modificações, substituições, deleções, ou adições de procedimentos e protocolos sem afastar-se do espírito e escopo da invenção. Pretende-se, portanto, que a invenção seja definida pelo escopo das reivindicações a seguir, e que referidas reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto for razoável.
Claims (15)
1. Composto, caracterizadopelo fato de que é de fórmula (I):
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, sendo que X-Y é selecionado do grupo que consiste de (1)-O-CRARB-, (2) -CRARB-O-, (3) - CRARB-SRC-, (4) -CRARB-NRc-, e (5) -NRC-CRARB-; sendo que RA e RB são selecionados, cada um, independentemente do grupo que consiste de, (a) hidrogênio, e (b) -Ci-6 alquila, e Rc é selecionado do grupo que consiste de, (a) hidrogênio, (b) -C(=O)-Ci-6 alquila, (c)-Ci-6 alquila, (d)-C(=O)-CH2-C6H5, (e) -S(=O)2- Ci-6 alquila; R1 é selecionado do grupo que consiste de (1) hidrogênio, e (2) hidróxi, contanto que X-Y seja -O-CRARB-, -CRARB-O- ou - CRARB- SRC-, então R1 seja hidróxi na posição isomérica trans'. 
R2 é selecionado do grupo que consiste de (1) -Có-io arila, ou (2) -heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—»O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, sendo que o grupo arila ou heteroarila R2 é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidróxi, (c) -NR3R4, (d) -Ci-6 alquila, (e) -O-Ci-6 alquila, (f) -C2-8 alquenila, (g) -C(=O)-(O)m-R5, (h) -C(=O)-NR5, (i) -S(=O)2-R5, (j) -SR5, (k) -CN; (l) -C6-io arila, (m) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—>0 ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N—>0 ou S, (n) Si(R6)3, (o) =S, sendo que a porção alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -Ci-6 alquila, (d) -S-R6, (e) -NR8R9, (f)-O-Ci-6 alquila, (f) do que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; R3 e R4, ou R8 e R9, são selecionados independentemente do grupo que consiste de (l) hidrogênio, ou (m) -Ci-6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -O-Ci-6 alquila, (d) -NR10Rn, (e) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila, ou R3 e R4, ou R8 e R9, estão ligados conjuntamente com o nitrogênio a que estão ligados para formar um anel carbocíclico com 4-6 membros, sendo que um ou dois dos átomos de carbono do anel é opcionalmente substituído com um nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) Ci-6 alquila, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila; (f) é selecionado do grupo que consiste de (1) hidrogênio, (2) -Ci-6 alquila, (3) -C3-8 cicloalquila, (4) -C2-8 alquenila, ou (5) -C6-io arila, sendo que o alquila, cicloalquila, alquenila ou arila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -C1-6 alquila, (d) -O-C1-6 alquila, (e) -C3-8 cicloalquila, ou (f) -C6-io arila; R6 é selecionado do grupo que consiste de (1) hidrogênio, ou (2) -C1-6 alquila; R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste de (1) hidrogênio, ou (2) -C1-6 alquila, sendo que o alquila é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) -O-Ci-6 alquila, (d) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila, ou R10 e R11estão ligados conjuntamente com o nitrogênio a que estão ligados para formar um anel carbocíclico com 4-6 membros, sendo que um ou dois dos átomos de carbono do anel é opcionalmente substituído com um nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e o anel é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogênio, (b) hidroxila, (c) Ci-6 alquila, (d) -O-Ci-6 alquila, (e) -C(=O)-(O)n -Ci-6 alquila; m é 0 ou 1; n é 0, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidróxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupo hidróxi R1 encontra-se na posição isomérica trans:
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X-Y é -O-CRARB- ou -CRARB-O-, sendo que RA e RB são, cada um, hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que X, Y e R2 são como descritos acima, e R7 é selecionado do grupo que consiste de (1) halogênio, (2) hidróxi, (3) -NR3R4, (4) -Ci-6 alquila, (5) -O-Ci-6 alquila, (6) -C2-8 alquenila, (7) -C(=O)-(O)m-R5, (9) -C(=O)-N R5, (10) -S(=O)2-R5, (11)-SR5, (12) -CN; (13) -C6-ioarila, (14) heteroarila, que é um grupo cíclico aromático, apresentando de cinco a doze átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N—»O ou S, sendo que pelo menos um dos quais é O, N, N^O ou S, (15) Si(R6)3, (16) =S, ou (17) hidrogênio, em que a porção alquila, alquenila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogênio, (b) -Ci-6 alquila, (c) -S-R6, (d) -NR8R9, (e) -O-Ci-6 alquila, sendo que a porção alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado do grupo que consiste de: (1) halogênio, (2) hidróxi, (3) -NR3R4, (4) -Ci-6 alquila, (5) -O-Ci-6 alquila, (6) -S(=O)2-R5, OU (7) -SR5,
8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizadopelo fato de que X-Y é selecionado do grupo que consiste de (1) -O-CRARB-, OU (2) -CRARB-O-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IV):
sendo que R2 é como definido na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2 é -CÓ-IO arila; ou em que R2 é heteroarila, sendo que o grupo heteroarila apresentando cinco ou seis átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, N, N—>0 e S, sendo que um ou dois dos átomos do anel são N, N^O ou S; ou em que R2 é heteroarila, sendo que o grupo heteroarila apresenta nove ou dez átomos do anel, sendo que os átomos do anel são selecionados dentre C, O, N, N^O e S, sendo que um, dois ou três dos átomos do anel são N, N—»O, O ou S.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: 6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-3-[(3R,45)-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/f)-ona; 3-[(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6- {[(6- metiltio)piridin-3-il)metil]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(3R,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-[(6- metilpiridin-3-il)metil]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(37?,45)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6-(l-metil- 7/7-pirazol-4-il)piridina-3-il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(3//)-ona; 3-[(37?,45)-3-Hidroxitetraidro-277-piran-4-il]-6-{[6-(777- pirazol-1 -il)piridina-3-il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(3/7)-ona; 3-[(37?,45)-3-Hidroxitetraidro-277-piran-4-il]-6-(piridina-3- ilmetil)benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona; 3-[(37?,45)-3-Hidroxitetraidro-277-piran-4-il]-6-[(6- metoxipiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 5 -({3 - [(3R,4S)-3 -Hidroxitetraidro-277-piran-4-il] -4-oxo-3,4- diidrobenzo[/i]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrila; 6-[(6-Etilpiridin-3-il)metil]-3-[(37?,45)-3-hidroxitetraidro-277- piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(377)-ona; 6-[(6-Acetilpiridin-3-il)metil]-3-[(37?,45)-3-hidroxitetraidro- 2//-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 6-{[6-(l-Hidróxi-l-metiletil)piridina-3-il]metil}-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-277-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3/7)-ona; 3-[(37?,4S)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-(4-morfolin-4- ilbenzil)benzo[A]quinazolin-4(377)-ona; 3-[(37?,4lS')-3-Hidroxitetraidro-277-piran-4-il]-6-{[6-(l,3-tiazol- 4-il)piridina-3-il]metil}benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 6- [(6-Cloro-1 -oxidopiridin-3 -il)metil] -3-[(3R,4S)-3 - hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 6- [ (2-Cloropiridin-4-il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(37?,4S)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (metilsulfonil)piridina-341]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(37?,4S)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (metilsulfinil)piridina-3-il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; ácido 5 -({3 - [ (3R, 4S)-3 -Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] 4-oxo- 3,4-diidrobenzo [/z]quinazolin-6-il} metil)piridina-2-carboxílico; 5-({3-[(37?,4lS')-3-Hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]-4-oxo-3,4- diidrobenzo[A]quinazolin-6-il}metil)-A//V-dimetilpiridina-2-carboxamida; 3 - [(37?, 4S)-3-Hidroxitetraidro-2H-piran-4-il] -6- {[6- (1 -metóxi- l-metiletil)piridina-3-il]metil}benzo[/z]quinazolin-4(3//)-ona; 6-{[6-(hidroximetil)piridina-3-il]metil}-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3/7)-ona; 6-{ [6-(Fluorometil)piridina-3-il]metil }-3-[(3R,4S)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona; 6-{[6-(Difluorometil)piridina-3-il]metil}-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 6- [(2-Cloro-1 -oxidopiridin-4-il)metil] -3-[(3R,4S)-3 - hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(37/)-ona; 6- [ (2-Fluoropiridin-4-il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -hidroxitetraidro- 2//-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(377)-ona; 3 - [ (3R, 4Sy3 -Hidroxitetraidro-27/-piran-4-il] -6- [ (2- metoxipiridin-4-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 6- [ (6-Etiloxipiridin-3 -il)metil] -3 - [ (3R, 4S)-3 -hidroxitetraidro- 2//-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(377)-ona; 6-[(6-Hidroxipiridin-3-il)metil]-3-[(37?,4lS')-3-hidroxitetraidro- 2H-piran-4-il]benzo[/i]quinazolin-4(3//)-ona; 6-{ [6-(Difluorometóxi)piridina-3-il]metil }-3-[(3R,4S)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3//)-ona; 6-{[2-(Difluorometóxi)piridina-4-il]metil}-3-[(37?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(3-Bromo-1 -metil-7F/-pirrol[2,3-Z?]piridina-4-il)metil]-3- [(37?,4S)-3-hidroxitetraidro-2//-piran-4-il]benzo[A]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(l-Etil-7H-pirrol[2,3-Z?]pirdin-4-il)metil]-3-[(3/?,45)-3- hidroxitetraidro-2H-piran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-3-[(37?,4>S')-3-hidroxitetraidro- 2H-tiopiran-4-il]benzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(35, 45)-4-Hidroxitetraidro-2/7-piran-3-il]-6-[(6,-metil-2,3- bipiridin-5-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 6- [(6-Cloropiridin-3 -il)metil] -3 -piperidin-4- ilbenzo[/z]quinazolin-4(3H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) pelo receptor muscarínico Ml, sendo que a doença ou o distúrbio é selecionada(o) do grupo que consiste de mal de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbios do sono.
15.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediada(o) pelo receptor muscarínico M1, sendo que a doença ou o distúrbio é selecionada(o) do grupo que consiste de mal de Alzheimer, esquizofrenia, dor ou distúrbios do sono.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/08/2010 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |